Oxycodon/Naloxon Krka 40 mg/20 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

Oxycodon/Naloxon Krka 10 mg/5 mg Retardtabletten

Oxycodon/Naloxon Krka 20 mg/10 mg Retardtabletten

Oxycodon/Naloxon Krka 40 mg/20 mg Retardtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

10 mg/5 mg Retardtabletten:

Jede Retardtablette enthält 10 mg Oxycodonhydrochlo­rid (entsprechend 9 mg Oxycodon) und 5 mg Naloxonhydrochlorid (als 5,45 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 4,5 mg Naloxon).

20 mg/10 mg Retardtabletten:

Jede Retardtablette enthält 20 mg Oxycodonhydrochlo­rid (entsprechend 18 mg Oxycodon) und 10 mg Naloxonhydrochlorid (als 10,9 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 9 mg Naloxon).

40 mg/20 mg Retardtabletten:

Jede Retardtablette enthält 40 mg Oxycodonhydrochlo­rid (entsprechend 36 mg Oxycodon) und 20 mg Naloxonhydrochlorid (als 21,8 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend 18 mg Naloxon).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 10 mg/5 mg Retardtablette enthält 66,45 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 20 mg/10 mg Retardtablette enthält 51,78 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 40 mg/20 mg Retardtablette enthält 103,78 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Retardtablette

Oxycodon/Naloxon Krka 10 mg/5 mg Retardtabletten:

Weiße, ovale, leicht bikonvexe filmüberzogene Retardtabletten, mit einer gravierten „10“ auf einer Seite der Tablette (Abmessungen: 9,5 mm x 4,5 mm).

Oxycodon/Naloxon Krka 20 mg/10 mg Retardtabletten:

Hellrosa, ovale, leicht bikonvexe filmüberzogene Retardtabletten mit einer gravierten „20“ auf einer Seite der Tablette (Abmessungen: 9,5 mm x 4,5 mm).

Oxycodon/Naloxon Krka 40 mg/20 mg Retardtabletten:

Bräunlich-gelbe, kapselförmige, leicht bikonvexe filmüberzogene Retardtabletten mit einer gravierten „40“ auf einer Seite der Tablette (Abmessungen: 14,0 mm x 6,0 mm).

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Starke Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

Der Opioidantagonist Naloxon ist enthalten, um einer Opioid-induzierten Obstipation entgegenzuwirken, indem er die Wirkung des Oxycodons an den Opioidrezeptoren lokal im Darm blockiert.

Oxycodon/Naloxon Krka wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Analgesie

Die analgetische Wirksamkeit von Oxycodon/Naloxon Krka entspricht der von Oxycodonhydrochlo­rid in retardierter Form.

Die Dosierung ist an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten anzupassen. Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfeh­lungen für diese Tabletten:

Erwachsene

Die übliche Anfangsdosis für nicht-opioidgewöhnte Patienten beträgt 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid alle 12 Stunden.

Es sind niedrigere Wirkstärken verfügbar, um die Dosistitration bei der Einleitung der Opioidtherapie zu ermöglichen und für die individuelle Dosisanpassung.

Patienten, die bereits Opioide erhalten haben, können unter Berücksichtigung des vorherigen Opioidbedarfs die Therapie Oxycodon/Naloxon Krkain einer höheren Dosis beginnen.

Die tägliche Maximaldosis dieser Tabletten beträgt 160 mg Oxycodonhydrochlo­rid und 80 mg Naloxonhydrochlo­rid.. Diese Tageshöchstdosis wird nur für Patienten empfohlen, die zuvor bereits eine Dauertherapie erhalten haben und nun eine höhere Dosis benötigen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit geringfügig beeinträchtigter Leberfunktion geboten, wenn eine erhöhte Dosis in Erwägung gezogen wird. Für Patienten, die höhere Dosierungen benötigen, sollte im gleichen Zeitschema die zusätzliche Gabe von retardiertem Oxycodonhydrochlo­rid erwogen werden, wobei die Tageshöchstdosis von 400 mg Oxycodonhydrochlo­rid zu berücksichtigen ist. Im Falle einer zusätzlichen Gabe von Oxycodonhydrochlo­rid, kann der günstige Einfluss von Naloxonhydrochlorid auf die Darmtätigkeit beeinträchtigt werden.

Nach Absetzen der Therapie mit diesen Tabletten mit anschließendem Wechsel auf ein anderes Opioid ist mit einer Verschlechterung der Darmfunktion zu rechnen.

