Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca (vorher Pandemic influenza vaccine H5N1 Medimmune) - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca Nasenspray, Suspension

Pandemischer Grippe-Impfstoff (H5N1) (lebend-attenuiert, nasal)

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Dosis (0,2 ml) enthält:

Reassortanten-Influenzavirus* (lebend-attenuiert) des folgenden Stammes:

A/Vietnam/1203/2004 (H5N1)-Stamm (A/Vietnam/1203/200­4, MEDI 0141000136) 107.0±0.5 FFU

*

vermehrt in befruchteten Hühnereiern aus gesunden Hühnerbeständen.

produziert in VERO-Zellen mittels reverser Gentechnologie. Dieses Produkt enthält genetisch veränderte Organismen (GVO).

fluorescent focus units

Dieser Impfstoff entspricht der WHO-Empfehlung sowie dem EU-Beschluss im Falle einer Pandemie.

Der Impfstoff kann Rückstände folgender Substanzen enthalten: Eiproteine (z. B. Ovalbumin) und Gentamicin. Die maximale Menge Ovalbumin beträgt weniger als 0,024 Mikrogramm pro 0,2 ml Dosis (0,12 Mikrogramm pro ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Nasenspray, Suspension

Die Suspension ist farblos bis blassgelb, klar bis opaleszent mit einem pH-Wert von ungefähr 7,2. Es können kleine weiße Partikel vorhanden sein.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Influenza-Prophylaxe im Falle einer offiziell ausgerufenen Pandemie bei Kindern und Jugendlichen ab einem Lebensalter von 12 Monaten bis zum vollendeten 18. Lebensjahr.

Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca sollte gemäß offiziellen Richtlinien angewendet werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Kinder und Jugendliche ab einem Lebensalter von 12 Monaten bis zum vollendeten 18. Lebensjahr: 0,2 ml (verabreicht werden 0,1 ml je Nasenloch).

Für alle Kinder und Jugendliche werden zwei Dosen empfohlen. Die zweite Dosis sollte in einem Zeitabstand von mindestens 4 Wochen gegeben werden.

Kinder unter 12 Monaten

Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca darf bei Säuglingen unter 12 Monaten nicht angewendet werden, da bei dieser Gruppe Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Hospitalisierun­gsrate und des Auftretens von Giemen bestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Art der Anwendung

Die Immunisierung muss durch eine nasale Anwendung erfolgen.

Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca darf nicht injiziert werden.

Die Dosis von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca wird aufgeteilt in beide Nasenlöcher verabreicht. Nach Verabreichung der halben Dosis in ein Nasenloch wird die zweite Hälfte der Dosis sofort oder kurze Zeit später in das andere Nasenloch verabreicht. Der Patient kann normal atmen, während der Impfstoff verabreicht wird – er muss nicht aktiv inhalieren oder Luft durch die Nase einziehen.

Für die Anweisungen zur Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Anaphylaktische (d. h. lebensbedrohliche) Reaktionen gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (z. B. Gelatine) oder gegen Gentamicin (ein möglicher Rückstand) oder gegen Eier oder Eiproteine (z. B. Ovalbumin) in der Vorgeschichte. Im Falle einer Pandemie kann es jedoch angemessen sein, den Impfstoff zu geben, vorausgesetzt, es stehen für den Notfall Instrumentarien zur Wiederbelebung zur sofortigen Verfügung.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Vorsicht ist geboten, wenn dieser Impfstoff Personen mit bekannter Überempfindlichkeit (ohne anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff oder einen der in 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen mögliche Rückstände (Gentamicin, Eier oder Eiproteine, Ovalbumin) gegeben wird. Dann sollte immer eine geeignete medizinische Behandlung und Überwachung zur sofortigen Verfügung stehen für den Fall, dass es nach der Gabe des Impfstoffes zu einem anaphylaktischen Schock oder zu einer Überempfindlichke­itsreaktion kom­mt.

Daten zu Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, die eine Therapie mit salicylathaltigen Arzneimitteln erhalten, liegen nicht vor. Da das Auftreten eines Reye-Syndroms mit der Gabe von Salicylaten während einer Wildtyp-InfluenzaInfektion in Zusammenhang gebracht wurde, sollte das medizinische Fachpersonal das potenzielle Risiko der Impfstoffgabe gegen den potenziellen Nutzen während einer Pandemie abwägen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Immunantwort bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression ist möglicherweise unzureichend.

Über Patienten mit signifikanter klinischer Immunschwäche liegen keine Daten vor. Im Falle einer Pandemie muss das medizinische Fachpersonal den potenziellen Nutzen, Alternativen und Risiken der Impfstoffgabe an Kinder und Jugendliche mit signifikanter klinischer Immunschwäche abwägen. Eine signifikante klinische Immunschwäche kann infolge von Erkrankungen oder einer Therapie mit Immunsuppressiva, wie: akute und chronische Leukämie, Lymphom, symptomatische HIV-Infektion, zelluläre Immunschwäche und Gabe eines hochdosierten Kortikosteroids vorliegen.

