Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 40 mg/20 mg Retardtabletten
1. bezeichnung des arzneimittels
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 5 mg/2,5 mg Retardtabletten
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 10 mg/5 mg Retardtabletten
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 20 mg/10 mg Retardtabletten
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 40 mg/20 mg Retardtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 5 mg/2,5 mg Retardtabletten
Jede Retardtablette enthält 5 mg Oxycodonhydrochlorid (entsprechend 4,5 mg Oxycodon) und 2,5 mg
Naloxonhydrochlorid (als 2,75 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 2,25 mg Naloxon).
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 10 mg/5 mg Retardtabletten
Jede Retardtablette enthält 10 mg Oxycodonhydrochlorid (entsprechend 9 mg Oxycodon) und 5 mg
Naloxonhydrochlorid (als 5,5 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 4,5 mg Naloxon).
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 20 mg/10 mg Retardtabletten
Jede Retardtablette enthält 20 mg Oxycodonhydrochlorid (entsprechend 18 mg Oxycodon) und 10 mg Naloxonhydrochlorid (als 11 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 9,01 mg Naloxon).
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 40 mg/20 mg Retardtabletten
Jede Retardtablette enthält 40 mg Oxycodonhydrochlorid (entsprechend 36 mg Oxycodon) und 20 mg Naloxonhydrochlorid (als 22 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 18,02 mg Naloxon).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Retardtablette
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 5 mg/2,5 mg Retardtabletten
Blaue, längliche, bikonvexe, beschichtete 9,6 × 4,8 mm große Tabletten mit der Prägung „5“ auf der einen Seite.
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 10 mg/5 mg Retardtabletten
Weifle bis gebrochen weifle, längliche, bikonvexe, beschichtete 9,6 × 4,8 mm grofle Tablette mit der Prägung „10“ auf der einen Seite.
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 20 mg/10 mg Retardtabletten
Rosafarbene, längliche, bikonvexe, beschichtete 9,6 × 4,8 mm große Tablette mit der Prägung „20“ auf der einen Seite.
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 40 mg/20 mg Retardtabletten
Gelbe, längliche, bikonvexe, beschichtete 11 × 5,5 mm große Tablette mit der Prägung „40“ auf der einen Seite.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Starke Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.
Der Opioidantagonist Naloxon ist in Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm enthalten, um einer Opioidinduzierten Obstipation entgegenzuwirken, indem er die Wirkung des Oxycodons an den Opioidrezeptoren lokal im Darm blockiert.
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm wird angewendet bei Erwachsenen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Analgesie
Die analgetische Wirksamkeit von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm entspricht der von Oxycodonhydrochlorid in retardierter Form.
Die Dosierung soll an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen für diese Tabletten:
Erwachsene
Die Anfangsdosis für nicht-opioidgewöhnte Patienten beträgt im Allgemeinen 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid alle 12 Stunden.
Zur einfacheren Dosistitrierung bei Beginn einer Opioidtherapie und zur individuellen Dosiseinstellung stehen niedrigere Stärken zur Verfügung.
Patienten, die bereits Opioide erhalten haben, können unter Berücksichtigung des vorherigen Opioidbedarfs die Therapie in einer höheren Dosis beginnen.
Die tägliche Maximaldosis dieser Tabletten beträgt 160 mg Oxycodonhydrochlorid und 80 mg Naloxonhydrochlorid. Diese Tageshöchstdosis wird nur für Patienten empfohlen, die zuvor bereits eine Dauertherapie erhalten haben und nun eine höhere Dosis benötigen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit geringfügig beeinträchtigter Leberfunktion geboten, wenn eine erhöhte Dosis in Erwägung gezogen wird. Für Patienten, die höhere Dosierungen benötigen, sollte im gleichen Zeitschema die zusätzliche Gabe von retardiertem Oxycodonhydrochlorid erwogen werden, wobei die Tagesmaximaldosis von 400 mg retardiertem Oxycodonhydrochlorid zu berücksichtigen ist. Der günstige Einfluss von Naloxon auf die Darmtätigkeit kann hierbei beeinträchtigt werden.
Nach Absetzen der Therapie mit Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm mit anschlieflendem Wechsel auf ein anderes Opioid ist mit einer Verschlechterung der Darmfunktion zu rechnen.
Einige Patienten, die Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnell freisetzende Analgetika als Bedarfsmedikation zur Therapie von Durchbruchschmerzen. Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm ist eine retardierte Formulierung und daher für die Behandlung von Durchbruchschmerzen nicht vorgesehen. Die Einzeldosis der Bedarfsmedikation sollte ungefähr 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von Oxycodonhydrochlorid betragen. Wird eine Bedarfsmedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies üblicherweise ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung erforderlich ist. Diese Anpassung sollte alle 1–2 Tage in Dosisschritten von zweimal täglich 5 mg/2,5 mg oder wenn nötig zweimal täglich 2,5 mg/1,25 mg oder 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid bis zum Erreichen einer stabilen Dosis erfolgen. Das Ziel ist eine patientenspezifische Dosierung, die bei zweimal täglicher Gabe eine adäquate Analgesie so lange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist mit so wenig Bedarfsmedikation wie möglich.