Einige Patienten, die diese Tabletten nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnell freisetzende Analgetika als Bedarfsmedikation zur Therapie von Durchbruchschmer­zen. Oxycodon/Naloxon Krka ist eine retardierte Formulierung und daher für die Behandlung von Durchbruchschmerzen nicht vorgesehen. Für die Behandlung von Durchbruchschmerzen sollte eine Einzeldosis der Bedarfsmedikation ungefähr 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von Oxycodonhydrochlo­rid betragen. Wird eine Bedarfsmedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies üblicherweise ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung erforderlich ist. Diese Anpassung sollte alle 1–2 Tage erfolgen. Das Ziel ist eine patientenspezi­fische zweimal tägliche Dosierung, die eine adäquate Analgesie mit so wenig Bedarfsmedikation wie möglich so lange aufrechterhält, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.

Oxycodon/Naloxon Krka wird in der ermittelten Dosierung zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen. Obwohl die gleichmäßige Gabe (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten angemessen ist, kann es für einige Patienten von Vorteil sein – in Abhängigkeit von der individuellen Schmerzsituation – die Dosis ungleich zu verteilen. Im Allgemeinen sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden.

Bei der Behandlung von Nicht-Tumorschmerzen sind Tagesdosierungen bis 40 mg/20 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid im Allgemeinen ausreichend; höhere Dosierungen können jedoch erforderlich sein.

Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht realisierbar sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Erwachsenen sollte die Dosierung an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen erhöht waren. Naloxonplasmas­piegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxonplasmas­piegel bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist noch nicht bekannt. Bei Patienten mit geringfügig beeinträchtigter Leberfunktion ist bei der Anwendung dieser Tabletten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung ist Oxycodon/Naloxon Krka kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen erhöht waren (siehe Abschnitt 5.2). Naloxonplasmas­piegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon. Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxonplasmas­piegel bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist noch nicht bekannt. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist bei der Anwendung dieser Tabletten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oxycodon/Naloxon Krka bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Oxycodon/Naloxon Krka ist zum Einnehmen bestimmt.

Diese Tabletten werden in der ermittelten Dosierung zweimal täglich nach einem festen Zeitschema eingenommen.

Die Retardtabletten können entweder zuden Mahlzeiten oder unabhängig davon mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Retardtabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlungsziele und Beendigung der Behandlung (Analgesie)

Vor Beginn der Behandlung mit Oxycodon/Naloxon Krka sollte eine Behandlungsstra­tegie, wie z.B. die Behandlungsdauer und die Behandlungsziele sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zum Schmerzmanagement vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Oxycodon nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugsersche­inungen zu vermeiden. Bei fehlender adäquater Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Toleranz und einer Progression der zugrundeliegenden Erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Diese Tabletten sollen nicht länger als unbedingt notwendig angewendet werden

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,

– Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung,

– Cor pulmonale,

– Schweres Bronchialasthma,

– Nicht Opioid-bedingter paralytischer Ileus,

– Mittelschwere bis schwere Leberfunktion­sstörung.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung dieser Tabletten bei Patienten:

– mit schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion

– mit Schlafapnoesyndrom

– mit gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfend wirkenden Arzneimitteln (siehe unten und Abschnitt 4.5)

– mit Monoaminooxidase-Hemmer-Therapie (MAO-Hemmer, siehe unten und Abschnitt 4.5)

– mit Opioid-Toleranz

– mit psychischer Abhängigkeit oder Entzugsersche­inungen (siehe unten), psychischer Abhängigkeit (Arzneimittel­sucht), Missbrauchsprofil und Vorgeschichte von Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch (siehe unten)

– die älter sind oder geschwächt

– mit Kopfverletzungen, Hirnverletzungen (intrakranielle Läsionen) oder erhöhtem Hirndruck, Bewusstseinsstörun­gen unklaren Ursprungs

– mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen

– mit Hypotonie

– mit Hypertonie

– mit Pankreatitis

– mit einer milden Beeinträchtigung der Leberfunktion

– mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion

– mit Opioid-bedingtem paralytischem Ileus

– mit Myxödem

– mit Hypothyreose

– mit Addisonscher Krankheit (Nebennierenrinden-Insuffizienz)

– mit Prostatahyper­trophie

– mit Intoxikations-Psychose

– mit Alkoholismus

– mit Delirium tremens

– mit Cholelithiasis

– mit vorher bestehenden Herzkreislaufer­krankungen.

Atemdepression

Eine Atemdepression ist die bedeutsamste Gefährdung einer Opioid-Überdosierung.

Schlafbedingte Atmungsstörungen

Opioide können zu schlafbedingten Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbedingter Hypoxämie führen. Die Anwendung von Opioiden erhöht das ZSA-Risiko dosisabhängig. Bei Patienten mit ZSA sollte eine Senkung der Opioid-Gesamtdosis in Erwägung gezogen werden.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimitteln:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden, einschließlich Oxycodonhydrochlo­rid und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung

mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Oxycodon/Naloxon Krka zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

MAO-Hemmer

Oxycodon/Naloxon Krka muss mit Vorsicht bei Patienten verabreicht werden, die MAO-Hemmer einnehmen oder die innerhalb der letzten zwei Wochen MAO-Hemmer erhalten haben.

Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung dieser Tabletten bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung oder mit Nierenfunktion­sstörung. Eine sorgsame medizinische Überwachung ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung notwendig.

Diarrhoe kann als mögliche Nebenwirkung von Naloxon betrachtet werden.

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioidenwie Oxycodon können sich eine Toleranz und eine körperliche und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln. Die wiederholte Anwendung von Oxycodon/Naloxon Krka kann zu einer Opioidgebrauchsstörung (Opioid Use Disorder, OUD) führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioid behandlung kann das Risiko erhöhen,eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Oxycodon/Naloxon Krka kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit Substanzgebrau­chssstörung (einschließlich Alkoholgebrau­chsstörung) in der persönlichen

oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der Anamnese (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeit­sstörungen) erhöht.

Vor und während der Behandlung sollte der Patient über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Abbruch der Behandlung und Entzugssyndrom

Die wiederholte Anwendung von Oxycodon/Naloxon Krka kann zu körperlicher Abhängigkeit führen und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Falls die Therapie nicht länger erforderlich ist, kann es deshalb ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Oxycodon/Naloxon Krka ist zur Entzugsbehandlung nicht geeignet.

Um die Verzögerung der Wirkstofffrei­setzung nicht zu beeinträchtigen, müssen die Retardtabletten im Ganzen eingenommen werden und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerrieben werden. Die Einnahme zerkleinerter, zerkauter oder zerriebener Retardtabletten führt zu einer schnelleren

Wirkstofffrei­setzung und Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Oxycodon (siehe Abschnitt 4.9).

Patienten, die an Benommenheit und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens leiden, dürfen keine

Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Überdies sollte eine Reduktion der Dosis oder Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Aufgrund möglicher additiver Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel in Kombination mit Oxycodon/Naloxon Krka einnehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Oxycodon/Naloxon Krka kann die Nebenwirkungen von Oxycodon/Naloxon Krka verstärken; Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Oxycodon/Naloxon Krka bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt. Aus diesem Grund wird eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Krebspatienten mit Peritonealkarzinose oder beginnender Darmobstruktion im fortgeschrittenen Stadium von Tumorerkrankungen des Verdauungstraktes oder Beckenbereichs vor. Daher wird eine Anwendung dieser Tablettenbei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Gabe dieser Tablettenwird präoperativ und während der ersten 12 – 24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesiever­fahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes dieser Tabletten nach sorgfältiger Nutzen-RisikoBewertung im Einzelfall festzulegen.

Vor jedem Missbrauch dieser Tabletten durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt.

Wenn diese Tabletten von Personen, die von Opioidrezepto­ragonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind, parenteral, intranasal oder oral missbraucht wird, sind auf Grund der Opioidrezeptor-antagonistischen Eigenschaften von Naloxon deutliche Entzugssymptome zu erwarten oder bereits bestehende Entzugssymptome können verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Diese Tabletten bestehen aus einer dualen Polymer-Matrix und ist nur zum Einnehmen bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Anwendung der Tablettenbestan­dteile (insbesondere von Talkum) kann zur Nekrose lokalen Gewebes und zu Lungengranulomen oder zu anderen schwerwiegenden, potenziell letalen Nebenwirkungen führen.

Die leere Matrix der Retardtabletten wird unter Umständen sichtbar mit dem Stuhl ausgeschieden.

Opioide wie Oxycodonhydrochlo­rid können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den möglichen Veränderungen zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Auf Grundlage dieser Hormonveränderungen können sich klinische Symptome manifestieren.

Bei Patienten, die sich in einer Langzeitbehandlung mit Opioiden befinden, kann die Umstellung auf Oxycodon/Naloxon Krka zunächst Entzugsersche­inungen oder Durchfall auslösen.

Eine Hyperalgesie, die nicht auf eine weitere Erhöhung der Oxycodondosis reagiert, kann insbesondere bei hohen Dosen auftreten. Eine Reduktion der Oxycodondosis oder der Wechsel zu einem alternativen Opioid kann erforderlich sein.

