Paclitaxel Aurobindo 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Paclitaxel Aurobindo 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Paclitaxel.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 30 mg Paclitaxel

1 Durchstechflasche mit 16,7 ml Konzentrat enthält 100 mg Paclitaxel

1 Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat enthält 150 mg Paclitaxel

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 300 mg Paclitaxel

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Macrogolglyce­rolricinoleat 35 (Ph.Eur.) (527 mg/ml)

5 ml Durchstechflasche: Enthält 1.925 mg Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche entsprechend 48,125 Vol-%.

16,7 ml Durchstechflasche: Enthält 6.429,5 mg Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche entsprechend 48,125 Vol-%.

25 ml Durchstechflasche: Enthält 9.625 mg Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche entsprechend 48,125 Vol-%.

50 ml Durchstechflasche: Enthält 19.250 mg Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche entsprechend 48,125 Vol-%.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis hellgelbe, leicht viskose Lösung mit einem pH-Wert von 3,3 – 4,3 und einer Osmolarität von > 4000 mOsm/l.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Ovarialkarzinom

Zur First-line Chemotherapie von Eierstockkrebs ist Paclitaxel Aurobindo indiziert für die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs oder einem Resttumor (> 1 cm) nach vorausgegangener Laparotomie in Kombination mit Cisplatin.

Zur Second-line Chemotherapie von Eierstockkrebs ist Paclitaxel Aurobindo indiziert für die Behandlung von metastasierendem Ovarialkarzinom nach Versagen einer Standardtherapie mit Platin-haltigen Arzneimitteln.

Mammakarzinom

Im Rahmen einer adjuvanten Therapie ist Paclitaxel Aurobindo indiziert zur Behandlung von Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom im Anschluss an eine Anthrazyklin/Cy­clophosphamid-Therapie (AC). Die adjuvante Therapie mit Paclitaxel Aurobindo sollte als Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden. Paclitaxel Aurobindo ist zur First-line Chemotherapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom angezeigt entweder in Kombination mit einem Anthrazyklin bei Patientinnen, bei denen eine Anthrazyklin-Therapie in Betracht kommt, oder in Kombination mit Trastuzumab, bei Patientinnen, die den humanen, epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER-2) – ermittelt durch immunhistochemische Methoden – mit Grad 3+ überexprimieren und für die eine Anthrazyklin-haltige Therapie nicht in Betracht kommt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Als Monotherapie ist Paclitaxel Aurobindo für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms bei Patientinnen indiziert, bei denen eine Standardtherapie mit Anthrazyklinen erfolglos war oder nicht angezeigt ist.

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin ist für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei Patienten indiziert, für die potenziell kurative chirurgische Maßnahmen und/oder Strahlentherapie nicht angezeigt sind.

AIDS assoziiertes Kaposi-Sarkom

Paclitaxel Aurobindo ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem AIDS assoziiertem Kaposi-Sarkom (KS), und bei denen eine vorausgegangene liposomale Anthrazyklin-Therapie erfolglos blieb.

Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Indikation sind begrenzt, eine Zusammenfassung der relevanten Studien ist in Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Paclitaxel sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in Einheiten verabreicht werden, die auf die Verabreichung von Zytostatika spezialisiert sind (siehe Abschnitt 6.6).

Bei allen Patienten hat vor Paclitaxel eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2-Antagonisten zu erfolgen, z. B.:

* 8 – 20 mg bei KS-Patienten

oder ein vergleichbares Antihistamin, z. B. Chlorpheniramin

Anweisungen zur Verdünnung des Produktes vor der Verabreichung finden Sie in Abschnitt 6.6. Paclitaxel muss über einen In-Line -Filter mit einer ≤ 0,22 µm Mikroporenmembran intravenös verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms

Obwohl auch andere Dosierungsschemata untersucht werden, wird eine Kombinationsbe­handlung mit Paclitaxel und Cisplatin empfohlen. Abhängig von der Infusionsdauer werden zwei Paclitaxel-Dosierungen empfohlen:

Paclitaxel 175 mg/m2, intravenös verabreicht über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2, in Intervallen von 3 Wochen, oder Paclitaxel 135 mg/m2 als Infusion über 24 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen (siehe Abschnitt 5.1).

Second-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m2, verabreicht über

3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m2, verabreicht über 3 Stunden alle 3 Wochen für vier Therapiekurse im Anschluss an eine Therapie nach AC-Schema.

First-Line Chemotherapie des Mammakarzinoms

Bei Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m2) sollte Paclitaxel 24 Stunden nach Doxorubicin angewendet werden. Die empfohlene Dosis für Paclitaxel ist 220 mg/m2, intravenös gegeben über 3 Stunden mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Bei Kombination mit Trastuzumab ist die empfohlene Dosierung von Paclitaxel

175 mg/m2, intravenös verabreicht über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen (siehe Abschnitt 5.1). Die Paclitaxel-Infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis begonnen werden, oder unmittelbar nach einer Folgedosis von Trastuzumab, wenn die vorhergehende Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde (zu Einzelheiten der Anwendung von Trastuzumab siehe die Fachinformation für Herceptin).

Second-Line Chemotherapie des Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m2, verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m2, verabreicht als Infusion über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 80 mg/m2, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Behandlung von AIDS assoziiertem KS

Die empfohlene Paclitaxel Aurobindo-Dosis beträgt 100 mg/m2, verabreicht als eine dreistündige intravenöse Infusion in zweiwöchigem Abstand.

Die Folgedosierungen von Paclitaxel sind auf die individuelle Verträglichkeit abzustimmen.

Paclitaxel darf erst wieder verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 bei KS-Patienten) und die Blutplättchenzahl ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 bei KS-Patienten) beträgt. Bei Patienten, bei denen eine schwere Neutropenie (Zahl der

Neutrophilen < 500/mm3 für eine Dauer von einer Woche oder länger) oder eine schwere periphere Neuropathie auftritt, muss bei nachfolgenden Behandlungskursen eine Dosisreduktion um 20 % erfolgen (25 % bei KS-Patienten) (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Die unzureichende Datenlage erlaubt keine Empfehlung für eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung dürfen nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Paclitaxel nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.

Art der Anwendung

Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung sehen Sie bitte in Abschnitt 6.6 nach.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Macrogolglyce­rolricinoleat 35 (Ph.Eur.) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Paclitaxel sollte nicht bei Patienten mit einer Ausgangsneutrop­hilenzahl < 1.500/mm³ (< 1.000/mm³ für KS-Patienten) angewendet werden.

Paclitaxel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Bei KS ist Aurobindo auch bei Patienten mit gleichzeitig auftretenden schwerwiegenden, unkontrollierten Infektionen kontraindiziert.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Paclitaxel darf nur unter der Aufsicht eines in der Zytostatikatherapie erfahrenen Arztes angewendet werden. Da es zu signifikanten Überempfindlichke­itsreaktionen kommen kann, soll eine Ausrüstung für die Notfallbehandlung vorhanden sein.

