Oxazepam HEXAL 10mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Oxazepam HEXAL 10 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Tablette Oxazepam HEXAL enthält 10 mg Oxazepam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 65 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Weiße, runde Tablette mit einseitiger Kerbe und der Prägung „10“ auf der anderen Seite. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung von akuten und chronischen Angst-, Spannungs- und Erregungszuständen.

Zur symptomatischen Behandlung von Durchschlafstörun­gen.

Hinweis

Nicht alle Angst-, Spannungs- und Erregungszustände oder Schlafstörungen bedürfen einer medikamentösen Behandlung. Sie sind häufig Folgeerscheinungen körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder gezielte Behandlung der Grundkrankheiten behoben werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung und Anwendungsdauer sind im Einzelfall von der individuellen Reaktionslage, Art und Schwere des Krankheitsbildes abhängig. Die Behandlungsdauer sollte sorgfältig abgewogen werden, weil Abhängigkeit sich schon innerhalb weniger Wochen entwickeln kann. Deshalb sollte die Behandlungsdauer in Abhängigkeit von der Indikation so kurz und die Dosis so gering wie möglich gehalten werden.

Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre

In der Regel beträgt die Tagesdosis bei ambulanter Behandlung 20–30 mg Oxazepam, die in folgender Weise eingenommen werden:

Wenn bei dieser Dosierung die gewünschten Wirkungen nicht erzielt werden können, kann die Dosis auf bis zu 60 mg Oxazepam/Tag, verteilt auf mehrere Einzeldosen, gesteigert werden. Gegebenenfalls ist auf ein Präparat mit geeigneterem Wirkstoffgehalt auszuweichen.

Höhere Dosierungen sind nur in seltenen Fällen notwendig und erfolgen in der Regel nur im Krankenhaus.

Ältere und geschwächte Patienten

Ältere und geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Atmungsschwäche erhalten in der Regel die Hälfte der oben angegebenen Dosierung, z. B. anfangs 10 mg Oxazepam/Tag bis maximal 30 mg Oxazepam/Tag, verteilt auf mehrere Einzeldosen. Höhere Tagesdosen sollten nicht verordnet werden.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen erhalten Kinder und Jugendliche bis 14 Jahre 0,5–1,0 mg Oxazepam/kg Körpergewicht, verteilt auf 3–4 Einzelgaben, gegebenenfalls mit einer größeren Dosis zur Nacht.

Kinder unter 6 Jahren sollten wegen den eingeschränkten Erfahrungen mit dieser Altersgruppe nicht mit Oxazepam behandelt werden.

Erwachsene erhalten als Einzeldosis abends 10 mg Oxazepam.

Im Bedarfsfall kann diese Dosis auf 20 mg bis höchstens 30 mg Oxazepam erhöht werden.

Ältere oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Atmungsschwäche erhalten in der Regel die Hälfte der oben angegebenen Dosierung, z. B. zur Nacht 5 mg Oxazepam.

Im Bedarfsfall kann die Dosis auf bis zu 10–15 mg Oxazepam erhöht werden.

Die Tabletten werden unabhängig von den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Abends sollte die Einnahme nicht auf vollen Magen erfolgen, da sonst mit verzögertem Wirkungseintritt und – abhängig von der Schlafdauer – mit verstärkten Nachwirkungen (z. B. Müdigkeit, Konzentration­sstörungen) am nächsten Morgen zu rechnen ist.

Die Anwendungsdauer wird vom Arzt bestimmt und ist bei akuten Krankheitsbildern auf eine Einzelgabe bzw. auf wenige Tage zu beschränken.

Bei chronischen Krankheitsbildern richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Verlauf. Nach ca. 2 Wochen sollte überprüft werden, ob die Indikation zur weiteren Behandlung mit Oxazepam noch gegeben ist. Eine maximale Behandlungsdauer von 4 Wochen sollte nicht überschritten werden.

Nach längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) und insbesondere nach hochdosierter Einnahme sollte zur Vermeidung von Entzugssymptomen das Absetzen schrittweise erfolgen (siehe „Absetzersche­inungen und Entzugssymptome“ in Abschnitt 4.4).

