Panretin - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 g Gel enthält 1 mg Alitretinoin (0,1 %).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Gel.

Durchsichtiges gelbes Gel

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Panretin Gel ist angezeigt für die topische Behandlung von AIDS-bedingtem Kaposi-Sarkom (KS), wenn:

ei Patienten mit

die Läsionen nicht ulzeriert bzw. lymphödematös si

eine Behandlung viszeraler KS-Läsionen nicht erforderlich ist

die Läsionen nicht auf eine systemische antiretrovirale Therapie ansprechen

eine Radio- oder Chemotherapie nicht adäquat ist

4.2 dosierung und art der anwendu

Dosierung

Eine Therapie mit Panretin sollte nur von spezialisierten Ärzten, die mit KS-Patienten Erfahrung haben, eingeleitet und weiter geführt werden.

Männliche Patienten

Panretin ist von den Patienten auf die KS-Hautläsionen aufzutragen, und zwar so, dass jede Läsion mit reichlich Gel bedeckt wird.

Anwendungit

Zu Begin die Patienten Panretin zweimal pro Tag auf die KS-Hautläsionen auftragen. Die Anwendäufigkeit kann je nach der Verträglichkeit, die die einzelnen Läsionen zeigen, auf drei bis viermal pro Tag gesteigert werden, wobei zwischen den Dosissteigerungen eine Wartezeit von mindestens zwei Wochen einzuhalten ist. Die Anwendungshäu­figkeit ist für jede einzelne Läsion festzulegen. Tritt eine lokale Hautreizung an der Anwendungsstelle auf, so kann die

Anwendungshäu­figkeit wie unten beschrieben reduziert werden. Es existieren keine Daten zur Wirksamkeit von Panretin, wenn es seltener als zweimal täglich aufgetragen wird.

Lokale Hautreizungen lassen sich entsprechend der fünfstufigen Skala in Tabelle 1 einteilen. Richtlinien zur Änderung des Dosierungsschemas, wenn aufgrund der Behandlung eine lokale Hauttoxizität auftritt, sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2 Richtlinien zur Anpassung des Dosierungsschemas, wenn eine die

Behandlung einschränkende Toxizität auftritt

Dauer der Anwendung

Es wird empfohlen, Panretin anfänglich bis zu 12 Wochen auf die Läsionen aufzutragen.

Die Behandlung von Läsionen, bei denen nach der 12. Woche keine flächen- und/oder höhenmäßige

Verringerung zu beobachten ist, ist abzubrechen.

Diejenigen Läsionen, die nach der 12. Woche höhen- und/oder flächenmäßig verringert sind, können weiter behandelt werden, vorausgesetzt, dass die Besserung fortschreitet oder zumindest die Läsion weiterhin anspricht und das Produkt weiterhin vertragen wird.

Die Behandlung einer Läsion, die nach klinischer Beurteilung vollständig zurückgegangen ist, ist zu beenden.

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels Vor und nach dem Auftragen sind die Hände zu waschen; das Tragen von Handschuhen ist nicht erforderlich.

Das Gel muss drei bis fünf Minuten trocknen, bevor es mit Kleidung bedeckt wird.

Okklusivverbände sind zu vermeiden.

Ein Auftragen des Gels auf die die Läsionen umgebende normale Haut ist sorgfältig zu vermeiden. Das Gel darf nicht auf die Augen, nahe den Augen oder den Schleimhäuten aufgetragen werden. Duschen, Baden oder Schwimmen ist mindestens drei Stunden nach dem Auftragen zu vermeiden.

Weibliche Patienten

Aufgrund spärlicher klinischer Daten wurden Sicherheit und Wirksamkeit bei weiblichen Patienten nicht nachgewiesen. AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom tritt bei weiblichen Patienten selten auf.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Panretin Gel bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Studien vor.

Panretin ist zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht zugelassen.