Angesichts der Gefahr der Extravasation, ist es ratsam, die Infusionsstelle während der Arzneimittelan­wendung aufmerksam auf mögliche Infiltration zu kontrollieren.

Patienten müssen mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2-Antagonisten vorbehandelt sein (siehe Abschnitt 4.2).

Paclitaxel soll, wenn in Kombination eingesetzt, vor Cisplatin verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Überempfindlichke­itsreaktionen , charakterisiert durch behandlungsbedürfti­ge Dyspnoe und Hypotonie, Angioödem und generalisierte Urtikaria, sind unter Paclitaxel bei < 1 % der Patienten nach geeigneter Prämedikation aufgetreten. Diese Reaktionen sind wahrscheinlich histaminabhängig. Im Falle von schweren Überempfindlichke­itsreaktionen ist die Paclitaxel-Infusion sofort zu beenden, eine symptomatische Behandlung sollte eingeleitet werden und der Patient darf nicht wieder mit dem Arzneimittel behandelt werden.

Knochenmarksup­pression (vorwiegend Neutropenie) ist die dosislimitierende Toxizität. Häufige Blutbildkontrollen sollten durchgeführt werden. Die Patienten dürfen erst wieder behandelt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 bei KS-Patienten) und die Zahl der Blutplättchen wieder ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 bei KS-Patienten) erreicht haben.

In der klinischen Studie zu KS wurde den meisten Patienten Granulozytenko­loniestimulie­render Faktor (G-CSF) verabreicht.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht möglicherweise ein erhöhtes Toxizitätsrisiko, insbesondere eine Myelosuppression 3. – 4. Grades. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Toxizität von Paclitaxel erhöht ist, wenn es Patienten mit leicht abnormaler Leberfunktion als 3-stündige Infusion verabreicht wird. Wenn Paclitaxel als längere Infusion verabreicht wird, kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung eine erhöhte Myelosuppression auftreten. Die Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung einer tiefgreifenden Myelosuppression überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen unzureichende Daten vor, um Dosisänderungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktion­sstörungen zu empfehlen (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Cholestase zu Studienbeginn liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung dürfen nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Schwere Herzüberleitun­gsstörungen wurden unter Paclitaxel als Monotherapie selten berichtet. Wenn Patienten während der Paclitaxel-Verabreichung deutliche Überleitungsstörun­gen entwickeln, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden und die weitere Paclitaxel-Behandlung unter ständigem Monitoring der Herzfunktion durchgeführt werden. Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden während einer PaclitaxelVera­breichung beobachtet, die Patienten zeigten im Allgemeinen keine Symptome und benötigten keine Behandlung. Insbesondere während der ersten Stunde der PaclitaxelInfusion wird eine häufige Kontrolle der Vitalfunktionen empfohlen. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit NSCLC als mit Mamma- oder Ovarialkarzinom beobachtet.

In der klinischen Studie zu AIDS-KS wurde ein Einzelfall einer Herzinsuffizienz beobachtet, der mit der Behandlung mit Paclitaxel zusammenhing.

Wenn Paclitaxel in Kombination mit Doxorubicin oder Trastuzumab zur Initialtherapie des metastasierenden Mammakarzinoms angewendet wird, sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden. Wenn Patienten für die Behandlung mit Paclitaxel in diesen Kombinationen geeignet sind, sollte zu Beginn der Therapie eine kardiologische Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG, UltraschallKar­diogramm und/oder MUGA Scan durchgeführt werden. Die Herzfunktion sollte während der Behandlung weiter überwacht werden (z. B. alle drei Monate). Die sorgfältige Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die Herzfunktionsstörun­gen entwickeln. Zur Bestimmung der Untersuchungshäu­figkeit der ventrikulären Funktion sollten die behandelnden Ärzte sorgfältig die kumulative Dosis (mg/m2) des verabreichten Anthrazyklins bestimmen. Wenn die Untersuchung eine Verschlechterung der Herzfunktion, auch asymptomatisch, zeigt, sollten die behandelnden Ärzte den klinischen Nutzen einer Therapiefortsetzung gegenüber der möglichen Schädigung des Herzens, einschließlich der Entstehung eines irreversiblen Herzschadens, sorgfältig abwägen. Wenn die Therapie fortgesetzt wird, sollte die Herzfunktion engmaschiger (z. B. alle 1 – 2 Therapiezyklen) überwacht werden. Weitere Einzelheiten sind den Fachinformationen für Herceptin oder Doxorubicin zu entnehmen.

Obwohl periphere Neuropathien häufig vorkommen, ist die Entwicklung schwerer Symptome selten. In schweren Fällen wird empfohlen, die Dosis in allen folgenden Paclitaxel-Kursen um 20 % (25 % bei KS-Patienten) zu reduzieren. Bei Patienten mit NSCLC und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel im Rahmen der First-line Chemotherapie erhielten, führte

die Verabreichung von Paclitaxel als Infusion über drei Stunden in Kombination mit Cisplatin zu einer höheren Inzidenz von schwerer Neurotoxizität als eine Paclitaxel-Monotherapie oder eine Therapie mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

Es sollte besonders darauf geachtet werden, eine intra-arterielle Anwendung von Paclitaxel zu vermeiden, da in Tierversuchen zur lokalen Verträglichkeitnach intra-arterieller Anwendung schwere Gewebereaktionen beobachtet wurden.

Paclitaxel kann in Kombination mit einer Bestrahlung der Lunge, unabhängig von ihrer chronologischen Reihenfolge, zur Entwicklung einer interstitiellen Pneumonitis beitragen.

Pseudomembranöse Kolitis wurde in seltenen Fällen berichtet. Darunter waren auch

Patienten, die nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Eine solche Reaktion sollte bei der Differenzialdi­agnose von Fällen von schwerer oder anhaltender Diarrhöe, die während oder kurz nach einer Paclitaxel-Behandlung auftreten, in Erwägung gezogen werden.

Bei KS-Patienten tritt selten eine schwere Mucositis auf. Wenn schwere Reaktionen auftreten, muss die Paclitaxel-Dosis um 25 % reduziert werden.

Paclitaxel Aurobindo enthält Ethanol

5 ml Durchstechflasche: Die Menge in einer 5 ml Durchstechflasche dieses Arzneimittels entspricht weniger als 49 ml Bier oder 20 ml Wein.

16,7 ml Durchstechflasche: Die Menge in einer 16,7 ml Durchstechflasche dieses Arzneimittels entspricht weniger als 161 ml Bier oder 65 ml Wein.

25 ml Durchstechflasche: Die Menge in einer 25 ml Durchstechflasche dieses Arzneimittels entspricht weniger als 241 ml Bier oder 97 ml Wein.

50 ml Durchstechflasche: Die Menge in einer 50 ml Durchstechflasche dieses Arzneimittels entspricht weniger als 482 ml Bier oder 193 ml Wein.