Die Sicherheit des saisonalen lebend-attenuierten Influenza-Impfstoffs (LAIV) bei Kindern mit schwerem Asthma und aktivem Giemen wurde nicht ausreichend untersucht. Das medizinische Fachpersonal muss den Nutzen und die potenziellen Risiken der Gabe von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca an diese Personen abwägen.

In einer Studie mit saisonalem trivalenten lebend-attenuierten Influenza-Impfstoff (T/LAIV) wurde eine erhöhte Rate von medizinisch signifikantem Giemen bei Kindern im Alter von 12–23 Monaten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Impflinge sollten darüber informiert werden, dass Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca ein attenuierter Lebendvirus-Impfstoff ist und daher die Gefahr einer Virus-Übertragung auf immungeschwächte Personen besteht. Die Impflinge sollten sich bemühen, in den ersten 1–2 Wochen nach der Impfung soweit wie möglich jeden engen Kontakt zu stark immungeschwächten Personen (z. B. Empfängern von Knochenmarktran­splantaten während der Isolation) zu vermeiden. Die H5N1-Virusausscheidung bei Erwachsenen war äußerst begrenzt. In klinischen Studien mit Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca trat die maximale Impfvirus-Konzentration 1–2 Tage nach der Impfung auf. In Situationen, in denen ein Kontakt zu stark immungeschwächten Personen unvermeidbar ist, sollte das potenzielle Risiko der Influenza-Impfvirus-Übertragung gegen das Risiko abgewogen werden, sich mit dem Wildtyp-Influenzavirus zu infizieren und diesen zu übertragen.

Impflinge, die mit einem Virostatikum gegen Influenza behandelt werden, sollten Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca nicht vor Ablauf von 48 Stunden nach der Beendigung der Virostatika-Behandlung erhalten.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit einer intranasalen Anwendung mit Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca bei Kindern mit nicht korrigierten kraniofazialen Fehlbildungen vor.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, die eine Salicylat-Therapie erhalten, sollte die Behandlung mit Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Salicylate dürfen bei Kindern und Jugendlichen innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Impfung nur bei medizinischer Indikation angewendet werden, da nach der Gabe von Salicylaten während einer Wildtyp-Influenza-Infektion über das Auftreten eines Reye-Syndroms berichtet wurde.

Die gleichzeitige Anwendung von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca zusammen mit inaktivierten Impfstoffen oder der saisonalen Impfung mit Fluenz Tetra wurde nicht untersucht.

Daten bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von saisonalen trivalenten intranasal verabreichten Influenza-Lebendimpfstoffen (T/LAIV) und attenuierten Lebendimpfstoffen (gegen Masern, Mumps und Röteln [MMR] sowie gegen Windpocken und oral verabreichten Polioviren) liegen vor. Sie weisen darauf hin, dass die Anwendung von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca zusammen mit diesen Lebendimpfstoffen akzeptabel sein kann.

In Anbetracht der potenziellen Verminderung der Wirksamkeit von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca durch antivirale Influenza-Wirkstoffe wird empfohlen, den Impfstoff frühestens 48 Stunden nach Beendigung der antiviralen Influenza-Therapie zu verabreichen. Wird in den ersten zwei Wochen nach Impfung eine antivirale Therapie gegen Influenza angewendet, kann dies das Ansprechen auf den Impfstoff beeinflussen.

Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Substanzen gegen Influenza und Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca ist je nach klinischer Beurteilung der Zeitpunkt und die Notwendigkeit einer Nachimpfung in Betracht zu ziehen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca bei Schwangeren liegen nicht vor.

Es gibt wenige Daten zur Anwendung der T/LAIV- und der saisonalen Impfung mit Fluenz Tetra bei Schwangeren. In einer Falldatenbank von US-Krankenversiche­rungen gab es für 138 Schwangere, bei denen die Anwendung des saisonalen T/LAIV-Impfstoffes verzeichnet war, keine Hinweise auf signifikante negative Auswirkungen bei der Mutter.

Gemäß der AstraZeneca-Sicherheitsda­tenbank wurden in mehr als 300 Berichten über die Impfstoffgabe an Schwangere keine ungewöhnlichen Muster von Schwangerschaf­tskomplikatio­nen oder fetalen Entwicklungen beobachtet.

In ähnlicher Weise verzeichnete VAERS im Rahmen von 113 Berichten zu Schwangeren, die AstraZenecas intranasal verabreichten (H1N1) 2009 monovalenten Lebendimpfstoff erhalten hatten, keine ungewöhnlichen Muster von Schwangerschaf­tskomplikatio­nen oder fetalen Entwicklungen.

Tierexperimentelle Entwicklungsstu­dien, die mit T/LAIV und Fluenz Tetra durchgeführt wurden, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität. Aus nach Markteinführung erhobenen Daten über die versehentliche Verabreichung des saisonalen Impfstoffes während der Schwangerschaft lässt sich diesbezüglich eine gewisse Sicherheit herleiten.

