Fachinformation - Orylmyte 300 IR Sublingualtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ORYLMYTE 100 IR Sublingualtabletten¹

ORYLMYTE 100 IR & 300 IR Sublingualtabletten

ORYLMYTE 300 IR Sublingualtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Standardisierte Hausstaubmilben-Allergenextrakte aus: Dermatophagoides pteronyssinus und Dermatophagoides farinae zu gleichen Teilen, 100 IR* oder 300 IR* pro Sublingualtablette.

*IR (Reaktivitätsindex): Die Einheit IR wurde zur Messung der Allergenität eines Allergenextraktes festgelegt. Der Allergenextrakt enthält 100 IR/ml, wenn im Hautprick-Test mit einer Stallerpoint-Nadel bei 30 gegen dieses Allergen sensibilisierten Patienten eine Quaddel von 7 mm Durchmesser (geometrisches Mittel) induziert wird. Die Hautreaktivität dieser Patienten wird gleichzeitig mit 9%igem Codeinphosphat oder 10 mg/ml Histamin als Positivkontrolle gezeigt. Die von Stallergenes verwendete IR-Einheit ist nicht vergleichbar mit den Einheiten, die von anderen Allergenherstellern angegeben werden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 100 IR Sublingualtablette enthält 82,8 – 83,3 mg Lactose-Monohydrat

Jede 300 IR Sublingualtablette enthält 80,8 – 82,3 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Sublingualtablette.

Die 100 IR Tabletten sind weiß bis beigefarben, rund und bikonvex, braun gesprenkelt, mit der Prägung „SAC“ auf einer Seite und „100“ auf der anderen.

Die 300 IR Tabletten sind weiß bis beigefarben, rund und bikonvex, braun gesprenkelt, mit der Prägung „SAC“ auf einer Seite und „300“ auf der anderen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ORYLMYTE wird bei Jugendlichen (12 – 17 Jahre) und Erwachsenen zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Hausstaubmilben-indu-zierter allergischer Rhinitis oder Rhinokonjunktivitis angewendet, die auf Basis von Anamnese und Nachweis einer Sensibilisierung gegenüber Hausstaubmilbenallergenen (Hautprick-Test und/oder spezifisches IgE) diagnostiziert wurde.

100 IR ist nur für die Dosissteigerungsphase vorgesehen (siehe auch Abschnitt 4.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Einleitungsbehandlung

Die ORYLMYTE-Dosis sollte über einen Zeitraum von drei Tagen nach folgendem Schema erhöht werden, um die Dosis der Fortsetzungsbehand-lung zu erreichen:

Tag 1 eine 100 IR Tablette

Tag 2 zwei 100 IR Tabletten gleichzeitig

Tag 3 eine 300 IR Tablette

Die Dosissteigerungsphase kann bei Bedarf verlängert werden, wenn der Arzt dies je nach Gesundheitszustand des Patienten für notwendig hält. ORYLMYTE 100 IR ist nur für die Dosissteigerungsphase und nicht für die Fortsetzungsbehandlung vorgesehen.

Fortsetzungsbehandlung

Die Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen beträgt 300 IR täglich.

Behandlungsdauer

Der Eintritt der klinischen Wirkung wird circa 8 – 16 Wochen nach Behandlungsbeginn erwartet.

Internationale Behandlungsleitlinien empfehlen eine 3-jährige Behandlungsdauer für die Allergen-Immuntherapie, um eine Krankheitsmodifika-tion zu erreichen, aber es liegen nur Wirksamkeitsdaten für eine 12-monatige Behandlung mit ORYLMYTE bei Jugendlichen (12-17 Jahre) und Erwachsenen vor (siehe Abschnitt 5.1). Eine Behandlungsunterbrechung sollte in Betracht gezogen werden, falls im ersten Behandlungsjahr mit ORYLMYTE keine Verbesserung der Beschwerden beobachtet wird.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung für Jugendliche (12-17 Jahre) und Erwachsene ist gleich. Die Wirksamkeit von ORYLMYTE bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben.