Eine Dosis von (220 mg/m2) dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 348,86 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 58,15 mg/100 ml führen kann. Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkon­zentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselka­pazität.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Epileptikern, Schwangeren, Stillenden und Alkoholkranken.

Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 3 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Für die First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wird empfohlen, Paclitaxel vor Cisplatin zu verabreichen. Wenn Paclitaxel vor Cisplatin gegeben wird, ist die Verträglichkeit mit einer Paclitaxel-Monotherapie vergleichbar. Wird Paclitaxel nach Cisplatin verabreicht,

zeigten die Patienten eine stärker ausgeprägte Myelosuppression und eine Abnahme der Paclitaxel-Clearance um ca. 20 %.

Patienten mit gynäkologischen Tumoren, die mit Paclitaxel und Cisplatin behandelt werden, können ein höheres Risiko für ein Nierenversagen haben verglichen mit einer alleinigen Cisplatin-Behandlung.

Da die Ausscheidung von Doxorubicin und seiner aktiven Metaboliten verringert sein kann, wenn Paclitaxel und Doxorubicin in engem zeitlichen Abstand verabreicht werden, sollte Paclitaxel in der First-line Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms 24 Stunden nach Doxorubicin angewandt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb ist bei Fehlen einer PK-Studie zur Medikamentenwechsel­wirkung Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die bekanntermaßen entweder CYP2C8 oder CYP3A4 inhibieren (z. B. Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir), da die Toxizität von Paclitaxel aufgrund der stärkeren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die Verabreichung von Paclitaxel mit Medikamenten, die bekanntermaßen CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz und Nevirapin), wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit wegen der schwächeren Paclitaxel-Exposition gestört sein kann.

Klinische Studien haben gezeigt, dass der CYP2C8-vermittelte Metabolismus von Paclitaxel zu 6 α-Hydroxypaclitaxel der Hauptstoffwechsel­weg beim Menschen ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem bekannten wirksamen Inhibitor von CYP3A4, hemmt die Elimination von Paclitaxel bei Patienten nicht. Somit können beide Arzneimittel zusammen ohne Dosisanpassung verabreicht werden.

Die Paclitaxel-Clearance wird durch eine Prämedikation von Cimetidin nicht beeinflusst.

Studien mit KS-Patienten, die begleitend eine Mehrfachmedikation erhielten, deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Paclitaxel in Gegenwart von Nelfinavir und Ritonavir signifikant verringert war, nicht aber in Gegenwart von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit anderen Proteaseinhibitoren liegen keine ausreichenden Informationen vor. Folglich sollte Paclitaxel bei Patienten, die Proteaseinhibitoren als Begleittherapie erhalten, vorsichtig angewendet werden.

Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff bei einem Patienten, der Paclitaxel einnimmt, kann zu einer schweren Infektion führen. Die Antikörperantwort des Patienten auf Impfstoffe kann verringert sein. Eine Immunisierung mit Lebendvirus-Impfstoffen sollte daher während der Therapie vermieden werden. Es wird empfohlen, Lebendvirus-Impfstoffe nach Absetzen der Chemotherapie mit Vorsicht zu verwenden und frühestens 3 Monate nach der letzten Chemotherapie-Dosis zu impfen. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden und ein individueller Fachrat eingeholt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lebendimpfstoffen besteht ein erhöhtes Risiko für eine tödliche systemische Impfstoffkrankheit. Lebendimpfstoffe werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Paclitaxel bei Schwangeren vor. Paclitaxel hat sich bei Kaninchen als embryotoxisch und fetotoxisch erwiesen und verminderte nachweislich die Fertilität bei Ratten. Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Paclitaxel den Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Paclitaxel sollte daher während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich erscheint. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Paclitaxel behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Schwangerschaft zu vermeiden und der behandelnde Arzt sofort zu informieren ist, wenn eine Schwangerschaft eintritt.

Stillzeit

Paclitaxel ist bei Stillenden kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Während der Dauer der Behandlung mit Paclitaxel muss daher das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Frauen und Männer im fruchtbaren Alter und/oder deren Partner müssen bis mindestens ein halbes Jahr nach der Behandlung mit Paclitaxel Schwangerschaf­tsverhütung anwenden. Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlung mit Paclitaxel wegen des Risikos der Unfruchtbarkeit bezüglich Kryokonservierung von Spermien beraten lassen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt werden.

4.8    nebenwirkungen

Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich die folgende Diskussion auf die zusammengefassten Sicherheitsdaten von 812 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Paclitaxel als Monotherapie behandelt wurden. Da die KS Population sehr spezifisch ist, werden die auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten basierenden Angaben in einem gesonderten Unterabschnitt am Ende dieses Abschnittes präsentiert.

Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen sind, wenn nicht anders angegeben, im Allgemeinen ähnlich bei den Patienten, die Paclitaxel zur Behandlung von Ovarialkarzinom, Mammakarzinom oder NSCLC erhalten. Keine der beobachteten Toxizitäten war eindeutig vom Alter der Patienten abhängig.

Eine schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktion mit potenziell letalem Ausgang (definiert als behandlungsbedürfti­ge Hypotonie, Angioödem, Atemnot, die eine bronchodilatierende Behandlung erforderlich macht oder generalisierte Urtikaria) trat bei zwei (< 1 %) Patienten auf. Bei 34 % der Patienten (17 % aller Therapiekurse) traten leichte

Überempfindlichke­itsreaktionen auf. Diese leichten Überempfindlichke­itsreaktionen, hauptsächlich Flush und Hautausschlag, waren nicht behandlungsbedürftig und erforderten kein Absetzen der Paclitaxel-Therapie.

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Knochenmarksup­pression. Schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) ohne fiebrige Episoden trat bei 28 % der Patienten auf. Nur 1 % der Patienten hatte ≥ 7 Tage eine schwere Neutropenie. Eine Thrombozytopenie wurde bei 11 % der Patienten berichtet. 3 % der Patienten hatten mindestens einmal während der Studie eine Blutplättchenzahl (Nadir) < 50.000/mm3. Anämie wurde bei 64 % der Patienten

beobachtet, war aber nur bei 6 % schwer (Hb < 5 mmol/l). Die Inzidenz und die Schwere der Anämie ist abhängig vom Hämoglobin-Ausgangswert.

Neurotoxizität , hauptsächlich periphere Neuropathie , schien häufiger und in schwererer Form aufzutreten bei 175 mg/m2 als 3 Stunden-Infusion (85 % Neurotoxizität, 15 % schwer), als bei 135 mg/m2 als 24 Stunden-Infusion (25 % periphere Neuropathie, 3 % schwer) wenn Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin verabreicht wurde. Bei NSCLC-Patienten und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin erhielten, war die Inzidenz von schwerer Neurotoxizität offensichtlich höher. Periphere Neuropathie kann schon während des ersten Behandlungskurses auftreten und kann sich mit zunehmender Paclitaxel-Exposition verstärken. Periphere Neuropathie war bei einigen Patienten die Ursache für ein Absetzen von Paclitaxel. Empfindungsstörun­gen besserten sich bzw. verschwanden im Allgemeinen innerhalb einiger Monate nach Absetzen von Paclitaxel. Eine bereits vorbestehende Neuropathie, als Folge früherer Therapien, stellt keine Kontraindikation für Paclitaxel dar.

