Oxycodon comp - HEXAL 40 mg/20 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Oxycodon comp – HEXAL 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

Oxycodon comp – HEXAL 10 mg/5 mg Retardtabletten

Oxycodon comp – HEXAL 20 mg/10 mg Retardtabletten

Oxycodon comp – HEXAL 30 mg/15 mg Retardtabletten

Oxycodon comp – HEXAL 40 mg/20 mg Retardtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Oxycodon comp – HEXAL 5 mg/2,5 mg

Jede Retardtablette enthält 5 mg Oxycodonhydrochlo­rid (Ph.Eur.) (entsprechend 4,5 mg Oxycodon) und 2,5 mg

Naloxonhydrochlorid (als 2,73 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 2,25 mg Naloxon).

Oxycodon comp – HEXAL 10 mg/5 mg

Jede Retardtablette enthält 10 mg Oxycodonhydrochlo­rid (Ph.Eur.) (entsprechend 9 mg Oxycodon) und 5 mg

Naloxonhydrochlorid (als 5,45 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 4,5 mg Naloxon).

Oxycodon comp – HEXAL 20 mg/10 mg

Jede Retardtablette enthält 20 mg Oxycodonhydrochlo­rid (Ph.Eur.) (entsprechend 18 mg Oxycodon) und 10 mg

Naloxonhydrochlorid (als 10,9 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 9 mg Naloxon).

Oxycodon comp – HEXAL 30 mg/15 mg

Jede Retardtablette enthält 30 mg Oxycodonhydrochlo­rid (Ph.Eur.) (entsprechend 27 mg Oxycodon) und 15 mg

Naloxonhydrochlorid (als 16,35 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 13,5 mg Naloxon).

Oxycodon comp – HEXAL 40 mg/20 mg

Jede Retardtablette enthält 40 mg Oxycodonhydrochlo­rid (Ph.Eur.) (entsprechend 36 mg Oxycodon) und 20 mg

Naloxonhydrochlorid (als 21,8 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 18 mg Naloxon).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Retardtablette

Oxycodon comp – HEXAL 5 mg/2,5 mg

Weiße, runde, bikonvexe Retardtablette mit einem Durchmesser von 4,7 mm und einer Höhe von 2,9–3,9 mm.

Oxycodon comp – HEXAL 10 mg/5 mg

Pinkfarbene, oblonge, bikonvexe Retardtablette mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und einer Länge von 10,2 mm, einer Breite von 4,7 mm und einer Höhe von 3,0–4,0 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Oxycodon comp – HEXAL 20 mg/10 mg

Weiße, oblonge, bikonvexe Retardtablette mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und einer Länge von 11,2 mm, einer Breite von 5,2 mm und einer Höhe von 3,3–4,3 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Oxycodon comp – HEXAL 30 mg/15 mg

Gelbe, oblonge, bikonvexe Retardtablette mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und einer Länge von 12,2 mm, einer Breite von 5,7 mm und einer Höhe von 3,3–4,3 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Oxycodon comp – HEXAL 40 mg/20 mg

Pinkfarbene, oblonge, bikonvexe Retardtablette mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und einer Länge von 14,2 mm, einer Breite von 6,7 mm und einer Höhe von 3,6–4,6 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Starke Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

Der Opioidantagonist Naloxon ist enthalten, um einer opioidinduzierten Obstipation entgegenzuwirken, indem er die Wirkung des Oxycodons an den Opioidrezeptoren lokal im Darm blockiert.

Oxycodon comp – HEXAL wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die analgetische Wirksamkeit von Oxycodon comp – HEXAL entspricht der von Oxycodonhydrochlo­rid in retardierter Form.

Die Dosierung soll an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfeh­lungen für Oxycodon comp – HEXAL:

Erwachsene

Die Anfangsdosis für einen nicht opioidgewöhnten Patienten beträgt im Allgemeinen 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid alle 12 Stunden.

Patienten, die bereits Opioide erhalten haben, können unter Berücksichtigung des vorherigen Opioid-Bedarfs die Therapie mit Oxycodon comp – HEXAL in einer höheren Dosis beginnen.

Oxycodon comp – HEXAL 5 mg/2,5 mg ist für die Einstellung auf eine stabile Dosis zur Dosistitration bei Beginn der Opioid-Therapie und zur individuellen Dosisanpassung bestimmt.