Ältere Menschen

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Allergen-Immuntherapie mit ORYLMYTE bei Erwachsenen über 65 Jahren vor. ORYLMYTE ist nicht für die Behandlung von Erwachsenen über 65 Jahren empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

ORYLMYTE ist Patienten mit einer fundierten Diagnose zu verschreiben und die Einleitung der Behandlung hat nur von Ärzten mit Erfahrung in der Therapie allergischer Erkrankungen zu erfolgen.

Der Arzt sollte den Patienten angemessen über die Behandlung informieren und ihn über mögliche Nebenwirkungen unterrichten. Die erste ORYLMYTE-Tablette wird unter ärztlicher Aufsicht eingenommen und der Patient anschließend mindestens 30 Minuten überwacht. ORYLMYTE wird tagsüber in den leeren Mund gegeben.

Die ORYLMYTE-Tablette wird unter die Zunge gelegt und muss dort bis zur vollständigen Auflösung verbleiben, bevor geschluckt wird. In den fol-genden 5 Minuten sollte weder gegessen noch getrunken werden.

Unterbrechung der Therapie

Wenn die Behandlung mit ORYLMYTE für einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen unterbrochen wird, kann der Patient die Behandlung fortsetzen. Wenn die Behandlung länger als 7 Tage unterbrochen wird, wird empfohlen, vor der Wiederaufnahme der Behandlung einen Arzt zu konsultieren.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schweres, unkontrolliertes oder instabiles Asthma (FEV₁< 80 % des Vorhersagewertes) oder schwere Asthma-Exazerbation innerhalb der letzten 3 Monate.
Patienten mit aktiven oder schlecht kontrollierten Autoimmunerkrankungen, Immundefekten, Immunschwäche, Immunsuppression oder bösarti-gen Tumorerkrankungen mit aktuellem Krankheitswert.
Schwere Entzündungen in der Mundhöhle (z. B. oraler Lichen planus, Ulzerationen im Mund oder orale Mykose).
Die Einleitung einer Allergen-Immuntherapie während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwere allergische Reaktionen

Wie bei jeder sublingualen Allergen-Immuntherapie können schwere allergische Reaktionen einschließlich schwere laryngopharyngeale Beschwer-den oder systemische allergische Reaktionen auftreten.

Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome schwerer allergischer Reaktionen aufmerksam gemacht werden. Im Falle schwerer allergischer Reaktionen, sollen die Patienten die Behandlung abbrechen und sofort einen Arzt konsultieren, der die Möglichkeit zur Behandlung schwerer aller-gischer Reaktionen hat. Die Behandlung darf nur auf Anweisung eines Arztes fortgesetzt werden.

Vorangegangene systemische allergische Reaktion auf eine Allergen-Immuntherapie

Bei Patienten, bei denen bei einer vorherigen Allergen-Immuntherapie eine systemische allergische Reaktion aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit ORYLMYTE sorgfältig abgewogen werden, und es sollten Maßnahmen für die Behandlung eventueller allergischer Reaktionen verfügbar sein. Asthma

Asthma ist ein bekannter Risikofaktor für schwere systemische allergische Reaktionen. Der Asthmastatus sollte vor Beginn der Therapie sorgfältig evaluiert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einem begleitenden Asthma sollen zu Beginn und während der gesamten Dauer der ORYLMYTE-Behandlung überwacht werden. Ein plötzliches Absetzen der Asthma-Dauermedikation nach Beginn der Behandlung mit ORYLMYTE wird nicht empfohlen. Patienten mit einem begleitenden Asthma müssen über die Notwendigkeit informiert werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn sich ihr Asthma plötzlich verschlechtert.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht im Falle systemischer allergischer Reaktionen möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Dies muss vor Beginn einer Behandlung mit ORYLMYTE berücksichtigt werden.

Betablocker

Patienten, die Betablocker einnehmen, sprechen möglicherweise nicht auf die üblichen Mengen an Adrenalin an, welche für die Behandlung einer schweren systemischen Reaktion, einschließlich Anaphylaxie, angewendet werden. Betablocker wirken insbesondere den kardiostimulierenden und bronchodilatatorischen Wirkungen von Adrenalin entgegen.