Das medizinische Fachpersonal muss den Nutzen und die potenziellen Risiken der Anwendung von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca bei Schwangeren abwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da aber manche Viren in die Muttermilch übergehen, sollte der Impfstoff während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den möglichen Wirkungen von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca auf die männliche oder weibliche Fertilität vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Bewertung des Sicherheitsprofils von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca beruht auf einer begrenzten Anzahl von Erwachsenen.

Klinische Studien ergaben, dass das Sicherheitsprofil von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca dem Sicherheitsprofil der saisonalen Impfstoffe T/LAIV und Fluenz Tetra vergleichbar war (für weitere Informationen, siehe Abschnitt 5.1).

In klinischen Studien wurde das Auftreten von Nebenwirkungen bei 59 Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren bewertet, die mindestens eine Dosis von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca erhielten. Zusätzliche Daten stammen von 289 Erwachsenen aus Studien mit Impfstoffkandidaten weiterer 7 Influenza-Subtypen sowie von 240 Erwachsenen und 259 Kindern aus Studien mit monovalentem pandemischen 2009-H1N1-Impfstoff.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen aus Studien, die mit Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca mit gesunden Erwachsenen durchgeführt wurden, waren Kopfschmerzen (25,4 %) und eine Infektion der oberen Atemwege (10,2 %).

Kinder und Jugendliche

Auflistung der Nebenwirkungen

In klinischen Studien sowie Beobachtungsstudien nach Markteinführung zu T/LAIV und Fluenz Tetra mit über 110.000 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren wurden die folgenden Nebenwirkungshäu­figkeiten gemeldet:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich Gesichtsödem, Urtikaria und sehr selten anaphylaktische Reaktionen)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig: Verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Verstopfung der Nase/Rhinorrhoe

Gelegentlich: Epistaxis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Unwohlsein

Häufig: Pyrexie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kinder jünger als 12 Monate

Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca ist nicht für die Anwendung bei Säuglingen, die jünger als 12 Monate sind, indiziert (siehe Abschnitt 4.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfstoffe bei dieser Population wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

In einer aktiv-kontrollierten klinischen Studie (MI-CP111) zu T/LAIV im Vergleich mit dem injizierbaren trivalenten Influenza-Impfstoff wurde bei Säuglingen im Alter von 6 bis 11 Monaten über einen Zeitraum von 180 Tagen nach der letzten Impfdosis eine erhöhte Rate von Hospitalisierungen (beliebiger Ursache) verzeichnet (6,1 % T/LAIV versus 2,6 % injizierbarer Influenza-Impfstoff). Die meisten Hospitalisierungen waren aufgrund von Infektionen des Gastrointesti­naltrakts und der Atemwege und traten nach mehr als 6 Wochen nach der Impfung auf. Die Hospitalisierun­gsrate war nicht erhöht bei Impflingen ab einem Alter von 12 Monaten, die T/LAIV erhalten hatten. Die Hospitalisierun­gsrate bei Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten betrug 3,2 % bei T/LAIV gegenüber 3,5 % bei injizierbarem Influenza-Impfstoff.

Giemen bei Kindern im Alter von unter 24 Monaten

In derselben Studie war bei Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 6 bis 23 Monaten über einen Zeitraum von 42 Tagen eine erhöhte Rate von Giemen zu beobachten (5,9 % T/LAIV versus 3,8 % injizierbarer Influenza-Impfstoff). Entsprechende Raten bei Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten betrugen 5,4 % und 3,6 % für T/LAIV bzw. für den injizierbaren Influenza-Impfstoff. Eine Gesamtzahl von 20 Probanden (12 T/LAIV, 0,3 %; 8 injizierbarer Influenza-Impfstoff, 0,2 %) wurden aufgrund von medizinisch signifikantem Giemen hospitalisiert. Diese Ereignisse hatten keinen Todesfall zur Folge und keines der hospitalisierten Kinder benötigte eine maschinelle Beatmung oder die Verlegung auf eine Intensivstation. Die Rate des Giemens war bei T/LAIV-Impflingen im Alter von 24 Monaten und älter nicht erhöht.

Chronische Erkrankungen

Obwohl die Sicherheit von T/LAIV bei Kindern und Jugendlichen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma belegt ist, gibt es nur begrenzte Daten von Kindern mit anderen Lungenerkrankungen oder chronischen Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel- oder Nierenerkrankungen.

In einer Studie (D153-P515) mit an Asthma erkrankten Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren (saisonaler T/LAIV: n=1.114, saisonaler injizierbarer Influenza-Impfstoff: n=1.115) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Inzidenz von Asthmaverschlim­merungen, mittlerem exspiratorischen Spitzenfluss, Asthma-Symptomscore oder Häufigkeit des nächtlichen Erwachens. Die Inzidenz von Giemen innerhalb von 15 Tagen nach der Impfung war bei Impflingen, die T/LAIV erhalten hatten, geringer als bei Impflingen, die die saisonale Impfung mit inaktivierten Impfstoffen erhalten hatten (19,5 % versus 23,8 %), p=0,02).

