Oxycodon/Naloxon G.L. 10 mg/5 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Oxycodon/Naloxon G.L. 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

Oxycodon/Naloxon G.L. 10 mg/5 mg Retardtabletten

Oxycodon/Naloxon G.L. 20 mg/10 mg Retardtabletten

Oxycodon/Naloxon G.L. 30 mg/15 mg Retardtabletten

Oxycodon/Naloxon G.L. 40 mg/20 mg Retardtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Oxycodon/Naloxon G.L. 5 mg/2,5 mg

Jede Retardtablette enthält 5 mg Oxycodonhydrochlo­rid (entsprechend 4,5 mg Oxycodon) und 2,5 mg Naloxonhydrochlorid (als 2,75 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 2,25 mg Naloxon).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 39,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Oxycodon/Naloxon G.L. 10 mg/5 mg

Jede Retardtablette enthält 10 mg Oxycodonhydrochlo­rid (entsprechend 9 mg Oxycodon) und 5 mg Naloxonhydrochlorid (als 5,5 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 4,5 mg Naloxon).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 50,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Oxycodon/Naloxon G.L. 20 mg/10 mg

Jede Retardtablette enthält 20 mg Oxycodonhydrochlo­rid (entsprechend 18 mg Oxycodon) und 10 mg Naloxonhydrochlorid (als 10,99 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 9 mg Naloxon).

Oxycodon/Naloxon G.L. 30 mg/15 mg

Jede Retardtablette enthält 30 mg Oxycodonhydrochlo­rid (entsprechend 26,9 mg Oxycodon) und 15 mg Naloxonhydrochlorid (als 16,485 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 13,5 mg Naloxon).

Oxycodon/Naloxon G.L. 40 mg/20 mg

Jede Retardtablette enthält 40 mg Oxycodonhydrochlo­rid (entsprechend 36 mg Oxycodon) und 20 mg Naloxonhydrochlorid (als 21,98 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 18 mg Naloxon).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Retardtablette

Oxycodon/Naloxon G.L. 5 mg/2,5 mg Retardtabletten

Hellblaue, runde, bikonvexe Retardtabletten mit einem Filmüberzug und der Prägung „5“ auf einer Seite.

Durchmesser: 7,5 mm

Dicke: 3,6 mm

Oxycodon/Naloxon G.L. 10 mg/5 mg Retardtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Retardtabletten mit einem Filmüberzug und der

Prägung „10“ auf einer Seite.

Durchmesser: 7,5 mm

Dicke: 3,6 mm

Oxycodon/Naloxon G.L. 20 mg/10 mg Retardtabletten

Hellrosafarbene, runde, bikonvexe Retardtabletten mit einem Filmüberzug und der Prägung „20 auf einer Seite.

Durchmesser: 6,0 mm

Dicke: 2,9 mm

Oxycodon/Naloxon G.L. 30 mg/15 mg Retardtabletten

Braune, runde, bikonvexe Retardtabletten mit einem Filmüberzug und der Prägung „30“ auf einer Seite.

Durchmesser: 7,0 mm

Dicke: 3,1 mm

Oxycodon/Naloxon G.L. 40 mg/20 mg Retardtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Retardtabletten mit einem Filmüberzug und der Prägung „40“ auf einer Seite.

Durchmesser: 7,5 mm

Dicke: 3,7 mm

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Starke Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

Der Opioidantagonist Naloxon ist enthalten, um einer Opioid-induzierten Obstipation entgegenzuwirken, indem er die Wirkung des Oxycodons an den Opioidrezeptoren lokal im Darm blockiert.

Oxycodon/Naloxon G.L. wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Analgesie

Die analgetische Wirksamkeit von Oxycodon/Naloxon G.L. entspricht der von Oxycodonhydrochlo­rid in retardierter Form.

Die Dosierung ist an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten anzupassen.

Erwachsene

Die übliche Anfangsdosis für nicht Opioid-gewöhnte Patienten beträgt 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid alle 12 Stunden.

Patienten, die bereits Opioide erhalten haben, können unter Berücksichtigung des vorherigen OpioidBedarfs eine Therapie mit Oxycodon/Naloxon G.L. in einer höheren Dosis beginnen.

Oxycodon/Naloxon G.L. 5 mg/2,5 mg ist für die Titration der Dosis zu Beginn der Opioidtherapie und zur individuellen Dosisanpassung vorgesehen.