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm wird in der ermittelten Dosierung zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen. Obwohl die gleichmäflige Gabe (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem
festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten angemessen ist, kann es für einige Patienten von Vorteil sein – in Abhängigkeit von der individuellen Schmerzsituation – die Dosis ungleich zu verteilen. Im Allgemeinen sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis ausgewählt werden.
Bei der Behandlung von Nicht-Tumorschmerzen sind Tagesdosierungen bis 40 mg/20 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid im Allgemeinen ausreichend; höhere Dosierungen können erforderlich sein.
ƒltere Patienten
Wie bei jüngeren Erwachsenen sollte die Dosierung an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöht waren. Naloxonplasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxonplasmaspiegel bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist noch nicht bekannt. Bei Patienten mit geringfügig beeinträchtigter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erhöht waren (siehe Abschnitt 5.2). Naloxonplasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon. Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxonplasmaspiegel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist bisher nicht bekannt. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist bei der Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Retardtabletten werden in der ermittelten Dosis zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen.
Die Retardtabletten können entweder zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Retardtabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlungsziele und Beendigung der Behandlung (Analgesie)
Vor Beginn der Behandlung mit Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm sollte eine Behandlungsstrategie, wie z.B. die Behandlungsdauer und die Behandlungsziele sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zum Schmerzmanagement vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Oxycodon nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugserscheinungen zu vermeiden. Bei fehlender adäquater Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Toleranz und einer Progression der zugrundeliegenden Erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Anwendungsdauer
Diese Tabletten sollen nicht länger als unbedingt notwendig angewendet werden.
Falls der Patient keine Opioid-Therapie mehr benötigt, wird die Beendigung der Behandlung durch ein Ausschleichen des Arzneimittels über etwa eine Woche empfohlen, um das Risiko einer Entzugsreaktion zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie, Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, Schweres Bronchialasthma, Nicht Opioid-bedingter paralytischer Ileus, Mittlere bis schwere Leberfunktionsstörung
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaflnahmen für die anwendung
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung dieser Tabletten bei schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion, Patienten mit Schlafapnoesyndrom, gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfend wirkenden Arzneimitteln (siehe unten und Abschnitt 4.5), Therapie mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer, siehe unten und Abschnitt 4.5), Opioid-Toleranz, physischer Abhängigkeit oder Entzugserscheinungen (siehe unten), psychischer Abhängigkeit (Arzneimittelsucht), Missbrauchsprofil und Vorgeschichte von Drogen-und/oder Alkoholmissbrauch (siehe unten), bei älteren oder geschwächten Patienten, Kopfverletzungen Hirnverletzungen (intrakranielle Läsionen) oder erhöhtem Hirndruck, Bewusstseinsstörungen unklaren Ursprungs, Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen, Hypotonie, Hypertonie, Pankreatitis, einer milden Beeinträchtigung der Leberfunktion, einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Opioid-bedingtem paralytischem Ileus, Myxödem, Hypothyreose, Addisonscher Krankheit (Nebennierenrinden- Insuffizienz), Prostatahypertrophie, Intoxikations-Psychose, Alkoholismus, Delirium tremens, Cholelithiasis, vorher bestehenden Herzkreislauferkrankungen.
Atemdepression
Eine Atemdepression ist die bedeutsamste Gefährdung einer Opioid-Überdosierung.
Schlafbezogene Atemstörungen
Opioide können schlafbezogene Atemstörungeneinschliefllich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosisin Betracht gezogen werden.
Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimitteln :
Die gleichzeitige Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.
Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).
MAO-Hemmer
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm muss mit Vorsicht bei Patienten verabreicht werden, die MAO-Hemmer einnehmen oder die innerhalb der letzten zwei Wochen MAO-Hemmer erhalten haben.
Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörungen. Eine sorgsame medizinische Überwachung ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung notwendig.
Beim Auftreten von Diarrhoe sollte als Ursache die Wirkung von Naloxon in Betracht gezogen werden.
Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)
Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Oxycodon können sich eine Toleranz und eine körperliche und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.
Die wiederholte Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm kann zu einer Opioidgebrauchsstörung (Opioid Use Disorder, OUD) führen.
Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung kann das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit Substanzgebrauchssstörung (einschliefllich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der Anamnese (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.
Vor Beginn der Behandlung mit Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.
Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.
Abbruch der Behandlung und Entzugssyndrom
Die wiederholte Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm kann zu körperlicher Abhängigkeit führen und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndromauftreten. Falls die Therapie nicht länger erforderlich ist, kann es deshalb ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm ist zur Entzugsbehandlung nicht geeignet.
Um die Verzögerung der Wirkstofffreisetzung nicht zu beeinträchtigen, müssen die Retardtabletten im Ganzen eingenommen werden und dürfen nicht zerteil, zerkaut oder zerrieben werden. Die Einnahme zerkleinerter, zerkauter oder zerriebener Retardtabletten führt zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung und Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Oxycodon (siehe Abschnitt 4.9).