In einer Studie (AV010) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren mit mittlerem bis schwerem Asthma (saisonaler T/LAIV: n=24, Placebo: n=24) ergab sich zwischen den beiden Behandlungsarmen kein Unterschied beim primären Sicherheitskri­terium, der Veränderung im forcierten exspiratorischen Volumen in 1 Sekunde (FEV1) in Prozent vom Sollwert nach der Impfung im Vergleich zum Zeitpunkt vor der Impfung.

Andere besondere Patientengruppen:

Immunsupprimierte Patienten

Bei einer begrenzten Anzahl von Probanden mit leichter bis mittelschwerer, nicht-HIV-assoziierter Schwächung der Immunfunktion, mit asymptomatischer und leicht symptomatischer HIV-Infektion oder mit Krebs (solide Tumoren und hämatologische Malignität) war das Sicherheitsprofil von T/LAIV insgesamt vergleichbar mit dem von gesunden Probanden und lässt auf keine unerwünschten Wirkungen schließen. Über Patienten mit schwerer Immunsuppression (siehe Abschnitt 4.4) liegen keine Daten vor. Nach individueller Abwägung der zu erwartenden Nutzen gegen die potenziellen Risiken kann während einer Pandemie die Anwendung von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca bei leicht bis mittelschwer immunsupprimierten Patienten in Betracht gezogen werden.

Erfahrungen nach Markteinführung mit saisonalen T/LAIV

In sehr seltenen Fällen wurde darüber hinaus ein Guillain-Barre-Syndrom sowie eine Exazerbation von Symptomen des Leigh-Syndroms (mitochondriale Enzephalomyopathie) beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die Anwendung einer Dosis von Pandemic influenza vaccine H5N1AstraZeneca, die die empfohlene Dosis übersteigt, wurde bei der geringen Anzahl von Personen, die den Impfstoff im Rahmen von klinischen Studien vor Zulassung erhielten, nicht berichtet. Basierend auf Erfahrungen mit dem lebend-attenuierten saisonalen Grippeimpfstoff ist davon auszugehen, dass die Anwendung einer höheren als der empfohlenen Dosis zu einem Nebenwirkungsprofil führt, das mit dem der empfohlenen Dosis von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca vergleichbar ist.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Influenza-Impfstoffe, Influenza, lebend-attenuiert, ATC-Code: J07BB03

Der Influenza-Virusstamm von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca ist (a) kälteadaptiert (cold-adapted, ca), (b) temperaturempfin­dlich (temperature-sensitive, ts) und © attenuiert (attenuated, att). Durch Infektion mit den Impfviren und deren Replikation im Nasopharynx wird eine protektive Immunität induziert.

Klinische Studien

Dieser Abschnitt beschreibt die klinischen Erfahrungen aus drei pivotalen Studien, die mit Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca bei Erwachsenen durchgeführt wurden. Darüber hinaus gelten die Studien, die mit dem pandemischen 2009-H1N1-LAIV- und dem saisonalen T/LAIV-Impfstoff von AstraZeneca durchgeführt wurden, als unterstützend, da diese Impfstoffe alle mit demselben Verfahrens hergestellt, über denselben Weg verabreicht und primär bei Impfstoff-naiven Probanden untersucht wurden.

Pädiatrische Studien

Pandemischer H1N1-LAIV-Impfstoff bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren Im Rahmen der klinischen Studie MI-CP217 wurden Sicherheit und deskriptive Immunogenität des lebend-attenuierten monovalenten Influenzavirus-Impfstoffes (gewonnen aus A/California/7/2009), der für die 2009-H1N1-Pandemie entwickelt wurde, bei insgesamt 326 randomisierten Probanden (259 Probanden mit monovalentem Impfstoff; 65 Probanden mit Placebo) und bei 324 Probanden, die eine Dosis des Prüfpräparates erhielten, evaluiert. Von diesen Probanden erhielten 319 eine zweite Dosis (256 Probanden mit monovalentem Impfstoff, 63 Probanden mit Placebo).

Unabhängig von deren Serostatus bei Studienbeginn betrugen die Responseraten im Serum bei den Kindern nach Erhalt des monovalenten Impfstoffes 7,8 % und 11,1 % an Tag 15 bzw. 29 und 32,0 % an Tag 57. Unabhängig von deren Serostatus bei Studienbeginn betrug bei den Placebo-Empfängern die Responserate im Serum 6,3 % an den Tagen 15 und 29 und 14,5 % an Tag 57. Die Sero-Responseraten waren bei den Probanden, die zu Studienbeginn seronegativ waren, etwas höher. In einer Anwendungsbeo­bachtungsstudie des US CDC (Griffin et al., 2011) wurde die Wirksamkeit des pandemischen H1N1-LAIV-Impfstoffes bei Kindern im Alter zwischen 2 und 9 Jahren auf 81,9 % (95%-KI: 13,6; 96,2) geschätzt.