Die maximale Tagesdosis von Oxycodon/Naloxon G.L. beträgt 160 mg Oxycodonhydrochlo­rid und 80 mg Naloxonhydrochlo­rid. Die maximale Tagesdosis ist nur Patienten vorbehalten, die schon zuvor auf eine stabile Tagesdosis von Oxycodon/Naloxon G.L. eingestellt waren und nun eine höhere Dosis benötigen.

Bei Patienten, die eine höhere Dosierung von Oxycodon/Naloxon G.L. benötigen, sollte im gleichen Zeitschema die zusätzliche Gabe von retardiertem Oxycodonhydrochlo­rid erwogen werden, wobei die Tageshöchstdosis von 400 mg Oxycodonhydrochlo­rid zu berücksichtigen ist. Im Falle einer zusätzlichen Gabe von Oxycodonhydrochlo­rid, kann der günstige Einfluss von Naloxonhydrochlorid auf die Darmtätigkeit beeinträchtigt werden.

Einige Patienten, die Oxycodon/Naloxon G.L. nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnellfreisetzende Analgetika als Bedarfsmedikation zur Therapie von Durchbruchschmer­zen. Oxycodon/Naloxon G.L. ist eine retardierte Formulierung und daher nicht für die Behandlung von Durchbruchschmerzen vorgesehen. Die Einzeldosis der Bedarfsmedikation sollte ungefähr 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von Oxycodonhydrochlo­rid betragen. Wird eine Bedarfsmedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies üblicherweise ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung von Oxycodon/Naloxon G.L. erforderlich ist. Diese Anpassung sollte alle 1–2 Tage in Dosisschritten von zweimal täglich 5 mg/2,5 mg oder, wenn nötig, 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid bis zum Erreichen einer stabilen Dosis erfolgen. Das Ziel ist eine patientenspezi­fische zweimal tägliche Dosierung, die eine adäquate Analgesie mit so wenig Bedarfsmedikation wie möglich so lange aufrechterhält, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.

Oxycodon/Naloxon G.L. wird in der ermittelten Dosierung zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen. Obwohl die gleichmäßige Gabe (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten angemessen ist, kann es für einige Patienten von Vorteil sein – in Abhängigkeit von der individuellen Schmerzsituation – die Dosis ungleich zu verteilen. Im Allgemeinen sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden.

Bei der Behandlung von Nicht-Tumorschmerzen sind Tagesdosierungen bis 40 mg/20 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid im Allgemeinen ausreichend; höhere Dosierungen können jedoch erforderlich sein.

Behandlungsziele und Beendigung der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Oxycodon/Naloxon G.L. sollte eine Behandlungsstra­tegie, wie z.B. die Behandlungsdauer und die Behandlungsziele sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zum Schmerzmanagement vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Oxycodon nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugsersche­inungen zu vermeiden. Bei fehlender adäquater Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Toleranz und einer Progression der zugrundeliegenden Erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Oxycodon/Naloxon G.L. sollte nicht länger als unbedingt notwendig angewendet werden. Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Erwachsenen sollte die Dosierung an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen erhöht waren. Der Naloxonplasmas­piegel war dabei stärker erhöht als der von Oxycodon (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische Relevanz des relativ hohen Naloxonplasmas­piegels bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist bisher nicht bekannt.

Bei der Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Gleichermaßen ist besondere Vorsicht bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung geboten, wenn eine Erhöhung der Dosis angedacht wird.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung ist Oxycodon/Naloxon G.L. kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen erhöht waren (siehe Abschnitt 5.2). Die Naloxonplasmas­piegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon. Die klinische Relevanz des relativ hohen Naloxonplasmas­piegels bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist bisher nicht bekannt. Bei der Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist Vorsicht geboten, vor allem wenn eine Erhöhung der Dosis angedacht wird (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oxycodon/Naloxon G.L. bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Oxycodon/Naloxon G.L. wird in der ermittelten Dosis zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen.