Ältere männliche Patienten

Für ältere männliche Patienten (über 65 Jahre) existieren keine spezifischen Empfehlungen. Bei dieser Patientengruppe tritt ein AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom selten auf.

Patienten mit Nieren- oder Leberstörungen

Zur Anwendung von Panretin Gel bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberschäden sind keine Daten verfügbar. Aus pharmakokinetischen Untersuchungen geht hervor, dass die gefundenen Werte und die Häufigkeit des Nachweises quantifizierbarer Konzentrationen an 9-cis -Retinsäure im P bei KS-Patienten nach Anwendung des Arzneimittels mit den gefundenen Werten und der

Nachweishäufigkeit quantifizierbarer Konzentrationen von zirkulierender natürlich vorkommender 9-cis -Retinsäure im Plasma von unbehandelten Individuen vergleichb Abschnitt 5.2). Theoretisch ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberschädi

(siehe e

Dosisanpassung erforderlich. Diese Patienten sollten jedoch sorgfältig beobacht rden und die Behandlungshäu­figkeit sollte beim Auftreten von Nebenwirkungen verringert oie Behandlung abgebrochen werden.

4.3

Überempfindlichkeit gegen Retinoide im Allgemeinen, den Wirkstoff Alitretinoin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen, die schwanger werden möchten.

Behandlung von KS-Läsionen in unmittelbare

von anderen Hautläsionen.

4.4

Die Klasse der Retinoide wurde mit erhöhter

Anwendung von Panretin Gel in klini Patienten müssen jedoch darauf hin oder anderem ultraviolettem (UV) L Abschnitt 5.3).

otosensibilität in Verbindung gebracht. Bei der tudien gab es keine Berichte über Photosensibilität. Die iesen werden, dass die behandelten Flächen dem Sonnenlicht

icht so wenig wie möglich ausgesetzt werden sollen (siehe

Es wird empfohlen, darauf zu achten, dass die tägliche Aufnahme von Vitamin A mit der Nahrung nicht den diätetisch empfohlenen Aufnahmewert überschreitet.

Alitretinoin

Panretin G

4.5

Empfän

Fötus schaden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit owie einen Monat nach dem Absetzen der Behandlung eine verlässliche Form der ütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Die Anwendung anderer topischer Produkte auf mit Panretin behandelten KS-Läsionen ist zu vermeiden. Zwischen den Panretin Anwendungen können rückfettende Salbengrundlagen (z.B. Paraffinum (sub)liquidum) aufgetragen werden, um starke Trockenheit oder starken Juckreiz zu verhindern. Mindestens zwei Stunden vor oder nach der Anwendung von Panretin dürfen jedoch keine rückfettende Salbengrundlagen aufgetragen werden.

Es ist nicht zu empfehlen, dass Patienten Panretin Gel gleichzeitig mit Produkten verwenden, die N,N- Diethyl-m -toluamid (DEET) enthalten, einen häufigen Bestandteil von Insektenabweh­rmitteln. Tierversuche zur Toxikologie zeigten, dass die Toxizität von DEET zunahm, wenn dieses einen Bestandteil der Formulierung darstellte.

Die gefundenen Werte und die Häufigkeit des Nachweises quantifizierba­rer Mengen

an 9-cis -Retinsäure im Plasma bei KS-Patienten, die das Arzneimittel auf bis zu 64 Läsionen auftrugen, entsprachen den Werten von unbehandelten Individuen. Die Möglichkeit des Auftretens von Arzneimittelwechsel­wirkungen mit systemisch angewendeten Arzneimitteln ist daher gering.

Bei der Durchführung placebokontro­llierter klinischer Studien ergab sich kein klinischer Nachweis, dass Arzneimittelwechsel­wirkungen mit systemisch angewendeten Antiretrovirus­mitteln, u.a. Proteaseinhibi­toren; Macrolid-Antibiotika und Azol-Fungistatika auftreten. Es stehen keine Informationen zur Verfügung, aber es ist trotzdem möglich, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP-Isozyme induzieren, die zirkulierenden Alitretinoinspiegel herabsetzt, gegebenenfalls mit negativen Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Panretin Gel.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie einen Monat Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

n Partnerinnen

Männer, die Panretin anwenden, sollten den Eintritt einer Schwangersch durch entsprechende Vorkehrungen zuverlässig verhindern.