Wirksamkeit von T/LAIV

Die Daten zur Wirksamkeit von T/LAIV in der pädiatrischen Population stammen aus 9 kontrollierten Studien mit insgesamt mehr als 20.000 Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen, die über einen Zeitraum von 7 Influenza-Saisons durchgeführt wurden. In vier placebokontro­llierten Studien erfolgte in der zweiten Saison eine Nachimpfung. In 3 aktiv-kontrollierten Studien mit injizierbaren Influenza-Impfstoffen hat sich T/LAIV als überlegen erwiesen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in der pädiatrischen Population sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.

Tabelle 1 Wirksamkeit von T/LAIV in placebokontro­llierten pädiatrischen Studien

Studiennummer	Region	Alters-bereich a	Anzahl der Studien-teilnehmer b	Influenzasaison	Wirksamkeit (95%-KI)c übereinstimmende Stämme	Wirksamkeit (95%-KI)c aller Stämme, unabhängig von der Übereinstimmung
D153-P502	Europa	6 bis 35 M	1.616	2000–2001	85,4 % (74,3; 92,2)	85,9 % (76,3; 92,0)
			1.090	2001–2002	88,7 % (82,0; 93,2)	85,8 % (78,6; 90,9)
D153-P504	Afrika, Lateinamerika	6 bis 35 M	1.886	2001	73,5 % (63,6; 81,0)d	72,0 % (61,9; 79,8)d
			680	2002	73,6 % (33,3; 91,2)	46,6 % (14,9; 67,2)
D153-P513	Asien/ Ozeanien	6 bis 35 M	1.041	2002	62,2 % (43,6; 75,2)	48,6 % (28,8; 63,3)
D153-P522	Europa, Asien/ Ozeanien, Lateinamerika	11 bis 24 M	1.150	2002–2003	78,4 % (50,9; 91,3)	63,8 % (36,2; 79,8)
D153-P501	Asien/ Ozeanien	12 bis 35 M	2.764	2000–2001	72,9 % (62,8; 80,5)	70,1% (60,9; 77,3)
			1.265	2001–2002	84,3 % (70,1; 92,4)e	64,2 % (44,2; 77,3)e
AV006	USA	15 bis 71 M	1.259	1996–1997	93,4 % (87,5; 96,5)	93,4 % (87,5; 96,5)
			1.358	1997–1998	100 % (63,1; 100)	87,1% (77,7; 92,6)f

aM = Monate

b Anzahl Studienteilnehmer für die Analyse der primären Wirksamkeit im Jahr 1 oder Jahr 2.

c Reduktion der kulturbestätigten Influenza-Erkrankung im Vergleich zu Placebo.

d Die für die klinische Studie D153-P504 präsentierten Daten beziehen sich auf Studienteilnehmer, die zwei Dosen des Studienimpfstoffes oder Placebo erhielten. Bei zuvor nicht geimpften Studienteilnehmern lag die Wirksamkeit im Jahr 1 nach einer Dosis bei 57,7 % (95%-KI: 44,7; 67,9) gegenüber übereinstimmenden Stämmen bzw. 56,3 % (95%-KI: 43,1; 66,7) gegenüber allen Stämmen beliebiger Übereinstimmung; damit wird die Notwendigkeit zweier Impfdosen bei zuvor nicht geimpften Kindern untermauert.

eBei Teilnehmern der Studie D153-P501, die 2 Dosen im Jahr 1 und Placebo im Jahr 2 erhalten haben, betrug die Wirksamkeit im 2. Jahr 56,2 % (95%-KI: 30,5; 72,7) gegenüber übereinstimmenden Stämmen bzw. 44,8 % (95%-KI: 18,2; 62,9) gegenüber allen Stämmen beliebiger Übereinstimmung; damit wird die Notwendigkeit einer Nachimpfung in der zweiten Saison untermauert.

fDer ursprünglich zirkulierende Stamm war hinsichtlich der Antigenexpression verschieden von dem im Impfstoff enthaltenen H3N2-Stamm; die Wirksamkeit gegen den nicht übereinstimmenden A/H3N2-Stamm betrug 85,9 % (95%-KI: 75,3; 91,9).

