Pandemic Influenza Vaccine H5N1 Baxter AG - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER

Injektionssus­pension

Pandemischer Grippe-Impfstoff (H5N1) (Ganzvirus, inaktiviert, in Zellkulturen hergestellt)

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Grippe-Impfstoff (Ganzvirus, inaktiviert), der ein Antigen* von folgendem Stamm enthält:

A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) 7,5 Mikrogramm

pro Impfdosis (0,5 ml)

* hergestellt in Vero-Zellen

Hämagglutinin

Dieser Impfstoff entspricht den Empfehlungen der Weltgesundheit­sorganisation (WHO) und dem EU-Beschluss im Falle einer Pandemie.

Der Impfstoff ist in einem Mehrdosenbehältnis erhältlich. (Die Anzahl der Dosen pro Durchstechflasche ist in Abschnitt 6.5 angegeben.)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionssus­pension.

Der Impfstoff ist eine weißliche, opaleszente, durchsichtige Suspension.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Influenza-Prophylaxe im Falle einer offiziell ausgerufenen pandemischen Situation. Ein pandemischer Grippe-Impfstoff sollte gemäß offiziellen Richtlinien angewendet werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 6 Monaten:

Eine Impfdosis von 0,5 ml zu einem gewählten Zeitpunkt.

Eine zweite Impfdosis sollte frühestens nach 3 Wochen verabreicht werden.

Art der Anwendung

Der Impfstoff sollte durch intramuskuläre Injektion je nach Muskelmasse in den Deltamuskel oder in den anterolateralen Oberschenkel verabreicht werden.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

4.3 gegenanzeigen

Frühere anaphylaktische (d. h. lebensbedrohliche) Reaktionen auf den Wirkstoff, auf einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Impfstoffes oder auf in Spuren enthaltene Restbestandteile (z. B. Formaldehyd, Benzonase, Sucrose). In einer pandemischen Situation kann es auch in solchen Fällen angebracht sein, den Impfstoff anzuwenden, sofern Notfalleinrichtun­gen unmittelbar verfügbar sind.

Siehe Abschnitt 4.4.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­itsreaktionen, wie z. B. anaphylaktische Reaktionen, sind nach einer Impfung mit einem ähnlichen Ganzvirus-Grippeimpfstoff (H1N1, in Vero-Zellen hergestellt) in einer pandemischen Situation aufgetreten. Zu derartigen Reaktionen kam es sowohl bei Patienten mit einer Anamnese multipler Allergien als auch bei Patienten ohne bekannte Allergien. Bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit (andere als anaphylaktische

Reaktionen) gegen den aktiven Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder in Spuren enthaltene Restbestandteile von z. B. Formaldehyd, Benzonase oder Sucrose sollte dieser Impfstoff nur mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte für den seltenen Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffes entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung gewährleistet sein. Falls es die pandemische Situation zulässt, sollte die Impfung von Patienten mit einer fiebrigen Erkrankung oder einer akuten Infektion verschoben werden. PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER darf unter keinen Umständen intravaskulär verabreicht werden. Es liegen keine Daten zur subkutanen Verabreichung von PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER vor. Daher sind Nutzen und potenzielle Risiken der Anwendung dieses Impfstoffs bei Personen mit Thrombozytopenie oder anderen Blutungsstörungen, bei denen eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert wäre, durch den behandelnden Arzt abzuwägen, außer der Nutzen einer Verabreichung überwiegt gegenüber dem Risiko von Blutungen. Bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression kann die Immunantwort unzureichend sein. Eine schützende Immunantwort wird möglicherweise nicht bei jedem Geimpften erzielt (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER sollte nicht zur gleichen Zeit mit anderen Impfstoffen verabreicht werden. Falls jedoch eine gleichzeitige Impfung angezeigt ist, sollte der Impfstoff an einer anderen Körperstelle injiziert werden. Dabei sollte beachtet werden, dass Nebenwirkungen hierdurch verstärkt werden können. Immunglobulin darf nicht mit PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER verabreicht werden. Wenn ein sofortiger Schutz erforderlich ist, kann PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER gleichzeitig mit normalem oder spezifischem Immunglobulin verabreicht werden. PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER und das Immunglobulin müssen in unterschiedliche Körperteile injiziert werden.