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer), trizyklische Antidepressiva und COMT-Inhibitoren

Bei Patienten, die mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern), trizyklischen Antidepressiva oder COMT-Inhibitoren behandelt werden, sollte eine Allergen-Immuntherapie sorgfältig abgewogen werden, weil diese Behandlungen die Wirkung von Adrenalin verstärken können. Leichte bis mittelschwere lokale allergische Reaktionen

Die Behandlung besteht aus einer Exposition des Patienten mit den Allergenen, gegen die er allergisch ist. Daher sind leichte oder mittelschwere lokale allergische Reaktionen im Mund-/Rachenbereich (z. B. oraler Juckreiz, Rachenreizung, Ohrenjucken) zu erwarten. Falls beim Patienten deut-liche Reaktionen am Verabreichungsort auftreten, kann eine symptomatische Behandlung (z. B. Antihistaminika) in Betracht gezogen werden. Orale Läsionen

Bei oralchirurgischen Eingriffen, einschließlich Zahnextraktion, sollte die Einleitung einer Behandlung mit ORYLMYTE verschoben und eine begon-nene Behandlung unterbrochen werden, bis die Mundhöhle vollständig verheilt ist.

Eosinophile Ösophagitis

In Zusammenhang mit der ORYLMYTE-Behandlung wurden Fälle von eosinophiler Ösophagitis berichtet. Wenn schwere oder anhaltende gast-roösophageale Symptome, einschließlich Dysphagie oder Schmerzen im Brustkorb, auftreten, sollten Patienten die Behandlung mit ORYLMYTE unterbrechen und ihren Arzt aufsuchen. Die Behandlung darf nur auf Anweisung des Arztes fortgesetzt werden. Autoimmunerkrankungen in Remission

Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen in Remission ist bei der Verschreibung von ORYLMYTE Vorsicht geboten. Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arznei-mittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine gleichzeitige Behandlung mit symptomatisch wirkenden Antiallergika oder anti-IgE Medikamenten, z. B. Omalizumab, kann die Toleranz-schwelle des Patienten gegenüber einer Allergen-Immuntherapie erhöhen. Dies muss beim Absetzen solcher Medikamente beachtet werden. Daten über die möglichen Risiken einer gleichzeitigen Immuntherapie mit anderen Allergenen während der Behandlung mit ORYLMYTE liegen nicht vor.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen hinsichtlich einer gleichzeitigen Impfung während der Behandlung mit ORYLMYTE. Nach einer ärztlichen Beurteilung des Allgemeinzustands des Patienten kann eine Impfung ohne Unterbrechung der Behandlung mit ORYLMYTE erfolgen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Hausstaubmilben-Allergenextrakten bei Schwangeren vor. Durchgeführte tierexperimentelle Studien weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für den Fötus hin. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Studien ist für die Anwendung beim Men-schen jedoch begrenzt, da sich der Applikationsweg bei den Versuchstieren von der sublingualen Verabreichung beim Menschen unterschied. Die Behandlung mit ORYLMYTE sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3). Kommt es während der Therapie zu einer Schwangerschaft, kann die Behandlung nach Beurteilung des Allgemeinzustands der Patientin und der Reaktionen auf die vor-angegangenen Einnahmen von ORYLMYTE fortgesetzt werden.

Stillzeit

Über die Anwendung von ORYLMYTE während der Stillzeit liegen keine klinischen Daten vor. Es sind keine Wirkungen auf den gestillten Säugling zu erwarten, da die systemische Exposition von stillenden Frauen gegenüber ORYLMYTE als vernachlässigbar angesehen wird. Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von ORYLMYTE auf die Fertilität beim Menschen vor.

Mit den Wirkstoffen von ORYLMYTE wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. Allerdings wurden in einer Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung von Milbenallergenextrakten bei beiden Geschlechtern keine Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ORYLMYTE hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Daten aus klinischen Studien, in denen 3007 Patienten mindestens eine Hausstaubmilben-Sub-lingualtablette erhalten hatten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen am Verabreichungsort: oraler Juckreiz, Mundödem, Rachenrei-zung und Ohrenjucken.

Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer. Sie traten meistens in den ersten Tagen der Behandlung auf und gingen im Laufe der nächsten 3 Monate zurück.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Von den 1583 Erwachsenen und Jugendlichen mit Hausstaubmilben-induzierter Rhinitis, die ORYLMYTE in der 300 IR-Behandlungsgruppe erhiel-ten, berichteten 909 (57 %) Nebenwirkungen. Diese sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention [sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)] aufgelistet; in jeder Häufig-keitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt:

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Gelegentlich Gastroenteritis, Nasopharyngitis, orale

Candidose

Selten Bronchitis, Parodontitis

Erkrankungen des

Immunsystems

Gelegentlich Orales Allergie-Syndrom Selten Jahreszeitbedingte Allergie

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Angst

Selten Reizbarkeit

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig Dysgeusie

Gelegentlich Schwindelgefühl, Kopfschmerzen,

Parästhesie

Selten Aufmerksamkeitsstörungen, Hypästhesie,

Somnolenz, Sprechstörungen, Tremor

Augenerkrankungen Häufig Augenjucken

Gelegentlich Konjunktivitis, Augenödem, verstärkte

Tränensekretion

Selten Okuläre Hyperämie, Blepharitis, Blepharo-spasmus, Augenreizung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig Ohrenjucken

Gelegentlich Vertigo, Ohrenschmerzen, Ohrparästhesie

Selten Ohrkongestion, Tinnitus

Herzerkrankungen Selten Tachykardie, Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und

Mediastinums

Sehr häufig Rachenreizung

Häufig Pharynxödem, Dyspnoe, Husten

Gelegentlich Kehlkopfödem, Erkrankung des Rachen-raums, Asthma, Bronchospasmus, Giemen, Engegefühl im Hals, Dysphonie, Epistaxis, Kehlkopfbeschwerden, Parästhesie im Pharynxbereich, Rhinitis (Nasenverstop-fung, nasaler Juckreiz, Rhinorrhoe, Niesen)

Selten Hyperventilation, Kehlkopfirritation, Be-schwerden an der Nase, Hypoästhesie im Pharynxbereich, Sinus-Sekretstauung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig Ödem des Mundes, oraler Juckreiz

Häufig Zungenödem, Lippenödem, Mundulze-ration, Stomatitis, Diarrhoe, Abdominal-schmerz, Dyspepsie, Dysphagie, Übelkeit, Schmerzen im Oropharynx, Beschwerden im Oropharynx, orale Parästhesie, Juckreiz der Zunge, Juckreiz der Lippe

Gelegentlich Eosinophile Ösophagitis, Gaumenödem,

Gastritis, gastroösophageale Refluxkrank-heit, Bläschen im Mund-Rachenraum, öso-phageale Schmerzen, Cheilitis, Mundtro-ckenheit, Halstrockenheit, Glossitis, Glosso-dynie, orale Hypästhesie, Erkrankung des Mundraumes, Erkrankung der Speichel-drüse, Erbrechen

Selten Ösophagusödem, Mundblutung, Reiz-darmsyndrom, häufige Darmentleerung, Mundgeruch, Aufstoßen, Flatulenz, schmerzhaftes Schlucken

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig Juckreiz

Gelegentlich Angioödem, Dermatitis, Hautausschlag,

Urtikaria

Selten Erythema multiforme, Blase, Erythem,

Prurigo

Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes

Selten Muskelspasmen, muskuloskelettale

Beschwerden

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten Harndrang

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der Brustdrüsen

Selten Brustschmerz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Häufig Brustkorbschmerz

Gelegentlich Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem, Brust-korbbeschwerden, Gefühl eines Knotens in der Kehle, Asthenie, Unwohlsein, Durst

Untersuchungen Gelegentlich Anormale Labortests (hämatologisch, he-patisch, Harnsäure)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es können schwere allergische Reaktionen einschließlich schwere laryngopharyngeale Beschwerden oder systemische allergische Reaktionen wie beispielsweise schwere anaphylaktische Reaktionen (d. h. akutes Einsetzen von Krankheitssymptomen unter Beteiligung der Haut, der Schleim-haut oder beidem, Beeinträchtigung der Atmung, anhaltenden gastrointestinalen Symptomen oder vermindertem Blutdruck und/oder assoziierten Symptomen) auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

ORYLMYTE ist für Kinder (< 12 Jahre) nicht indiziert. Die Sicherheitserfahrungen in der pädiatrischen Population basieren auf klinischen Studien mit 270 Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren mit Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis, die ORYLMYTE in der Dosis von 300 IR erhiel-ten. Insgesamt ähnelte das Sicherheitsprofil von ORYLMYTE bei Kindern dem bei Erwachsenen und Jugendlichen. Neben den in der Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden die folgenden Reaktionen berichtet:

Gelegentlich: Enterokolitis, Augenschmerzen, Appetitverlust, Fieber und Seborrhoe.