Arthralgie oder Myalgie betrafen 60 % der Patienten und waren bei 13 % der Patienten schwerwiegend.

Reaktionen an der Injektionsstelle während der intravenösen Verabreichung können zu lokalisierten Ödemen, Schmerzen, Erythemen und Verhärtungen führen. Gelegentlich kann eine Extravasation zu einer Cellulitis führen. Es wurde über Hautabschuppungen und/oder Hautabschälungen berichtet, die manchmal mit Extravasation zusammenhängen. Hautverfärbungen können ebenfalls auftreten. Ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer Stelle einer vorherigen Extravasation nach Verabreichung von Paclitaxel an einer anderen Stelle, d. h. ein „Rückruf“, wurde selten berichtet. Eine spezifische Behandlung für Extravasation­sreaktionen ist derzeit nicht bekannt.

In einigen Fällen trat der Beginn der Reaktion an der Injektionsstelle entweder während einer längeren Infusion auf oder verzögerte sich um eine Woche auf 10 Tage.

Alopezie: Alopezie wurde bei 87% der mit Paclitaxel behandelten Patienten beobachtet und trat abrupt auf. Bei der Mehrzahl der Patienten mit Alopezie wird ein ausgeprägter Haarausfall von ≥ 50% erwartet.

Über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) wurde, häufig in Verbindung mit Sepsis oder Multiorganversagen, berichtet.

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Paclitaxel als Einzelwirkstoff in Form einer dreistündigen Infusion bei der Behandlung von Metastasen (812 in klinischen Studien behandelte Patienten) und im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen* von Paclitaxel gemeldet wurden.

Die im Folgenden aufgeführte Häufigkeit der Nebenwirkungen ist unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrades dargestellt.

fWie im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet.

Mammakarzinom-Patientinnen, die Paclitaxel zur adjuvanten Chemotherapie im Anschluss an die AC-Therapie erhielten, zeigten häufiger neurosensorische Toxizität, Überempfindlichke­itsreaktionen, Arthralgie/Myalgie, Anämie, Infektionen, Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall als Patientinnen, die nur nach dem

AC-Schema behandelt wurden. Die Häufigkeit dieser Ereignisse war jedoch in Übereinstimmung mit der oben berichteten Anwendung von Paclitaxel als Monotherapie.

Kombinationsbe­handlung

Die folgenden Angaben beziehen sich auf zwei große klinische Studien zur First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (Paclitaxel + Cisplatin: mehr als 1050 Patientinnen); auf zwei Phase III Studien zur First-line Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms: in der einen wurde die Kombination mit Doxorubicin (Paclitaxel + Doxorubicin: 267

Patienten), in der anderen die Kombination mit Trastuzumab (eine geplante Subgruppenanalyse Paclitaxel + Trastuzumab: 188 Patientinnen) untersucht und auf zwei Phase III Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Paclitaxel + Cisplatin: mehr als 360 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1).

In der First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms traten bei Patientinnen, die mit Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin behandelt wurden, Neurotoxizität, Arthralgie/Myalgie und Überempfindlichke­itsreaktionen häufiger und in schwererer Form auf als bei Patientinnen, die mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin behandelt wurden. Myelosuppression schien bei Verabreichung von Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin weniger häufig und weniger schwerwiegend zu sein als bei Verabreichung von Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

In der First-line Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms traten Neutropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie, Asthenie, Fieber und Diarrhöe nach Paclitaxel-Therapie (220 mg/m2) als 3-stündige Infusion 24 Stunden nach Doxorubicin (50 mg/m2) häufiger und schwerwiegender auf als nach Standard FAC-Therapie (5-FU 500 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2). Übelkeit und Erbrechen schienen mit dem Paclitaxel (220 mg/m2)/D­oxorubicin (50 mg/m2)-Dosierungsschema weniger häufig und mit geringerem Schweregrad als mit dem Standard FAC-Schema aufzutreten. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann zur geringeren Häufigkeit und Schwere von Übelkeit und Erbrechen in der Paclitaxel/Do­xorubicin-Gruppe beigetragen haben.

Wenn Paclitaxel als dreistündige Infusion in Kombination mit Trastuzumab zur First-line Therapie an Patienten mit metastasierenden Mammakarzinom verabreicht wurde, wurden die folgenden Ereignisse häufiger berichtet als unter Paclitaxel-Monotherapie (unabhängig von einem Zusammenhang mit Paclitaxel oder Trastuzumab): Herzinsuffizienz (8 % vs. 1 %), Infektion (46 % vs. 27 %), Schüttelfrost (42 % vs. 4 %), Fieber (47 % vs. 23 %), Husten (42 % vs. 22 %), Hautausschlag (39 % vs. 18 %), Arthralgie (37 % vs. 21 %), Tachykardie (12 % vs. 4 %), Diarrhöe (45 % vs. 30 %), Hypertonie (11 % vs. 3 %), Nasenbluten (18 % vs. 4 %), Akne (11 % vs. 3 %), Herpes simplex (12 % vs. 3 %), unbeabsichtigte Verletzungen (13 % vs. 3 %), Schlaflosigkeit (25 % vs. 13 %), Rhinitis (22 % vs. 5 %), Sinusitis (21 % vs. 7 %), und Reaktionen an der Injektionsstelle (7 % vs. 1 %). Einige dieser Unterschiede könnten auf eine höhere Anzahl und längere Dauer von Therapiekursen mit der Paclitaxel/Tras­tuzumab-Kombination gegenüber der Paclitaxel-Monotherapie zurückzuführen sein. Schwere Nebenwirkungen wurden für Paclitaxel/Tras­tuzumab und Paclitaxel-Monotherapie ähnlich häufig berichtet.

Bei Verabreichung von Doxorubicin in Kombination mit Paclitaxel bei metastasierendem Mammakarzinom wurde eine Minderung der Herzkontraktion (≥ 20 % Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion) bei 15 % der Patienten gegenüber 10 % beim Standard FAC-Dosierungsschema beobachtet. Kongestive Herzinsuffizienz wurde bei < 1 % sowohl im Paclitaxel/Do­xorubicin- als auch im Standard FAC-Arm beobachtet. Wenn Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die zuvor mit Anthrazyklinen behandelt wurden, angewandt wurde, erhöhte sich die Häufigkeit und Schwere einer kardialen Dysfunktion im Vergleich zu Patienten, die mit einer Paclitaxel-Monotherapie behandelt wurden (NYHA Class I/II 10 % vs. 0 %; NYHA Class III/IV 2 % vs. 1 %) und stand selten mit Todesfällen in Zusammenhang (siehe Fachinformation von Trastuzumab). Außer in diesen seltenen Fällen sprachen alle Patienten auf eine geeignete medizinische Behandlung an.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurde über StrahlenPneumo­nitis berichtet.