Schwangerschaft

Oral verabreichte Retinoide wurden mit kongenitalen Anomalitä der Packungsbeilage, wird generell davon ausgegangen, dass top

der minimalen dermalen Adsorption eine niedrige systemi Faktoren (z. B. eine geschädigte Hautbarriere, ein höheren systemischen Exposition beitragen.

Bei Kaninchen erwies sich Alitretinoin als führte, die 60 mal höher lagen, als die bei m nach topischer Anwendung des Gels.

Behandlung mit Panretin Gel die 9–

ten assoziiert. Bei Anwendung gemäß isch verabreichte Retinoide aufgrund xposition haben. Individuelle

äßige Anwendung) können jedoch zu einer

n bei einer Dosis, die zu Plasmakonzentra­tionen lichen Patienten mit KS beobachteten Konzentrationen rzeit jedoch nicht sicher, wie stark eine topische

insäurekonzen­trationen im Plasma bei weiblichen

Schwangerschaft oder bei F Abschnitt 4.3). Wenn das Patientin während der E

Stillzeit

KS-Patienten über den natürlich

Spiegel hinaus erhöhen würde. Deshalb ist Panretin, während der

, die schwanger werden möchten, kontraindiziert (siehe während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die e schwanger wird, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der bei Patienten beobachteten Plasmakonzentra­tionen stellen die Konzentrationen von 9-cis -Retinsäure in der Muttermilch vermutlich ein niedriges Gefährdungspo­tential für den Säugling dar. Da jedoch die Möglichkeit besteht, dass Panretin Gel zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen führt, müssen Stillende vor der Verwendung des Arzneimittels das Stillen abbrechen und dürfen damit nicht wieder beginnen, solange das Arzneimittel angewendet wird.

Es ist darauf zu achten, dass die Haut Neugeborener nicht mit Flächen, die vor kurzem mit Panretin Gel behandelt worden sind, in Kontakt gebracht wird. HIV-infizierten Müttern wird empfohlen, ihre Kinder nicht zu stillen, um eine Übertragung des Virus auszuschließen.

Fertilität

Spezielle Untersuchungen zur Fertilität bei Männern oder Frauen wurden nicht durchgeführt. Allerdings ist Alitretinoin teratogen, so dass sowohl Männer als auch Frauen entsprechende Vorkehrungen treffen sollten, um den Eintritt einer Schwangerschaft bei der Partnerin zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Panretin Gel wird auf die Haut aufgetragen. Es ist unwahrscheinlich, dass es eine Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8 Nebenwirkungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Panretin Gel bei AIDS-bedingtem KS traten unerwünschte Arzneimittelwir­kungen beinahe ausschließlich an der Anwendungsstelle auf. Typischerweise beginnt die dermale Toxizität als Erythem; wird die Behandlung mit Panretin Gel fortgesetzt, so kann es zu einer Verstärkung des Erythems und Bildung eines Ödems kommen. Bei Auftreten starken Erythems, Ödems und Blasenbildung kann die dermale Toxizität die Behandlung einschränken. Bei der Anwendung von Panretin Gel traten bei 69,1% der Patienten unerwünschte Arzneimittelwir­kungen an der Anwendungsste­lle auf.