Die tägliche Maximaldosis von Oxycodon comp – HEXAL beträgt 160 mg Oxycodonhydrochlo­rid und 80 mg Naloxonhydrochlo­rid. Diese Tageshöchstdosis wird nur für Patienten empfohlen, die zuvor bereits eine Dauertherapie erhalten haben und nun eine höhere Dosis benötigen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit geringfügig beeinträchtigter Leberfunktion geboten, wenn eine erhöhte Dosis in Erwägung gezogen wird. Für Patienten, die höhere Dosierungen benötigen, sollte im gleichen Zeitschema die zusätzliche Gabe von retardiertem Oxycodonhydrochlo­rid erwogen werden, wobei die Tagesmaximaldosis von 400 mg Oxycodonhydrochlo­rid zu berücksichtigen ist. Der günstige Einfluss von Naloxon auf die Darmtätigkeit kann hierbei beeinträchtigt werden.

Nach vollständigem Absetzen der Therapie mit Oxycodon/Naloxon mit anschließendem Wechsel auf ein anderes Opioid ist mit einer Verschlechterung der Darmfunktion zu rechnen.

Einige Patienten, die diese Retardtabletten nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnellfreisetzende Analgetika als Bedarfsmedikation zur Therapie von Durchbruchschmer­zen. Oxycodon comp – HEXAL ist eine retardierte Formulierung und daher für die Behandlung von Durchbruchschmerzen nicht vorgesehen. Zur Behandlung der Durchbruchschmerzen sollte die Einzeldosis der Bedarfsmedikation ungefähr 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von Oxycodonhydrochlo­rid betragen. Wird eine Bedarfsmedikation häufiger als 2-mal pro Tag benötigt, ist dies üblicherweise ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung von Oxycodon comp – HEXAL erforderlich ist. Diese Anpassung sollte alle 1–2 Tage in Dosisschritten von 2-mal täglich 5 mg/2,5 mg oder, wenn nötig, 2-mal täglich 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid bis zum Erreichen einer stabilen Dosis erfolgen. Das Ziel ist eine patientenspezi­fische Dosierung, die bei 2-mal täglicher Gabe eine adäquate Analgesie solange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist, mit so wenig Bedarfsmedikation wie möglich.

Oxycodon comp – HEXAL wird in der ermittelten Dosis 2-mal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen. Obwohl die gleichmäßige Gabe (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten angemessen ist, kann es für einige Patienten von Vorteil sein – in Abhängigkeit von der individuellen Schmerzsituation – die Dosis ungleich zu verteilen. Im Allgemeinen sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis ausgewählt werden.

Bei der Behandlung von Nicht-Tumorschmerzen sind Tagesdosierungen bis 40 mg/20 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid im Allgemeinen ausreichend; höhere Dosierungen können erforderlich sein.

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Erwachsenen sollte die Dosis an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen erhöht waren. Naloxon-Plasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxon-Plasmaspiegel bei Patienten mit

Leberfunktion­sstörungen ist noch nicht bekannt. Bei Patienten mit geringfügig beeinträchtigter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Oxycodon/Naloxon Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung ist Oxycodon comp – HEXAL kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen erhöht waren (siehe Abschnitt 5.2). Naloxon-Plasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon. Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxon-Plasmaspiegel bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist noch nicht bekannt. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist bei der Anwendung von Oxycodon/Naloxon Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oxycodon comp – HEXAL bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Anwendungsdauer

Oxycodon comp – HEXAL soll nicht länger als unbedingt notwendig angewendet werden. Falls im Hinblick auf Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeit-Behandlung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überprüfung sicherstellen, in welchem Ausmaß eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, sollte die Therapie ausschleichend beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zum Einnehmen.

Diese Retardtabletten werden in der ermittelten Dosierung 2-mal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen.

Die Retardtabletten können entweder zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Oxycodon comp – HEXAL 5 mg/2,5 mg

Oxycodon comp – HEXAL muss im Ganzen mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen und darf nicht zerteilt, zerbrochen, zerkaut oder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxycodon comp – HEXAL 10 mg/5 mg/- 20 mg/10 mg/- 30 mg/15 mg/- 40 mg/20 mg

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. Oxycodon comp – HEXAL muss mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden und darf nicht zerbrochen, zerkaut oder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung Cor pulmonale schweres Bronchialasthma nicht opioidbedingter paralytischer Ileus mittlere bis schwere Leberfunktion­sstörung

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine Atemdepression ist die bedeutsamste Gefährdung einer Opioid-Überdosierung.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Oxycodon/Naloxon bei älteren oder geschwächten Patienten, bei Patienten mit opioidbedingtem paralytischen Ileus, schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion, Patienten mit Schlafapnoesyndrom, Myxödem, Hypothyreose, Addisonscher Krankheit (Nebennierenrin­deninsuffizien­z), Intoxikationspsycho­se, Cholelithiasis, Prostatahyper­trophie, Alkoholismus, Delirium tremens, Pankreatitis, Hypotonie, Hypertonie, vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Kopfverletzungen (wegen des Risikos von Zuständen mit erhöhtem Hirndruck), Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen.