Darüber hinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen mit einer höheren Inzidenz als bei Erwachsenen und Jugendlichen berichtet: Häufig: Kehlkopfbeschwerden, Erbrechen, Urtikaria und anormale Labortests (hämatologisch, hepatisch, Harnsäure). Gelegentlich: okuläre Hyperämie und Kehlkopfirritation.

Patienten in Studien zu allergischem Asthma

Die Sicherheitserfahrungen bei Patienten mit allergischem Asthma basieren auf klinischen Studien mit 589 Patienten im Alter von 6 bis 50 Jah-ren, welche ORYLMYTE in Dosierungen von bis zu 2000 IR erhielten. Die Patienten litten an Hausstaubmilben-induziertem allergischem Asthma, welches mit Asthmatherapien gemäß GINA, Schritt 2, 3 oder 4 kontrolliert wurde, mit oder ohne ganzjährige Rhinitis. Insgesamt ähnelte das Sicherheitsprofil von ORYLMYTE bei Patienten mit Hausstaubmilben-induziertem allergischem Asthma dem von Patienten mit Hausstaubmilben-in-duzierter allergischer Rhinitis.

Neben den in der Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden die folgenden Reaktionen auf ORYLMYTE 300 IR gemeldet: Häufig: intranasale Parästhesie.

Nach der Markteinführung

Nach der Markteinführung wurden Fälle systemischer allergischer Reaktionen, einschließlich schwerwiegender anaphylaktischer Reaktionen, be-richtet, die als Klasseneffekt betrachtet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Patienten erhielten Dosen von bis zu 1000 IR bis zu 28 Tage, und eine Überdosierung von mindestens 600 IR wurde über einen Zeitraum von bis zu 324 Tagen berichtet. Bei diesen Patienten trat kein unerwartetes Sicherheitsrisiko auf. Bei asthmatischen Patienten wurden Dosen von bis zu 2000 IR untersucht, ohne dass neue Sicherheitsbedenken beobachtet wurden.

Im Falle einer Überdosierung sollten die Nebenwirkungen symptomatisch behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Allergen-Extrakte, Hausstaubmilben; ATC-Code: V01AA03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

ORYLMYTE ist ein Allergenprodukt zur Immuntherapie. Bei der Allergen-Immuntherapie werden allergischen Personen wiederholt Allergene mit dem Ziel verabreicht, die Immunantwort bei anschließender Exposition gegenüber dem natürlichen Allergen anhaltend zu verändern. Die pharmakodynamische Wirkung einer Allergen-Immuntherapie zielt auf das Immunsystem, wobei der genaue Mechanismus der klinischen Wir-kung noch nicht völlig geklärt ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Immunantwort auf die Allergen-Immuntherapie durch eine Induktion des allergenspezifischen IgG₄charakterisiert ist, das mit IgE um die Bindung an Allergene konkurriert und dadurch die Aktivierung von Immunzellen reduziert. Für die Behandlung mit ORYLMYTE wurde gezeigt, dass eine systemische Antikörperantwort gegen Hausstaubmilbenallergene induziert wird, wobei die Zahl der spezifischen IgE-Antikörper früh und vorübergehend ansteigt und dann allmählich wieder abfällt, während die Zahl der spezifischen IgG₄ansteigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

ORYLMYTE bekämpft die Ursache der Hausstaubmilben-induzierten allergischen Atemwegserkrankung, und ein klinischer Effekt während der Behandlung wurde nachgewiesen. Der zugrundeliegende Schutz durch ORYLMYTE führt zu einer besseren Kontrolle der Erkrankung und zu einer erhöhten Lebensqualität, nachgewiesen durch die Linderung der Symptome sowie einen reduzierten Bedarf an anderen Medikamenten (orale Antihistaminika oder intranasale Kortikosteroide).

Da für Behandlungszeiten von mehr als 12 Monaten keine Daten vorliegen, können keine Aussagen bezüglich der langfristigen Wirksamkeit und krankheitsmodifizierenden Wirkung gemacht werden.