Bei Personen unter immunsuppressiver Therapie ist die Immunantwort möglicherweise reduziert.

Nach der Grippeschutzimpfung wurden falsch positive Ergebnisse bei serologischen Untersuchungen mittels ELISA zum Nachweis von Antikörpern gegen HIV-1, Hepatitis C und insbesondere HTLV-1 beobachtet. Im Western-Blot werden diese Ergebnisse nicht bestätigt. Die vorübergehend falsch positiven Reaktionen könnten auf die IgM-Antwort aufgrund der Impfung zurückzuführe­n sein.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine Studien zur Sicherheit von PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER während Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daten von schwangeren Frauen, die mit verschiedenen inaktivierten, nicht-adjuvantierten, saisonalen Impfstoffen geimpft wurden, weisen nicht auf Missbildungen oder fötale oder neonatale Toxizität hin.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität mit

H5N1-Stamm-Impfstoffen (A/Vietnam/1203/2004 und A/Indonesia/05/2005) ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder Nachgeburtsver­halten (siehe Abschnitt 5.3).

Falls notwendig kann eine Anwendung von PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER während der Schwangerschaft unter Berücksichtigung der offiziellen Richtlinien in Betracht gezogen werden. PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER kann während der Stillzeit verabreicht werden.

Der behandelnde Arzt muss Nutzen und potenzielle Risiken für jeden einzelnen Patienten vor der Anwendung von PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER sorgfältig abwägen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Einige der in Abschnitt 4.8 aufgeführten Nebenwirkungen, wie beispielsweise Schwindel oder Drehschwindel, können Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene, ältere Personen und spezielle Risikogruppen

Es wurden klinische Studien mit diesem H5N1-Impfstoff mit circa 3500 Versuchsper­sonen (Altersgruppen von 18 bis 59 Jahren und ab 60 Jahren) sowie mit speziellen Risikogruppen von jeweils circa 300 Versuchsper­sonen, zusammengesetzt aus immungeschwächten Versuchspersonen und Patienten mit chronischen Erkrankungen durchgeführt (weitere Informationen zu den H5N1-Impfstoffen siehe Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil für immungeschwächte Versuchspersonen und für Patienten mit chronischen Erkrankungen ähnelt dem Sicherheitsprofil für gesunde Erwachsene und ältere Versuchspersonen.

Säuglinge/Kle­inkinder, Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren:

In einer klinischen Studie wurde 300 Jugendlichen zwischen 9 und 17 Jahren und 153 Kindern zwischen 3 und 8 Jahren der H5N1-Impfstoff verabreicht. Die Inzidenz und Art der Symptome nach der ersten und zweiten Impfung waren jenen, die bei gesunden Erwachsenen und älteren Versuchspersonen beobachtet wurden, ähnlich.

Säuglinge und Kleinkinder im Alter von 6 bis 35 Monaten:

In einer klinischen Studie wurde 36 Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 6 bis 35 Monaten der H5N1-Impfstoff verabreicht.

Die Nebenwirkungen sind nach folgenden Häufigkeiten aufgelistet.

Zusammenfassung der Nebenwirkungen :

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erwachsene und ältere Personen :