AIDS assoziiertes Kaposi-Sarkom

Mit Ausnahme von hämatologischen und hepatischen unerwünschten Wirkungen (siehe unten) waren die Häufigkeit und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen bei KS-Patienten (basierend auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten) und Patienten, die eine Paclitaxel-Monotherapie gegen andere solide Tumore erhielten, ähnlich.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems: Knochenmarkssup­pression war die häufigste dosislimitierende Toxizität. Neutropenie ist die wichtigste hämatologische Toxizität. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei 20 % der Patienten zu einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm3). Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde bei 39 % der Patienten eine schwere Neutropenie beobachtet. Bei 41 % der Patienten dauerte die Neutropenie länger als 7 Tage und bei 8 % der Patienten 30 – 35 Tage an. Bei allen nachbeobachteten Patienten klang die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer mindestens 7 Tage dauernden Grad-4-Neutropenie betrug 22 %.

Neutropenisches Fieber in Zusammenhang mit Paclitaxel trat bei 14 % der Patienten und 1,3 % der Behandlungszyklen auf. Während der Paclitaxel-Anwendung kam es in Zusammenhang mit dem Arzneimittel zu 3 septischen Zwischenfällen (2,8 %) mit tödlichem Ausgang.

Thrombozytopenie wurde bei 50 % der Patienten beobachtet, bei 9 % in schwerer Form (< 50.000 Zellen/mm3). Nur bei 14 % der Patienten kam es im Verlauf der Behandlung mindestens einmal zu einem Abfall der Blutplättchenzahl unter 75.000 Zellen/mm3. Von Blutungen in Zusammenhang mit Paclitaxel wurde bei < 3 % der Patienten berichtet, die hämorrhagischen Zwischenfälle traten jedoch lokalisiert auf.

Anämie (Hb < 11 g/dl) wurde bei 61 % der Patienten beobachtet, bei 10 % in schwerer Form (Hb < 8 g/dl). Bei 21 % der Patienten war eine Erythrozyten-Transfusion erforderlich.

Hepato-biliäre Störungen: Unter den Patienten (mehr als 50 % erhielten Proteaseinhibi­toren) mit normalen Ausgangswerten der Leberfunktion wurden bei 28 % eine Erhöhung der Bilirubinwerte, bei 43 % eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und bei 44 % eine Erhöhung der AST (SGOT)-Werte beobachtet. Bei jedem dieser Parameter waren die Werte in 1 % der Fälle stark erhöht.

Macrogolglyce­rolricinoleat kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Paclitaxel-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die primär erwarteten Toxizitäten ausgerichtet sein, welche aus Knochenmarkde­pression, periphere Neurotoxizität und Mukositis bestehen.

Überdosierungen bei Kindern und Jugendlichen können mit akuter Ethanoltoxizität einhergehen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastika (Taxane), ATC-Code: L01C D01

Paclitaxel ist ein antimikrotubulärer Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli stabilisiert, indem er ihre Depolymerisation hemmt. Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel eine abnormale Bündelstruktur der Mikrotubuli während des Zellzyklus und erzeugt multiple Astren während der Mitose.

Ovarialkarzinom

In der First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel in zwei großen kontrollierten, randomisierten Studien untersucht (vs.

Cyclophosphamid 750 mg/m2/Cisplatin 75 mg/m2). In der Intergroup-Studie (BMS CA 139209) erhielten über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom des Stadiums IIb-c, III oder IV entweder bis zu 9 Behandlungskurse mit Paclitaxel (175 mg/m2 über 3 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder die Vergleichsmedi­kation. In der zweiten großen Studie (GOG-111/BMS CA 139–022) wurden maximal 6 Behandlungskurse entweder mit Paclitaxel (135 mg/m2 über 24 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder mit Vergleichsmedi­kation bei über 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom Stadium III/IV und einem Resttumor > 1 cm nach vorausgegangener Laparotomie oder mit peripheren Metastasen evaluiert. Zwar wurden die beiden unterschiedlichen Paclitaxel-Dosierungen nicht direkt miteinander verglichen, jedoch hatten in beiden Studien die Patientinnen, die mit Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden, eine signifikant erhöhte Response-Rate sowie eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Zeit und der Überlebenszeit im Vergleich zur Standardtherapie. Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin erhielten, zeigten im Vergleich zu Patientinnen, die mit Cyclophosphamid/Cis­platin behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie, jedoch eine verringerte Inzidenz von Myelosuppression.

Mammakarzinom

Zur adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms wurden 3121 Patientinnen mit nodalpositivem Mammakarzinom im Anschluss an vier Therapiekurse mit Doxorubicin und Cyclophosphamid mit adjuvanter Paclitaxel-Therapie oder ohne weitere Chemotherapie behandelt (CALGB 9344, BMS CA 139–223). Die mediane Nachbeobachtun­gszeit betrug 69 Monate. Insgesamt hatten Paclitaxel-Patientinnen ein signifikant um 18 % verringertes Risiko für ein Rezidiv der Erkrankung (p = 0,0014), und ein signifikant um 19 % verringertes SterbeRisiko (p = 0,0044) bezogen auf Patientinnen, die nur nach dem AC-Schema behandelt wurden. Retrospektive Analysen belegen den Nutzen für alle Patientensubgrup­pen. Bei Patientinnen mit Tumoren mit negativem oder unbekanntem Hormon-Rezeptor-Status betrug die Risiko-Reduktion für ein Rezidiv der Erkrankung 28 % (95 % CI: 0,59 – 0,86). In der Patientensubgruppe mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren betrug die Reduktion des Risikos für ein Rezidiv der Erkrankung 9 % (95 % CI: 0,78 – 1,07). Die Studie war jedoch nicht angelegt, einen Effekt einer über 4 Zyklen hinaus verlängerten AC-Therapie zu untersuchen.

Auf der Basis dieser Studie allein kann nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachteten Effekte zum Teil auf einem Unterschied der Dauer der Chemotherapie zwischen den beiden Studienarmen beruhen (AC 4 Zyklen, AC + Paclitaxel 8 Zyklen). Die adjuvante Therapie mit Paclitaxel sollte daher als Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden.

In einer zweiten großen klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung des nodal-positiven Mammakarzinoms mit vergleichbarem Design wurden 3060 Patientinnen randomisiert entweder einer höheren Paclitaxel-Dosis (225 mg/m2) oder keiner zusätzlichen Therapie im Anschluss an vier AC-Zyklen zugewiesen (NSABP B-28, BMS CA139–270). Nach einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 64 Monaten hatten die mit Paclitaxel behandelten Patientinnen ein signifikant um 17 % verringertes Risiko für ein Rezidiv der Erkrankung (p = 0,006) als Patientinnen, die nur nach dem AC-Schema behandelt wurden. Die Paclitaxel-Behandlung war mit einem um 7 % verringerten Sterbe-Risiko verbunden (95 % CI: 0,78 – 1,12). Alle Subgruppenanalysen zeigten einen Vorteil für den Paclitaxel-Arm. In dieser Studie betrug die Reduktion des Risikos für ein Rezidiv der Erkrankung bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren 23 % (95 % CI: 0,6 – 0,92), in der Subgruppe mit Patientinnen mit Tumoren mit negativen Hormonrezeptor-Status 10 % (95 % CI: 0,7 – 1,11).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der First-line Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms wurden in zwei pivotalen, randomisierten und kontrollierten, unverblindeten Phase III Studien untersucht.