Tabelle 3 zeigt, dass folgende mit der Anwendung des Arzneimittels verbundene Nebenwirkungen an der Anwendungsstelle während klinischer Studien an KS-Patienten beobachtet wurden. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse wird folgendermaßen eingeteilt: sehr häufig (>1/10), häufig

(>1/100, <1/10) und gelegentlich (>1/1.000, <1/100) sowie sehr selten (<1/10.000). Kommentare zu den unerwünschten Ereignissen sind in Klammern angegeben.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 _____

Zellulitis, vesikulobullöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, allergische Reaktion

ktion, ließlich

er Infektion

Die Sicherheit von Panretin Gel wurde in klinischen Studien an über 4 enten mit

AIDS-bedingtem KS beurteilt, von denen 439 mit einer Alitretinoinkon­zentration von 0,1% behandelt wurden.

Bei Patienten, die Panretin Gel viermal täglich auftrugen, schien die Inzidenz von mit der Gabe des Arzneimittels assoziierten Hautstörungen, Hautgeschwüren, Schmerzen, und Ausschlägen größer zu sein als bei Patienten, die das Arzneimittel seltener auftrugen. Andere ebenso häufige mit der Anwendung des Arzneimittels verbundene unerwünschte Wirkungen wie Pruritus, Ödem, exfoliative Dermatitis und trockene Haut schienen jedoch mit steigender Anwendungshäu­figkeit nicht zuzunehmen.

Bei Patienten, die kürzer als 16 Wochen behandelt wurden, trat ein leichter/mittel­starker Hautausschlag (alle Ereignisse, unabhängig von einer Kausalität) weniger häufig auf als bei Patienten, die 16 Wochen oder länger behandelt wurden (leicht: 33% bzw. 63%; mittelstark: 29% bzw. 43%).

Die Häufigkeit des starken

war unabhängig von der Behandlungsdauer (jeweils 10%).

Die mit der Panretin Gel pie im Zusammenhang stehende lokale Hauttoxizität klang im

Allgemeinen ab, wenn das Dosierungsschema geändert oder die Therapie abgesetzt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde n

demselb

zwei schwere unerwünschte Ereignisse berichtet (Sepsis und Zellulitis bei nten).

Die mit Panretin Gel beobachteten unerwünschten Ereignisse sind ähnlich wie die mit anderen topischen Retinoiden beobachteten. Es ist unwahrscheinlich, dass die mit anderen oralen Retinoiden in Verbindung gebrachten systemischen Nebenwirkungen mit Panretin Gel beobachtet werden, da die gefundenen Werte und die Häufigkeit mit der quantifizierbare 9-cis -Retinsäure im Plasma nach Anwendung des Arzneimittels nachgewiesen werden konnte, ähnlich waren wie die gefundenen Werte und die Häufigkeit, mit der quantifizierbare Mengen der zirkulierenden natürlich vorkommenden 9-cis -Retinsäure im Plasma von unbehandelten Individuen nachgewiesen werden konnte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Diesbezüglich liegen keine Berichte vor.

Das Auftreten systemischer toxischer Wirkungen nach akuter Überdosierung bei der topischen Anwendung von Panretin Gel ist unwahrscheinlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: weitere Antineoplastika, ATC-Code: LO1X

Es wird angenommen, dass die molekulare Wirkung von Alitretinoin auf einer Wechselwirkung mit den Retinoid-Rezeptoren beruht, der genaue Wirkungsmechanismus dieses Arzneimittels bei der topischen Behandlung von Hautläsionen bei AIDS-bedingtem KS ist jedoch unbekannt. Alitretinoin (9-cis -Retinsäure), ein mit Vitamin A verwandtes, natürlich vorkommendes endogenes Hormon, bindet an alle bekannten Subtypen der intrazellulären Retinoid-Rezeptoren (RARa, RARß, RARy, RXRa, RXRß, RXRy) und aktiviert diese. Sobald diese Rezeptoren aktiviert sind, agieren sie als ligandenabhängige Transkription­sfaktoren, die die Expn spezifischer Gene regulieren. Die Regulation der Genexpression über Alitretinoin st rozess der Zelldifferenzierung und –

proliferation, und zwar sowohl bei normalen Zelleuch bei neoplastischen Zellen. Die Wirksamkeit von Panretin Gel bei der Behandlung von KS-Läsionen steht möglicherweise in Zusammenhang mit der nachgewiesenenit von Alitretinoin, das in-vitro -Wachstum von KS-Zellen zu hemmen.