Die Retardtabletten können entweder zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Oxycodon/Naloxon G.L. müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerbrochen, zerkaut oder zerkleinert werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie, Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, Schweres Bronchialasthma, Nicht Opioid-bedingter paralytischer Ileus, Mittelschwere bis schwere Leberfunktion­sstörung

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Atemdepression

Das Hauptrisiko einer Opioidüberdosierung ist eine Atemdepression.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. bei älteren oder geschwächten Patienten, bei Patienten mit opioidbedingtem paralytischem Ileus, bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion, bei Patienten mit Schlafapnoesyndrom, Myxödem,

Hypothyreose, Addisonscher Krankheit (Nebennierenrinden-Insuffizienz), Intoxikations-Psychose, Cholelithiasis, Prostatahyper­trophie, Alkoholismus, Delirium tremens, Pankreatitis, Hypotonie, Hypertonie, vorbestehenden Herzkreislaufer­krankungen, Kopfverletzungen (aufgrund des Risikos eines erhöhten Hirndruckes), Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen oder Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln:

Die gleichzeitige Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Oxycodon/Naloxon G.L. zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Warnung vor hormonellen Veränderungen

Opioide wie Oxycodonhydrochlo­rid können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- oder Gonaden-Achse beeinflussen. Zu den möglichen Veränderungen zählen ein Anstieg des Prolaktins im Serum und eine Abnahme von Cortisol und Testosteron im Plasma. Auf Grundlage dieser Hormonveränderungen können sich klinische Symptome manifestieren.

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Oxycodon können sich eine Toleranz und/oder eine psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung kann das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung Oxycodon/Naloxon G.L. kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrau­chsstörungen (einschließlich Alkoholgebrau­chsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeit­sstörungen) in der Anamnese.

Vor Beginn der Behandlung mit Oxycodon/Naloxon G.L. und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient auch über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten).). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Leber- oder Nierenfunktion­sstörung

Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. bei Patienten mit leichter Leber- oder Nierenfunktion­sstörung. Sorgsame medizinische Überwachung ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung notwendig.

Leber- und Gallenerkrankungen

Oxycodon kann Funktionsstörungen und Spasmen des Sphinkter Oddi verursachen, wodurch sich der intrabiläre Druck erhöht und das Risiko für biliäre Störungen und Pankreatitis steigt. Daher muss Oxycodon bei Patienten mit Pankreatitis und Erkrankungen der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden.

Diarrhoe

Bei Auftreten von Diarrhoe ist als Ursache die Wirkung von Naloxon in Betracht zu ziehen.

Langzeitbehan­dlung

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit höher dosierten Opioiden können bei der Umstellung auf Oxycodon/Naloxon G.L. anfänglich Entzugssymptome auftreten. Eine besondere Beobachtung dieser Patienten kann notwendig sein.

Oxycodon/Naloxon G.L. ist zur Behandlung von Entzugssymptome nicht geeignet.

Bei längerfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber dem Arzneimittel kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten Effektes erforderlich sein kann. Die chronische Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. kann zu physischer Abhängigkeit führen. Bei abrupter Beendigung der Therapie können Entzugssymptome auftreten. Wenn die Therapie mit Oxycodon/Naloxon G.L. nicht länger erforderlich ist, kann es deshalb ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden. (siehe Abschnitt 4.2)

Patienten, die an Benommenheit und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens leiden, dürfen keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Überdies sollte eine Reduktion der Dosis oder Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Aufgrund möglicher additiver Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel in Kombination mit Oxycodon/Naloxon G.L. einnehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Alkohol

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Oxycodon/Naloxon G.L. kann die Nebenwirkungen von Oxycodon/Naloxon G.L. verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Krebs

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Krebspatienten mit Peritonealkarzinose oder beginnender Darmobstruktion im fortgeschrittenen Stadium von Tumorerkrankungen des Verdauungstraktes oder Beckenbereichs vor. Daher wird eine Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Operationen

Die Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. wird präoperativ und während der ersten 12 –

24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesiever­fahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von Oxycodon/Naloxon G.L. nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung im Einzelfall festzulegen.

Vorsichtsmaßnahmen für die korrekte Anwendung

Um die Verzögerung der Wirkstofffrei­setzung nicht zu beeinträchtigen, müssen die Retardtabletten im Ganzen eingenommen werden und dürfen nicht zerteilt, zerbrochen, zerkaut oder zerrieben werden. Die Einnahme zerteilter, zerbrochener, zerkauter oder zerriebener Retardtabletten führt zu einer schnelleren Wirkstofffrei­setzung und Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Oxycodon (siehe Abschnitt 4.9).

Missbrauch

Vor jedem Missbrauch von Oxycodon/Naloxon G.L. durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt.