Dieses Arzneimittel darf bei Patienten, die MAO-Hemmer oder zentral dämpfend wirkenden Medikamente einnehmen, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Opioide können zu schlafbedingten Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbedingter Hypoxämie führen. Die Anwendung von Opioiden erhöht das ZSA-Risiko dosisabhängig. Bei Patienten mit ZSA sollte eine Senkung der Opioid-Gesamtdosis in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Oxycodon/Naloxon und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Oxycodon/Naloxon zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung von Oxycodon/Naloxon bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung oder mit Nierenfunktion­sstörungen. Eine sorgsame medizinische Überwachung ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung notwendig.

Beim Auftreten von Diarrhö sollte als Ursache die Wirkung von Naloxon in Betracht gezogen werden.

Die Umstellung von Patienten unter Langzeitanwendung von Opioiden auf Oxycodon/Naloxon kann anfänglich Entzugssymptome auslösen. Eine besondere Beobachtung dieser Patienten kann notwendig sein.

Oxycodon comp – HEXAL ist zur Entzugsbehandlung nicht geeignet.

Bei langfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber dem Arzneimittel kommen, sodass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten Effektes erforderlich sein könnte. Die chronische Anwendung von Oxycodon/Naloxon kann zu physischer Abhängigkeit führen. Bei abrupter Beendigung der Therapie können Entzugssymptome auftreten. Falls die Therapie mit Oxycodon/Naloxon nicht länger erforderlich ist, kann es deshalb ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie Oxycodon/Naloxon entwickeln. Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmis­sbrauch ist Oxycodon/Naloxon nur mit besonderer Vorsicht zu verordnen. Der Wirkstoff Oxycodon für sich hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezepto­ragonisten, ein Missbrauchspo­tential.

Oxycodon comp – HEXAL 5 mg/2,5 mg

Um die Verzögerung der Wirkstofffrei­setzung nicht zu beeinträchtigen, dürfen die Retardtabletten nicht zerteilt, zerbrochen, zerkaut oder zerkleinert werden. Die Einnahme zerteilter, zerbrochener, zerkauter oder zerkleinerter

Retardtabletten führt zu einer schnelleren Wirkstofffrei­setzung und Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Oxycodon (siehe Abschnitt 4.9).

Oxycodon comp – HEXAL 10 mg/5 mg/- 20 mg/10 mg/- 30 mg/15 mg/- 40 mg/20 mg

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. Um die Verzögerung der Wirkstofffrei­setzung nicht zu beeinträchtigen, dürfen die Retardtabletten jedoch nicht weiter zerbrochen, zerkaut oder zerkleinert werden. Die Einnahme zerbrochener, zerkauter oder zerkleinerter Retardtabletten führt zu einer schnelleren Wirkstofffrei­setzung und Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Oxycodon (siehe Abschnitt 4.9).

Die leere Matrix der Retardtabletten wird unter Umständen sichtbar mit dem Stuhl ausgeschieden.

Patienten, die an Benommenheit und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens leiden, dürfen nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie kann erwogen werden. Aufgrund möglicher additiver Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel in Kombination mit Oxycodon/Naloxon einnehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Oxycodon comp – HEXAL können vermehrt Nebenwirkungen von Oxycodon comp – HEXAL auftreten. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Es gibt keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Oxycodon/Naloxon bei Kindern und Jugendlichen unter

18 Jahren, sodass eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen wird.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Krebspatienten mit Peritonealkarzinose oder beginnender Darmobstruktion im fortgeschrittenen Stadium von Tumorerkrankungen des Verdauungstraktes oder Beckenbereichs vor. Daher wird eine Anwendung von Oxycodon/Naloxon bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Gabe von Oxycodon/Naloxon wird präoperativ und während der ersten 12–24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesiever­fahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von Oxycodon/Naloxon nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.

Vor jedem Missbrauch von Oxycodon comp – HEXAL durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt.

Wenn Oxycodon/Naloxon von Personen, die von Opioidrezepto­ragonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind, parenteral, intranasal oder oral missbraucht wird, sind aufgrund der Opioidrezeptor-antagonistischen Eigenschaften von Naloxon deutliche Entzugssymptome zu erwarten oder bereits bestehende Entzugssymptome können verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Diese Tabletten sind nur zum Einnehmen bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Verabreichung der Tablettenbestan­dteile (insbesondere von Talkum) kann zur Nekrose lokalen Gewebes und zu Lungengranulomen oder zu anderen schwerwiegenden, potentiell letalen Nebenwirkungen führen.