In der ersten Studie (BMS CA139–278) wurde die Kombination von Doxorubicin (50 mg/m2 als Bolus) nach 24 Stunden gefolgt von Paclitaxel (220 mg/m2 Infusion über 3 Stunden) (AT-Schema) verglichen mit dem Standard FAC-Dosierungsschema (5-FU 500 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2), beide angewendet alle drei Wochen über acht Therapiekurse. In dieser randomisierten Studie waren 267 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom eingeschlossen, die entweder keine vorherige Chemotherapie oder nur eine Anthrazyklin-freie adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied in der Zeit bis zur Progression zwischen nach dem AT-Schema und nach dem FAC-Schema behandelten Patientinnen (8,2 gegenüber 6,2 Monate; p = 0,029). Die mediane Überlebenszeit zeigte einen Vorteil von Paclitaxel/Do­xorubicin im Vergleich zu FAC (23,0 gegenüber 18,3 Monate; p = 0,004). Im AT-Arm erhielten 44 % der Patientinnen Second-line Chemotherapie, im FAC-Arm 48 %, davon enthielten 7 % (AT-Arm) bzw. 50 % (FAC-Arm) auch Taxane. Die Gesamtansprechrate war auch signifikant höher im AT-Arm als im FAC-Arm (68 % gegenüber 55 %). Komplettes Ansprechen wurde bei 19 % der Patientinnen im Paclitaxel/Do­xorubicin-Arm gegenüber 8 % der Patientinnen im FAC-Arm beobachtet. Alle Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden durch eine verblindete unabhängige Überprüfung bestätigt.

In der zweiten pivotalen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in Kombination mit Herceptin in einer geplanten Subgruppenanalyse der Studie HO648g (Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, die adjuvant mit Anthrazyklinen vorbehandelt waren) bestimmt. Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die nicht mit Anthrazyklinen adjuvant vorbehandelt worden waren, ist nicht nachgewiesen.

Die Kombination von Trastuzumab (4 mg/kg Loading-Dose, danach 2 mg/kg wöchentlich) und Paclitaxel (175 mg/m2, 3-stündige Infusion alle 3 Wochen) wurde bei 188 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, die HER-2 überexprimierten (2+ oder 3+; immunhistochemisch gemessen) und mit Anthrazyklinen vorbehandelt waren, verglichen mit einer Paclitaxel-Monotherapie (175 mg/m2, 3-stündige Infusion alle 3 Wochen). Paclitaxel wurde alle 3 Wochen über mindestens 6 Therapiekurse angewendet, Trastuzumab wöchentlich bis zur Progression der Erkrankung. Die Studie zeigte einen signifikanten Nutzen der Paclitaxel/Tras­tuzumab-Kombination im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie bezüglich der progressionsfreien Zeit (6,9 vs. 3,0 Monate), der Ansprechrate (41 % vs. 17 %) und der Dauer des Ansprechens (10,5 vs. 4,5 Monate).

Die bedeutsamste unter der Paclitaxel/Tras­tuzumab-Kombination beobachtete Toxizität war eine Herzfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.8).

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

In der Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC wurde die Kombination von Paclitaxel 175 mg/m2 gefolgt von Cisplatin 80 mg/m2 in 2 Phase-III-Studien untersucht (367 Patienten erhielten Paclitaxel-haltige Regime). Beide Studien waren randomisiert, eine Studie verglich mit einer Behandlung mit Cisplatin 100 mg/m2, die andere Studie verwendete Teniposid 100 mg/m2 gefolgt von Cisplatin 80 mg/m2 als Vergleich (367 Patienten erhielten die Vergleichsmedi­kation). Die Ergebnisse der beiden Studien waren ähnlich. Bezüglich des primären Endpunktes Mortalität bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Paclitaxelhaltigem Regime und der Vergleichsmedi­kation (mittlere Überlebenszeit 8,1 und 9,5 Monate unter Paclitaxel-haltigem Regime, 8,6 und 9,9 Monate unter Vergleichsmedi­kation).

Bezüglich der progressionsfreien Überlebenszeit bestand ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsregimen. Die klinische Ansprechrate war unter den Paclitaxel-haltigen Regimen signifikant besser. Die Ergebnisse zur Lebensqualität weisen auf einen Vorteil Paclitaxel-haltiger Regime hinsichtlich Appetitlosigkeit hin und liefern einen klaren Beweis für die Unterlegenheit Paclitaxel-haltiger Regime hinsichtlich peripherer Neuropathie (p < 0,008).

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paclitaxel in der Behandlung des AIDS assoziierten Kaposi-Sarkoms wurde in einer nicht-vergleichenden Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem KS untersucht, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten. Primärer Endpunkt war das optimale Ansprechen des Tumors. 63 von 107 Probanden wurden als resistent gegenüber liposomalen Anthrazyklinen eingestuft. Diese Untergruppe galt als die Kerngruppe bezüglich der Wirksamkeit der Therapie.

Die Gesamt-Erfolgsquote (vollständiges oder teilweises Ansprechen) bei den gegenüber liposomalen Anthrazyklinen resistenten Patienten lag nach 15 Behandlungszy­klen bei 57 % (CI 44 – 70 %). In über 50 % wurde ein Ansprechen nach den ersten drei Behandlungszyklen beobachtet. In der Gruppe der gegenüber liposomalen Anthrazyklinen resistenten Patienten war die Ansprechrate bei Patienten, die nie einen Proteasehemmer erhalten hatten (55,6 %) vergleichbar derer, die vor der Behandlung mit Paclitaxel mindestens 2 Monate einen Proteasehemmer erhalten hatten (60,9 %). Die mediane Zeit bis zur Progression betrug in der Kerngruppe 468 Tage (95 %, CI 257-NE). Die mediane Überlebenszeit konnte nicht berechnet werden, aber die untere 95 % Grenze lag in der Kerngruppe bei 617 Tagen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung zeigt Paclitaxel eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentra­tion.