Patienten, die an Benommenheit und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens leiden, dürfen nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie kann erwogen werden. Aufgrund möglicher additiver Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel in Kombination mit Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm einnehmen (siehe Rubriken 4.5 und 4.7).
Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm können vermehrt Nebenwirkungen von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm auftreten; die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.
Es gibt keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, so dass eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen wird.
Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Krebspatienten mit Peritonealkarzinose oder beginnender Darmobstruktion im fortgeschrittenen Stadium von Tumorerkrankungen des Verdauungstraktes oder Beckenbereichs vor. Daher wird eine Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Die Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm wird präoperativ und während der ersten 12 – 24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes dieses Arzneimittels nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.
Vor jedem Missbrauch von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt.
Wenn von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm von Personen, die von Opioidrezeptoragonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind, parenteral, intranasal oder oral missbraucht werden, sind auf Grund der Opioidrezeptor-antagonistischen Eigenschaften von Naloxon deutliche Entzugssymptome zu erwarten oder bereits bestehende Entzugssymptome können verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.9).
Diese Retardtabletten bestehen aus einer dualen Polymer-Matrix und sind nur zum Einnehmen bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Anwendung der Tablettenbestandteile (insbesondere von Talkum) kann zur Nekrose lokalen Gewebes und zu Lungengranulomen oder zu anderen schwerwiegenden, potenziell letalen Nebenwirkungen führen.
Die leere Matrix der Retardtabletten wird unter Umständen sichtbar mit dem Stuhl ausgeschieden.
Opioide wie Oxycodonhydrochlorid können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -GonadenAchsen beeinflussen. Zu den möglichen Veränderungen zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Auf Grundlage dieser Hormonveränderungen können sich klinische Symptome manifestieren.
Bei Patienten, die sich in einer Langzeitbehandlung mit Opioiden befinden, kann die Umstellung auf Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm zunächst Entzugserscheinungen oder Durchfall auslösen.
Eine Hyperalgesie, die nicht auf eine weitere Erhöhung der Oxycodondosis reagiert, kann insbesondere bei hohen Dosen auftreten. Eine Reduktion der Oxycodondosis oder der Wechsel zu einem alternativen Opioid kann erforderlich sein.
Erkrankungen der Gallenwege
Oxycodon kann aufgrund seiner Wirkung auf den Sphinkter Oddi einen Anstieg des intrabiliären Drucks und Spasmen verursachen; daher sollten Patienten mit Erkrankungen der Gallenwege während der Verabreichung von Oxycodon hinsichtlich einer Verschlimmerung der Symptome überwacht werden.
Die Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Die Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Sedativa wie Benzodiazepine oder vergleichbare Arzneimittel:
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Zu den Arzneimitteln, die das Zentralnervensystem (ZNS) beeinflussen, zählen unter anderem andere Opioide, Gabapentinoide wie z. B. Pregabalin, Anxiolytika, Hypnotika, Sedativa (einschliefllich Benzodiazepinen), Antidepressiva, Neuroleptika, Antihistaminika und Antiemetika.
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm muss mit Vorsicht bei Patienten verabreicht werden, die MAO-Hemmer einnehmen oder die innerhalb der letzten zwei Wochen MAO-Hemmer erhalten haben.
Die gleichzeitige Gabe von Oxycodon und Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung, wie z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), kann ein Serotonin-Syndrom verursachen. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können unter anderem Veränderungen des Gemütszustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsmangel, Rigidität) und/oder den Gastrointestinaltrakt betreffende Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) verursachen. Oxycodon sollte bei Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht angewendet und die Dosierung möglicherweise reduziert werden.
Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon und Cumarin-Derivaten sind relevante Veränderungen der Thromboplastinzeit (International Normalized Ratio / INR bzw. Quick-Wert) in beide Richtungen beobachtet worden.
Oxycodon wird hauptsächlich über CYP3A4-abhängige Stoffwechselwege und zum Teil über CYP2D6 abgebaut (siehe Abschnitt 5.2). Die Aktivität dieser Abbauwege kann durch verschiedene gleichzeitig angewendete Arzneimittel oder Nahrungsstoffe gehemmt oder induziert werden. Die Dosen von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm müssen unter Umständen entsprechend angepasst werden.
CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Makrolid-Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin), Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol), Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir), Cimetidin und Grapefruitsaft können zu einer verminderten Clearance von Oxycodon führen, was einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Oxycodon verursachen könnte. Unter Umständen sind eine Senkung der Dosis von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm und eine daran anschlieflende erneute Titration erforderlich.
CYP3A4-Induktoren wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut können den Abbau von Oxycodon beschleunigen und die Clearance des Wirkstoffs erhöhen, was zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Oxycodon führt. Vorsicht ist geboten und unter Umständen ist eine zusätzliche Titration erforderlich, um eine angemessene Symptomkontrolle zu erzielen.