Es kann angenommen werden, dass Panretin Gel nur lokale therapeutische Wirkungen aufweist und ihm keine Rolle bei der Vg gegen oder die Behandlung von Eingeweide-KS zukommt.

Die Daten für Panretin G aus zwei kontrollierten

Ansprechen der Pati Ansprechen von K Patienten selbst üb

i der Behandlung von Indikator-KS-Hautläsionen (Tabelle 4 ) stammen isierten, multizentrischen Doppelblindstudien der Phase III. Das urde mit den Kriterien der AIDS Clinical Trials Group (ACTG) für das

(Studie 2a)

Studie 2 w

äsionen ausgewertet. Studie 1 beinhaltete eine offenePhase, während der die ihren Einschluss entschieden. An die Studie 2 schloss sich eine offene Studie rnur Patienten teilnahmen, die sich dazu entschlossen, im Anschluss an

iterzumachen.

ACTG Kriterien für die Phasen mit Placebo-Kontrolle

Tabelle 4 Bestes

1.

Die im Prüfplan vorgesehene Behandlung bestand aus einer dreimaligen Tag, die sich nach zwei Wochen auf eine viermalige Anwendung pro T

Anwendung pro ) ausweitete, rden.

dung zweimal pro

2.

wobei Angleichungen nach unten aus Toxizitätsgründen vorgenom Die im Prüfplan vorgeschriebene Behandlung bestand nur aus eine Tag (BD), wobei Angleichungen nach unten aus

rgenommen wurden.

In der offenen Phase der klinischen Studie 1 (n = 184) erhöhte sich die Ansprechrate insgesamt auf 66,7% und in der klinischen Prüfung 2a (n = 99) auf 56,1%.

In der klinischen Studie 1 zeigten 36 (33 %) der auf die Behandlung ansprechenden 110 Patienten Rezidive. Mit Ausnahme von vier Patienten warsem Zeitpunkt alle anderen Patienten noch in aktiver Behandlung.

Die Ansprechraten wurden sowohl anhand des Patienten als Untersuchungse­inheit als auch anhand der Läsion untersucht. Die Ansprechraten einzelner Läsionen von Patienten, die in den Phase-III-Studien mit Panretin Gel behandelt wurden, sind aus Tabelle 5 ersichtlich.

ion1 Ansprechraten bei Patienten während der

verblindeten Phase

der

Tabelle 5 Index/Indikator ersten 12 Studienwoch

1.

2.

3.

4.

Klinische Studie 1, 6 Indexläsionen; Klinische Studie 2, bis zu 8 Indexläsionen

Jede Indexläsion wurde einzeln auf Ansprechen beurteilt.

Läsionen, die während der ersten 12 Studienwochen während der anfänglichen verblindeten Phase ansprachen; Bestätigung über mindestens vier Studienwochen (bei manchen Läsionen in der klinischen Studie kann die Bestätigung des Ansprechens nach 12 Wochen stattgefunden ha­ben)

Die Berechnung der Prozente erfolgte als Anzahl Patienten mit ansprechenden Läsionen dividiert durch die Gesamtzahl Patienten in der anfänglichen verblindeten Phase.

In einer klinischen Studie entwickelten 29% der Läsionen, die teilweise angesprochen hatten (PR), bei denen es jedoch innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen nicht zu einem vollständigen klinischen

Ansprechen (CCR) kam, eine CCR nach Fortsetzung der Behandlung im Anschluss an die 12 Wochen. Die projizierte Zeit, die Läsionen mit partiellem Ansprechen (PR) benötigten, um später zu einem vollständigen klinischen Ansprechen (CCR) zu gelangen, betrug 168 Tage. Es wird empfohlen, Panretin Gel über einen anfänglichen Behandlungszeitraum von bis zu 12 Wochen anzuwenden. Bei Läsionen, die während dieser Zeit auf die Behandlung angesprochen haben, kann die Anwendung fortgesetzt werden, vorausgesetzt, dass sich das Ansprechen verbessert oder gleich bleibt und das Produkt nach wie vor vertragen wird. Spricht eine Läsion vollständig an, so sollte kein Panretin Gel mehr auf die ansprechende Läsion aufgetragen werden.