Wenn Oxycodon/Naloxon G.L. von Personen, die von Opioidrezepto­ragonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind, parenteral, intranasal oder oral missbraucht wird, sind aufgrund der Opioidrezeptor-antagonistischen Eigenschaften von Naloxon deutliche Entzugssymptome zu erwarten oder bereits bestehende Entzugssymptome können verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Oxycodon/Naloxon G.L. besteht aus einer dualen Polymer-Matrix und ist nur zum Einnehmen bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Anwendung der Tablettenbestan­dteile (insbesondere von Talkum) kann zur Nekrose lokalen Gewebes und zu Lungengranulomen oder zu anderen schwerwiegenden, potenziell letalen Nebenwirkungen führen.

Die leere Matrix der Retardtabletten wird unter Umständen sichtbar mit dem Stuhl ausgeschieden.

Die Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Oxycodon/Naloxon G.L. 5 mg/2,5 mg und 10 mg/5 mg

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Oxycodon/Naloxon G.L. nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von

Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt. Aus diesem Grund wird eine Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Zentral dämpfend wirkende Substanzen (z. B. andere Opioide, Sedativa, Hypnotika, Antidepressiva, Phenothiazine, Neuroleptika, Antihistaminika und Antiemetika) können die ZNS-dämpfende Wirkung (z. B. Atemdepression) von Oxycodon/Naloxon G.L. verstärken.

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Oxycodon/Naloxon G.L. verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Gabe von Oxycodon und Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung, wie z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI) oder Serotonin-NoradrenalinWi­ederaufnahmehem­mer (SNRI), kann ein Serotonin-Syndrom verursachen. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können unter anderem Veränderungen des Gemütszustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsman­gel, Rigidität) und/oder den Gastrointesti­naltrakt betreffende Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) verursachen. Oxycodon sollte bei Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht angewendet und die Dosierung möglicherweise reduziert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon und Cumarin-Antikoagulantien sind klinisch relevante Veränderungen der Thromboplastinzeit (International Normalized Ratio/INR bzw. Quick-Wert) in beide Richtungen beobachtet worden.

Oxycodon wird hauptsächlich über CYP3A4-abhängige Stoffwechselwege und zum Teil über CYP2D6 abgebaut (siehe Abschnitt 5.2). Die Aktivität dieser Stoffwechselwege kann durch verschiedene gleichzeitig angewendete Arzneimittel oder Nahrungsbestan­dteile gehemmt oder induziert werden. Eine Anpassung der Dosis von Oxycodon/Naloxon G.L. kann notwendig sein.

CYP3A4-Hemmer wie Makrolid-Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin), Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol), Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir), Cimetidin und Grapefruitsaft können die Oxycodon-Clearance herabsetzen, was einen Anstieg der Konzentration von Oxycodon im Plasma zur Folge haben kann. Eine Dosisreduktion von Oxycodon/Naloxon G.L. und anschließende erneute Titration kann notwendig sein.

CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut können die Verstoffwechselung von Oxycodon induzieren und eine verstärkte Clearance des Wirkstoffs bewirken, was die Oxycodon-Plasmaspiegel herabsetzen kann. Vorsicht ist geboten, und eine weitere Dosistitration kann für die Erreichung einer adäquaten Kontrolle der Symptome erforderlich sein.

Theoretisch können Arzneimittel wie Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin, die die CYP2D6-Aktivität hemmen, eine verminderte Oxycodon-Clearance verursachen, was zu einem Anstieg der OxycodonPlasmas­piegel führen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP2D6-Hemmern hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Elimination von Oxycodon, und hatte auch keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Oxycodon.

In vitro -Studien zur Metabolisierung zeigten, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Oxycodon und Naloxon zu erwarten sind.

Die Wahrscheinlichkeit von klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder Naltrexon und der Kombination von Oxycodon und Naloxon in therapeutischen Konzentrationen ist äußerst gering.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid bei schwangeren Frauen und während der Geburt vor. Begrenzte Daten über die Anwendung von Oxycodon während der Schwangerschaft deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko von angeborenen Fehlbildungen hin. Für Naloxon liegen nur unzureichende klinische Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Die systemische Exposition mit Naloxon ist bei Frauen nach der Einnahme von Oxycodon/Naloxon G.L. jedoch relativ gering (siehe Abschnitt 5.2). Sowohl Oxycodon als auch Naloxon passieren die Placenta. Tierstudien für die Kombination von Oxycodon mit Naloxon wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Tierstudien mit Oxycodon oder Naloxon, angewendet als Einzelsubstanzen, haben keine teratogenen oder embryotoxischen Wirkungen gezeigt.