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde nach Verabreichung einer Dosis von 135 mg/m2 und 175 mg/m2 über 3 und 24 Stunden Infusionsdauer bestimmt und die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit lag zwischen 3,0 und 52,7 Stunden. Die mittlere Gesamtkörper-Clearance, nicht Kompartiment-bezogen, lag im Bereich von 11,6 bis 24,0 l/Std./m2. Die Gesamtkörper-Clearance scheint mit der Höhe der Plasmakonzentration von Paclitaxel abzunehmen. Das durchschnittliche Steady-State -Verteilungsvolumen beträgt zwischen 198 und 688 l/m2, ein Hinweis auf eine hohe extravaskuläre Verteilung und/oder Gewebebindung. Bei einer Infusionszeit von 3 Stunden resultiert eine Steigerung der Dosis in einer nichtlinearen Pharmakokinetik. Bei Erhöhung der Dosis um 30 % von 135 mg/m2 auf 175 mg/m2 erhöhen sich die Werte für Cmax und AUC0–x um 75 bzw. 81 %.

Nach der intravenösen Verabreichung einer Dosis von 100 mg/m2 als 3-stündige Infusion an 19 Patienten mit KS, betrug die mittlere Cmax 1.530 ng/ml (761 bis 2.860 ng/ml) und die mittlere AUC 5.619 ng*h/ml (2.609 bis 9.428 ng*h/ml).

Die Clearance betrug 20,6 l/h/m2 (11 bis 38 l/h/m2) und das Verteilungsvolumen 291 l/m2 (121 bis 638 l/m2). Die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit betrug 23,7 Stunden (12 bis 33 Stunden).

Es zeigte sich eine minimale Variabilität der systemischen Exposition von Paclitaxel beim gleichen Patienten. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von Paclitaxel bei wiederholten Therapiekursen.

In-vitro- Studien zur Bindung von Paclitaxel an menschliches Serumeiweiß zeigen, dass 89 –98 % des Arzneistoffes gebunden sind. Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason und Diphenhydramin hatten keinen Einfluss auf die Eiweißbindung von Paclitaxel.

Die Verteilung von Paclitaxel im menschlichen Organismus ist nicht voll aufgeklärt. Die durchschnittliche kumulative Wiederfindung von nicht metabolisiertem Arzneistoff im Harn betrug zwischen 1,3 und 12,6 % der verabreichten Dosis, ein Hinweis auf beachtliche nichtrenale Ausscheidung. Verstoffwechselung in der Leber und Ausscheidung mit der Galle sind möglicherweise die Hauptmechanismen für den Metabolismus von Paclitaxel. Paclitaxel scheint vorrangig über Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert zu werden. Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Paclitaxel wurden im Durchschnitt jeweils 26 %, 2 % und 6 % der Radioaktivität über die Faeces als 6α-Hydroxypaclitaxel, 3’-p-Hydroxypaclitaxel und 6α-3’-p-Dihydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten wird jeweils durch CYP2C8, CYP3A4 bzw. beide, CYP2C8 und CYP3A4, katalysiert. Die Auswirkung einer renalen oder hepatischen Dysfunktion auf die Verstoffwechselung von Paclitaxel nach einer Infusion über 3 Stunden ist nicht endgültig untersucht. Pharmakokinetische Parameter, die von einem Patienten gewonnen wurden, der sich einer Hämodialyse unterzog und Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden (135 mg/m2) erhielt, waren im gleichen Bereich wie die von Patienten, die unter keiner Dialysebehandlung standen.

In klinischen Studien, bei denen Paclitaxel und Doxorubicin gleichzeitig angewendet wurden, war die Verteilung und Elimination von Doxorubicin und seinen Metaboliten verzögert. Die Gesamtplasmaex­position von Doxorubicin war um 30 % höher, wenn Paclitaxel unmittelbar nach Doxorubicin verabreicht wurde, als wenn ein Zeitraum von 24 Stunden zwischen der Verabreichung beider Arzneimittel lag.

Bei Anwendung von Paclitaxel in Kombination mit anderen Therapien sind den Fachinformationen von Cisplatin, Doxorubicin bzw. Trastuzumab weitere Informationen über die Anwendung dieser Arzneimittel zu entnehmen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Untersuchungen zum karzinogenen Potenzial von Paclitaxel liegen nicht vor. Jedoch zählt Paclitaxel aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkmechanismus zu den potenziell karzinogenen und genotoxischen Wirkstoffen. Paclitaxel erwies sich im Rahmen von In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen an Säugetierzellsys­temen als mutagen.

Es wurde auch gezeigt, dass Paclitaxel bei Kaninchen sowohl embryotoxisch als auch fetotoxisch ist und die Fruchtbarkeit bei Ratten verringert.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Citronensäure

Macrogolglyce­rolricinoleat 35 (Ph.Eur.)

Ethanol absolut

6.2    inkompatibilitäten

Macrogolglyce­rolricinoleat kann zu einer Freisetzung von Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Behältern, die mit Polyvinylchlorid (PVC) plastifiziert sind, führen. Die freigesetzte Menge steigt mit Einwirkungsdauer und mit der Konzentration. Daher sollte die Herstellung, Aufbewahrung und die Verabreichung von verdünnten Paclitaxel-Lösungen mittels Behältnissen bzw. mit medizinischen Geräten, die kein PVC enthalten, erfolgen.

Dieses Arzneimittel darf mit Ausnahme der in Abschnitt 6.6 genannten Substanzen nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre.

Durchstechflaschen nach Anbruch, vor Verdünnung

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten kann das Arzneimittel nach dem erstmaligen Öffnen bis maximal 28 Tage bei 25°C aufbewahrt werden. Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde bei 5 °C und bei 25 °C für einen Zeitraum von 7 Tagen bei Verdünnung mit 5 %iger Glucoselösung und 5 %iger Glucose in Ringer Lösung zur Injektion nachgewiesen, sowie über 14 Tage bei Verdünnung mit 0,9 %iger Natriumchlori­dlösung zur Injektion. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C liegen, wenn die Verdünnung unter kontrollierten und sterilen Bedingungen stattgefunden hat. Nach Verdünnung zur einmaligen Verwendung.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu Lagerungsbedin­gungen nach dem ersten Öffnen bzw. nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Glas-Durchstechflasche (Type I Ph.Eur.) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Metallkappe (Aluminium) mit Polypropylensche­ibe.

Die Durchstechflasche ist mit oder ohne Plastikschutzhülle verpackt.

Packungsgrößen

1 Durchstechflasche mit 5 ml (30 mg/5 ml)

1 Durchstechflasche mit 16,7 ml (100 mg/16,7 ml)

1 Durchstechflasche mit 25 ml (150 mg/25 ml)

1 Durchstechflasche mit 50 ml 300 mg/50 ml)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Handhabung Wie bei allen antineoplastischen Mitteln muss die Handhabung von Paclitaxel Aurobindo mit besonderer Vorsicht erfolgen. Verdünnungen sind unter aseptischen Bedingungen nur von erfahrenen Personen und in besonders ausgewiesenen Räumen vorzunehmen. Geeignete Schutzhandschuhe sind zu verwenden. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um einen Kontakt mit Haut und Schleimhaut zu verhindern. Im Falle eines Kontakts mit der Haut, muss dieser Bereich mit Seife und Wasser gesäubert werden. Bei Hautkontakt wurde Kribbeln, Brennen und Rötung beobachtet. Im Falle eines Kontakts mit Schleimhäuten, muss eine sorgfältige Spülung mit Wasser erfolgen. Bei Inhalation wurde über Dyspnoe, Brustschmerz, Brennen im Rachen und Brechreiz berichtet.