Leber- und Gallenerkrankungen

Oxycodon kann Funktionsstörungen und Spasmen des Sphinkter Oddi verursachen, wodurch das Risiko für biliäre Störungen und Pankreatitis steigt. Daher muss Oxycodon/Naloxon bei Patienten mit Pankreatitis und Erkrankungen der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung von Oxycodon/Naloxon Krka kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Oxycodon/Naloxon Krka als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Oxycodon/Naloxon Krka nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zu den Arzneimitteln, die das Zentralnervensystem (ZNS) beeinflussen, zählen unter anderem andere Opioide, Gabapentinoide wie z. B. Pregabalin, Anxiolytika, Hypnotika, Sedativa (einschließlich Benzodiazepinen), Antidepressiva, Neuroleptika, Antihistaminika und Antiemetika.

Oxycodon/Naloxon Krka muss mit Vorsicht bei Patienten verabreicht werden, die MAO-Hemmer einnehmen oder die innerhalb der letzten zwei Wochen MAO-Hemmer erhalten haben.

Die gleichzeitige Gabe von Oxycodon und Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung, wie z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI) oder Serotonin-NoradrenalinWi­ederaufnahmehem­mer (SNRI), kann ein Serotonin-Syndrom verursachen. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können unter anderem Veränderungen des Gemütszustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsman­gel, Rigidität) und/oder den Gastrointesti­naltrakt betreffende Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) verursachen.

Oxycodon sollte bei Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen,mit Vorsicht angewendet und die Dosierung möglicherweise reduziert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Oxycodon und Anticholinergika oder Medikamenten mit anticholinerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxantien, Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit) kann zu verstärkten anticholinergen Nebenwirkungen führen.

Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Oxycodon/Naloxon Krka verstärken; Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon und Cumarin-Antikoagulantien wurden klinisch relevante Veränderungen der Thromboplastinzeit (International Normalized Ratio / INR bzw. QuickWert) in beide Richtungen beobachtet.

Oxycodon wird hauptsächlich über CYP3A4-abhängige Stoffwechselwege und zum Teil über CYP2D6 abgebaut (siehe Abschnitt 5.2). Die Aktivität dieser Abbauwege kann durch verschiedene gleichzeitig angewendete Arzneimittel oder Nahrungsbestan­dteile gehemmt oder induziert werden. Die Dosen von Oxycodon/Naloxon Krka müssen unter Umständen entsprechend angepasst werden.

CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Makrolid-Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin), Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol), Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir), Cimetidin und Grapefruitsaft können zu einer verminderten Clearance von Oxycodon führen, was einen Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Oxycodon verursachen könnte. Unter Umständen sind eine Senkung der Dosis dieser Tablettenund eine daran anschließende erneute Titration erforderlich.

CYP3A4-Induktoren wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut können den Abbau von Oxycodon beschleunigen und die Clearance des Wirkstoffs erhöhen, was zu einer

Abnahme der Plasmakonzentra­tionen von Oxycodon führt. Vorsicht ist geboten und unter Umständen ist eine zusätzliche Titration erforderlich, um eine angemessene Symptomkontrolle zu erzielen.

Theoretisch können Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf die Aktivität von CYP2D6 wie z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin zu einer verminderten Clearance von Oxycodon führen, was einen Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Oxycodon verursachen könnte. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit CYP2D6-Inhibitoren hatte keine bedeutenden Auswirkungen auf die Elimination von Oxycodon und gleichermaßen keinen Einfluss auf die pharmakodynamischen Wirkungen von Oxycodon.

In-vitro -Studien zur Metabolisierung zeigten, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Oxycodon und Naloxon zu erwarten sind.

In therapeutischen Konzentrationen ist die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Wechselwirkungen von Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder Naltrexon mit der Kombination von Oxycodon und Naloxon äußerst gering.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Oxycodon/Naloxon Krka bei Schwangeren oder unter der Geburt vor. Begrenzte Daten zur Anwendung von Oxycodon während der Schwangerschaft beim Menschen deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko von angeborenen Fehlbildungen hin. Für Naloxon sind nur unzureichende klinische Daten über exponierte Schwangerschaften verfügbar. Die systemische Verfügbarkeit von Naloxon bei Frauen nach der Einnahme dieser Tabletten ist jedoch relativ gering (siehe Abschnitt 5.2). Sowohl Oxycodon als auch Naloxon passieren die Plazenta. Tierstudien für die Kombination von Oxycodon mit Naloxon wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Tierstudien mit Oxycodon oder Naloxon, als Einzelsubstanzen angewendet, haben keine teratogenen oder embryotoxischen Wirkungen gezeigt.

Oxycodon kann bei längerfristiger Anwendung während der Schwangerschaft zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen. Unter der Geburt angewendet, kann Oxycodon beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen.

Diese Tabletten sollten während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken für das ungeborene Kind oder das Neugeborene überwiegt.