Theoretisch können Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf die Aktivität von CYP2D6 wie z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin zu einer verminderten Clearance von Oxycodon führen, was einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Oxycodon verursachen könnte. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit
CYP2D6-Inhibitoren hatte keine bedeutenden Auswirkungen auf die Elimination von Oxycodon und gleichermaflen keinen Einfluss auf die pharmakodynamischen Wirkungen von Oxycodon.
In-vitro -Studien zur Metabolisierung zeigten, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Oxycodon und Naloxon zu erwarten sind. In therapeutischen Konzentrationen ist die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Wechselwirkungen von Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder Naltrexon mit der Kombination von Oxycodon und Naloxon äuflerst gering.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid in der Schwangerschaft oder unter der Geburt vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren mit Oxycodon deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko von angeborenen Fehlbildungen hin. Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Naloxon bei Schwangeren vor. Die systemische Verfügbarkeit von Naloxon bei Frauen nach der Einnahme von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm ist jedoch relativ gering (siehe Abschnitt 5.2).
Sowohl Oxycodon als auch Naloxon passieren die Plazenta. Tierstudien für die Kombination von Oxycodon mit Naloxon wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Tierstudien mit Oxycodon oder Naloxon als Einzelsubstanzen haben keine teratogene oder embryotoxische Wirkung gezeigt.
Oxycodon kann bei längerfristiger Anwendung während der Schwangerschaft zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen. Unter der Geburt angewendet, kann Oxycodon beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen.
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus oder das Neugeborene eindeutig überwiegt.
Stillzeit
Oxycodon geht in die Muttermilch über. Es wurde ein Milch-Plasma-Konzentrationsverhältnis von 3,4:1 gemessen, und es ist daher möglich, dass beim gestillten Kind Oxycodon-Effekte auftreten. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht. Systemische Naloxon-Spiegel sind nach Gabe von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm jedoch sehr niedrig (siehe Abschnitt 5.2).
Ein Risiko für das gestillte Kind kann, insbesondere nach wiederholter Einnahme von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm durch die stillende Mutter, nicht ausgeschlossen werden.
Währendeiner Behandlung mit Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl sollte das Stillen unterbrochen oder abgestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine ausreichenden Daten der Wirkung von Oxycodon und Naloxon in Bezug auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien an Ratten zeigten sich unter der Behandlung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm keine Auswirkungen auf die Paarung und Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm hat einen mäfligen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist insbesondere zu Beginn einer Therapie, nach einer Dosiserhöhung oder dem Wechsel des Arzneimittels, sowie beim Zusammenwirken dieses Arzneimittels mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht
zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen. Patienten, die unter Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm Benommenheit entwickeln und/oder plötzlich einschlafen, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie kein Auto fahren oder keine anderen Aktivitäten (z. B. Bedienen von Maschinen) ausüben dürfen, bevor derartige Anfälle und die Benommenheit nicht abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Andernfalls besteht die Gefahr, sich selbst oder Andere aufgrund der eingeschränkten Vigilanz schwerwiegend zu verletzen oder tödlichen Risiken auszusetzen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Nebenwirkungen bei Schmerzbehandlung
| MedDRA | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Systemorganklasse Erkrankun-gen | Über- | ||||
| des Immun- | empfindlich- | ||||
| systems Stoffwechsel- | Appetit- | keits-reaktionen | |||
| und | abnahme bis | ||||
| Ernährungs- | zum Appetit- | ||||
| störungen | verlust | ||||
| Psychiatri-sche | Schlaflosig-keit | Unruhe, | Arzneimittelabh | euphorische | |
| Erkrankun-gen | Denk-störungen, | ängigkeit (siehe | Stimmung, | ||
| Angst-zustände, | Abschnitt 4.4) | Halluzina- | |||
| Verwirrtheitszus | tionen, | ||||
| tände, | Alpträume | ||||
| Depressionenve rminderte | Aggression | ||||
| Libido, Nervosität | |||||
| Erkrankun-gen | Schwindel- | Konvulsio-nen1, | Parästhesien, | ||
| des Nerven- | gefühl, | Aufmerksamkei | Sedierung | ||
| systems | KopfschmerzSo | ts-störungen, | |||
| mnolenz | Geschmacks- | ||||
| störungen, Sprachstörungen, Synkope, Tremor, Lethargie | |||||
| Augenerkrankungen Erkrankun-gen des Ohrs und | Vertigo | Sehstörungen | |||
| des Labyrinths Herzer- | Angina | Tachykardie | |||
| krankungen | pectoris2, Palpitationen |