Die langfristige Anwendung von Oxycodon während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen. Während der Geburt angewendet, kann Oxycodon beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen.

Oxycodon/Naloxon G.L. sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken für das ungeborene Kind oder das Neugeborene überwiegt.

Stillzeit

Oxycodon tritt in die Muttermilch über. Es wurde ein Milch-Plasma-Konzentration­sverhältnis von 3,4 : 1 gemessen und Oxycodon-Effekte beim gestillten Kind sind daher denkbar. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon auch in die Muttermilch übertritt. Die systemischen Naloxonplasmas­piegel sind jedoch nach Gabe von Oxycodon/Naloxon G.L. sehr niedrig (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann insbesondere nach wiederholter Einnahme von Oxycodon/Naloxon G.L. durch die stillende Mutter nicht ausgeschlossen werden.

Während einer Behandlung mit Oxycodon/Naloxon G.L. sollte das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Oxycodon/Naloxon G.L. hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist insbesondere zu Beginn einer Therapie, nach Dosiserhöhung oder dem Wechsel des Arzneimittels sowie beim Zusammenwirken von Oxycodon/Naloxon G.L. mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Bei Patienten, die stabil auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen dürfen.

Patienten, die unter einer Behandlung mit Oxycodon/Naloxon G.L. Benommenheit entwickeln und/oder plötzlich einschlafen, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder andere Aktivitäten ausüben dürfen, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder anderen Personen dem Risiko ernsthafter Verletzungen oder des Todes aussetzt (z. B. Bedienen von Maschinen), bevor solche wiederkehrenden Episoden und die Benommenheit abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen bei Schmerzbehandlung

Für den Wirkstoff Oxycodonhydrochlo­rid sind die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen bekannt:

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Oxycodonhydrochlo­rid Atemdepression, Miosis, Bronchospasmus und Spasmen der glatten Muskulatur hervorrufen sowie den Hustenreflex dämpfen.

Arzneimittelab­hängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. kann, selbst in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelab­hängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelab­hängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Abhängig von der individuellen Anamnese kann sich eine Überdosierung von Oxycodon/Naloxon G.L. durch Symptome äußern, die entweder durch Oxycodon (Opioidrezeptor-Agonist) oder durch Naloxon (Opioidrezeptor-Antagonist) hervorgerufen werden.

Symptome einer Oxycodon-Überdosierung sind Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis hin zum Stupor, verminderter Muskeltonus, Bradykardie sowie niedriger Blutdruck. In schwereren Fällen können Koma, ein nicht-kardiogenes Lungenödem und Kreislaufversagen unter Umständen mit letalem Ausgang auftreten. Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Oxycodon beobachtet.

Symptome einer reinen Überdosierung mit Naloxon sind kaum zu erwarten.

Therapie einer Überdosierung

Entzugssymptome aufgrund einer Naloxon-Überdosierung sind unter engmaschiger Überwachung symptomatisch zu behandeln.

Bei klinischen Symptomen, die auf eine Oxycodon-Überdosierung hinweisen, ist gegebenenfalls die intravenöse Gabe eines Opiat-Antagonisten (z. B. 0,4 – 2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös) angezeigt. Diese Einzeldosis muss je nach klinischer Erfordernis in zwei- bis dreiminütigen Abständen wiederholt werden. Auch die Gabe einer Infusion von 2 mg Naloxonhydrochlorid in 500 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) (entsprechend 0,004 mg Naloxon/ml) ist möglich. Dabei ist die Infusionsgeschwin­digkeit auf die zuvor verabreichten Bolusdosierungen und die Reaktion des Patienten abzustimmen.

Eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden.

Unterstützende Maßnahmen (künstliche Beatmung, Sauerstoffzufuhr, Gabe von Vasopressoren und Infusionstherapie) sind, falls erforderlich, zur Behandlung eines begleitend auftretenden Kreislaufschocks anzuwenden. Bei Herzstillstand oder Arrhythmien kann eine Herzdruckmassage oder Defibrillation notwendig sein. Falls erforderlich, sollte eine assistierte Beatmung sowie Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythau­shaltes erfolgen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika; Opioide; natürliche Opiumalkaloide ATC-Code: N02AA55