Die Wirksamkeit von ORYLMYTE wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Feldstudien nachgewiesen. In diesen Studien wurden insgesamt 2116 Patienten mit Hausstaubmilben-induzierter Rhinitis randomisiert.

Studie SL75.14

Jugendliche (ab 12 Jahren) und Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis wurden in eine in-ternationale, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie eingeschlossen und ca. 12 Monate mit Placebo oder 300 IR Haus-staubmilben-Sublingualtabletten behandelt.

Insgesamt wurden 1607 Teilnehmer randomisiert. Ca. 38 % der Patienten hatten beim Einschluss ein begleitendes mildes kontrolliertes Asthma, und 46 % waren auch auf andere Allergene sensibilisiert.

Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche kombinierte Gesamtscore, der in den letzten 4 Behandlungswochen ermittelt wurde. SL75.14

ORYLMYTE

300 IR

LS Mittel

Placebo

LS Mittel

Absoluter Unterschied zu Placebo

**Relativer* Unterschied zu Placebo**

Wert**

Primärer Endpunkt

(modifiziertes FAS)

N = 586 N = 676

Kombinierter

Gesamtscore¹

(Bereich: 0 – 15)

3,62 4,35 -0,74 -16,9 % < 0,0001

Wichtige sekundäre Endpunkte

Modifiziertes FAS N = 586 N = 676

Kombinierter Symptom-

und Medikationsscore²

(Bereich: 0 – 6)

1,19 1,45 -0,26 -18,0 % < 0,0001

Rhinitis-

Gesamtsymptomscore³

(Bereich: 0 – 12)

3,16 3,79 -0,64 -16,8 % < 0,0001

Rhinokonjunktivitis-

Gesamtsymptomscore⁴

(Bereich: 0 – 18)

4,22 5,04 -0,81 -16,1 % 0,0002

Bedarfsmedikationsscore

(Bereich: 0 – 3) 0,21 0,30 -0,09 -29,7 % 0,0004

PSCD_2-0

Mittel/Median

31,82/4,35

Mittel/Median

25,44/0,00 - - 0,0082

FAS N = 711 N = 765

n LS

Mittel

n LS

Mittel

Fragebogen zur

Lebensqualität bei

Rhinokonjunktivitis

Gesamtscore⁶

(Bereich: 0 – 6)

625 1,42 678 1,62 -0,19 -12,0 % 0,0004

Globale Bewertung

der Wirksamkeit der

Behandlung durch

den Patienten⁷

Anzahl der Patienten mit

Symptomverbesserung (%)

529 (80,8 %) 522 (72,4 %) - - 0,0003

FAS: Full Analysis Set (vollständiges Analyseset); LS Mittel: Least Squares Mittel (KQ-Mittelwert); Modifiziertes FAS: Patienten im FAS, die eine Bewer-tung für die entsprechende Variable während des Hauptauswertungszeitraums hatten; N: Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe; n: Anzahl der Patienten mit Daten für die Analyse

*Relativer Unterschied: Absoluter Unterschied / Placebo

**p-Wert ANCOVA mit absoluten Werten für alle Scores, Wilcoxon-Rangsummentest für PSCD_2-0und Chi-Quadrat-Test für die globale Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung

¹Der kombinierte Gesamtscore (Total Combined Score) ist die Summe aus Symptomscore (die Summe der Scores für Niesen, laufende Nase, juckende Nase und verstopfte Nase) und Bedarfsmedikationsscore.

²Beim kombinierten Symptom- und Medikationsscore (Combined Symptom and Medication Score) sind Symptom- und Bedarfsmedikationsscore gleich gewichtet.

³Der Rhinitis-Gesamtsymptomscore (Rhinitis Total Symptom Score) ist die Summe der vier Rhinitis-Symptomscores. ⁴Der Rhinokonjunktivitis-Gesamtsymptomscore (Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score) ist die Summe der sechs einzelnen Rhinokonjunktivi-tis-Symptomscores.

⁵PSCD_2-0(Proportion of Symptom Controlled Days_2-0): Prozentualer Anteil der Tage mit einem Symptomscore von maximal 2 und ohne Bedarfsmedika-tion.

⁶Der Fragebogen zur Lebensqualität bei Rhinokonjunktivitis (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire), der 7 Domänen umfasst, wurde am Ende der Behandlungsperiode ausgewertet.