| Gefäfler- | Hitze-wallungen | Blutdruck- | |
| krankungen | abfall, Blutdruckanstieg | ||
| Erkrankun-gen | Dyspnoe, | Gähnen | |
| der Atemwege, | Rhinorrhoe, | ||
| des Brustraums und Mediastinums | Husten | ||
| Erkrankun-gen | Abdominal- | Aufgetriebe-ner | Zahnerkran- |
| des Gastro- | schmerz, | Bauch | kungen |
| intestinal-trakts | Obstipation, Diarrhoe, Mundtrockenhei | ||
| t, Dyspepsie, Erbrechen, Übelkeit, Flatulenz | |||
| Leber- und | Erhöhung | ||
| Gallener- | leberspezi- | ||
| krankungen | fischer Enzyme, Gallenkolik | ||
| Erkrankungen | Pruritus, | ||
| der Haut und | Hautreaktionen/ | ||
| des | Hautausschlag, | ||
| Unterhautzellge webes | Hyperhydrosis | ||
| Skelett- | Muskel- | ||
| muskulatur-, | krämpfe, | ||
| Bindegewebs- | Muskel-zucken, | ||
| und Knochener- | Myalgia | ||
| krankungen Erkrankun-gen der Nieren und Harnwege Erkrankun-gen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Harndrang | ||
| Allgemeine | Schwäche- | Arzneimittelent | |
| Erkrankun-gen | zustände | zugs-syndrom, | |
| und | (Asthenie), | Brustkorb- | |
| Beschwerden | Ermüdung | schmerz, | |
| am Verab- | Schüttelfrost, | ||
| reichungsort | Unwohlsein, Schmerzen, periphere Ödeme, Durst | ||
| Unter- | Gewichts- | Gewichts- | |
| suchungen | abnahme | zunahme |
Atemdepression, Zentrales SchlafapnoeSyndrom Aufstoflen
Harn-retention
Erektionsstörungen
Verletzung, Verletzungen
Vergiftung und durch Unfälle
durch Eingriffe
bedingte
Komplika
tionen
1 insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen
2 insbesondere bei Patienten mit vorher bestehender koronarer Herzkrankheit
Für den Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid sind die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen bekannt:
Auf Grund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Oxycodonhydrochlorid Atemdepression, Miosis, Bronchospasmus und Spasmen der glatten Muskulatur hervorrufen sowie den Hustenreflex dämpfen.
| MedDRA Systemorgankl | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| asse | |||||
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen | Herpes simplex | Anaphylak- | |||
| des Immun- | tische | ||||
| systems Stoffwechsel- | Dehydration | Appetit- | Reaktionen | ||
| und Ernährungsstörungen Psychiatrische | Stimmungs- und | Agitiertheit, | steigerung | ||
| Erkrankungen | Persönlichkeitsv | Wahrnehmungs | |||
| eränderungen, | störungen (z. B. | ||||
| verminderte Aktivität, psychomotorische Hyperaktivität | Derealisation) | ||||
| Erkrankungen | Konzentrationss | Hyperalgesie | |||
| des Nerven- | törungen, | ||||
| systems | Migräne, erhöhter | ||||
| Muskeltonus, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Hypoästhesie, Koordinationsstörungen | |||||
| Erkrankungen des Ohrs und | Hörstörungen | ||||
| des Labyrinths Gefäflerkran- | Vasodilatation | ||||
| kungen | |||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums | Dysphonie |
und
Mediastinums
| Erkrankungen | Schluckauf | Dysphagie, Melaena, | Karies |
| des Gastrointestinaltrakts Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Dysurie | Ileus, ZahnfleischMund- bluten ulzerationen, Stomatitis Trockene Haut Urtikaria | Cholestase, Sphinkter-OddiDysfunktion |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Hypogonadismus | Amenorrhoe | |
| Allgemeine | Oedeme, | Arzneimittel- | |
| Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Arzneimittelabhängigkeit | Toleranz | entzugssyndrom bei Neugebore-nen | |
Die wiederholte Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm kann, selbst in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grofler Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Abhängig von der individuellen Anamnese kann sich eine Überdosierung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm durch Symptome äuflern, die entweder durch Oxycodon (Opioidrezeptoragonist) oder durch Naloxon (Opioidrezeptorantagonist) hervorgerufen werden.
Symptome einer Oxycodonüberdosierung sind Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis hin zum Stupor, erniedrigter Muskeltonus, Bradykardie sowie Abfall des Blutdrucks. In schwereren Fällen können Koma, ein nicht-kardiogenes Lungenödem und Kreislaufversagen, unter Umständen mit letalem Ausgang, auftreten.
Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Oxycodon beobachtet.
Symptome einer reinen Überdosierung mit Naloxon sind kaum zu erwarten.
Therapie einer Überdosierung
Entzugssymptome aufgrund einer Überdosierung mit Naloxon sollten unter umfassender Beobachtung symptomatisch behandelt werden.
Bei klinischen Symptomen, die auf eine Oxycodon-Überdosierung hinweisen, ist gegebenenfalls die intravenöse Gabe eines Opioidrezeptorantagonisten (z. B. 0,4–2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös) angezeigt. Diese Einzeldosis muss je nach klinischer Erfordernis in zwei- bis dreiminütigen Abständen wiederholt werden. Auch die Gabe durch Infusion von 2 mg Naloxonhydrochlorid in 500 ml isotonischer Kochsalz- oder 5%iger Dextroselösung (entsprechend 0,004 mg Naloxon/ml) ist möglich. Dabei soll die Infusionsgeschwindigkeit auf die zuvor verabreichten Bolusdosierungen und die Reaktion des Patienten abgestimmt sein.
Eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden.
Unterstützende Maflnahmen (künstliche Beatmung, Sauerstoffzufuhr, Gabe von Vasopressoren und Infusionstherapie) sollten, falls erforderlich, in der Behandlung eines begleitend auftretenden Kreislaufschocks angewendet werden. Bei Herzstillstand oder Arrhythmien kann eine Herzdruckmassage oder Defibrillation angezeigt sein. Falls erforderlich, sollte eine assistierende Beatmung sowie Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushaltes erfolgen.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Opioide; natürliche Opium-Alkaloide ATC-code: N02A A55
Wirkmechanismus
Oxycodon und Naloxon besitzen eine Affinität zu Kappa-, My- und Delta-Opioidrezeptoren in Gehirn, Rückenmark und peripheren Organen (z. B. Darm). Oxycodon wirkt an diesen Rezeptoren als Opioidrezeptoragonist und bindet an die endogenen Opioidrezeptoren im ZNS. Im Gegensatz dazu ist Naloxon ein reiner Antagonist an allen Opioidrezeptortypen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Auf Grund des ausgeprägten First-pass-Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Naloxon bei oraler Gabe bei < 3 %, so dass eine klinisch relevante systemische Wirkung kaum zu erwarten ist. Infolge des kompetitiven Antagonismus der Opioidrezeptor- vermittelten Wirkung von Oxycodon lokal im Darm reduziert Naloxon das Auftreten der für eine Behandlung mit Opioiden typischen Darmfunktionsstörungen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bezüglich der Wirkung von Opioiden auf das endokrine System siehe Abschnitt 4.4.
Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Effekte natürlicher Opioide auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Oxycodon, ein semisynthetisches Opioid, ähnliche Wirkungen auf das Immunsystem aufweist wie natürliche Opioide.
Analgesie
In einer zwölfwöchigen kontrollierten, verblindeten Parallelgruppenstudie mit 322 Patienten mit Opioidinduzierter Obstipation hatten Patienten, die mit Oxycodonhydrochlorid/ Naloxonhydrochlorid Retardtabletten behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die nur Oxycodonhydrochlorid Retardtabletten erhielten, im Durchschnitt einen zusätzlichen spontanen Stuhlgang in der letzten Behandlungswoche (p < 0,0001). Die Anwendung von Laxantien in den ersten 4 Wochen war signifikant niedriger in der Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid-Gruppe im Vergleich zur OxycodonhydrochloridMonotherapiegruppe (31 % vs. 55 %, p < 0,0001). Gleichartige Ergebnisse wurden in einer Studie mit 265 Nicht-Tumorschmerzpatienten erzielt, die vergleichbare Tagesdosierungen von 60 mg/30 mg bis 80 mg/40 mg
Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid Retardtabletten bzw. 60 mg bis 80 mg Oxycodonhydrochlorid Retardtabletten (Monotherapie) erhalten haben.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Oxycodonhydrochlorid
Resorption
Oxycodon hat nach Einnahme eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87%.
Verteilung
Nach der Resorption wird Oxycodon im gesamten Körper verteilt. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 45 %.
Oxycodon tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.
Biotransformation
Oxycodon wird in der Leber zu Noroxycodon und Oxymorphon und mehreren Glucuroniden abgebaut. Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon werden durch das Cytochrom-P450-System generiert. Chinidin reduziert die Entstehung von Oxymorphon im Menschen ohne einen substantiellen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Oxycodon zu haben. Der Beitrag von Metaboliten zur Wirkung ist vernachlässigbar.
Elimination
Oxycodon und seine Stoffwechselprodukte werden sowohl mit dem Urin als auch mit dem Stuhl ausgeschieden.
Naloxonhydrochlorid
Resorption
Bei Einnahme hat Naloxon eine geringe systemische Verfügbarkeit von < 3 %.
Verteilung
Naloxon tritt in die Plazenta über. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht.
Biotransformation und Elimination
Bei parenteraler Gabe beträgt die Plasma-Halbwertszeit ungefähr eine Stunde. Die Dauer der Wirksamkeit ist abhängig von der Dosis und der Art der Anwendung. Die intramuskuläre Injektion bewirkt einen längeren Effekt als die intravenöse Anwendung. Naloxon wird in der Leber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Naloxon-3-Glucuronid, 6fl-Naloxol und seine Glucuronide.
Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid Kombination
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Zusammenhänge
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxycodon in Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm sind äquivalent zu Oxycodon-Retardtabletten bei gleichzeitiger Anwendung von Naloxonhydrochlorid-Retardtabletten.
Alle Wirkstärken von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm sind untereinander austauschbar.
Bei Einnahme von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm in maximaler Dosierung sind die Plasmakonzentrationen von Naloxon so gering, dass eine sinnvolle pharmakokinetische Analyse nicht durchführbar ist. Die pharmakokinetische Analyse kann mit dem Surrogatparameter Naloxon-3-Glucuronid erfolgen, da mit diesem messbare Plasmakonzentrationen erreicht werden.