Zur Wirksamkeit von Panretin Gel bei Anwendung auf komplizierten Läsionen (z.B. bei Vorliegen eines Lymphödems) liegen keine Daten vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Konzentrationen von 9-cis -Retinsäure im Plasma wurden während klinischer Studie mit AIDS-bedingten KS-Hautläsionen nach wiederholter mehrfach täglicher Anwendun Panretin Gel über einen Zeitraum von bis zu 60 Wochen ausgewertet. Eine Untergruppe dieser Patienten wurde während der Behandlung von bis zu 64 Läsionen (Bereich 4–64 Läsionen, Median 11, 5 Läsionen) im Zeitraum von bis zu 44 Wochen (Bereich 2–44 Wochen,

enten

Median 15 Wochen) weiter beobachtet. In der letztgenannten Gruppe waren die gefundenen Werte und die Häufigkeit des Auftretens quantifizierbarer Plasmakonzentra­tionen an 9-cis- Retinsäure bei KS-Patienten nach Anwendung des Arzneimittels mit den gefundenen Werten und der Häufigkeit des Auftretens quantifizierbarer Plasmakonzentra­tionen natürlich vorkommender 9-cis -Retinsäure bei unbehandelten Individuen vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie

In einer 28 Tage dauernden Studie zur dermal

wurden Ratten drei

Alitretinoin-Dosierungen (0,01%, 0,05% oder ) in einer topischen Gelformulierung verabreicht.

Zu den Beobachtungen an der Anwendungsstelle zählten Erythem, Verdickung der Epidermis, Schuppenbildung und Loslösen des Stratum corneum. Klinisch-pathologische Auswertungen ergaben signifikant erhöhte absolute Werte bei den polymorphkernigen Leukozyten, signifikant erhöhte Monozytenwerte, einen signifikant erhöhten Prozentsatz Monozyten und einen signifikant verringerten Prozentsatz an Lymphozyten beim Differentialblut­bild der weißen Blutkörperchen am 29. Tag bei Ratten, die mit 0,5%igemetinoin-Gel behandelt worden waren. Klinisch-chemische Auswertungen ergabensch relevante signifikante Anstiege beim mittleren BUN- und alkalische Phosphatase-Wert beieibchen nach 28tägiger Behandlung. Sowohl bei der männlichen als auch bei der weiblichen Gwar am 29. Tag der Serum-LDL-Wert erhöht. Nach dem 14-Tage-Zeitraum existierten keine gisch relevanten Unterschiede bezüglich der Hämatologie oder Serumchemie.

Die beobachteten Anstiege im Mittel des Verhältnisses von Herzgewicht zu terminalem Körperg sind hauptsächlich auf die Unterschiede bei den terminalen Körpergewichten

zurückz. Nach der Behandlung mit 0,5%igem Alitretinoin-Gel waren die mittleren Plasmakonzentra­tionen bei den weiblichen Raten im Allgemeinen unterhalb der unteren Nachweisgrenze (5 nMol). Die mittleren Plasmakonzentra­tionen bei den männlichen Ratten betrugen

etwa 200 nMol. Im Gegensatz zu diesen Beobachtungen an der Ratte stiegen die

Plasmakonzentra­tionen an 9-cis -Retinsäure bei KS-Patienten, die Panretin Gel auftrugen, niemals über 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Dieser Spiegel beträgt ungefähr 1/100 der mittleren Konzentration, die an männlichen Ratten gemessen wurde.