Wirkmechanismus

Oxycodon und Naloxon haben eine Affinität zu Kappa-, My- und Delta-Opioidrezeptoren in Gehirn, Rückenmark und peripheren Organen (z. B. Darm). Oxycodon wirkt an diesen Rezeptoren als Opioidrezepto­ragonist und bindet an die endogenen Opioid-Rezeptoren im ZNS. Im Gegensatz dazu ist Naloxon ein reiner Antagonist an allen Opioidrezeptor­typen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Aufgrund des ausgeprägten first-pass Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Naloxon bei oraler Gabe bei < 3%, so dass kaum eine klinisch relevante systemische Wirkung zu erwarten ist. Aufgrund des lokalen kompetitiven Antagonismus der Opioidrezeptor-vermittelten Wirkung von Oxycodon durch Naloxon im Darm, reduziert Naloxon das Auftreten der für eine Behandlung mit Opioiden typischen Darmfunktionsstörun­gen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder Gonaden-Achse beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Serum-Prolaktins, eine Senkung des Plasma-Cortisols und -Testosterons. Klinische Symptome bedingt durch diese Hormonveränderungen sind möglich.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Wirkungen natürlicher Opioide auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Oxycodon, ein semisynthetisches Opioid, ähnliche Wirkungen auf das Immunsystem aufweist wie natürliche Opioide.

Analgesie

In einer 12-wöchigen Doppelblind-Studie mit Parallelgruppen-Design an 322 Patienten mit opioidinduzierter Obstipation hatten die mit Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die weiterhin ähnliche Dosen von Oxycodonhydrochlo­rid Retardtabletten erhielten, in der letzten Behandlungswoche im Durchschnitt einen zusätzlichen kompletten, spontanen Stuhlgang (ohne Laxantien) (p < 0,0001). Der Gebrauch von Laxantien in den ersten 4 Wochen war signifikant niedriger in der Oxycodon-Naloxon Gruppe als in der OxycodonMonot­herapie-Gruppe (31% vs. 55%, p < 0,0001). Ähnliche Ergebnisse zeigte eine Studie mit 265 Nicht-Tumorpatienten, die mit Tagesdosierungen von Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid von 60 mg/30 mg bis 80 mg/40 mg im Vergleich zur Oxycodonhydrochlo­rid-Monotherapie-Gruppe im gleichen Dosisbereich behandelt wurden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Oxycodonhydrochlo­rid

Resorption

Oxycodon hat nach Einnahme eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87%.

Verteilung

Nach der Aufnahme wird Oxycodon im gesamten Körper verteilt. Etwa 45% ist an Plasmaprotein gebunden. Oxycodon passiert die Plazenta und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.

Biotransformation

Oxycodon wird im Darm und in der Leber zu Noroxycodon und Oxymorphon und mehreren Glucuroniden metabolisiert. Noroxycodon, Oxymorphon und Noroxymorphon werden über das Cytochrom P450-System gebildet. Chinidin reduziert die Produktion von Oxymorphon ohne die Pharmakodynamik von Oxycodon im Wesentlichen zu beeinflussen. Der Beitrag der Metaboliten an den gesamten pharmakodynamischen Effekten ist nicht signifikant.

Elimination

Oxycodon und seine Stoffwechselpro­dukte werden sowohl mit dem Urin als auch mit dem Stuhl ausgeschieden.

Naloxonhydrochlo­rid

Resorption

Bei Einnahme hat Naloxon eine geringe systemische Verfügbarkeit von < 3%.

Verteilung

Naloxon passiert die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon auch in die Muttermilch übergeht.

Biotransformation und Elimination

Nach parenteraler Anwendung beträgt die Halbwertszeit im Plasma ungefähr eine Stunde. Die Dauer der Wirksamkeit ist abhängig von der Dosis und der Art der Anwendung. Die intramuskuläre Injektion bewirkt eine längere Wirkung als die intravenöse Anwendung. Naloxon wird in der Leber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Naloxon-3-Glucuronid, 6ß-Naloxol und seine Glucuronide.

Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid-Kombination

Pharmakokinetis­che/ pharmakodynamische Zusammenhänge

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid Retardtabletten sind äquivalent zu Oxycodonhydrochlo­rid-Retardtabletten bei gleichzeitiger Anwendung mit Naloxonhydrochlorid-Retardtabletten.

Alle Wirkstärken von Oxycodon/Naloxon G.L. sind austauschbar.

Die Plasmakonzentra­tionen von Naloxon sind bei oraler Gabe von

Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid an gesunde Probanden in maximaler Dosierung so gering, dass keine pharmakokinetische Analyse durchführbar ist. Mittels Naloxon-3-glucuronid als Surrogatparameter kann eine pharmakokinetische Analyse erfolgen, da damit messbare Plasmakonzentra­tionen erreicht werden.