⁷Die globale Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung durch den Patienten erfolgte am Ende der Behandlungsperiode anhand einer 15-Punkte-Li-kert-Skala.

Die Differenz von -0,26 im vordefinierten sekundären Endpunkt ACSMS (0-6) (Average Combined Symptom and Medication Score, Kombinierter Symptom- und Medikationsscore, veröffentlicht von der europäischen Gesellschaft EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology)) zeigt einen Effekt der Hausstaubmilben-Tablette im Vergleich zu Placebo um eine Schweregrad-Klasse bei einem Symptom während des gesamten Jahres, in der modifizierten FAS-Populationsgruppe. Darüber hinaus wurde ein sehr ähnlicher Effekt in einer Post-hoc-Analyse unter Verwendung eines ausgewogenen ATCRS (0-24) (Average Total Combined Rhinitis Score, ausgewogener Score) nachgewiesen (LS-Mittelwert: -1,07 [-1,35; -0,79] in der modifizierten FAS-Populationsgruppe).

Studie VO57.07

Erwachsene mit Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie in drei Gruppen randomisiert und erhielten ein Jahr lang einmal täglich entweder eine 500 IR Hausstaubmilben-Sublingualtablette, eine 300 IR Tablette oder Placebo und wurden im darauffolgenden Jahr nachbeobachtet. 509 Teilnehmer wurden randomisiert, und 427 wurden im immuntherapie-freien Jahr nachbeobachtet. Ca. 30 % der Patienten hatten zu Studienbeginn Asthma und 52 % waren auch auf andere Allergene sensibilisiert. Primärer Endpunkt war der durchschnittliche adjustierte Symptomscore in den letzten 3 Monaten von Jahr 1.

VO57.07

ORYLMYTE

300 IR

LS Mittel

Placebo

LS Mittel

Absoluter Unterschied zu Placebo

**Relativer* Unterschied zu Placebo**

p-Wert**

Primärer Endpunkt

(modifiziertes FAS_J1)

N = 141 N = 153

Adjustierter

Symptomscore¹

(Bereich: 0 – 12)

3,18 3,87 -0,69 -17,9 % 0,0150

Wichtige sekundäre Endpunkte

Modifiziertes FAS_J1N = 141 N = 153

Rhinitis-

Gesamtsymptomscore²

(Bereich: 0 – 12)

2,71 3,33 -0,62 -18,5 % 0,0067

Bedarfsmedikationsscore

(Bereich: 0 – 3)

0,33 0,32 0,01 1,8 % 0,9241

PSCD_2-0

Mittel/Median

51,49/57,78

Mittel/Median

41,83/38,04 - - 0,0140

FAS_J1N = 153 N = 163

n LS

Mittel

n LS

Mittel

Fragebogen zur

Lebensqualität bei

Rhinokonjunktivitis

Gesamtscore⁴

(Bereich: 0 – 6) 135 1,05 144 1,37 -0,31 -23,0 % 0,0040

Globale Bewertung

der Wirksamkeit der

Behandlung durch

den Patienten⁵

Anzahl der Patienten mit

Symptomverbesserung (%)

120 (80,5 %) 96 (59,6 %) - - 0,0001

FAS_J1: Full Analysis Set (vollständiges Analyseset) Jahr 1; LS Mittel: Least Squares Mittel (KQ-Mittelwert); Modifiziertes FAS_J1: Patienten im FAS_J1, die eine Bewertung für die jeweilige Variable während des Hauptauswertungszeitraums in Jahr 1 hatten; N: Anzahl der Patienten in jeder Behandlungs-gruppe; n: Anzahl der Patienten mit Daten für die Analyse

*Relativer Unterschied: Absoluter Unterschied / Placebo

**p-Wert ANCOVA mit absoluten Werten für alle Scores, Wilcoxon-Rangsummentest für PSCD_2-0und Cochran-Mantel-Haenszel-Test für die globale Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung

¹Der adjustierte Symptomscore (Adjusted Symptom Score) passt den Symptomscore (die Summe der Scores für Niesen, laufende Nase, juckende Nase und verstopfte Nase) an die Anwendung von Bedarfsmedikation an (d. h. Antihistaminika und Kortikosteroide). ²Der Rhinitis-Gesamtsymptomscore (Rhinitis Total Symptom Score) ist die Summe der vier Rhinitis-Symptomscores. ³PSCD_2-0(Proportion of Symptom Controlled Days_2-0): Prozentanteil der Tage mit einem Symptomscore von maximal 2 und ohne Bedarfsmedikation. ⁴Der Fragebogen zur Lebensqualität bei Rhinokonjunktivitis (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire), der 7 Domänen umfasst, wurde am Ende der Behandlungsperiode beurteilt.