Bei einer Langzeitbehandlung werden Kontrollen des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktion empfohlen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Oxazepam, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Abhängigkeitsa­namnese (Alkohol, Arzneimittel, Drogen) akuter Alkohol-, Schlafmittel-, Schmerzmittel (Opiat-Typ)- sowie Psychopharmaka­vergiftung (Neuroleptika, Antidepressiva, Lithium) seltener angeborener Unverträglichkeit gegen einen Bestandteil des Arzneimittels (siehe Abschnitt 4.4)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Oxazepam HEXAL darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei

Am Tag nach der abendlichen Einnahme von Oxazepam HEXAL muss mit Überhangeffekten und Sedierung gerechnet werden.

Zu Beginn der Therapie sollte die individuelle Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel kontrolliert werden, um z. B. eine relative Überdosierung möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für die aufgeführten Risikopatienten. Weiterhin sollten den Patienten ggf. unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanwe­isungen für den Alltag gegeben werden.

Benzodiazepine sollten nicht zur alleinigen Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen, die von Depressionen begleitet sind, angewandt werden, da bei diesen Patienten hierdurch die Suizidgefahr erhöht werden kann. Bei depressiven Patienten kann die depressive Symptomatik verstärkt werden. In solchen Fällen sollte die Behandlung ggf. beendet werden. Eine bereits vorhandene Depression kann während der Anwendung von Benzodiazepinen demaskiert werden.

Nach ca. 2 Wochen sollte überprüft werden, ob die Indikation zur weiteren Behandlung mit Oxazepam noch gegeben ist. Eine maximale Behandlungsdauer von 4 Wochen sollte nicht überschritten werden.

Nach Einnahme von Benzodiazepinen über einige Wochen kann es zu einer Abschwächung der Wirksamkeit (Toleranz) kommen. Kreuztoleranz bei vorbestehender Alkohol- oder Barbiturat Abhängigkeit ist möglich.

Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung von psychischer und physischer Abhängigkeit führen. Dies gilt nicht nur für missbräuchliche Anwendung besonders hoher Dosen, sondern auch bereits für den therapeutischen Dosierungsbereich. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung und ist insbesondere bei

Patienten mit Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese erhöht. Bereits die tägliche Anwendung über wenige Wochen ist mit der Gefahr der Abhängigkeitsen­twicklung verbunden. Die Behandlungsdauer sollte in Abhängigkeit von der Indikation so kurz wie möglich gehalten werden.

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, wird ein plötzlicher Abbruch der Behandlung von Entzugssymptomen begleitet (siehe Abschnitt 4.8).

Beim Beenden insbesondere einer längeren Behandlung kann es zu Absetzerscheinungen kommen, z. B. Rebound-Phänomene, bei denen die Symptome, die zu einer Behandlung mit Benzodiazepinen führten, in verstärkter Form wieder auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Da das Risiko von Absetz- bzw. Entzugs-Phänomenen nach plötzlichem Beenden der Therapie höher ist, wird empfohlen, die Behandlung durch schrittweise Reduzierung der Dosis zu beenden. Der Patient ist über die schrittweise Dosisreduktion aufzuklären.

Benzodiazepine können anterograde Amnesien verursachen. Das bedeutet, dass sich der Patient z. B. an Handlungen, die er nach der Medikamentene­innahme ausgeführt hat, später nicht mehr erinnern kann.

Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosierung und kann durch eine ausreichend lange, ununterbrochene Schlafdauer (7–8 Stunden) verringert werden.

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen kann es, insbesondere bei älteren Patienten oder Kindern, zu psychischen sowie „paradoxen“ Reaktionen kommen. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Präparat beendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Oxazepam HEXAL und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel wie Oxazepam HEXAL zusammen mit Opioiden nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Oxazepam HEXAL zusammen mit Opioiden für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein (siehe auch allgemeine Dosierungsempfeh­lung in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und deren Bezugspersonen (falls zutreffend) über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen sollte Oxazepam HEXAL nur nach sorgfältiger und strenger Risiko-Nutzen-Bewertung eingesetzt werden. Die Behandlungsdauer muss auf ein Minimum begrenzt bleiben.

Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Oxazepam bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Studien vor. Deshalb sollte Oxazepam HEXAL bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nur unter besonders sorgfältiger Berücksichtigung des Nutzen-RisikoVerhältnisses verordnet werden.

Kinder unter 6 Jahren sollten wegen den eingeschränkten Erfahrungen mit dieser Altersgruppe nicht mit Oxazepam HEXAL behandelt werden.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Bei älteren und geschwächten Patienten sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Hypotonie, die auf Benzodiazepine oft stärker als erwünscht ansprechen, sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, ist die Verordnung sorgfältig abzuwägen (Dosierungsan­leitung beachten).

Bei älteren Patienten ist wegen der Sturzgefahr, insbesondere bei nächtlichem Aufstehen, Vorsicht geboten.

Obwohl eine Blutdrucksenkung nicht häufig auftritt, sollte Oxazepam HEXAL mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen ein Blutdruckabfall kardiale Komplikationen auslösen könnte. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten.

Patienten mit akuter oder chronischer respiratorischer Insuffizienz

Eine Atemdepression kann im Falle von schwerer respiratorischer Insuffizienz aufgrund von Atemwegsobstruktion und bei Patienten mit hirnorganischen Veränderungen verstärkt werden. Bei normaler Atemfunktion wirkt Oxazepam nicht atemdämpfend, jedoch ist die Anwendung bei Patienten mit akuter oder chronischer respiratorischer Insuffizienz, wie z.B. chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, sorgfältig abzuwägen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Verordnung sorgfältig abzuwägen und eine regelmäßige Kontrolle der Blutwerte sollte durchgeführt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Verordnung sorgfältig abzuwägen und eine regelmäßige Kontrolle der Blut- und Leberwerte sollte durchgeführt werden.

Benzodiazepine sind nicht zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz indiziert, da sie eine Enzephalopathie auslösen können.

Patienten mit Epilepsie

Bei Patienten mit Epilepsie können durch plötzliches Absetzen von Oxazepam Krampfanfälle ausgelöst werden.

Oxazepam HEXAL enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Oxazepam HEXAL nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxazepam und anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln (z.B. Psychopharmaka, Schlafmittel, Antihistaminika, Anästhetika, Antiepileptika, Betarezeptoren­blocker, bestimmte Schmerzmittel [vom Opiattyp]) kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkung kommen.

Dies gilt insbesondere auch für den gleichzeitigen Alkoholgenuss, durch den die Wirkungen in nicht vorhersehbarer Weise verändert und verstärkt werden können.

Opioide:

Die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimitteln wie Oxazepam HEXAL mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxanzien kann die muskelrelaxierende Wirkung verstärkt werden – insbesondere bei älteren Patienten und bei höherer Dosierung (Sturzgefahr!).

Die gleichzeitige Anwendung mit Analgetika vom Opiat-Typ kann durch Verstärkung der euphorisierenden Wirkung die Entwicklung einer psychischen Abhängigkeit fördern.

Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln, wie z. B. Antihypertonika oder Antidiabetika stehen, sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Daher sollte der behandelnde Arzt vor Beginn der Behandlung abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. In solchen Fällen ist, insbesondere vor Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

Stoffe, die bestimmte Leberenzyme hemmen (insbesondere Cytochrom P450), können die Wirkung von Benzodiazepinen verstärken. In einem geringeren Ausmaß trifft das auch auf Benzodiazepine zu, die nur über Konjugation metabolisiert werden.

4.6    Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Die Möglichkeit, dass eine Frau im reproduktionsfähi­gen Alter bei Initiierung der Therapie schwanger sein könnte, sollte in Betracht gezogen werden. Falls Oxazepam einer Patientin im reproduktionsfähi­gen Alter verschrieben wird, sollte sie darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht oder eine Schwangerschaft vermutet.