Nebenwirkungen (Erwachsene und ältere Personen)
Systemorganklasse	Bevorzugter MedDRA-Begriff	Häufigkeit
INFEKTIONEN UND PARASITÄRE ERKRANKUNGEN	Nasopharyngitis	Häufig
ERKRANKUNGEN DES BLUTES UND DES LYMPHSYSTEMS	Lymphadenopathie	Gelegentlich
PSYCHIATRISCHE ERKRANKUNGEN	Schlaflosigkeit	Gelegentlich
ERKRANKUNGEN DES NERVENSYSTEMS	Kopfschmerzen Schwindelgefühl Somnolenz Störungen der Sinnesempfindungen (Parästhesie, Dysästhesie, orale Dysästhesie, Hypoästhesie, Geschmacksstörung, Brennen) Synkope	Sehr häufig Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich
AUGENERKRANKUNGEN	Konjunktivitis Augenreizung	Gelegentlich Gelegentlich
ERKRANKUNGEN DES OHRS UND DES LABYRINTHS	Vertigo Ohrschmerzen Hörsturz	Häufig Gelegentlich Gelegentlich
GEFÄSSERKRANKUNGEN	Hypotonie	Gelegentlich
ERKRANKUNGEN DER ATEMWEGE, DES BRUSTRAUMS UND DES MEDIASTINUMS	Schmerzen im Oropharynx Husten Dyspnö Nasenverstopfung Rhinorrhö Halstrockenheit	Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
ERKRANKUNGEN DES GASTROINTESTI­NALTRAKTS	Durchfall Erbrechen Übelkeit Abdominalschmerzen Dyspepsie	Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
ERKRANKUNGEN DER HAUT UND DES UNTERHAUTZELLGE­WEBES	Hyperhidrosis Pruritus Ausschlag Urtikaria	Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich
SKELETTMUSKULATUR-, BINDEGEWEBS- UND KNOCHENERKRANKUNGEN	Arthralgie Myalgie	Häufig Häufig

Nebenwirkungen (Erwachsene und ältere Personen)
Systemorganklasse	Bevorzugter MedDRA-Begriff	Häufigkeit
ALLGEMEINE ERKRANKUNGEN UND BESCHWERDEN AM VERABREICHUNGSORT	Ermüdung Pyrexie Schüttelfrost Unwohlsein Grippeähnliche Erkrankung Brustkorbbeschwer­den Reaktionen an der Injektionsstelle Schmerzen an der Injektionsstelle Verhärtung an der Injektionsstelle Erythem an der Injektionsstelle Schwellung an der Injektionsstelle Injektionsstelle Blutung Injektionsstelle gereizt Inj ektionsstelle j uckend Bewegungseinschränkung an der Injektionsstelle	Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Säuglinge/Kle­inkinder, Kinder und Jugendliche :

Nebenwirkungen (Säuglinge/Kle­inkinder, Kinder und Jugendliche)
Systemorganklasse	Säuglinge/Kle­inkinder, Kinder und Jugendliche	Häufigkeit
		6 – 35 Monate	3 – 8 Jahre	9 – 17 Jahre
INFEKTIONEN UND PARASITÄRE ERKRANKUNGEN	Nasopharyngitis	Häufig	Häufig	Häufig
STOFFWECHSEL- UND ERNÄHRUNGSSTÖRUNGEN	Appetit vermindert	Häufig	Gelegentlich	Gelegentlich
PSYCHIATRISCHE	Schlaflosigkeit	–	–	Gelegentlich
ERKRANKUNGEN	Schlafstörung	Häufig	–	–
ERKRANKUNGEN DES	Schwindelgefühl	–	–	Gelegentlich
NERVENSYSTEMS	Kopfschmerzen	–	Häufig	Sehr häufig
	Weinen	Häufig	–	–
	Somnolenz	Sehr häufig	–	–
	Hypoästhesie	–	–	Gelegentlich
AUGENERKRANKUNGEN	Augenreizung	–	Gelegentlich	–
ERKRANKUNGEN DES OHRS UND DES LABYRINTHS	Vertigo	–	–	Gelegentlich
ERKRANKUNGEN DER	Husten	–	Gelegentlich	Gelegentlich
ATEMWEGE, DES	Schmerzen im	–	Häufig	Häufig
BRUSTRAUMS UND DES MEDIASTINUMS	Oropharynx Rhinorrhö	–	Gelegentlich	Gelegentlich
ERKRANKUNGEN DES	Abdominalschmerzen	–	–	Häufig
GASTROINTESTI­NALTRAKTS	Übelkeit	Häufig	Häufig	Häufig
	Erbrechen	Häufig	Häufig	Häufig
	Durchfall	Häufig	Gelegentlich	Gelegentlich
ERKRANKUNGEN DER	Hyperhidrosis	Häufig	Gelegentlich	Häufig
HAUT UND DES UNTERHAUTZELLGE­WEBES	Pruritus	–	–	Gelegentlich
SKELETTMUSKULATUR-,	Arthralgie	–	Häufig	Häufig
BINDEGEWEBS- UND	Myalgie	–	Häufig	Häufig
KNOCHENERKRANKUNGEN	Schmerzen in einer Extremität	–	–	Gelegentlich