Stillzeit

Oxycodon geht in die Muttermilch über. Es wurde ein Milch-Plasma-Konzentration­sverhältnis von 3:4:1 gemessen und Oxycodon-Effekte beim gestillten Kind sind daher denkbar. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht. Systemische Naloxon-Spiegel sind nach Einnahme von Oxycodon/Naloxon Krka jedoch sehr niedrig (siehe Abschnitt 5.2). Ein Risiko für das gestillte Kind kann, insbesondere nach wiederholter Einnahme dieser Tabletten durch die stillende Mutter, nicht ausgeschlossen werden.

Während einer Behandlung mit Oxycodon/Naloxon Krka sollte das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden Daten der Wirkung von Oxycodon und Naloxon in Bezug auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien an Ratten zeigten sich unter der Behandlung von Targin keine Auswirkungen auf die Paarung und Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Oxycodon/Naloxon Krka hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist insbesondere zu Beginn einer Therapie, nach einer

Dosiserhöhung oder dem Wechsel des Arzneimittels, sowie beim Zusammenwirken dieser Tabletten mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Bei Patienten, die stabil auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen dürfen.

Patienten, die unter Oxycodon/Naloxon Krka Benommenheit entwickeln und/oder plötzlich einschlafen, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder andere Aktivitäten ausüben dürfen, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder anderen Personen dem Risiko ernsthafter Verletzungen oder des Todes aussetzt (z. B. Bedienen von Maschinen), bevor solche wiederkehrenden Episoden und die Benommenheit abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8   nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

– Sehr häufig (≥ 1/10)

– Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

– Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

– Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

– Sehr selten (< 1/10.000)

– Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

1 insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen

2 insbesondere bei Patienten mit vorher bestehender koronarer Herzkrankheit

Für den Wirkstoff Oxycodonhydrochlo­rid sind die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen bekannt:

Auf Grund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Oxycodonhydrochlo­rid Atemdepression, Miosis, Bronchospasmus und Spasmen der glatten Muskulatur hervorrufen sowie den Hustenreflex dämpfen.

Arzneimittelab­hängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Oxycodon/Naloxon Krka kann, selbst in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelab­hängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelab­hängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Abhängig von der individuellen Anamnese, kann sich eine Überdosierung von Oxycodon/Naloxon Krka durch Symptome äußern, die entweder durch Oxycodon (Opioidrezepto­ragonist) oder durch Naloxon (Opioidrezepto­rantagonist) hervorgerufen werden.

Symptome einer Oxycodonüberdo­sierung sind Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis hin zum Stupor, erniedrigter Muskeltonus, Bradykardie sowie Abfall des Blutdrucks.

In schwereren Fällen können Koma, ein nicht-kardiogenes Lungenödem und Kreislaufversagen, unter Umständen mit letalem Ausgang, auftreten.

Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Oxycodon beobachtet.

Symptome einer reinen Überdosierung mit Naloxon sind kaum zu erwarten.

Therapie einer Überdosierung

Entzugssymptome aufgrund einer Überdosierung mit Naloxon sollten unter umfassender Beobachtung symptomatisch behandelt werden.

Bei klinischen Symptomen, die auf eine Oxycodon-Überdosierung hinweisen, ist gegebenenfalls die intravenöse Gabe eines Opioidrezepto­rantagonisten (z. B. 0,4–2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös) angezeigt. Diese Einzeldosis muss je nach klinischer Erfordernis in zwei- bis dreiminütigen Abständen wiederholt werden. Auch die Gabe einer Infusion von 2 mg Naloxonhydrochlorid in 500 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9%) oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) (entsprechend 0,004 mg Naloxon/ml) ist möglich. Dabei soll die Infusionsgeschwin­digkeit auf die zuvor verabreichten Bolusdosierungen und die Reaktion des Patienten abgestimmt sein.

Eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden.

Unterstützende Maßnahmen (künstliche Beatmung, Sauerstoffzufuhr, Gabe von Vasopressoren und Infusionstherapie) sollten, falls erforderlich, zur Behandlung eines begleitend auftretenden Kreislaufschocks angewendet werden. Bei Herzstillstand oder Arrhythmien kann eine

Herzdruckmassage oder Defibrillation angezeigt sein. Falls erforderlich, sollte eine assistierte Beatmung sowie Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythau­shaltes erfolgen.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika; Opioide; natürliche Opium-Alkaloide ATC-Code: N02AA55

Wirkmechanismus

Oxycodon und Naloxon besitzen eine Affinität zu Kappa-, My- und Delta-Opioidrezeptoren im Gehirn, im Rückenmark und in den peripheren Organen (z. B. Darm). Oxycodon wirkt an diesen Rezeptoren als Opioidrezepto­ragonist und bindet an die endogenen Opioidrezeptoren im ZNS. Im Gegensatz dazu ist Naloxon ein reiner Antagonist an allen Opioidrezeptor­typen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Auf Grund des ausgeprägten First-pass-Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Naloxon bei oraler Gabe bei < 3 %, so dass eine klinisch relevante systemische Wirkung kaum zu erwarten ist.