Werden ungeöffnete Durchstechflaschen gekühlt, kann sich eine Ausfällung bilden, die sich bei Raumtemperatur durch leichtes oder bereits ohne Schütteln wieder auflöst. Die Qualität des Produktes wird dadurch nicht beeinträchtigt. Bleibt die Lösung trübe oder wird ein nicht löslicher Niederschlag bemerkt, sollte die Flasche verworfen werden.

Nach mehrfachen Einstichen mit der Injektionsnadel und Entnahme des Produktes bleiben die Durchstechflaschen für bis zu 28 Tage bei 25 °C mikrobiologisch, chemisch und physikalisch stabil. Andere Lagerzeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Herstellung der Infusionslösung

Sogenannte „geschlossene Systeme“, z. B. ein Chemo-Pin oder ähnliche Instrumente sollen zur Entnahme der Dosis aus der Durchstechflasche nicht verwendet werden, da der Gummistopfen beschädigt und die Sterilität somit nicht mehr gewährleistet sein kann.

Vor der Infusion muss Paclitaxel Aurobindo unter aseptischen Bedingungen verdünnt werden. Die folgenden Infusionslösungen können zur Verdünnung verwendet werden: 0,9 %ige Natriumchlorid-Infusionslösung oder 5 %ige Glucose-Infusionslösung oder 5 %ige Glucose mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Infusionslösung oder 5 %ige Glucose in Ringerlösung auf eine Endkonzentration von 0,3 – 1,2 mg Paclitaxel/ml.

Die chemische und physikalische „in-use“ Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde bei 5 °C und bei 25 °C für einen Zeitraum von 7 Tagen bei Verdünnung mit 5 %iger Glucoselösung und 5 %iger Glucose in Ringer Lösung zur Injektion nachgewiesen, sowie über 14 Tage bei Verdünnung mit 0,9 %iger Natriumchlori­dlösung zur Injektion. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C liegen, wenn die Verdünnung unter kontrollierten und sterilen Bedingungen stattgefunden hat.

Nach Verdünnung zur einmaligen Verwendung.

Bei der Zubereitung kann die Lösung Schlieren bilden, welche auf das Lösungsmittel im Konzentrat zurückzuführen sind; diese sind durch Filtrieren nicht zu beseitigen. Um die Gefahr von Ausfällungen zu verringern, sollte Paclitaxel so bald wie möglich nach Herstellung der verdünnten Infusionslösung verabreicht werden. Paclitaxel sollte über einen In-Line-Filter mit einer ≤ 0,22 µm Mikroporenmembran infundiert werden. Nach einer simulierten Verwendung der Lösung durch IV-Schläuche mit In-Line-Filter zeigte keinen signifikanten Wirkungsverlust.

In seltenen Fällen wurde über Ausfällungen während der Infusion von Paclitaxel berichtet, üblicherweise gegen Ende einer 24-stündigen Infusion. Die Ursache für diese Ausfällungen ist unklar, sie steht aber wahrscheinlich mit einer Übersättigung der verdünnten Infusionslösung in Zusammenhang. Um die Gefahr von Ausfällungen zu verringern, sollte Paclitaxel so bald wie möglich nach Herstellung der verdünnten Infusionslösung verabreicht werden. Übermäßige Bewegungen, Vibrationen oder Schütteln sollte vermieden werden. Die Infusionssets sind vor Gebrauch gründlich zu spülen. Während der Infusion ist das Aussehen der Lösung regelmäßig zu inspizieren. Die Infusion ist bei Auftreten von Niederschlag zu stoppen.

Um Patienten in möglichst geringem Ausmaß DEHP auszusetzen, das aus PVC-Infusionsbeuteln, -sets oder anderen medizinischen Instrumenten herausgelöst werden kann, dürfen verdünnte Lösungen von Paclitaxel nur in Flaschen (Glas, Polypropylen) oder in Plastikbehältnissen (Polypropylen, Polyolefin) aufbewahrt werden, die kein PVC enthalten oder aus PVC bestehen. Die Verabreichung soll mittels Infusionssets mit Polyethylenau­skleidung erfolgen. Filtervorrichtungen (z. B. Ivex-2®), die einen kurzen Einlass- bzw. Auslass-Teil aus PVC haben, führten zu keiner deutlichen Freisetzung von DEHP (siehe Abschnitt 6.2).

Vorsichtsmaßnahmen bei Herstellung von Paclitaxel Aurobindo Infusionslösung

1. Es sollten ein Schutzraum und Schutzhandschuhe verwendet und ein Schutzkittel getragen werden. Wenn kein Schutzraum vorhanden ist, sind Mundschutz und Schutzbrille zu tragen.

2. Schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden könnten, dürfen nicht mit diesem Produkt umgehen.

3. Geöffnete Packungen wie Injektionsflaschen und Infusionsbeutel sowie benutzte Kanülen, Spritzen, Katheter, Röhrchen und Reste von Zytostatika müssen als Sondermüll angesehen werden und unterliegen lokalen Richtlinien zur Handhabung von GEFAHRSTOFFEN.

4. Im Falle eines Verschüttens sind untenstehende Anweisungen zu befolgen:

– es ist Schutzkleidung zu tragen

– zerbrochenes Glas muss in einem ABFALLBEHÄLTER FÜR GEFAHRSTOFFE gesammelt werden

– kontaminierte Oberflächen müssen mit reichlich kaltem Wasser gründlich gereinigt werden

– die gereinigten Oberflächen müssen anschließend gründlich abgetrocknet werden und das hierzu verwendete Material muss als GEFAHRSTOFFABFALL entsorgt werden.

5. Sollte Paclitaxel Aurobindo mit der Haut in Kontakt kommen, sofort mit viel fließendem Wasser und anschließend mit Wasser und Seife abwaschen. Im Falle eines Kontaktes mit den Schleimhäuten sofort gründlich mit Wasser abwaschen. Wenn Sie irgendwelche Beschwerden haben, suchen Sie einen Arzt auf.

6. Sollte Paclitaxel Aurobindo mit den Augen in Kontakt kommen, spülen Sie diese mit reichlich Wasser. Suchen Sie umgehend einen Augenarzt auf.

Entsorgung

Alle Materialien, die zur Verdünnung oder Verabreichung verwendet wurden oder die auf andere Weise mit Paclitaxel in Kontakt gekommen sind, müssen den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

Nicht verwendete Lösung oder Abfallmaterial muss gemäß den örtlichen Richtlinien vernichtet werden.

7.    inhaber der zulassung

Eugia Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2,

Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914 Malta

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2 81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8.    zulassungsnummer

67896.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Mai 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. August 2013

10.    stand der information

11.2022