Im Allgemeinen waren die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Bioverfügbarkeit von Oxycodon bei Einnahme nach einem fettreichen Frühstück im Durchschnitt um 16 % bis 30 % höher als bei Einnahme in nüchternem Zustand. Dies ist nicht klinisch relevant, so dass Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm Retardtabletten entweder während der Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden können (siehe Abschnitt 4.2).
In-vitro -Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Wechselwirkungen von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm mit anderen Substanzen nicht zu erwarten ist.
Ältere Patienten
Oxycodon
Die Oxycodon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118 % (90 % C.I.: 103, 135) an. Die Oxycodon Cmax stieg auf durchschnittlich 114 % (90 % C.I.: 102, 127). Die Oxycodon Cmin stieg auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 107, 152).
Naloxon
Die Naloxon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182 % (90 % C.I.: 123, 270) an. Die Naloxon Cmax stieg auf durchschnittlich 173 % (90 % C.I.: 107, 208). Die Naloxon Cmin stieg auf durchschnittlich 317 % (90 % C.I.: 142, 708).
Naloxon-3-glucuronid
Die Naloxon-3-Glucuronid AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128 % (90 % C.I.: 113, 147) an. Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg durchschnittlich auf 127 % (90 % C.I.: 112, 144). Die Naloxon-3-Glucuronid Cmin stieg durchschnittlich auf 125 % (90 % C.I.: 105, 148).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Oxycodon
Die Oxycodon AUCINF stieg bei Patienten mit geringer, mittelstarker und starker Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 143 % (90 % C.I.: 111, 184), 319 % (90 % C.I.: 248, 411) und 310 % (90 % C.I.: 241, 398). Die Oxycodon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 120 % (90 % C.I.: 99, 144), 201 % (90 % C.I.: 166, 242) und 191 % (90 % C.I.: 158, 231) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Oxycodon t1/2z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 108 % (90 % C.I.: 70, 146), 176 % (90 % C.I.: 138, 215) und 183 % (90 % C.I.: 145, 221) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz.
Naloxon
Die Naloxon AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 411 % (90 % C.I.: 152, 1112), 11518 % (90 % C.I.: 4259, 31149) und 10666 % (90 % C.I.: 3944, 28847) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Naloxon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 193 % (90 % C.I.: 115, 324), 5292 % (90 % C.I: 3148, 8896) und 5252 % (90 % C.I.: 3124, 8830) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Naloxon t1/2z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten.
Naloxon-3-glucuronid
Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 157 % (90 % C.I.: 89, 279), 128 % (90 % C.I.: 72, 227) und 125 % (90 % C.I.: 71, 222) bei geringer, mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei geringer hepatischer Insuffizienz auf 141 % (90 % C.I.: 100, 197), bei mittelstarker hepatischer Insuffizienz auf durchschnittlich 118 % (90 % C.I.: 84, 166) und sank bei starker hepatischer Insuffizienz auf durchschnittlich 98 % (90 % C.I.: 70, 137). Die Naloxon-3-Glucuronid t1/2z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei geringer hepatischer Insuffizienz auf durchschnittlich 117 % (90 % C.I.: 72, 161), und sank auf durchschnittlich 77 % (90 % C.I.: 32, 121) und 94 % (90 % C.I.: 49, 139) bei mittelstarker und starker hepatischer Insuffizienz.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Oxycodon
Die Oxycodon AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 153 % (90 % C.I.: 130, 182), 166 % (90 % C.I.: 140, 196) und 224 % (90 % C.I.: 190, 266) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Oxycodon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 110 % (90 % C.I.: 94, 129), 135 % (90 % C.I.: 115, 159) und 167 % (90 % C.I.: 142, 196) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Oxycodon t1/2z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 149 %, 123 % and 142 % bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz.
Naloxon
Die Naloxon AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 2850 % (90 % C.I.: 369, 22042), 3910 % (90 % C.I.: 506, 30243) und 7612 % (90 % C.I.: 984, 58871) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Naloxon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 1076 % (90 % C.l.: 154, 7502), 858 % (90% C.I.: 123, 5981) und 1675 % (90 % C.I.: 240, 11676) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Naloxon t1/2z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten. Die Quotienten wurden möglicherweise dadurch beeinflusst, dass die Naloxonplasmaspiegel in gesunden Probanden nicht ausreichend charakterisiert werden konnten.
Naloxon-3-glucuronid
Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 220 % (90 % C.I.: 148, 327), 370 % (90 % C.I.: 249, 550) und 525 % (90 % C.I.: 354, 781) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 148 % (90 % C.I.: 110, 197), 202 % (90 % C.I.: 151, 271) und 239 % (90 % C.I.: 179, 320) bei geringer, mittelstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Naloxon-3-Glucuronid t1/2z zeigte keine signifikante Änderung bei renaler Insuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden.