Aufgrund des lokalen kompetitiven Antagonismus der Opioidrezeptor-vermittelten Wirkung von Oxycodon durch Naloxon im Darm, reduziert Naloxon das Auftreten der für eine Behandlung mit Opioiden typischen Darmfunktionsstörun­gen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bezüglich der Wirkung von Opioiden auf das endokrine System siehe Abschnitt 4.4.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Wirkungen natürlicher Opioide auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Oxycodon, ein semisynthetisches Opioid, ähnliche Wirkungen auf das Immunsystem aufweist wie natürliche Opioide.

Analgesie

In einer zwölfwöchigen, doppelblinden Parallelgruppen­studie mit 322 Patienten mit Opioidinduzierter Obstipation hatten Patienten, die mit Oxycodonhydrochlo­rid/ Naloxonhydrochlorid behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die weiterhin ähnliche Dosen von Oxycodonhydrochlo­rid Retardtabletten erhielten, im Durchschnitt einen zusätzlichen spontanen (ohne Laxantien) Stuhlgang in der letzten Behandlungswoche (p < 0,0001). Der Gebrauch von Laxantien in den ersten 4 Wochen war signifikant niedriger in der Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid-Gruppe im Vergleich zur Oxycodonhydrochlo­rid-Monotherapiegruppe (31 % vs. 55 %, entsprechend, p < 0,0001). Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Studie mit 265 Nicht-Tumorpatienten erzielt, bei der Tagesdosierungen von 60 mg/30 mg bis 80 mg/40 mg Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid mit Oxycodonhydrochlo­rid als Monotherapie im gleichen Dosierungsbereich verglichen wurden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oxycodon hat nach Einnahme eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87 %.

Verteilung

Nach der Resorption wird Oxycodon im gesamten Körper verteilt. Die Plasmaprotein­bindung beträgt etwa 45 %.

Oxycodon passiert die Plazenta und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.

Biotransformation

Oxycodon wird im Darm und in der Leber zu Noroxycodon und Oxymorphon und mehreren Glucuroniden abgebaut. Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon werden durch das Cytochrom-P450-System generiert. Chinidin reduziert die Entstehung von Oxymorphon im Menschen ohne einen substantiellen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Oxycodon zu haben. Der Beitrag der Metaboliten zur Wirkung ist vernachlässigbar.

Elimination

Oxycodon und seine Stoffwechselpro­dukte werden sowohl mit dem Urin als auch mit dem Stuhl ausgeschieden.

Resorption

Bei Einnahme hat Naloxon eine geringe systemische Verfügbarkeit von < 3 %.

Verteilung

Naloxon passiert die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht.

Biotransformation und Elimination

Nach parenteraler Anwendung beträgt die Plasma-Halbwertszeit ungefähr eine Stunde. Die Dauer der Wirksamkeit ist abhängig von der Dosis und der Art der Anwendung. Die intramuskuläre Injektion bewirkt eine längere Wirkung als die intravenöse Anwendung. Naloxon wird in der Leber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Naloxon-3-Glucuronid, 6ß-Naloxol und seine Glucuronide.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxycodon in Oxycodon/Naloxon Krka sind äquivalent zu Oxycodonhydrochlo­rid-Retardtabletten bei gleichzeitiger Anwendung mit Naloxonhydrochlorid-Retardtabletten.

Alle Wirkstärken von Oxycodon/Naloxon Krka sind untereinander austauschbar.

Bei Einnahme von Oxycodon/Naloxon Krka in maximaler Dosierung bei gesunden Probanden sind die Plasmakonzentra­tionen von Naloxon so gering, dass eine pharmakokinetische Analyse nicht durchführbar ist. Die pharmakokinetische Analyse kann mit dem Surrogatparameter Naloxon-3-Glucuronid erfolgen, da mit diesem messbare Plasmakonzentra­tionen erreicht werden.

Insgesamt waren die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Oxycodon bei Einnahme nach einem fettreichen Frühstück im Durchschnitt um 16 % bis 30 % höher als bei Einnahme in nüchternem Zustand. Dies wurde als klinisch nicht relevant eingestuft, so dass Oxycodon/Naloxon Krka Retardtabletten entweder mit Nahrung oder ohne eingenommen werden können (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro -Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Wechselwirkungen von Oxycodon/Naloxon Krka mit anderen Substanzen nicht zu erwarten ist.

Ältere Patienten

Oxycodon

Die Oxycodon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118 % (90 % C.I.: 103, 135). Die Oxycodon Cmax stieg auf durchschnittlich 114 % (90 % C.I.: 102, 127). Die Oxycodon Cmin stieg auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 107, 152).