Opioide wie Oxycodon können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den möglichen Veränderungen zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Auf Grundlage dieser Hormonveränderungen können sich klinische Symptome manifestieren.

Die Anwendung des Arzneimittels Oxycodon comp – HEXAL kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Oxycodon comp – HEXAL zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Oxycodon comp – HEXAL enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Sedativa wie Benzodiazepine oder vergleichbare Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zu den Arzneimitteln, die das Zentralnervensystem (ZNS) beeinflussen, zählen unter anderem andere Opioide, Gabapentinoide wie z. B. Pregabalin, Anxiolytika, Hypnotika, Sedativa (einschließlich Benzodiazepinen), Antidepressiva, Neuroleptika, Antihistaminika und Antiemetika.

Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Oxycodon comp – HEXAL verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Gabe von Oxycodon und Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung, wie z. B. selektive SerotoninWiede­raufnahmehemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRI), kann ein SerotoninSyndrom verursachen. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können unter anderem Veränderungen des Gemütszustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsman­gel, Rigidität) und/oder den Gastrointesti­naltrakt betreffende Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) verursachen. Oxycodon sollte bei Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht angewendet und die Dosierung möglicherweise reduziert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon und Cumarin-Derivaten sind klinisch relevante Veränderungen der Thromboplastinzeit (International Normalised Ratio/INR bzw. Quick-Wert) in beide Richtungen beobachtet worden.

Oxycodon wird hauptsächlich über CYP3A4-abhängige Stoffwechselwege und zum Teil über CYP2D6 abgebaut (siehe Abschnitt 5.2). Die Aktivität dieser Abbauwege kann durch verschiedene gleichzeitig verabreichte Arzneimittel oder Nahrungsstoffe gehemmt oder induziert werden. Die Dosen von Oxycodon comp – HEXAL müssen unter Umständen entsprechend angepasst werden.

CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Makrolid-Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin), AzolAntimykotika (z. B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol), Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir), Cimetidin und Grapefruitsaft, können zu einer verminderten Clearance von Oxycodon führen, was einen Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Oxycodon verursachen könnte. Unter Umständen sind eine Senkung der Dosis von Oxycodon comp – HEXAL und eine anschließende erneute Titration erforderlich.

CYP3A4-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut, können den Abbau von Oxycodon beschleunigen und die Clearance des Wirkstoffs erhöhen, was zu einer Abnahme der Plasmakonzentra­tionen von Oxycodon führt. Vorsicht ist geboten und unter Umständen ist eine zusätzliche Titration erforderlich, um eine angemessene Symptomkontrolle zu erzielen.

Theoretisch können Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf die Aktivität von CYP2D6, wie z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin, zu einer verminderten Clearance von Oxycodon führen, was zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Oxycodon führen könnte. Die gleichzeitige Verabreichung zusammen mit CYP2D6-Inhibitoren hatte keine bedeutenden Auswirkungen auf die Elimination von Oxycodon und gleichermaßen keinen Einfluss auf die pharmakodynamischen Wirkungen von Oxycodon.

In-vitro- Studien zur Metabolisierung zeigten, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Oxycodon und Naloxon zu erwarten sind. In therapeutischen Konzentrationen ist die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Wechselwirkungen von Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder Naltrexon mit der Kombination von Oxycodon und Naloxon äußerst gering.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Oxycodon/Naloxon bei Schwangeren oder während der Geburt vor. Begrenzte klinische Daten über die Anwendung von Oxycodon während der Schwangerschaft am Menschen

deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko von angeborenen Fehlbildungen hin. Für Naloxon sind nur unzureichende klinische Daten über exponierte Schwangerschaften verfügbar. Die systemische Verfügbarkeit von Naloxon bei Frauen nach der Einnahme von Oxycodon comp – HEXAL ist jedoch relativ gering (siehe Abschnitt 5.2). Sowohl Oxycodon als auch Naloxon passieren die Plazenta. Tierstudien für die Kombination von Oxycodon mit Naloxon wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Tierstudien mit Oxycodon oder Naloxon, als Einzelsubstanzen angewendet, haben keine teratogenen oder embryotoxischen Wirkungen gezeigt.

Oxycodon kann bei längerfristiger Anwendung während der Schwangerschaft zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen. Unter der Geburt angewendet, kann Oxycodon beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen.

Oxycodon comp – HEXAL sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken für das ungeborene Kind oder das Neugeborene eindeutig überwiegt.