Missbrauch
Um die Retardierung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm nicht zu zerstören, dürfen die Tabletten nicht zerteilt, zerrieben oder, zerkaut werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung führt. Darüber hinaus verfügt Naloxon über eine langsamere Elimination bei intranasaler Gabe. Dies führt dazu, dass eine missbräuchliche Anwendung von Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm nicht zu den beabsichtigten missbräuchlichen Effekten führt. Im Tierexperiment konnte bei Ratten, die von Oxycodon abhängig waren, bei der intravenösen Anwendung von Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid im Verhältnis 2:1 Entzugssymptome festgestellt werden.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Es gibt keine reproduktionstoxikologischen Daten zur Kombination von Oxycodon mit Naloxon.
Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxycodon keine Auswirkung auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Ratten sowie in Dosierungen von bis zu 125 mg/kg Körpergewicht beim Kaninchen hat. Wurden beim Kaninchen Daten der einzelnen Feten zur statistischen Auswertung herangezogen, konnte eine dosisabhängige Zunahme an Entwicklungsstörungen beobachtet werden (Zunahme der Inzidenz an 27 Rumpfwirbeln oder zusätzlichen Rippenpaaren). Wurden die gesamten Würfe der statistischen Auswertung dieser Parameter zugrunde gelegt, war nur die Inzidenz der 27 Rumpfwirbel in der 125 mg/kg Gruppe, erhöht, eine Dosierung, die schwere toxische Wirkungen in den tragenden Muttertieren zeigte. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation in der 6 mg/kg/Tag Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe, bei einer Dosis, die Gewicht und Nahrungseinnahme der Muttertiere reduzierte (NOAEL 2/mg/kg Körpergewicht). Es gab weder Wirkungen auf die physischen, reflexologischen und sensorischen Entwicklungsparameter noch auf die Verhaltens- oder Reproduktionskennzahlen.
In Standardstudien zur Reproduktionstoxizität war Naloxon nach oraler Gabe auch bei hohen Dosen weder teratogen noch embryo/fetotoxisch und beeinflusste nicht die peri-/postnatale Entwicklung.In sehr hohen Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkte Naloxon eine erhöhte Jungtiersterblichkeit unmittelbar nach der Geburt in Dosen, die
signifikante Toxizität in den Muttertieren bewirkte (z. B. Gewichtsverlust, Krämpfe). In überlebenden Jungtieren wurde jedoch keine Auswirkung auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.
Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit einer Kombination von Oxycodon und Naloxon wurden nicht durchgeführt. Die Kanzerogenität wurde in einer 2-jährigen Studie mit oraler Sondenapplikation an Sprague-Dawley-Ratten untersucht. Es wurde keine Oxycodon-erhöhte Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 6 mg/kg/Tag beobachtet. Die Dosierung wurde durch die pharmakologische Opioid-Wirkung von Oxycodon begrenzt. Eine 24-monatige orale Kanzerogenitätsstudie mit Naloxon in Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag in Ratten und eine 6– monatige Kanzerogenitätsstudie an TgrasH2-Mäusen in Dosierungen bis zu 200 mg/kg/Tag zeigten, dass Naloxon unter diesen Bedingungen nicht kanzerogen ist.
Die einzelnen Wirkstoffe Oxycodon und Naloxon zeigten in in vitro -Untersuchungen ein klastogenes Potential. Unter in vivo -Bedingungen wurden jedoch entsprechende Befunde selbst bei toxischen Dosierungen nicht beobachtet. Aufgrund der Ergebnisse sind mutagene Wirkungen von Oxycodon und Naloxon beim Menschen nach therapeutischer Anwendung hinreichend sicher auszuschlieflen.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 5 mg/2,5 mg ; 10 mg/5 mg ; 20 mg/10 mg ; 40 mg/20 mg Retardtabletten
Tablettenkern:
Hypromellose
Poly(vinylacetat)-Dispersion 30 %
Povidon K30
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Mikrokristalline Cellulose
Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 5 mg/2,5 mg Retardtabletten
Filmüberzug :
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Brillantblau-FCF-Aluminiumsalz (E133 Al)
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 10 mg/5 mg Retardtabletten
Filmüberzug :
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 20 mg/10 mg Retardtabletten
Filmüberzug :
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 40 mg/20 mg Retardtabletten
Filmüberzug :
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
abziehbare, kindergesicherte perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus Polyamid/Aluminium/PVC //Aluminium/PET.
Packungsgröflen:
10×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 98×1, 100×1 und 100×1 (Klinikpackung) Retardtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgröflen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
ETHYPHARM
194 Bureaux de la Colline, Bâtiment D
92213 Saint Cloud cedex
Frankreich
Mitvertrieb:
ETHYPHARM GmbH
Mittelstrafle 5/5a
12529 Schönefeld
Deutschland
8. zulassungsnummer
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 5 mg/2,5 mg Retardtabletten 96771.00.00
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 10 mg/5 mg Retardtabletten 96772.00.00
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 20 mg/10 mg Retardtabletten 96773.00.00
Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Ethypharm 40 mg/20 mg Retardtabletten 96774.00.00
9. datum der erteilung der zulassung
11/04/2017
10.STAND DER INFORMATION
02/2024