Oxazepam sollte während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation angewendet werden.

Oxazepam passiert die Plazenta. Im Nabelschnurblut wurde eine annähernd gleiche Konzentration wie im maternalen Blut gemessen.

Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.

Wenn aus zwingenden Gründen Oxazepam in hohen Dosen während der Spätschwangerschaft oder während der Geburt verabreicht wird, sind Auswirkungen auf das Neugeborene wie Ateminsuffizienz, Hypothermie, herabgesetzte Muskelspannung und Trinkschwäche („floppy infant syndrome“) zu erwarten.

Das Missbildungsrisiko beim Menschen nach Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben.

Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor.

Oxazepam geht in die Muttermilch über. Die Halbwertszeit von Oxazepam im Neugeborenen beträgt ca. 22 Stunden. Aufgrund der möglichen Akkumulation im Säugling muss bei wiederholter Gabe abgestillt bzw. das Stillen unterbrochen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol und/oder Einnahme ZNS-dämpfender Arzneimittel.

Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Es sind keine Studien zur Fahrtüchtigkeit und Arbeiten mit Maschinen mit Oxazepam durchgeführt worden. Dennoch erfolgt der Hinweis an Patienten, dass sie unerwünschte Wirkungen (siehe Abschnitt 4.8) wie Verwirrtheitszus­tand, Muskelschwäche (mit Sturzgefahr), Hypokinesie (verlängerte Reaktionszeiten), Schwindel, Somnolenz, Sedierung, Amnesie, Aufmerksamkeit­sstörungen, Abgeschlagenheit und Tagesmüdigkeit während der Behandlung mit Oxazepam erleben können. Deshalb wird zur Vorsicht beim Bedienen von Maschinen und Führen von Fahrzeugen geraten. Bei unzureichender Schlafdauer kann die Wahrscheinlichkeit verminderter Aufmerksamkeit erhöht sein. Wenn Patienten solche Ereignisse erleben, sollten sie potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

4.8    nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind häufig dosisabhängig unterschiedlich stark ausgeprägt und treten vor allem in den ersten Tagen der Behandlung auf. Sie können durch sorgfältige und individuelle Einstellung der Tagesdosen vermindert oder vermieden werden.

Innerhalb der Systemorganklassen wurden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit (erwartete Zahl der Patienten, bei denen die Reaktion eintritt) in folgenden Kategorien aufgelistet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen ist bei älteren Patienten größer. Wegen der möglichen muskelerschlaf­fenden Wirkung ist Vorsicht (Sturzgefahr) geboten.

Beim Auftreten reversibler Störungen wie Artikulationsstörun­gen, Bewegungs- und Gangunsicherheit, Sehstörungen ist die Dosis vor wiederholter Anwendung zu verringern.

Weiterhin können, insbesondere bei älteren Patienten und bei Kindern, psychische Reaktionen (z. B. Halluzinationen, Albträume, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstörun­gen) auftreten.

Beim plötzlichen Beenden insbesondere einer längeren Anwendung von Oxazepam können Absetzerscheinungen (z. B. Rebound-Phänomene) bzw. Entzugssymptome auftreten. Diese können sich in Schlafstörungen, vermehrten Träumen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, außergewöhnlicher Angst, Schwitzen, Zittern, Spannungszuständen, innerer Unruhe, Stimmungswechsel, Verwirrtheit und Reizbarkeit äußern. In schweren Fällen können außerdem bedrohliche körperliche und seelische Reaktionen auftreten, wie Realitätsverlust,

Persönlichkeit­sstörungen, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt, Taubheit und Parästhesien in den Extremitäten, Halluzinationen, Entzugsdelir oder epileptische Anfälle.