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Bioverfügbarkeit von Oxycodon war bei Einnahme nach einem fettreichen Frühstück um etwa 16 – 30% höher als in nüchternem Zustand. Dies wurde als klinisch nicht relevant eingestuft, so dass Oxycodon/Naloxon G.L. Retardtabletten entweder mit Nahrung oder ohne eingenommen werden können (siehe Abschnitt 4.2).

In vitro -Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Wechselwirkungen von Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid mit anderen Substanzen nicht zu erwarten ist.

Ältere Patienten

Oxycodon

Die Oxycodon AUCτ stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118% (90% C.I.: 103, 135) an. Die Oxycodon Cmax stieg auf durchschnittlich 114% (90% C.I.: 102, 127). Die Oxycodon Cmin stieg auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 107, 152).

Naloxon

Die Naloxon AUCτ stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182% (90% C.I.: 123, 270) an. Die Naloxon Cmax stieg auf durchschnittlich 173% (90% C.I.: 107, 280). Die Naloxon Cmin stieg auf durchschnittlich 317% (90% C.I.: 142, 708).

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCτ stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 113, 147) an. Die Naloxon-3-glucuronid Cmax stieg durchschnittlich auf 127% (90% C.I.: 112, 144). Die Naloxon-3-glucuronid Cmin stieg durchschnittlich auf 125% (90% C.I.: 105, 148).

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Oxycodon

Die AUCinf von Oxycodon nahm bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 143% (90% C.I.: 111, 184), 319 % (90% C.I.: 248, 411) und 310% (90% C.I.: 241, 398) zu. Die Cmax von Oxycodon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) und 191% (90% C.I.: 158, 231) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung. Die terminale Halbwertszeit (t1/2Z) von Oxycodon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138, 215) und 183% (90% C.I.: 145, 221) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung zu.

Naloxon

Die AUCτ von Naloxon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) und 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung zu. Die Cmax von Naloxon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) und 5252% (90% C.I.: 3124, 8830) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung. Die t1/2Z von Naloxon und die entsprechende AUCinf konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf Werten der AUCτ.

Naloxon-3-Glucuronid

Die AUCinf von Naloxon-3-glucuronid nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90% C.I.: 72, 227) und 125% (90% C.I.: 71, 222) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung zu. Die Cmax von Naloxon-3-glucuronid stieg im Vergleich zu Gesunden durchschnittlich auf 141% (90% C.I.: 100, 197), 118% (90% C.I.: 84, 166) und sank auf durchschnittlich 98% (90 % C.I.: 70, 137) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung. Die t1/2Z von Naloxon-3-glucuronid nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 117% (90% C.I.: 72, 161) zu und sank auf durchschnittlich 77% (90% C.I.: 32, 121) und 94% (90% C.I.: 49, 139) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Oxycodon

Die AUCinf von Oxycodon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 153% (90% C.I.: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) und 224% (90% C.I.: 190, 266) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung zu. Die Cmax von Oxycodon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) und 167% (90% C.I.: 142, 196) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung. Die t1/2Z von Oxycodon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 149%, 123% und 142% bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung zu.

Naloxon

Die AUCτ von Naloxon nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) und 7612% (90% C.I.: 984, 58871) bei bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung zu. Die Cmax von Naloxon stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 1076% (90% C.l.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981) und 1675% (90 % C.I.: 240, 11676) bei bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung. Die t1/2Z von Naloxon und die AUCinf konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeit für Naloxon beruht daher auf Werten der AUCτ. Die Verhältniszahlen könnten dadurch beeinflusst sein, dass die völlige Charakterisierung der Naloxon-Plasmaprofile bei Gesunden nicht möglich war.

Naloxon-3-glucuronid

Die AUCinf von Naloxon-3-glucuronid nahm im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) und 525% (90% C.I.: 354, 781) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung zu. Die Cmax von Naloxon-3-glucuronid stieg im Vergleich zu Gesunden auf durchschnittlich 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) und 239% (90% C.I.: 179, 320) bei bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung. Die t1/2Z von Naloxon-3-glucuronid zeigte keine signifikante Änderung bei eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Gesunden.