Tabelle 2 Relative Wirksamkeit von T/LAIV in aktiv-kontrollierten pädiatrischen Studien mit einem saisonalen injizierbaren Influenza-Impfstoff

Studiennummer

Region

Alters-bereich a

Anzahl der Studienteilnehmer

InfluenzaSaison

Verbesserte Wirksamkeit (95%-KI)b übereinstimmen­de Stämme

Verbesserte Wirksamkeit (95%-KI)b alle Stämme, unabhängig von der Übereinstimmung

Studiennummer	Region	Alters-bereich a	Anzahl der Studienteilnehmer	InfluenzaSaison	Verbesserte Wirksamkeit (95%-KI)b übereinstimmen­de Stämme	Verbesserte Wirksamkeit (95%-KI)b alle Stämme, unabhängig von der Übereinstimmung
MI-CP111	USA, Europa, Asien/ Ozeanien	6 bis 59 M	7.852	2004–2005	44,5 % (22,4; 60,6) weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff	54,9 % (45,4; 62,9)c weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff
D153-P514	Europa	6 bis 71 M	2.085	2002–2003	52,7 % (21,6; 72,2) weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff	52,4 % (24,6; 70,5)d weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff
D153-P515	Europa	6 bis 17 J	2.211	2002–2003	34,7 % (3,9; 56,0) weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff	31,9% (1,1; 53,5) weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff

aM = Monate. J = Jahre. Altersbereich wie im Studienprotokoll beschrieben.

b Reduktion der kulturbestätigten Influenzaerkrankung im Vergleich zu einem injizierbaren Influenza-Impfstoff. cEs wurde gezeigt, dass bei 3.686 Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 6 bis 23 Monaten mit T/LAIV 55,7 % (39,9; 67,6) weniger Fälle und bei 4.166 Kindern im Alter von 24 bis 59 Monaten 54,4 % (41,8; 64,5) weniger Fälle als mit dem injizierbaren Impfstoff auftragen.

d Es wurde gezeigt, dass bei 476 Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 6 bis 23 Monaten mit T/LAIV 64,4 % (1,4; 88,8) und bei 1.609 Kindern im Alter von 24 bis 71 Monaten 48,2 % (12,7; 70,0) weniger Fälle als mit dem injizierbaren Impfstoff auftraten.

P/LAIV-H5N1 -Impfstoff

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in Bezug auf die Prävention einer Influenza-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Studien mit Erwachsenen

Erwachsene zwischen 18 und 49 Jahren

In der klinischen Studie CIR 217 wurde die Sicherheit, Infektiosität und Immunogenität eines lebendattenuierten Impfstoffes, gewonnen aus dem A/Vietnam/1203/2004-(H5N1)-Influenza-Isolat mit 21 Probanden evaluiert, die eine mediane 106,7-Dosis infizierter Gewebekultur (TCID50) erhielten; 18 der Probanden erhielten 4–8 Wochen später eine zweite Dosis. Einundzwanzig weitere Probanden erhielten eine 107,5 TCID50-Dosis des Impfstoff-Virus; 19 von ihnen erhielten 4–8 Wochen später eine zweite Dosis. Nach 1 oder 2 Dosen des 106,7- TCID50-Impfstoffes wurden bei 10 % der Probanden eine Hämagglutinati­onsinhibition (HAI) und IgA im Serum nachgewiesen; bei 24 % der Probanden wurde IgA in der Nasenspülflüssig­keit nachgewiesen. Nach 1 oder 2 Dosen des 107,5-TCID50-Impfstoffes wurden bei 10 % und 52 % der Probanden HAI bzw. IgA im Serum nachgewiesen; nasal wurde IgA bei 19 % der Probanden nachgewiesen.

In der klinischen Studie CIR 239 wurde die Sicherheit, Infektiosität und Immunogenität eines attenuierten Lebend-Impfstoffes, gewonnen aus dem A/Hong Kong/213/2003-(H5N1)-Influenza-Isolat, mit 17 Probanden evaluiert, die einmalig intranasal eine 106,7-TCID50-Dosis des Impfstoffes erhielten; 16 dieser Probanden erhielten 4–8 Wochen später eine zweite Dosis. HAI wurde bei keinem der Probanden, weder nach der ersten noch nach der zweiten Dosis des Impfstoffes, nachgewiesen. IgA wurde sowohl im Serum als auch in der Nasenspülflüssig­keit bei 18 % der Probanden nachgewiesen.

Erwachsene im Alter von 22 bis 54 Jahren

In der klinische Studie CIR 277 wurde untersucht, ob frühere Empfänger einer pandemischen lebendattenuierten H5N1-Influenza-Impfung ausreichend geschützt waren bzw. eine langfristige Immunität erreichten, die nach einer anschließenden Verabreichung eines inaktivierten H5N1-Impfstoffes nachgewiesen werden konnte. Die Studie nahm 69 Probanden in 5 Gruppen auf: Gruppe 1 umfasste 11 Probanden, die zuvor in 2006–2007 2 Dosen des pandemischen lebend-attenuierten Influenza-Impfstoffes (P/LAIV) A/Vietnam/1203/2004 H5N1 erhalten hatten; Gruppe 2 umfasste 10 Probanden, die zuvor in 2007 2 Dosen des A/Hong Kong/213/2003 H5N1 P/LAIV erhalten hatten; Gruppe 3 umfasste 8 Probanden, die zuvor in 2010 2 Dosen des A/British Columbia/CN-6/2004 H7N3 P/LAIV (als P/LAIV-Kontrollgruppe) erhalten hatten; die Gruppen 4 und 5 umfassten je

20 Probanden, die zuvor noch nicht mit LAIV geimpft worden waren und Influenza-H5-naiv waren. Probanden in den Gruppen 1 bis 4 erhielten eine 45-Mikrogramm-Einzeldosis des pandemischen inaktivierten Influenza-Impfstoffes (P/IIV) A/Vietnam/1203/200­4, während die Probanden in Gruppe 5 2 Dosen im Abstand vom etwa 28 Tagen erhielten.