Oxycodon geht in die Muttermilch über. Es wurde ein Milch-Plasma-Konzentration­sverhältnis von 3,4:1 gemessen, und Oxycodon-Effekte beim gestillten Kind sind daher denkbar. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht. Systemische Naloxon-Spiegel sind nach Gabe von Oxycodon comp – HEXAL jedoch sehr niedrig (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann insbesondere nach wiederholter Einnahme von Oxycodon comp – HEXAL durch die stillende Mutter nicht ausgeschlossen werden.

Während einer Behandlung mit Oxycodon comp – HEXAL sollte das Stillen unterbrochen oder abgestillt werden.

Es liegen keine Daten in Bezug auf die Fertilität vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Oxycodon comp – HEXAL hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies trifft insbesondere zu Beginn einer Therapie mit Oxycodon comp – HEXAL, nach einer Dosiserhöhung oder dem Wechsel des Arzneimittels, oder beim Zusammenwirken von Oxycodon comp – HEXAL mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu. Bei Patienten, deren Dosierung gut eingestellt ist, sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

Patienten, die unter Oxycodon comp – HEXAL Benommenheit entwickeln und/oder plötzlich einschlafen, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie kein Auto fahren oder keine anderen Aktivitäten (z. B. Bedienen von Maschinen) ausüben dürfen, bevor derartige Anfälle und die Benommenheit nicht abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Andernfalls besteht die Gefahr, sich selbst oder andere aufgrund der eingeschränkten Vigilanz schwerwiegend zu verletzen oder tödlichen Risiken auszusetzen.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

1 insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen

2 insbesondere bei Patienten mit vorher bestehender koronarer Herzkrankheit

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Abhängig von der individuellen Anamnese kann sich eine Überdosierung von Oxycodon/Naloxon durch Symptome äußern, die entweder durch Oxycodon (Opioidrezepto­ragonist) oder durch Naloxon (Opioidrezepto­rantagonist) hervorgerufen werden.

Symptome einer Oxycodon-Überdosierung sind Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis hin zum Stupor, erniedrigter Muskeltonus, Bradykardie sowie Abfall des Blutdrucks. In schwereren Fällen können Koma, ein nicht-kardiogenes Lungenödem und Kreislaufversagen, unter Umständen mit letalem Ausgang, auftreten.

Symptome einer reinen Überdosierung mit Naloxon sind kaum zu erwarten.

Entzugssymptome aufgrund einer Überdosierung mit Naloxon sollten unter umfassender Beobachtung symptomatisch behandelt werden.

Bei klinischen Symptomen, die auf eine Oxycodon-Überdosierung hinweisen, ist gegebenenfalls die intravenöse Gabe eines Opioidrezepto­rantagonisten (z. B. 0,4–2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös) angezeigt. Diese Einzeldosis muss je nach klinischer Erfordernis in 2–3-minütigen Abständen wiederholt werden. Auch die Gabe durch Infusion von 2 mg Naloxonhydrochlorid in 500 ml isotonischer Kochsalz- oder 5%iger Dextroselösung (entsprechend 0,004 mg Naloxon/ml) ist möglich. Dabei soll die Infusionsgeschwin­digkeit auf die zuvor verabreichten Bolusdosierungen und die Reaktion des Patienten abgestimmt sein. Eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden.

Unterstützende Maßnahmen (künstliche Beatmung, Sauerstoffzufuhr, Gabe von Vasopressoren und Infusionstherapie) sollten, falls erforderlich, in der Behandlung eines begleitend auftretenden Kreislaufschocks angewendet werden. Bei Herzstillstand oder Arrhythmien kann eine Herzdruckmassage oder Defibrillation angezeigt sein. Falls erforderlich, sollte eine assistierende Beatmung sowie Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythau­shaltes erfolgen.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika; Opioide; natürliche Opium-Alkaloide ATC-Code: N02AA55

Oxycodon und Naloxon besitzen eine Affinität zu Kappa-, My- und Delta-Opioidrezeptoren in Gehirn, Rückenmark und peripheren Organen (z. B. Darm). Oxycodon wirkt an diesen Rezeptoren als Opioidrezepto­ragonist und bindet an die endogenen Opioidrezeptoren im ZNS. Im Gegensatz dazu ist Naloxon ein reiner Antagonist an allen Opioidrezeptor­typen.

Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Naloxon bei oraler Gabe bei < 3 %, sodass eine klinisch relevante systemische Wirkung kaum zu erwarten ist. Infolge des kompetitiven Antagonismus der Opioidrezeptor-vermittelten Wirkung von Oxycodon lokal im Darm reduziert Naloxon das Auftreten der für eine Behandlung mit Opioiden typischen Darmfunktionsstörun­gen.