Genotoxizität

Das genotoxische Potential von Alitretinoin wurde mit dem Ames-Test, dem in-vivo

Maus-Mikronukleustest, dem Chromosomenabe­rrationstest an menschlichen Lymphozyten sowie dem CHO-Zellmutationstest untersucht. Das Arzneimittel erwies sich als nicht genotoxisch.

Karzinogenese, Mutagenese, Fruchtbarkeit­sstörungen

Zur Bestimmung des karzinogenen Potentials von Alitretinoin wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Das mutagene Potential wurde jedoch ausgewertet, und Alitretinoin erwies sich im Ames-Test, im in-vivo- Maus-Mikronukleustest, im Chromosomenabe­rrationstest an menschlichen Lymphozyten und im CHO-Zellmutationstest als negativ.

Teratogenität

In einer oralen Dosisfindungsstudie am Kaninchen induzierte Alitretinoin in einer Dosis, die der 35fachen der topischen Dosis für den Menschen betrug, starke Missbildungen. Diese Dosis ergab beim Kaninchen Plasmakonzentra­tionen, die mehr als dem 60fachen der höchsten beobachteten Plasmakonzentration bei KS-Patienten nach topischer Anwendung von Parentin Gel entsprachen. Im Anschluss an die orale Verabreichung von Dosen, die dem 12fachen der topischen Dosis für den Menschen entsprachen wurden beim Kaninchen keine starken Missbildungen beobachtet (diese führten zu Plasmakonzentra­tionen, die dem 60fachen der höchsten beobachteten Plasmakonzentration bei KS-Patienten im Anschluss an die topische Anwendung des Gels entsprachen). Es wurde jedoch eine verstärkte Fusion der Sternebrae beobachtet.

Phototoxizität

en Eigenschaften und

Das phototoxische Potential von Alitretinoin wurde aufgrund seiner c auf Grund von Informationen aus einer Reihe von in-vitro -Tests beurteilt. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass Alitretinoin Licht im UV-Bereich absorbiert und einem lichtbedingten Abbau zu anderen Isomeren (hauptsächlich all-trans-Retinsäure) unterliegt. Es wurde gezeigt, dass Alitretinoin aufgrund einer Histidin- und Photoproteinbindung ein sch in-vitro- Tests auf Zellgrundlage wirkte Alitretinoin schwa

s Potential als Lichtreizstoff besitzt. In totoxisch.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Ethanol

Macrogol 400

Hydroxypropyl­cellulose

Butylhydroxytoluol

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Die Anwendung von anderen topischen Produkten auf behandelten KS-Läsionen ist zu vermeiden. Panretin Gel ist nicht gleichzeitig mit DEET-haltigen Produkten

6.3

Ungeöffnet: 3 Jahre.

Nach Anbruch: In der Tube eventuell noch vorhandene Gelreste sind 90 Tage nach Anbruch zu entsorgen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Behältnis fest verschlossen halten.

Nach dem Öffnen der Tube für die Anwendung muss die Tubenkappe wieder aufgesetzt und fest geschlossen werden, um den Verschluss luftdicht zu machen. Geöffnete Panretin Gel Tuben dürfen nicht oberhalb von 25 °C aufbewahrt werden und sind vor starkem Licht und starker Hitze (z.B. direkter Sonnenbestrahlung) zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Panretin Gel wird in einer epoxybeschichteten Aluminiumtube zum Mehrfachgebrauch mit 60 Gramm geliefert.

Jeder Karton enthält eine Tube Gel.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zurlregister der gemeinschaft

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen zu beseitigen.

Panretin Gel enthält Alkohol; von offener Flamme fernhalten.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Deutschland

E-mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER IM ARZNEI

EU/1/00/149/001

9.

Datum der Erteilung der Datum der letzten Verlä

NFORMATION

g: 11. Oktober 2000

g der Zulassung: 27. September 2010