Missbrauch

Um die Retardwirkung von Oxycodon/Naloxon G.L. nicht zu zerstören, dürfen die Retardtabletten nicht zerteilt, zerrieben oder zerkaut werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffrei­setzung führt. Darüber hinaus kommt es bei intranasaler Anwendung zu einer langsameren Elimination von Naloxon. Beides führt dazu, dass eine missbräuchliche Anwendung von Oxycodon/Naloxon G.L. nicht die beabsichtigte Wirkung zeigt. Bei Ratten, die von Oxycodon abhängig waren, führte die intravenöse Anwendung von Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid im Verhältnis 2:1 zu Entzugssymptomen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Es gibt keine Studiendaten zur Reproduktionsto­xizität der Kombination von Oxycodon und Naloxon.

Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxycodon in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht keine Auswirkung auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten hatte und keine Fehlbildungen in Ratten in Dosen bis zu 8 mg/kg und in Kaninchen bei Dosen von 125 mg/kg Körpergewicht induzierte. Wurden beim Kaninchen Daten der einzelnen Feten zur statistischen Auswertung herangezogen, konnte jedoch eine dosisabhängige Zunahme an Entwicklungsva­rianten beobachtet werden (erhöhte Inzidenz an 27 präsakralen Wirbeln, zusätzliche Rippenpaare). Wenn diese Parameter unter Berücksichtigung der Wurfgröße statistisch ausgewertet wurden, war nur die Inzidenz der 27 präsakralen Wirbeln erhöht und dies nur in der 125 mg/kg Gruppe, einem Dosisniveau, dass bei den trächtigen Muttertieren zu schweren pharmakotoxischen Wirkungen führte. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation bei 6 mg/kg/Tag niedriger als in der Kontrollgruppe, bei einer Dosis, bei der Körpergewicht und Nahrungseinnahme der Muttertiere reduziert waren (NOAEL 2 mg/kg Körpergewicht). Es gab weder Wirkungen auf die physischen, reflexologischen und sensorischen Entwicklungspa­rameter, noch auf die Verhaltens- oder Reproduktionsken­nzahlen.

Die Standardstudien zur Reproduktionsto­xizität zeigen, dass Naloxon nach oraler Gabe hoher Dosen weder teratogen noch embryo-/fetotoxisch war und die peri-/postnatale Entwicklung nicht beeinträchtigte. In sehr hohen Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkte Naloxon eine erhöhte Jungtiersterblichke­it unmittelbar nach der Geburt in Dosen, die eine signifikante Toxizität in den Muttertieren hervorriefen (z. B. Gewichtsverlust, Krämpfe). In überlebenden Jungtieren wurden jedoch keine Auswirkungen auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität einer Kombination von Oxycodon und Naloxon oder Oxycodon als Einzelsubstanz wurden nicht durchgeführt. Für Naloxon wurde eine 24-monatige Karzinogenitätsstu­die an Ratten mit oralen Naloxon-Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass Naloxon unter diesen Studienbedingungen nicht karzinogen ist.

Die einzelnen Wirkstoffe Oxycodon und Naloxon zeigten in in vitro -Untersuchungen ein klastogenes Potenzial. Unter in vivo -Bedingungen wurden jedoch entsprechende Befunde selbst bei toxischen Dosen nicht beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass ein mutagenes Risiko von Oxycodon und Naloxon beim Menschen bei therapeutischen Konzentrationen mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Poly(vinylacetat)

Povidon K 30

Natriumdodecyl­sulfat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Poly(vinylacetat)-Dispersion 30 %

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat (Oxycodon/Naloxon G.L. 5 mg/2,5 mg und 10 mg/5 mg)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur) [pflanzlich]

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E 171)

Talkum

Brillantblau-FCF-Aluminiumsalz (E 133 Al) (Oxycodon/Naloxon G.L. 5 mg/2,5 mg )

Eisen(III)-oxid (E 172) (Oxycodon/Naloxon G.L. 20 mg/10 mg und 30 mg/15 mg)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) (Oxycodon/Naloxon G.L. 30 mg/15 mg und 40 mg/20 mg) Eisen(II,III)-oxid (E 172) (Oxycodon/Naloxon G.L. 30 mg/15 mg )

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Kindergesicherte PVC/PVdC//Al-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 und 100 Retardtablet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.         inhaber der zulassung

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Österreich

8.    zulassungsnummern

96715.00.00

96716.00.00

96717.00.00

96718.00.00

96719.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28.09.2017

10.    stand der information

02/2024