Bezüglich der Wirkung von Opioiden auf das endokrine System siehe Abschnitt 4.4.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Effekte natürlicher Opioide auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Oxycodon, ein semisynthetisches Opioid, ähnliche Wirkungen auf das Immunsystem aufweist wie natürliche Opioide.

Analgesie

In einer 12-wöchigen kontrollierten, verblindeten Parallelgruppen­studie mit 322 Patienten mit opioidinduzierter Obstipation hatten Patienten, die mit Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid Retardtabletten behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die nur Oxycodonhydrochlo­rid Retardtabletten erhielten, im Durchschnitt einen zusätzlichen spontanen Stuhlgang (ohne Laxanzien) in der letzten Behandlungswoche (p < 0,0001). Der Gebrauch von Laxanzien in den ersten 4 Wochen war signifikant niedriger in der Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid-Gruppe im Vergleich zur Oxycodonhydrochlo­rid-Monotherapiegruppe (31 % vs. 55 %, p < 0,0001). Gleichartige Ergebnisse wurden in einer Studie mit 265 Nicht-Tumorschmerz-Patienten erzielt, die vergleichbare Tagesdosierungen von 60 mg/30 mg bis 80 mg/40 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid Retardtabletten im Vergleich zu Oxycodonhydrochlo­rid-Monotherapie erhalten haben.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oxycodon hat nach oraler Anwendung eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87 %.

Verteilung

Nach der Resorption wird Oxycodon im gesamten Körper verteilt. Die Plasmaprotein­bindung beträgt etwa 45 %. Oxycodon tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.

Biotransformation

Oxycodon wird im Darm und in der Leber zu Noroxycodon und Oxymorphon und mehreren Glukuronidkon­jugaten verstoffwechselt. Noroxycodon, Oxymorphon und Noroxymorphon werden durch das Cytochrom-P450-System generiert. Chinidin reduziert die Entstehung von Oxymorphon im Menschen ohne einen substantiellen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Oxycodon zu haben. Der Beitrag von Metaboliten zur pharmakodynamischen Gesamtwirkung ist vernachlässigbar.

Elimination

Oxycodon und seine Stoffwechselpro­dukte werden sowohl mit dem Urin als auch mit dem Stuhl ausgeschieden.

Resorption

Nach oraler Anwendung hat Naloxon eine geringe systemische Bioverfügbarkeit von < 3 %.

Verteilung

Naloxon tritt in die Plazenta über. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht.

Biotransformation und Elimination

Bei parenteraler Gabe beträgt die Plasmahalbwertszeit ungefähr 1 Stunde. Die Dauer der Wirksamkeit ist abhängig von der Dosis und der Art der Anwendung. Die intramuskuläre Injektion bewirkt einen längeren Effekt als die intravenöse Applikation. Naloxon wird in der Leber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Naloxon-3-Glucuronid, 6β-Naloxol und seine Glucuronide.

Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid-Kombination (Oxycodon comp – HEXAL) Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxycodon in Oxycodon comp – HEXAL sind äquivalent zu Oxycodon-Retardtabletten bei gleichzeitiger Verabreichung von Naloxonhydrochlorid-Retardtabletten.

Alle Wirkstärken von Oxycodon comp – HEXAL sind untereinander austauschbar.

Bei Einnahme von Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid in maximaler Dosierung durch gesunde Personen sind die Plasmakonzentra­tionen von Naloxon so gering, dass eine pharmakokinetische Analyse nicht durchführbar ist. Die pharmakokinetische Analyse kann mit dem Surrogatparameter Naloxon-3-Glucuronid erfolgen, da mit diesem messbare Plasmakonzentra­tionen erreicht werden.

Im Allgemeinen waren die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Bioverfügbarkeit von Oxycodon bei Einnahme nach einem fettreichen Frühstück im Durchschnitt um 16–30 % höher als bei Einnahme in nüchternem Zustand. Dies ist nicht klinisch relevant, sodass Oxycodon comp – HEXAL Retardtabletten entweder während der Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden können (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro -Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Wechselwirkungen von Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid mit anderen Substanzen nicht zu erwarten ist.

Ältere Patienten

Oxycodon

Die Oxycodon-AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118 % (90 % C.I.: 103, 135) an. Die Oxycodon-Cmax stieg auf durchschnittlich 114 % (90 % C.I.: 102, 127). Die Oxycodon-Cmin stieg auf durchschnittlich 128 % (90 % C.I.: 107, 152).

Naloxon

Die Naloxon-AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182 % (90 % C.I.: 123, 270) an. Die Naloxon-Cmax stieg auf durchschnittlich 173 % (90 % C.I.: 107, 208). Die Naloxon-Cmin stieg auf durchschnittlich 317 % (90 % C.I.: 142, 708).