Bei Patienten mit Epilepsie können durch plötzliches Absetzen von Oxazepam Krampfanfälle ausgelöst werden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bisher nicht für Oxazepam berichtet, sind jedoch bei ähnlichen Wirkstoffen (Chlordiazepoxid und Diazepam) aufgetreten: Zyklusstörungen, EEGVeränderungen, Blutbildverände­rungen einschließlich Agranulozytose, verschwommenes Sehen, Doppelbilder, Inkontinenz, Fieber, Stupor, Orientierungsstörun­gen und Euphorie. Vorübergehende Gedächtnisstörungen sind nach der Anwendung von Benzodiazepinen beobachtet worden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Wie auch bei anderen Benzodiazepinen ist eine Überdosierung von Oxazepam im Allgemeinen nicht lebensbedrohlich, es sei denn, dass es zusammen mit anderen ZNS-wirksamen Substanzen – einschließlich Alkohol – eingenommen wurde. Es sollte daran gedacht werden, dass eine Mehrfachintoxi­kation vorliegen kann.

Intoxikationen mit Benzodiazepinen sind gewöhnlich – in Abhängigkeit von der aufgenommenen Dosis – durch verschiedene Stadien der zentralen Dämpfung gekennzeichnet.

Symptome leichter Überdosierung können z. B. Benommenheit, Somnolenz, geistige Verwirrung, Lethargie, Sehstörungen, undeutliches Sprechen, muskuläre Störungen (Dystonie, Ataxie, Dyskinesie) und Blutdruckabfa­ll sein.

In Fällen hochgradiger Intoxikation können zentrale Atem- und Kreislauf-Depression (Zyanose, komatöse Bewusstseinstrübun­g, Koma und Tod) auftreten (Intensivüber­wachung!).

In der Abklingphase der Intoxikation wurden hochgradige Erregungszustände beobachtet.

Patienten mit leichteren Vergiftungser­scheinungen sollten unter Atem- und Kreislaufkontrolle ausschlafen. In schwereren Fällen können weitere Maßnahmen (Magenspülung, Aktivkohle, Kreislaufstabi­lisierung, Intensivüberwachun­g) erforderlich werden.

Aufgrund der hohen Plasma-Eiweiß-Bindung und des großen Verteilungsvolumens dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Oxazepam-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein.

Falls erforderlich steht als Antidot der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil zur Verfügung. Dabei ist – insbesondere nach längerer Oxazepam-Behandlung – das mögliche Auftreten von Krampfanfällen zu beachten.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anxiolytika/Ben­zodiazepin-Derivate ATC-Code: N05BA04

Oxazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit angst-, spannungs- und erregungsdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Oxazepam in hohen Dosen den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen.

Oxazepam bindet mit mittelstarker Affinität an spezifische Rezeptoren im Zentralnerven­system, den Benzodiazepin­rezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepin­rezeptor verstärkt Oxazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen Übertragung.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

Oxazepam wird nach oraler Gabe langsam, aber nahezu vollständig (80 %-90 %) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Maximale Plasmaspiegel sind in der Mehrzahl der Fälle in 1–3 h nach der Einnahme erreicht. Nach einer Einzeldosis von 10 mg wurden Oxazepam-Serumspiegel zwischen 150 ng/ml und 200 ng/ml beobachtet. Oxazepam zeigt im therapeutischen Dosisbereich proportionale Pharmakokinetiken, die sich mit der Zeit nicht ändern. Oxazepam ist eine „low clearance drug‘‘ ohne wesentlichen präsystemischen Metabolismus (First-Pass-Effekt).

Die Elimination von Oxazepam verläuft biphasisch. Es wurden mittlere Werte zwischen 5 und 15 Stunden für die terminale Eliminationshal­bwertszeit berichtet, was die hohe interindividuelle Variabilität reflektiert. In mehreren Studien lag die mittlere vollständige Clearance bei etwa 0,8 bis 2,0 ml/min/kg Körpergewicht. Bei Männern war die vollständige Clearance signifikant höher (1,15 ml/min/kg) als bei Frauen (0,82 ml/min/kg).

Oxazepam wird zu etwa 95 %-98 % an Plasmaproteine gebunden.

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,6–2 l/kg Körpergewicht.