Nebenwirkun	gen (Säuglinge/Kle­inkinder, Kinder und Jugendliche)
Systemorganklasse	Säuglinge/Kle­inkinder, Kinder und Jugendliche	Häufigkeit
		6 – 35 Monate	3 – 8 Jahre	9 – 17 Jahre
ALLGEMEINE ERKRANKUNGEN UND BESCHWERDEN AM VERABREICHUNGSORT	Schmerzen an der Injektionsstelle Verhärtung an der Injektionsstelle Erythem an der Injektionsstelle Schwellung an der Injektionsstelle Injektionsstelle Blutung Injektionsstelle juckend Schmerzen in der Achselgegend Ermüdung Pyrexie Schüttelfrost Reizbarkeit Unwohlsein Kältegefühl	Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig -- – Sehr häufig – Sehr häufig --	Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufig –Häufig Gelegentlich	Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Häufig – Häufig Gelegentlich

Anwendungsbeo­bachtung nach der Markteinführung

Für PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER liegen bislang keine Daten über die Anwendungsbeo­bachtung nach der Markteinführun­g vor.

Impfstoff-Klasseneffekt :

Nach der Markteinführung wurde in Anwendungsbeo­bachtungen mit in Vero-Zellen hergestellten Ganzvirus-H1N1-Grippe-Impfstoffen über folgende Nebenwirkungen berichtet. (Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt und auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erkrankungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems: Konvulsion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Angioödem

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen: Schmerzen in einer Extremität

Trivalente saisonale Grippe-Impfstoffe

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Anwendungsbeo­bachtungen mit aus Eiern gewonnenen interpandemischen trivalenten Impfstoffen nach Markteinführung berichtet:

Gelegentlich: generalisierte Hautreaktion

Selten: Neuralgie, vorübergehende Thrombozytopenie

Sehr selten: Vaskulitis mit einer vorübergehenden renalen Beteiligung. Neurologische Störungen wie Enzephalomyelitis, Neuritis und Guillain-Barré-Syndrom.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Influenza-Impfstoffe, ATC-Code J07BB01

PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Dieser Abschnitt beschreibt die klinischen Erfahrungen mit dem Modell-Impfstoff, der nach einem 2-Dosen-Schema verabreicht wird.

Modell-Impfstoffe enthalten Influenza-Antigene, die sich von denen der gegenwärtig zirkulierenden Influenzaviren unterscheiden. Diese Antigene können als „neuartige“ Antigene betrachtet werden und simulieren eine Situation, in der die Zielpopulation für die Impfung immunologisch naiv ist. Die mit dem Modell-Impfstoff erhaltenen Daten unterstützen eine Impfstrategie, die wahrscheinlich für einen Pandemie-Impfstoff verwendet wird: Die Daten zur Immunogenität, Unbedenklichkeit und Reaktogenität sind für Pandemie-Impfstoffe relevant.

Erwachsene, ältere Personen und spezielle Risikogruppen

Immunantwort gegen den in PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER enthaltenen Impfstamm (A/Vietnam/1203/200­4)

Die Immunogenität von PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER (Stamm A/Vietnam/1203/200­4) wurde im Rahmen von drei klinischen Studien bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren (N=961) und bei älteren Probanden im Alter von 60 Jahren und älter (N=391) nach einem 021-Tage-Impfschema bewertet. Darüber hinaus wurde die Immunogenität auch in einer Phase-III-Studie bei bestimmten Risikogruppen immungeschwächter Probanden (N=122) und chronisch kranker Patienten (N=123) nach einem 021-Tage-Impfschema bewertet.

Immunogenität bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren (N=961) und bei Probanden im Alter von 60 Jahren und älter (N=391)

Nach der Erstimpfung wurden bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren und bei älteren Probanden im Alter von 60 Jahren und älter die Seroprotektion­srate, die Serokonversionsrate und der Serokonversion­sfaktor für Anti-HA-Antikörper mittels Single Radial Haemolysis (SRH) bestimmt und nachstehend angegeben.