⁵Die globale Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung durch den Patienten erfolgte am Ende der Behandlungsperiode anhand einer 5-Punkte-Li-kert-Skala.

Nach einem Jahr Behandlung hielt der Effekt von ORYLMYTE bei Erwachsenen ein Jahr nach Behandlungsende noch an.

Kinder und Jugendliche

In die Studien SL75.14, 1207D1731 und 1501D1732 wurden 341, 181 bzw. 156 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren eingeschlossen. Von diesen waren 312 (300 IR: 155, Placebo: 157) Jugendliche in Studie SL75.14, 171 (500 IR: 55, 300 IR: 57, Placebo: 59) in Studie 1207D1731 und 154 (300 IR: 75, Placebo: 79) in Studie 1501D1732 auswertbar für die Bestimmung der Wirksamkeit. Obwohl diese Studien nicht dafür aus-gelegt waren, die Wirksamkeit in den Altersuntergruppen nachzuweisen, fiel der Behandlungseffekt bei Jugendlichen wie in der Gesamtpopulation konsistent zugunsten der 300 IR Dosis aus, mit einem relativen Unterschied zu Placebo im kombinierten Gesamtscore von -15,5 % in der Studie SL75.14 und einem relativen Unterschied zu Placebo im adjustierten Symptomscore von -26,9 % bzw. -13,6 % in den Studien 1207D1731 und 1501D1732.

In einer anderen doppelblinden, placebokontrollierten pädiatrischen Studie, VO64.08, wurde 471 Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 – 17 Jahren ORYLMYTE in einer Dosis von bis zu 300 IR (n = 241) oder Placebo (n = 230) verabreicht. Es wurde kein signifikanter Behandlungseffekt für ORYLMYTE im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Patienten in beiden Gruppen berichteten nur über wenige Symptome während und nach der Behandlung, und die Studie wurde gemäß der Empfehlung des Data and Safety Monitoring Board wegen mangelnder Erfolgsaussichten vor-zeitig beendet.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für ORYLMYTE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kin-dern unter 5 Jahren mit Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis gewährt.

Die im pädiatrischen Prüfkonzept geplante klinische Studie VO64.08 mit Kindern und Jugendlichen (5 – 12 Jahre) wurde durchgeführt. Die Euro-päische Arzneimittelagentur hat die Übereinstimmung mit dem pädiatrischen Prüfkonzept bestätigt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakologische Wirkung der Wirkstoffe der Hausstaubmilben-Tablette steht nicht mit Allergenkonzentrationen im Blut in Zusammenhang. Allergene sind große Moleküle, die die Biomembran durch passive Diffusion kaum durchdringen können und daher wird angenommen, dass die systemische Resorption von Hausstaubmilbenextrakten sehr gering ist oder vernachlässigt werden kann. Aus diesem Grund wurden keine Tier- oder Humanstudien zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils von ORYLMYTE durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten aus konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Gentoxizität und lokaler Verträglichkeit lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es liegen keine ausreichenden Daten für Schlussfolgerungen hinsichtlich der Reproduk-tions- und Entwicklungstoxizität vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses, hydrophobes Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Mannitol (E 421)

Lactose-Monohydrat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus gerecktem Polyamid (OPA)/Aluminium/PVC mit Aluminiumfolie in einem Umkarton.

ORYLMYTE 100 IR & 300 IR

Packung mit

3 Sublingualtabletten 100 IR und

28 Sublingualtabletten 300 IR

ORYLMYTE 300 IR

Packung mit

30 Sublingualtabletten

90 Sublingualtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

kohlpharma GmbH

Im Holzhau 8

D-66663 Merzig

8. ZULASSUNGSNUMMER