Die mit P/LAIV-H5N1 vorgeimpften Probanden entwickelten nach einer anschließenden Exposition mit dem inaktivierten H5N1-Impfstoff hohe Antikörperantworten gegen den H5N1-Wildtyp-Virus, auch wenn diese Antikörperantworten bei der Mehrzahl der Probanden nach den ersten 2 Dosen nicht nachweisbar waren. Probanden, die eine Impfung mit entweder A/Vietnam/1203/2004 P/LAIV oder A/Hong Kong/213/2003 P/LAIV erhielten, zeigten eine signifikant bessere Reaktion auf eine Einzeldosis des inaktivierten H5N1-Impfstoffes als P/LAIV-naive Probanden. Die Antikörperantwort bei Probanden, die den A/Vietnam/1203/2004-P/LAIV-Impfstoff erhalten hatten, war ebenfalls höher als diejenige, die nach 2 Dosen des inaktivierten Impfstoffes bei P/LAIV-naiven Probanden beobachtet wurde (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3 Mikroneutra­lisations- (MN) und Hämagglutinati­onsinhibitions-(HAI)-Test Antikörperantworten im Serum an den Tagen 28 und 56 nach Gabe eines inaktivierten H5N1-Impfstoffes

Studien Gruppe	P/LAIV Grund-Impfdosis	Anzahl der Dosen mit Vietnam 2004 inaktiviertem Impfstoff	Anzahl der Probanden	28 Tage nach inaktiviertem Impfstoff a				56 Tage nach inaktiviertem Impfstoff a
				Geometrisches Mittel der Titer		Probanden mit 4-fach erhöhtem AntikörperAnstieg (in Prozent)b		Geometrisches Mittel der Titer		Probanden mit 4-fach erhöhtem AntikörperAnstieg (in Prozent)b
				MN	HAI	MN	HAI	MN	HAI	MN	HAI
1	H5N1 Vietnam 2004	1	11	48	87	73	73	25	66	55	82
2	H5N1 Hong Kong 2003	1	10	31	29	60	50	22	21	60	40

4	ohne	1	20	7	8	10	10	4	8	10	10
5	ohne	2	20c	11	15	30	40	19	21	56	50

Die Daten für Gruppe 3, Probanden, die initial mit H7N3-P/LAIV geimpft worden waren, sind nicht dargestellt. a Tage werden gezählt in Relation zur einzigen P/IIV-Dosis bei den Gruppen 1–4 und nach der ersten der 2 P/IIV-Dosen bei Gruppe 5.

b Serologischer Response ist definiert als > 4-facher Anstieg der Antikörpertiter (> 1:20).

c Serumproben waren von 7 Probanden aus der Gruppe 3 an Tag 28 und von 18 Probanden aus Gruppe 5 an Tag 56 verfügbar.

Die Antikörperantwort entwickelt sich bei mit P/LAIV-H5N1 vorgeimpften Probanden schnell. Sieben der 11 (64 %) Probanden aus Gruppe 1 (ca A/Vietnam/1204/2004 [H5N1]) hatten einen > 4-fachen Anstieg an HAI-Antikörpertitern an Tag 7 nach Erhalt des inaktivierten Impfstoffes, mit einem Geometrischen Mittel der Titer (GMT) von 165 und einem Titerbereich zwischen 20 und 1280 bei den Respondern. Von den P/LAIV-naiven Probanden hatten lediglich 10 % > 4-fache Anstiege an Tag 7. Die Antikörperantworten bei mit P/LAIV-H5N1 vorgeimpften Probanden waren auch breiter ausgeprägt. Die mit P/LAIV-H5N1 vorgeimpften Probanden entwickelten Antikörperantwor­ten, die 2 oder mehrere H5N1-Kladen der A/Goose/Guangdon­g/1996 H5N1-Linie neutralisierten, wogegen nur wenige Probanden selbst in der Impfgruppe, die 2 Dosen des inaktivierten H5N1-Impfstoffes erhielten, stammübergreifend neutralisierende Antikörper entwickelten. Die Antikörperaffinität gegen die HA1-Domäne der H5 HA in der mit H5N1-P/LAIV geimpften Gruppe war signifikant höher als die in der Gruppe, die mit 2 Dosen des inaktivierten Impfstoffes geimpft worden waren; dies korrelierte mit der stammübergreifenden H5N1-Neutralisierung.