SRH-Assay	18 bis 59 Jahre 21 Tage nach		60 Jahre und älter 21 Tage nach
	1. Dosis	2. Dosis	1. Dosis	2. Dosis
Seroprotektionsrate	53,2 %	66,8 %	47,7 %	59,0 %
Serokonversionsrate	39,8 %	53,7 %	41,9 %	52,2 %
Serokonversion­sfaktor	2,5	3,4	2,7	3,5

SRH-Bereich >25 mm2

Entweder SRH-Bereich >25 mm2 bei negativer Ausgangsprobe oder Erhöhung des SRH-Bereichs um 50 %, wenn Ausgangsprobe >4 mm2 ist;

geometrischer Mittelwert der Erhöhung

Nach der Erstimpfung wurden bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren und bei älteren Probanden im Alter von 60 Jahren und älter die Anzahl an Probanden mit einem Titer an neutralisierenden Antikörper >20, die Serokonversionsrate und der Serokonversion­sfaktor mittels Mikroneutrali­sations-Assay (MN) bestimmt und nachstehend angegeben.

Mikroneutrali­sations-Assay	18 bis 59 Jahre 21 Tage nach		60 Jahre und älter 21 Tage nach
	1. Dosis	2. Dosis	1. Dosis	2. Dosis
Seroneutralisa­tionsrate*	44,4 %	69,7 %	51,9 %	69,2 %
Serokonversion­srate	32,7 %	56,0 %	13,3 %	23,9 %
Serokonversion­sfaktor	3,0	4,5	2,0	2,6
* MN-Titer >20 * * >4-fache Erhöhung des MN-Titers * ** geometrischer Mittelwert der Erhöhung

Immunogenität bei immunsupprimierten Probanden (N=122) und chronisch kranken Patienten (N=123)

Nach der Erstimpfung wurde bei immungeschwächten Probanden und chronisch kranken Patienten die Anzahl an Probanden mit einem Titer an neutralisierenden Antikörper >20, die Serokonversionsrate und der Serokonversion­sfaktor mittels MN-Assay bestimmt und nachstehend angegeben:

Mikroneutrali­sations-Assay	Immunsupprimierte Probanden 21 Tage nach		Chronisch kranke Patienten 21 Tage nach
	1. Dosis	2. Dosis	1. Dosis	2. Dosis
Seroneutralisa­tionsrate*	24,8 %	41,5 %	44,3 %	64,2 %
Serokonversionsrate	9,1 %	32,2 %	17,2 %	35,0 %
Serokonversion­sfaktor	1,6	2,5	2,3	3,0

MN Titer >20

>4-fache Erhöhung des MN-Titers geometrischer Mittelwert der Erhöhung

Persistenz der Antikörper

Die Persistenz der Antikörper nach einer Impfung mit der 7,5 pg nicht-adjuvantierten Formulierung von PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER (Stamm A/Vietnam/1203/200­4) wurde im Rahmen einer klinischen Studie bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren und Probanden im Alter von 60 Jahren und älter 6 Monate, 12 bis 15 Monate und 24 Monate nach Beginn der Impfserie bewertet. Die Ergebnisse zeigen insgesamt eine Verringerung der Antikörperkon­zentration im Verlauf der Zeit.

Seroprotektion*/ 18–59 Jahre Seroneutralisa­tionsrate SRH-Assay MN-Assay	60 Jahre und älter SRH-Assay MN-Assay
6. Monat 23,9 % 35,0 % 12. bis 15. Monat 20,7 % 34,2 % 24. Monat 22,4 % 18,4 %	26,7 % 40,5 % 18,9 % 36,2 % 12,3 % 22,8 %

SRH Bereich >25 mm2

** MN-Titer >20

Kreuzreaktive Immunantwort gegen verwandte H5N1-Stämme

In der Phase-III-Studie an Erwachsenen (N=270) und älteren Probanden (N=272) wurde nach Impfung mit dem A/Vietnam/1203/2004-Impfstoff die Anzahl an Probanden mit kreuzneutrali­sierenden

Antikörpern mittels MN-Assay (Titer >20) bestimmt und nachstehend angegeben:

Getestet gegen	18–59 Jahre 60 Jahre und älter Tag 42 a Tag 180 Tag 42 a Tag 180 Stamm A/Indonesia/05/2005
Seroneutralisa­tionsrate*	35,1 % 14,4 %	54,8 %	28,0 %

* MN-Titer >20

a 21 Tage nach der 2. Dosis

Auffrischungsim­pfung mit heterologen Impfstämmen

Eine Auffrischungsim­pfung mit 7,5 ^g des heterologen A/Indonesia/05/2005-Impfstamms wurde in einem Zeitfenster von 12 bis 24 Monaten nach der aus zwei Dosen des A/Vietnam/1203/2004-Impfstoffs bestehenden Erstimpfung im Rahmen von drei klinischen Studien bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren und bei älteren Personen im Alter von 60 Jahren und älter verabreicht. Außerdem wurde eine Auffrischungsim­pfung mit einem heterologen Impfstamm im Rahmen einer Phase-III-Studie nach 12 bis 24 Monaten immungeschwächten Probanden und chronisch kranken Patienten verabreicht.

Die Seroprotektion­sraten (MN-Titer > 20) wurden 21 Tage nach einer Auffrischungsim­pfung gegen homologe und heterologe Stämme getestet, die nach 12 bis 24 Monaten mit einer Dosierung von 7,5 ^g des A/Indonesia/05/2005-Stamm-Impfstoffs verabreicht worden waren. Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben:

Seroneutralisa­tionsrate* Getestet gegen	18–59 Jahre		60 Jahre und älter
	A/Vietnam	A/Indonesia	A/Vietnam	A/Indonesia
Auffrischungsim­pfung nach 12 – 24 Monaten	89,8 %	86,9 %	82,9 %	75,3 %
* MN-Titer >20
Seroneutralisa­tionsrate*	Immungeschwächte Probanden		Chronisch kranke Patienten
Getestet gegen	A/Vietnam	A/Indonesia	A/Vietnam	A/Indonesia
Auffrischungsim­pfung nach 12 – 24 Monaten	71,6 %	65,7 %	77,5 %	70,8 %

* MN-Titer >20

Säuglinge/Kle­inkinder, Kinder und Jugendliche

Immunantwort gegen A/Vietnam/1203/2004 (H5N1)

Die Immunogenität von Stamm A/Vietnam/1203/2004 wurde im Rahmen einer klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren (N=288), bei Kindern im Alter von 3 bis 8 Jahren (N=146) und Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 6 bis 35 Monaten (N=33) nach einem 0,21-Tage-Impfschema bewertet.

Nach der Impfung wurden bei Säuglingen/Kle­inkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren die Seroprotektion­srate, die Serokonversionsrate und der Serokonversion­sfaktor für Anti-HA-Antikörper mittels Single Radial Haemolysis (SRH) wie folgt bestimmt und nachstehend angegeben:

SRH-Assay	9 bis 17 Jahre 21 Tage nach		3 bis 8 Jahre 21 Tage nach		6 bis 35 Monate 21 Tage nach
	1. Dosis	2. Dosis	1. Dosis	2. Dosis	1. Dosis	2. Dosis
Seroprotektion­srate*	63,8 %	75,1 %	46,1 %	75,4 %	13,8 %	63,0 %
Serokonversion­srate	48,4 %	63,5 %	43,3 %	78,3 %	13,8 %	77,8 %
Serokonversion­sfaktor	3,3	4,7	2,9	5,9	1,4	4,6

SRH-Bereich >25 mm2

Entweder SRH-Bereich >25 mm2 bei negativer Ausgangsprobe oder Erhöhung des SRH-Bereichs um 50 %, wenn Ausgangsprobe >4 mm2 ist;

geometrischer Mittelwert der Erhöhung

Nach der Impfung wurden bei Säuglingen/Kle­inkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren die Anzahl an Probanden mit einem Titer an neutralisierenden Antikörper >20, die Serokonversionsrate und der Serokonversion­sfaktor mittels Mikroneutrali­sations-Assay (MN) bestimmt und nachstehend angegeben:

Mikroneutrali­sations-Assay	9 bis 17 Jahre 21 Tage nach		3 bis 8 Jahre 21 Tage nach		6 bis 35 Monate 21 Tage nach
	1. Dosis	2. Dosis	1. Dosis	2. Dosis	1. Dosis	1. Dosis
Seroneutralisa­tionsrate	52,6 %	85,4 %	17,1 %	72,9 %	3,0 %	68,8 %
Serokonversion­srate	9,1 %	31,8 %	16,4 %	72,2 %	9,1 %	65,6 %
Serokonversion­sfaktor	1,6	3,1	2,1	6,3	1,4	6,8

* MN-Titer >20

>4-fache Erhöhung des MN-Titers

*** geometrischer Mittelwert der Erhöhung

Auffrischungsim­pfung mit heterologen Impfstämmen

Eine Auffrischungsim­pfung mit der 7,5 ^g nicht-adjuvantierten Formulierung des heterologen A/Indonesia/05/2005-Impfstamms wurde 12 Monate nach der aus zwei Dosen des A/Vietnam/1203/2004-Impfstoffs bestehenden Erstimpfung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren (N=196), Kindern im Alter von 3 bis 8 Jahren (N=79) und Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 6 bis 35 Monaten (N=25) verabreicht.

Die Seroprotektion­sraten (SRH-Bereich >25 mm2) wurden 21 Tage nach einer Auffrischungsim­pfung gegen homologe und heterologe Stämme getestet, die 12 Monate nach einer Dosierung von 7,5 ^g des A/Indonesia/05/2005-Stamm-Impfstoffs verabreicht worden waren. Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben:

Seroneutralisa­tionsrate* 9 bis 17 Jahre 3 bis 8 Jahre Getestet gegen A/Vietnam A/Indonesia A/Vietnam A/Indonesia	6 bis 35 Monate A/Vietnam A/Indonesia
Auffrischungsim­pfung 81,6 % 86,2 % 87,5 % 86,1 % nach 12 Monaten	96,0 % 96,0 %

SRH-Bereich >25 mm2

Die Seroprotektion­sraten (MN-Titer > 20) wurden 21 Tage nach einer Auffrischungsim­pfung gegen homologe und heterologe Stämme getestet, die 12 Monate nach einer Dosierung von 7,5 ^g des A/Indonesia/05/2005-Stamm-Impfstoffs verabreicht worden waren. Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben:

Seroneutralisa­tionsrate* Getestet gegen	9 bis 17 Jahre		3 bis 8 Jahre		6 bis 35 Monate
	A/Vietnam	A/Indonesia	A/Vietnam	A/Indonesia	A/Vietnam	A/Indonesia
Auffrischungsim­pfung nach 12 Monaten	94,1 %	93,1 %	94,7 %	97,2 %	100,0 %	100,0 %

* MN-Titer >20

Daten aus nicht-klinischen Studien

Die schützende Wirkung von PANDEMIC INFLUENZA VACCINE H5N1 BAXTER gegen Morbidität und Mortalität, verursacht durch die Infektion mit tödlichen Mengen des hochpathogenen Vogelgrippevirus H5N1, wurde in einem nicht-klinischen Provokationstest an einem Frettchen-Modell untersucht. Es wurden zwei Studien durchgeführt, in denen entweder der Impfstoff gegen H5N1 A/Vietnam/1203/2004 oder A/Indonesia/05/2005 untersucht wurde.

In einer Studie wurden sechzehn Frettchen in zwei Kohorten aufgeteilt und entweder am

Tag 0 und 21 mit 7,5 grg des A/Vietnam/1203/2004-Impfstoffs geimpft oder sie erhielten eine Scheinimpfung. Alle Frettchen wurden an Tag 35 einem intranasalen Provokationstest mit einer hohen Dosis des hochvirulenten H5N1-Virusstamms A/Vietnam/1203/2004 unterzogen und 14 Tage lang beobachtet. Die Frettchen, die mit der 7,5-^g-Dosis des A/Vietnam/1203/2004-Impfstoffs geimpft wurden, zeigten eine hohe Serokonversion­srate. Der A/Vietnam/1203/2004-Impfstoff erzielte einen

Schutz gegen die Provokation mit dem homologen Stamm, die sich bei den geimpften Kohorten im Vergleich zu den Kontrolltieren durch vollständiges Überleben, einem geringeren Gewichtsverlust, einem geringeren und kürzeren Anstieg der Körpertemperatur, einem geringeren Abfall der Lymphozytenzahl und einer geringeren Entzündungsreaktion und geringeren Nekrosen im Gehirn und im Bulbus olfactorius zeigte. Alle Kontrolltiere erlagen der Infektion.