Oxazepam ist eine „low clearance drug“. Die hepatische Extraktion aus dem Plasma beträgt weniger als 10 %. In der Leber wird Oxazepam schnell zum pharmakologisch inaktiven Hauptmetabolit Oxazepam-O-Glukuronid transformiert. Daneben wurden 6 weitere inaktive Metaboliten gefunden. Der Hauptmetabolit trägt zu mindestens 95 % der renalen Elimination bei, während freies Oxazepam und weitere sechs Metaboliten zu etwa 5 % der renalen Elimination beitragen. 83 % bis 92 % der verabreichten Gesamtdosis werden renal eliminiert, wohingegen etwa 10 % der Oxazepam-Gesamtdosis in den Faeces gefunden werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz bleiben die metabolische Clearance von Oxazepam sowie die Plasmaspiegel des nicht proteingebundenen Oxazepams im Normalbereich. Im Plasma von

niereninsuffi­zienten Patienten ist der Anteil des nicht proteingebundenen Oxazepam signifikant höher als bei gesunden Patienten. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kompensiert der höhere nicht proteingebundene Anteil die niedrigeren Oxazepam Plasmaspiegel. Als Resultat ist die pharmakologische Aktivität, die auf freies Oxazepam im Plasma zurückzuführen ist, bei Patienten und Gesunden fast gleich. Jedoch ist die Clearance des Hauptmetaboliten Oxazepam-O-Glukuronid deutlich reduziert, was zu einem großen Anstieg seines Plasmaspiegels führt. Zusätzlich steigt die fäkale Elimination mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Oxazepam und Oxazepam-Glukuronid werden nur minimal durch Dialyse eliminiert.

Bei Patienten mit leichten bis mäßiggradigen Lebererkrankungen, wie akuter Virushepatitis oder Leberzirrhose, sind im Gegensatz zu anderen Benzodiazepinen pharmakokinetische Parameter von Oxazepam nicht signifikant verändert. Jedoch war bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (hepatische Enzephalopathie und dekompensierte Leberzirrhose) die orale Clearance von Oxazepam mit einer verlängerten Eliminationshal­bwertszeit und einem erhöhten Verteilungsvolumen signifikant niedriger als bei Kontrollen. Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose war die Resorptionsrate im Vergleich zu Kontrollen verlangsamt mit verlängerter tmax und erniedrigtem Cmax. In dieser Patientengruppe war der mittlere Anteil nicht proteingebundener Substanz merklich erhöht. Eine Leberbeeinträchti­gung beeinflusste in-vitro den Metabolismus von Oxazepam nicht.

Sowohl in frühen als auch späten Stadien der Schwangerschaft überwinden Oxazepam und Oxazepam-Glukuronid die Plazentaschranke. Aufgrund der minimalen fetalen Kapazität Oxazepam zu glukuronidieren (sogar in späten Schwangerschaf­tsstadien), ist die Konzentration konjugierten Oxazepams, die in fetalen Kompartimenten gefunden wird, wahrscheinlich mütterlichen Ursprungs. In der Spätschwangerschaft konnten 70 %-100 % der mütterlichen Konzentration im Plasma des Feten nachgewiesen werden.

Es wurde festgestellt, dass Oxazepam in die Muttermilch übertritt. Allerdings waren die Spiegel sehr niedrig. Etwa 1/1000 der mütterlichen Gesamtdosis trat in einen Liter Muttermilch über. Die Halbwertszeit bei Neugeborenen beträgt etwa 22 Stunden. Um eine Kumulation in Säuglingen zu vermeiden sollten Mütter, die wiederholte Dosen Oxazepam erhalten, abstillen oder das Stillen unterbrechen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die akute Toxizität von Oxazepam ist niedrig. Nach oraler Applikation lagen die LD50 Werte bei verschiedenen Mäusearten in einem Bereich von 1500 bis > 5000 mg/kg und übertrafen 5000 mg/kg Körpergewicht bei Ratten. Wesentliche klinische Zeichen der Toxizität waren erniedrigte motorische Aktivität und Ataxie.