Naloxon

Die Naloxon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182 % (90 % C.I.: 123, 270). Die Naloxon Cmax stieg auf durchschnittlich 173 % (90 % C.I.: 107, 280). Die Naloxon Cmin stieg auf durchschnittlich 317 % (90 % C.I.: 142, 708).

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128 % (90 % C.I.: 113, 147). Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg durchschnittlich auf 127 % (90 % C.I.: 112, 144). Die Naloxon-3-Glucuronid Cmin stieg durchschnittlich auf 125 % (90 % C.I.: 105, 148).

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Oxycodon

Die Oxycodon AUCINF stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 143 % (90 % C.I.: 111, 184), 319 % (90 % C.I.: 248, 411) und 310 % (90 % C.I.: 241, 398). Die Oxycodon Cmax stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 120 % (90 % C.I.: 99, 144), 201 % (90 % C.I.: 166, 242) und 191 % (90 % C.I.: 158, 231). Die Oxycodon t1/2Z stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 108 % (90 % C.I.: 70, 146), 176 % (90 % C.I.: 138, 215) und 183 % (90 % C.I.: 145, 221).

Naloxon

Die Naloxon AUCt stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 411 % (90 % C.I.: 152, 1112), 11518 % (90 % C.I.: 4259, 31149) und 10666 % (90 % C.I.: 3944, 28847). Die Naloxon Cmax stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 193 % (90 % C.I.: 115, 324), 5292 % (90 % C.I: 3148, 8896) und 5252 % (90 % C.I.: 3124, 8830). Die Naloxon t1/2Z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten.

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 157 % (90 % C.I.: 89, 279), 128 % (90 % C.I.: 72, 227) und 125 % (90 % C.I.: 71, 222). Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung auf durchschnittlich 141 % (90 % C.I.: 100, 197), bei und mittelschwerer Leberfunktion­sstörung auf durchschnittlich 118 % (90 % C.I.: 84, 166) und sank bei schwerer Leberfunktion­sstörung auf durchschnittlich 98 % (90 % C.I.: 70, 137). Die Naloxon-3-Glucuronid t1/2Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden bei leichter Leberfunktion­sstörung auf durchschnittlich 117 % (90 % C.I.: 72, 161) an, und sank bei mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung auf durchschnittlich 77 % (90 % C.I.: 32, 121) und 94 % (90 % C.I.: 49, 139).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Oxycodon

Die Oxycodon AUCINF stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 153 % (90 % C.I.: 130, 182), 166 % (90 % C.I.: 140, 196) und 224 % (90 % C.I.: 190, 266). Die Oxycodon Cmax stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 110 % (90 % C.I.: 94, 129), 135 % (90 % C.I.: 115, 159) und 167 % (90 % C.I.: 142, 196). Die Oxycodon t1/2Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 149 %, 123 % und 142 % bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung.

Naloxon

Die Naloxon AUCt stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 2850 % (90 % C.I.: 369, 22042), 3910 % (90 %

C.I.: 506, 30243) und 7612 % (90 % C.I.: 984, 58871). Die Naloxon Cmax stieg im bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 1076 % (90 % C.l.: 154, 7502), 858 % (90% C.I.: 123, 5981) und 1675 % (90 % C.I.: 240, 11676). Die Naloxon t1/2Z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten. Die Quotienten wurden möglicherweise dadurch beeinflusst, dass die Naloxonplasmas­piegel in gesunden Probanden nicht ausreichend charakterisiert werden konnten.

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 220 % (90 % C.I.: 148, 327), 370 % (90 % C.I.: 249, 550) und 525 % (90 % C.I.: 354, 781). Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 148 % (90 % C.I.: 110, 197), 202 % (90 % C.I.: 151, 271) und 239 % (90 % C.I.: 179, 320). Die Naloxon-3-Glucuronid t1/2Z zeigte keine signifikante Änderung bei renaler Insuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden.

Missbrauch

Um die Retardwirkung von Oxycodon/Naloxon Krka nicht zu zerstören, dürfen die Tabletten nicht zerkleinert, zerbrochen, zerrieben oder zerkaut werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffrei­setzung führt. Darüber hinaus verfügt Naloxon bei intranasaler Gabe über eine langsamere Elimination. Beides führt dazu, dass eine missbräuchliche Anwendung von Oxycodon/Naloxon Krka nicht die beabsichtigte Wirkung zeigt. Bei Ratten, die von Oxycodon abhängig waren, führte die intravenöse Anwendung von Oxycodonhydrochlo­rid/Naloxonhy­drochlorid im Verhältnis 2:1 zu Entzugssymptomen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Es gibt keine Studiendaten zur Reproduktionsto­xizität der Kombination von Oxycodon und Naloxon.

Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxycodon in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht keine Auswirkung auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten hatte und keine Fehlbildungen in Ratten in Dosen bis zu 8 mg/kg und in Kaninchen in Dosen von bis zu 125 mg/kg Körpergewicht induzierte. Wurden beim Kaninchen Daten der einzelnen Feten zur statistischen Auswertung herangezogen, konnte jedoch eine dosisabhängige Zunahme an Entwicklungsva­rianten beobachtet werden (erhöhte Inzidenz an 27 präsakralen Wirbeln, zusätzliche Rippenpaare). Wenn diese Parameter unter ‚Berücksichtigung der Wurfgröße statistisch ausgewertet wurden, war nur die Inzidenz der 27 präsakralen Wirbel erhöht und dies nur in der 125 mg/kg Gruppe, einem Dosisniveau, das bei den trächtigen Muttertieren zu schweren pharmakotoxischen Wirkungen führte. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation bei 6 mg/kg/Tag niedriger als in der Kontrollgruppe, bei einer Dosis, bei der Körpergewicht und Nahrungsaufnahme der Muttertiere verringert waren (NOAEL 2/mg/kg Körpergewicht). Es gab weder Wirkungen auf die physischen, reflexologischen und sensorischen Entwicklungspa­rameter noch auf die Verhaltens- oder Reproduktionsken­nzahlen.

Die Standardstudien zur Reproduktionsto­xizität zeigen, dass Naloxon nach oraler Gabe hoher Dosen weder teratogen noch embryo/fetotoxisch war und die peri-/postnatale Entwicklung nicht beeinträchtigte.

In sehr hohen Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkte Naloxon eine erhöhte Jungtiersterblichke­it unmittelbar nach der Geburt in Dosen, die signifikante Toxizität in den Muttertieren hervorrief (z.B.

Gewichtsverlust, Krämpfe). In überlebenden Jungtieren wurden jedoch keine Auswirkungen auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit einer Kombination von Oxycodon und Naloxon wurden nicht durchgeführt. Die Kanzerogenität wurde in einer 2-jährigen Studie mit oraler Sondenapplikation an Sprague-Dawley-Ratten untersucht. Es wurde keine Oxycodon-erhöhte Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 6 mg/kg/Tag beobachtet. Die Dosierung wurde durch die pharmakologische Opioid-Wirkung von Oxycodon begrenzt. Eine 24-monatige orale

Kanzerogenitätsstu­die mit Naloxon in Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag in Ratten und eine 6monatige Kanzerogenitätsstu­die an TgrasH2-Mäusen in Dosierungen bis zu 200 mg/kg/Tag zeigten, dass Naloxon unter diesen Bedingungen nicht kanzerogen ist.

Die Einzelwirkstoffe Oxycodon und Naloxon zeigten in In vitro -Untersuchungen ein klastogenes Potential. Unter In vivo -Bedingungen wurden jedoch entsprechende Befunde selbst bei toxischen Dosierungen nicht beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass ein mutagenes Risiko von Oxycodon und Naloxon beim Menschen bei therapeutischen Konzentrationen mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Hyprolose

Ethylcellulose

Glyceroldistearat (Ph.Eur.)

Lactose-Monohydrat

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflan­zlich]

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172) (nur in den 20 mg/10 mg Retardtabletten )

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) (nur in den 40 mg/20 mg Retardtabletten )

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

10 mg/5 mg Retardtabletten:

Kindergesicherte Blisterpackung (PVC/PVDC // Papier/Al-Folie):

Packungen mit 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 oder 112 Retardtabletten in einer Faltschachtel.

Kindergesicherte perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (PVC/PVDC // PET/Al-Folie): Packungen mit 10×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1, 100×1 oder 112×1 Retardtablette in einer Faltschachtel.

20 mg/10 mg Retardtabletten:

Kindergesicherte Blisterpackung (PVC/PVDC // Papier/Al-Folie):

Packungen mit 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 oder 112 Retardtabletten in einer Faltschachtel.

Kindergesicherte perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (PVC/PVDC // PET/Al-Folie): Packungen mit 10×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1, 100×1 oder 112×1 Retardtablette in einer Faltschachtel.

40 mg/20 mg Retardtabletten:

Kindergesicherte Blisterpackung (PVC/PVDC // Papier/Al-Folie):

Packungen mit 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 oder 112 Retardtabletten in einer Faltschachtel.

Kindergesicherte perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (PVC/PVDC // PET/Al-Folie): Packungen mit 10×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1, 100×1 oder 112×1 Retardtablette in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

Krka d.d. Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slowenien

8.

97497.00.00

97498.00.00

97499.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 07.07.2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16.06.2021

10.    stand der information

Juli 2024