In einer zweiten Studie wurden 66 Frettchen in 6 Kohorten mit je 11 Frettchen aufgeteilt und entweder am Tag 0 und 21 mit 3,75 ^g oder 7,5 ^g des Indonesia-Impfstoffs geimpft oder sie erhielten eine Scheinimpfung. Die Frettchen wurden an Tag 35 einem intranasalen Provokationstest mit einer hohen Dosis von entweder Stamm 2, dem H5N1-Virus A/Indonesia/05/2005, oder Stamm 1, dem H5N1-Virus A/Vietnam/1203/200­4, unterzogen und 14 Tage lang beobachtet. Der A/lndonesia/05/2005-Impfstoff erwies sich nach der Provokation mit dem homologen Stamm bei den geimpften Kohorten als effektiv und führte zu 100 % Überleben, reduziertem Auftreten von Fieber, reduziertem Gewichtsverlust, reduzierter Viruslast und reduzierten, hämatologischen Veränderungen (Leukopenie und Lymphopenie). Ebenso erwies sich der A/lndonesia/05/2005-Impfstoff gegen die Provokation mit dem heterologen Stamm als effektiv, wobei sich bei den geimpften Kohorten im Vergleich zur Kontrollkohorte ein dosisabhängiges Überleben zeigte. Ähnlich wie bei der Provokation mit dem homologen Stamm führte die Impfung bei einer Provokation mit dem heterologen Stamm zu einer reduzierten Viruslast und geringeren hämatologischen Veränderungen (Leukopenie), die mit einer hochpathogenen Vogelgrippe-Infektion einhergehen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die Ergebnisse einer prä-klinischen Toxizitätsstudie nach wiederholter Dosisgabe an Ratten ergaben geringe Veränderungen der Leberenzyme und Kalziumspiegel. Klinisch signifikante Veränderungen der Leberenzyme und Kalziumspiegel wurden bisher in klinischen Studien am Menschen nicht beobachtet. Veränderungen des Kalziumstoffwechsels wurden in klinischen Studien am Menschen nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder post-nataler Entwicklung. In den Reproduktions- und Entwicklungsto­xizitätsstudi­en wurde die männliche Fertilität nicht untersucht. Die Toxizitätsstudien nach wiederholter Dosisgabe lieferten jedoch keine Hinweise, die impfstoffbedingte Gewebeänderungen des männlichen Reproduktionstrakts vermuten lassen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Trometamol

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke Polysorbat 80

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

1 Jahr

Das Arzneimittel sollte unmittelbar nach dem ersten Öffnen verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität konnte jedoch bei Raumtemperatur über 3 Stunden hinweg nachgewiesen werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Eine Packung mit 20 Mehrdosenbehältnis­sen aus Glas Typ I mit Bromobutylgummi-Stopfen.

Eine Flasche enthält 5 ml Suspension (10 Dosen pro Durchstechflasche, 0,5 ml pro Dosis).

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Der Impfstoff sollte vor der Anwendung Raumtemperatur erreicht haben. Vor Gebrauch schütteln. Nach dem Schütteln ist der Impfstoff eine weißliche, opaleszente, durchsichtige Suspension.

Die Suspension ist vor der Anwendung per Augenschein auf etwaige Fremdpartikel und/oder ungewöhnliche physikalische Veränderungen zu untersuchen. Wenn solche Abweichungen beobachtet werden, ist der Impfstoff zu entsorgen.

Jede Impfdosis von 0,5 ml wird für die Injektion in einer Spritze aufgezogen.

Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Ology Bioservices Ireland LTD

Wilton Park House

Wilton Place

Dublin 2

D02P447

Ireland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/09/571/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Oktober 2009