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Mäuse und Ratten, die bis zu einem Jahr mit Dosierungen > 100 mg/kg pro Tag behandelt wurden, zeigten dosisabhängige Hypoaktivität und Sedierung, eine Abnahme der Körpergewichtszu­nahme, Lebergewichtszu­nahmen, eine zentrilobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und hepatozelluläre Adenome. Das erhöhte Lebergewicht und die hepatozelluläre Hypertrophie weisen auf eine Proliferation des glatten endoplasmatischen Retikulums hin. Oxazepam als Futterbeimengung induzierte sowohl CYP2B als auch CYP4A bei Mäusen und nur CYP2B bei Ratten. Bei Mäusen, die mit Dosierungen von 150 mg/kg Körpergewicht und höher behandelt wurden trat eine systemische Amyloidose, die zwischenzeitlich zum Tode

führte, auf. Hunde, die orale Oxazepam-Dosierungen zwischen 15 und 240 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis zur Dauer von einem Jahr erhielten, zeigten eine dosisabhängige Sedierung. Es waren keine Zeichen offensichtlicher Toxizität vorhanden. Histopathologisch zeigte sich bei einer Dosierung von 240 mg/kg Körpergewicht pro Tag lediglich eine leichte Prostata-Atrophie. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.

Oxazepam war nicht mutagen im Ames-Test und induzierte keinen Schwesterchro­matidaustausch oder chromosale Aberrationen in Zellkulturen von chinesischen Hamsterovarien (CHO) in-vitro. Ergebnisse von in-vivo Mikronukleus-Tests waren auch negativ. Um das karzinogene Potenzial von Oxazepam zu untersuchen, wurden orale Langzeitstudien mit Futterbeimengung in Mäuse- und Rattenstämmen im Dosisbereich von 20–700 mg/kg pro Tag durchgeführt. Behandlungsbedingte hepatozelluläre Adenome und Karzinome wurden bei Mäusen, aber nicht bei Ratten beobachtet. Dieser Effekt bei Mäusen wird als Klasseneffekt der Benzodiazepine eingeschätzt und ist sehr wahrscheinlich gekoppelt an Induktion der Leberenzyme und Tumor fördernde Aktivität. Bei Mäusen traten vermehrt Hyperplasien sowie Adenome der thyreoidalen Follikelzellen auf. Dies ist wahrscheinlich einem verstärkten Umsatz von T3 und T4 mit folgender TSH-Stimulierung zuzuschreiben. Bei männlichen, nicht aber bei weiblichen Ratten wurde ein vermehrtes Auftreten von renal tubulären Hyperplasien und Adenomen beobachtet. Über die Karzinogenität von Oxazepam bei Menschen sind keine Daten publiziert worden.

Der Einfluss von Oxazepam auf die Fortpflanzung wurde in oralen Studien bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in einem Dosisbereich von 10–140 mg/kg pro Tag untersucht. Weder wurden Arzneimittel induzierte Missbildungen noch irgendwelche Effekte auf Wurfparameter beobachtet. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosierung von 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag vermehrt intrauterine Todesfälle und ein vermindertes Gewicht der Nachkommen gefunden. Die gleiche Dosis verursachte bei Mäusen, wenn sie nur einmal am 13. Tag verabreicht wurde, eine Gaumenspalte. Mit Bezug auf die maximal empfohlene humane Tagesdosis von 60 mg (=44,4 mg/m2), sind die Dosierungen von 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bei denen nachteilige Wirkungen bei Mäusen und Kaninchen gefunden wurden (jeweils 1500 und 6000 mg/m2 pro Tag) 38– oder 138-fach höher als die maximal empfohlene humane Tagesdosis.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) vorverkleisterte Stärke (Ph.Eur.) Maisstärke

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

Polypropylen-Tablettenbehältnis: 4 Jahre

PVC/Aluminium­blister: 3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/Aluminium­blister oder Polypropylen-Tablettenbehältnis mit 10, 20, 50 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon (08024) 908–0

Telefax (08024) 908–1290

E-mail:

8.   zulassungsnummer

1259.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung

04.05.1981

Datum der Verlängerung der Zulassung

20.12.2004

10.    stand der information

Oktober 2019