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128 % (90 % C.I.: 113, 147) an. Die Naloxon-3-Glucuronid-Cmax stieg durchschnittlich auf 127 % (90 % C.I.: 112, 144). Die Naloxon-3-Glucuronid-Cmin stieg durchschnittlich auf 125 % (90 % C.I.: 105, 148).

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Oxycodon

Die Oxycodon-AUCINF stieg bei Patienten mit geringer, mittelstarker und starker Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 143 % (90 % C.I.: 111, 184), 319 % (90 % C.I.: 248, 411) und 310 % (90 % C.I.: 241, 398). Die Oxycodon-Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 120 % (90 % C.I.: 99, 144), 201 % (90 % C.I.: 166, 242) und 191 % (90 % C.I.: 158, 231) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Oxycodon-t1/2Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 108 % (90 % C.I.: 70, 146), 176 % (90 % C.I.: 138, 215) und 183 % (90 % C.I.: 145, 221) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz.

Naloxon

Die Naloxon-AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 411 % (90 % C.I.: 152, 1112), 11518 % (90 % C.I.: 4259, 31149) und 10666 % (90 % C.I.: 3944, 28847) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Naloxon-Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 193 % (90 % C.I.: 115, 324), 5292 % (90 % C.I: 3148, 8896) und 5252 % (90 % C.I.: 3124, 8830) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Naloxon-t1/2Z und die entsprechende AUCINF konnten aufgrund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten.

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 157 % (90 % C.I.: 89, 279), 128 % (90 % C.I.: 72, 227) und 125 % (90 % C.I.: 71, 222) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Naloxon-3-Glucuronid-Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei geringer hepatischer Insuffizienz auf 141 % (90 % C.I.: 100, 197), bei mittelstarker hepatischer Insuffizienz auf durchschnittlich 118 % (90 % C.I.: 84, 166) und sank bei starker hepatischer Insuffizienz auf durchschnittlich 98 % (90 % C.I.: 70, 137). Die Naloxon-3-Glucuronid-t1/2Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei geringer hepatischer Insuffizienz auf 117 % (90 % C.I.: 72, 161), und sank auf durchschnittlich 77 % (90 % C.I.: 32, 121) und 94 % (90 % C.I.: 49, 139) bei mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Oxycodon

Die Oxycodon-AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 153 % (90 % C.I.: 130, 182), 166 % (90 % C.I.: 140, 196) und 224 % (90 % C.I.: 190, 266) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Oxycodon-Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 110 % (90 % C.I.: 94, 129), 135 % (90 % C.I.: 115, 159) und 167 % (90 % C.I.: 142, 196) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Oxycodon-t1/2Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 149 %, 123 % und 142 % bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz.

Naloxon

Die Naloxon-AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 2850 % (90 % C.I.: 369, 22042), 3910 % (90 % C.I.: 506, 30243) und 7612 % (90 % C.I.: 984, 58871) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Naloxon-Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 1076 % (90 % C.l.: 154, 7502), 858 % (90 % C.I.: 123, 5981) und 1675 % (90 % C.I.: 240, 11676) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Naloxon-t1/2Z und die entsprechende AUCINF konnte aufgrund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten. Die Quotienten wurden möglicherweise dadurch beeinflusst, dass die Naloxon-Plasmaspiegel in gesunden Probanden nicht ausreichend charakterisiert werden konnten.

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid-AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 220 % (90 % C.I.: 148, 327), 370 % (90 % C.I.: 249, 550) und 525 % (90 % C.I.: 354, 781) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Naloxon-3-Glucuronid-Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 148 % (90 % C.I.: 110, 197), 202 % (90 % C.I.: 151, 271) und 239 % (90 % C.I.: 179, 320) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Naloxon-3-Glucuronid-t1/2Z zeigte keine signifikante Änderung bei renaler Insuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden.

Missbrauch

Um die Retardierung von Oxycodon comp – HEXAL nicht zu zerstören, dürfen die Tabletten nicht zerbrochen, zerrieben oder zerkaut werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffrei­setzung führt.

Oxycodon comp – HEXAL 10 mg/5 mg/- 20 mg/10 mg/- 30 mg/15 mg/- 40 mg/20 mg Die Tabletten können jedoch in gleiche Dosen geteilt werden.

Darüber hinaus verfügt Naloxon über eine langsamere Elimination bei intranasaler Gabe. Dies führt dazu, dass eine missbräuchliche Anwendung von Oxycodon comp – HEXAL nicht zu den beabsichtigten Effekten führt. Im Tierexperiment konnten bei Ratten, die von Oxycodon abhängig waren, bei der intravenösen Anwendung von Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid im Verhältnis 2:1 Entzugssymptome festgestellt werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Es gibt keine Studiendaten zur Reproduktionsto­xizität der Kombination von Oxycodon und Naloxon.

Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxycodon in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht keine Auswirkung auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten hatte und keine Fehlbildungen in Ratten in Dosen bis zu 8 mg/kg und in Kaninchen in Dosen von bis zu 125 mg/kg Körpergewicht induzierte. Wurden beim Kaninchen Daten der einzelnen Feten zur statistischen Auswertung herangezogen, konnte jedoch eine dosisabhängige Zunahme an Entwicklungsva­rianten beobachtet werden (erhöhte Inzidenz an 27 präsakralen Wirbeln, zusätzliche Rippenpaare).

Wenn diese Parameter unter Berücksichtigung der Wurfgröße statistisch ausgewertet wurden, war nur die Inzidenz der 27 präsakralen Wirbel erhöht und dies nur in der 125 mg/kg Gruppe, einem Dosisniveau, das bei den trächtigen Muttertieren zu schweren pharmakotoxischen Wirkungen führte. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation bei 6 mg/kg/Tag niedriger als in der Kontrollgruppe, bei einer Dosis, bei der Körpergewicht und Nahrungsaufnahme der Muttertiere verringert waren (NOAEL 2/mg/kg Körpergewicht). Es gab weder Wirkungen auf die physischen, reflexologischen und sensorischen Entwicklungspa­rameter noch auf die Verhaltens- oder Reproduktionsken­nzahlen.

Die Standardstudien zur Reproduktionsto­xizität zeigen, dass Naloxon nach oraler Gabe in hohen Dosen weder teratogen noch embryo/fetotoxisch war und die peri-/postnatale Entwicklung nicht beeinträchtigte.

In sehr hohen Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkte Naloxon eine erhöhte Jungtiersterblichke­it unmittelbar nach der Geburt in Dosen, die signifikante Toxizität in den Muttertieren hervorrief (z. B. Gewichtsverlust, Krämpfe). In überlebenden Jungtieren wurden jedoch keine Auswirkungen auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit einer Kombination von Oxycodon und Naloxon oder Oxycodon als Einzelsubstanz wurden nicht durchgeführt. Für Naloxon wurde eine 24-monatige orale Kanzerogenitätsstu­die in Ratten mit Naloxon-Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass Naloxon unter diesen Bedingungen nicht kanzerogen ist.

Die Einzelwirkstoffe Oxycodon und Naloxon zeigten in In-vitro -Untersuchungen ein klastogenes Potential. Unter In-vivo -Bedingungen wurden jedoch entsprechende Befunde selbst bei toxischen Dosierungen nicht beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass ein mutagenes Risiko von Oxycodon und Naloxon beim Menschen bei therapeutischen Konzentrationen mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Filmüberzug

Zusätzlich für Oxycodon comp – HEXAL 10 mg/5 mg/- 40 mg/20 mg

Zusätzlich für Oxycodon comp – HEXAL 30 mg/15 mg

6.2   inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

3 Jahre

[HDPE-Flaschen]

Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

[Blisterpackungen]

Nicht über 25 °C lagern.

[HDPE-Flaschen]

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

[Blisterpackung]

Kindergesicherte, durchdrückbare perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus Aluminium/PVC/PE/PV­DC

Kindergesicherte, abziehbare perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus

Aluminium/PVC/PE/PV­DC

Kindergesicherte, durchdrückbare Blisterpackungen aus Aluminium/PVC/PE/PV­DC

Kindergesicherte, abziehbare Blisterpackungen aus Aluminium/PVC/PE/PV­DC.

[HDPE-Flasche]

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Schraubdeckel und Originalitätsver­schluss aus Polypropylen.

Packungsgrößen

[Blisterpackungen]

Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: 10×1 (Klinikpackung), 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 98×1 und 100×1 Retardtabletten

Blisterpackungen: 28, 56 und 84 Retardtabletten

[HDPE-Flaschen] 50 und 100 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.   inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummern

Oxycodon comp – HEXAL 5 mg/2,5 mg

93785.00.00

Oxycodon comp – HEXAL 10 mg/5 mg

93786.00.00

Oxycodon comp – HEXAL 20 mg/10 mg

93787.00.00

Oxycodon comp – HEXAL 30 mg/15 mg

93788.00.00

Oxycodon comp – HEXAL 40 mg/20 mg

93789.00.00

9.   datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen

7. April 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen

3. Dezember 2020

10.    STAND DER INFORMATION

Juni 2022