Ähnliche Reaktionen wurden bei mit P/LAIV-H7N7 und H7N9 vorgeimpften Probanden beobachtet, die eine hohe Antikörperantwort gegen den entsprechenden Wildtyp-Virus nach einer anschließenden Exposition gegenüber dem inaktivierten Impfstoff desselben Subtyps entwickelten. In Bezug auf H7N7 P/LAIV wurden sowohl durch MN als auch HAI bei 9 von 13 Probanden hohe Antikörperantworten im Serum ermittelt, wobei die maximalen Titer an Tag 14 erreicht wurden. In Bezug auf H7N9 P/LAIV entwickelten 8 von 14 Probanden, die eine Einzeldosis des Impfstoffes sowie 13 von 16 Probanden, die 2 Dosen des Impfstoffes erhalten hatten, hohe Antikörperantwor­ten; die maximalen Titer wurden ebenfalls an Tag 14 beobachtet.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, lokalen Verträglichkeit und Neurovirulenz lassen die präklinischen Daten zu Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca sowie den saisonalen Impfstoffen T/LAIV und Fluenz Tetra keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Sucrose

Kaliummonohydro­genphosphat (Ph.Eur.)Kali­umdihydrogenphos­phat

Gelatine (vom Schwein, Typ A)

Argininhydrochlorid

Mononatriumglutamat-Monohydrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

18 Wochen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Den Nasenapplikator im Umkarton aufbewahren, um ihn vor Licht zu schützen.

Der Impfstoff kann vor der Verwendung aus dem Kühlschrank genommen und einmalig für bis zu 12 Stunden bei einer Temperatur von nicht über 25 °C aufbewahrt werden. Stabilitätsdaten zeigen, dass die Bestandteile des Impfstoffes 12 Stunden lang stabil sind, wenn er bei Temperaturen zwischen 8 °C und 25 °C gelagert wird. Nach diesem Zeitraum muss Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca sofort angewendet oder verworfen werden.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca ist erhältlich als 0,2 ml Suspension in einem Nasenapplikator zum Einmalgebrauch (Typ 1-Glas) mit einem Sprühkopf (Polypropylen mit Polyethylen-Transferventil), einer Schutzkappe für die Sprühkopfspitze (synthetischer Gummi), einer Kolbenstange, einem Kolbenstopfen (Butylgummi) und einer Dosierungsklemme.

Packungsgröße mit 10 Stück.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Handhabung

Verabreichung

Pandemie influenza vaccine H5N1 AstraZeneca IST NUR ZUR NASALEN ANWENDUNG BESTIMMT.

NICHT MIT EINER NADEL ANWENDEN. Nicht injizieren. Verwenden Sie Pandemie influenza vaccine H5N1 AstraZeneca nicht nach Ablauf des

Verfalldatums oder wenn der Applikator beschädigt zu sein scheint, wenn beispielsweise der Kolben lose oder vom Applikator getrennt ist oder wenn Anzeichen von Undichtigkeit bestehen.

Prüfen Sie das Aussehen des Impfstoffes vor der Anwendung. Die Suspension muss farblos bis

blassgelb, klar bis opaleszent sein. Kleine weiße Partikel können vorhanden sein.

Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca wird aufgeteilt in beide Nasenlöcher

verabreicht.

Nach Verabreichung der halben Dosis in ein Nasenloch wird die zweite Hälfte der Dosis sofort oder kurze Zeit später in das andere Nasenloch verabreicht. Der Patient kann normal atmen, während der Impfstoff verabreicht wird – er muss nicht aktiv

inhalieren oder Luft durch die Nase einziehen.

Eine Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Verabreichung von Pandemic influenza vaccine H5N1

AstraZeneca ist dem Diagramm (Abbildung 1) zu entnehmen.

Abbildung 1 Verabreichung von Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca

Überprüfen Sie das Verfalldatum.

Das Produkt muss vor Ablauf des auf dem Etikett des Applikators angegebenen Datums verwendet werden.

Bereiten Sie den Applikator vor.

Ziehen Sie die Schutzkappe aus Gummi ab. Entfernen Sie nicht die Dosierungsklemme am anderen Ende des Applikators.

Bringen Sie den Applikator in die richtige Position. Während sich der Patient in einer aufrechten Position befindet, führen Sie die Spitze in das Nasenloch ein, um sicherzustellen, dass Pandemic influenza vaccine H5N1 AstraZeneca in die Nase verabreicht wird.

Drücken Sie den Kolben hinein.

Drücken Sie den Kolben mit einer einzigen Bewegung so schnell wie möglich hinein, bis die Dosierungsklemme ein weiteres Hineindrücken verhindert.

Entfernen Sie die Dosierungsklemme.

Damit Sie den restlichen Impfstoff in das andere Nasenloch verabreichen können, drücken Sie die Dosierungsklemme zusammen und entfernen Sie diese vom Kolben.

Sprühen Sie den Impfstoff in das andere Nasenloch.

Führen Sie die Spitze in das andere Nasenloch ein und drücken Sie den Kolben mit einer einzigen Bewegung so schnell wie möglich hinein, um den restlichen Impfstoff zu verabreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für medizinische Abfälle zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Schweden

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/16/1089/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Mai 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. März 2020