Paracetamol/ASS/Coffein Kopfschmerz & Migräne 250 mg/ 250 mg/ 65 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne 250 mg / 250 mg / 65 mg Filmtabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 250 mg Acetylsalicylsäure, 250 mg Paracetamol und 65 mg Coffein.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette.

Weiße, längliche Filmtablette mit eingeprägtem Buchstaben „E“ auf einer Seite.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne wird angewendet bei Erwachsenen zur akuten Behandlung von Kopfschmerzen und Migräneanfällen (mit und ohne Aura).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene (ab 18 Jahren)

Die übliche empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette; nach 4 bis 6 Stunden kann eine zusätzliche Tablette eingenommen werden. Bei stärkeren Kopfschmerzen können 2 Tabletten eingenommen werden. Falls erforderlich, können nach 4 bis 6 Stunden 2 weitere Tabletten eingenommen werden.

Die Einnahme von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne ist bei episodisch auftretenden Kopfschmerzen vorgesehen, für eine Dauer von bis zu 4 Tagen.

Bei Einsetzen der Symptome werden 2 Tabletten eingenommen. Falls erforderlich, können nach 4 bis 6 Stunden 2 weitere Tabletten eingenommen werden.

Die Einnahme von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne ist bei episodisch auftretenden Migräneanfällen vorgesehen, für eine Dauer von bis zu 3 Tagen.

Sowohl bei Kopfschmerzen als auch bei Migräne dürfen innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als 6 Tabletten eingenommen werden. Das Arzneimittel darf nicht ohne ärztlichen Rat über einen längeren Zeitraum oder in höherer Dosierung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zu jeder Einnahme sollte ein Glas Wasser getrunken werden.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei älteren Personen, insbesondere bei älteren Patienten mit geringem Körpergewicht, ist basierend auf grundsätzlichen medizinischen Überlegungen Vorsicht bei der Anwendung geboten.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Der Einfluss von Leber- oder Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne wurde nicht untersucht. Aufgrund der Wirkmechanismen von Acetylsalicylsäure und Paracetamol könnten Leber- oder Nierenschädigungen verstärkt werden. Daher ist Paraceta-mol/ASS/Coffein Kopfschmerz & Migräne bei Patienten mit schwerer Leber- oder schwerer Nierenfunktion­sstörung und -insuffizienz (z. B. GFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leber- oder leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (GRF >30 ml/min/1,37 m²) (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Coffein oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; Patienten, bei denen Asthmaanfälle, Bronchospasmus, Angioödem, Urtikaria oder akute Rhinitis durch Acetylsalicylsäure oder andere nichtsteroidale Entzündungshemmer wie z. B. Diclofenac oder Ibuprofen hervorgerufen werden. Akute Magen- oder Darmgeschwüre, Magen-Darm-Blutungen oder -Durchbrüche sowie Patienten mit Magengeschwüren in der Anamnese. Hämophilie oder andere Bluterkrankungen. Schwere Leberinsuffizienz oder schwere Nierenfunktion­sstörung oder -insuffizienz (GFR <30 ml/min/1,73 m2). Schweres Herzversagen. Einnahme von mehr als 15 mg Methotrexat pro Woche (siehe Abschnitt 4.5). Letztes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei Patienten, bei denen nicht schon vorher eine Migräne diagnostiziert wurde und bei Migränepatienten mit untypischen Symptomen, sollten andere möglicherweise schwere neurologische Erkrankungen vor Beginn der Behandlung sorgfältig ausgeschlossen werden. Falls die Migräne nach Einnahme der ersten Dosis von 2 Tabletten nicht nachlässt, sollte der Patient ärztlichen Rat einholen. Die Langzeitanwendung von Schmerzmitteln jeglicher Art zur Behandlung von Kopfschmerzen kann diese verschlimmern. Sollte dieser Fall eintreten oder zu befürchten sein, muss ärztlicher Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden. Verdacht auf die Diagnose Kopfschmerz aufgrund Medikamentenüber­gebrauch besteht bei Patienten mit chronischen Kopfschmerzen (15 Tage oder mehr pro Monat) und gleichzeitigem übermäßigem Gebrauch von Kopfschmerzmitteln über mehr als 3 Monate. Daher sollte dieses Arzneimittel nicht über 3 Monate an mehr als 10 Tagen pro Monat angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, bei denen die Gefahr einer Dehydratisierung besteht (z. B. durch Erbrechen, Durchfall oder vor bzw. nach größeren chirurgischen Eingriffen).

Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure mit anderen systemischen NSAR, einschließlich Cyclooxygenase-2-selektiven Inhibitoren, sollte wegen möglicher additiver unerwünschter Wirkungen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Acetylsalicylsäure in niedrigen Dosen reduziert die Harnsäureaussche­idung. Aufgrund dieser Tatsache können bei Patienten mit einer verringerten Harnsäureaussche­idung Gichtanfälle auftreten. Es ist bekannt, dass Acetylsalicylsäure Natrium- und Wassereinlagerungen verursacht, die Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Nierenfunktion­sstörungen verschlimmern können. Acetylsalicylsäure verringert die Blutplättchen­haftung und verlängert die Blutungszeit. Hämatologische und hämorrhagische Wirkungen können auftreten und schwerwiegend sein. Patienten sollten ungewöhnliche Blutungssymptome ihrem Arzt melden. Acetylsalicylsäure kann Schilddrüsenfun­ktionstests beeinflussen aufgrund von fälschlicherweise niedrigen Konzentrationen von Levothyroxin (T4) oder Trijodthyronin (T3) (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Überdosierung von Paracetamol kann zu Leberversagen führen, das eine Lebertransplan­tation erfordern oder zum Tod führen kann. Eine zugrunde liegende Lebererkrankung erhöht das Risiko einer Paracetamol-bedingten Leberschädigung. Das allgemeine Nutzen-Risiko sollte bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen vor der Anwendung eine Leber- oder Nierenfunktion­sstörung diagnostiziert wurde. Fälle von Leberfunktion­sstörungen/-versagen wurden bei Patienten mit vermindertem Glutathionspiegel gemeldet, z. B. bei Patienten mit starker Unterernährung, Magersucht, niedrigem Body-Mass-Index oder chronisch starker Alkoholabhängigkeit oder Sepsis. Bei Patienten mit Glutathion-Mangel kann die Einnahme von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen. Das Risiko einer Paracetamolver­giftung kann bei Patienten erhöht sein, die zusätzlich andere potenziell hepatotoxische oder enzyminduzierende Arzneimittel einnehmen (z. B. Rifampicin, Isoniazid, Chloramphenicol, Hypnotika und Antiepileptika einschließlich Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin) (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollten vor der gleichzeitigen Einnahme anderer paracetamolhaltiger Arzneimittel gewarnt werden, da das Risiko schwerer Leberschäden im Falle einer Überdosierung besteht (siehe Abschnitt 4.9). Alkoholische Getränke sollten während der Einnahme dieses Arzneimittels vermieden werden, da Alkohol in Kombination mit Paracetamol zu Leberschäden führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z. B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschließlich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: „5-Oxoprolin“) im Urin, wird empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg Benzoesäure pro Tablette. Benzoesäure kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Kombinationsar­zneimittel aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein sollten nicht zusammen mit anderen nichtsteroidalen entzündungshem­menden Arzneimitteln (NSAR), einschließlich Acetylsalicylsäure-und Cylcooxygenase-2-spezifischen Inhibitoren, angewendet werden, da diese das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen können.

Arzneimittelwechsel­wirkungen der Einzelsubstanzen mit anderen Stoffen sind gut bekannt und es gibt keine Hinweise darauf, dass diese durch die Kombination der einzelnen Bestandteile verändert werden. Es gibt keine sicherheitsre­levanten Wechselwirkungen zwischen Acetylsalicylsäure und Paracetamol.

Acetylsalicylsäure (ASS)

Paracetamol

Coffein

Wechselwirkung im Rahmen von Laboruntersuchun­gen:

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen. Dieses Arzneimittel ist während des dritten Schwangerschaf­tstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit der Kombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Acetylsalicyl­säure

Die Hemmung der Prostaglandin­synthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandin­synthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Postaglandinsyn­thesehemmers zu erhöhtem prä-und postimplantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhten Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandin­synthesehemmer erhielten. Ab der 20. Schwanger­schaftswoche kann die Anwendung von Acetylsalicylsäure ein durch eine fötale Nierenfunktion­sstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaf­tstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat. Somit sollte Acetylsalicylsäure während des ersten und zweiten Schwangerschaf­tstrimenons nicht gegeben werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig. Wenn Acetylsalicylsäure bei einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder sich im ersten oder zweiten Schwangerschaf­tstrimenon befindet, sollte die Dosis so gering wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach einer mehrtägigen Einnahme von Acetylsalicylsäure ab der 20. Schwanger­schaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Acetylsalicylsäure sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Schwangerschaf­tstrimenons können alle Prostaglandin­synthesehemmer den Fötus folgenden Risiken aussetzen:

– Kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vor­zeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);

– Nierenfunktion­sstörung (siehe oben);

die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:

– Mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenag­gregationshem­mender Effekt, der auch bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

– Hemmung der Uteruskontrak­tionen, die zu verzögerten Wehen oder einem verlängerten Geburtsvorgang führen kann.

Daher ist Acetylsalicylsäure im dritten Schwangerschaf­tstrimenon kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Paracetamol

Eine große Datenmenge zu Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildungen verursachende noch auf fetale / neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Falls klinisch erforderlich, kann Paracetamol während der Schwangerschaft angewendet werden. Es sollte jedoch mit der geringsten wirksamen Dosis für den kürzest möglichen Zeitraum und mit der geringstmöglichen Häufigkeit angewendet werden.

Coffein

Es gibt Hinweise darauf, dass die längere Einnahme hoher Coffein-Mengen bei schwangeren Frauen zu einem spontanen Schwangerschaf­tsabbruch oder Frühgeburt führen kann. Nichtklinische Studien zeigten bei sehr hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität.

Salicylat, Paracetamol und Coffein werden in die Muttermilch sezerniert. Aufgrund des Coffeingehaltes kann das Verhalten des Säuglings beeinflusst werden (Erregung, schlechtes Schlafverhalten). Aufgrund des enthaltenen Salicylates besteht beim Kind möglicherweise auch ein Potential für nachteilige Wirkungen auf die Plättchenfunktion (eventuell leichte Blutungen), obwohl keine Berichte darüber vorliegen. Darüber hinaus gibt es Bedenken zur Anwendung von ASS im Hinblick auf das mögliche Auftreten des Reye-Syndroms bei Kindern. Demzufolge wird die Anwendung von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne während der Stillzeit nicht empfohlen.

Acetylsalicyl­säure

Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cyclooxygenase/ Prostaglandin­synthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Werden Nebenwirkungen wie Benommenheit oder Schläfrigkeit festgestellt, sollten keine Kraftfahrzeuge oder Maschinen bedient werden. Der Arzt ist so bald wie möglich zu informieren.

4.8    nebenwirkungen

Viele der folgenden Nebenwirkungen sind eindeutig dosisabhängig und können bei Einzelnen unterschiedlich auftreten.

In der Tabelle sind Nebenwirkungen von 16 klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Excedrin Kopfschmerz & Migräne zur Behandlung von Migräne, Kopfschmerzen oder Zahnschmerzen durch Zahnextraktion mit 4809 Teilnehmern und aus Spontanmeldungen nach Markteinführung aufgeführt. Als in der Tabelle aufgeführte Nebenwirkungen wurden diejenigen angesehen, die zumindest möglicherweise auf die Gabe von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne zurückzuführen sind. Sie sind in abnehmender Reihenfolge nach der Häufigkeit ihres Auftretens gemäß dem Organklassensystem des MedDRA aufgeführt.

Für die Nebenwirkungen aus Spontanberichten kann die Häufigkeit nicht verlässlich bestimmt werden und ist daher als ‚Nicht bekannt‘ angegeben.

Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100)

Selten (> 1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Spontanmeldungen n ach Markteinführung

* einschließlich Rhinitis.

Sehr selten wurden Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet.

Es liegen keine Informationen vor, die nahelegen, dass das Ausmaß und die Art der Nebenwirkungen durch die einzelnen Bestandteile bei einer weisungsgemäßen Verwendung der Kombination verstärkt oder ihr Spektrum erweitert wird.

Die erhöhte Blutungsgefahr kann bis zu 4 – 8 Tagen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure bestehen. Sehr selten treten schwerwiegende Blutungen (z. B. Gehirnblutungen) auf, besonders bei Patienten mit unbehandelter Hypertonie und/ oder gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien. In Einzelfällen kann dies lebensbedrohlich se­in.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zu den Anzeichen einer leichten Salicylat-Vergiftung gehören Benommenheit, Tinnitus, Taubheit, Schwitzen, warme Extremitäten mit unregelmäßigem Puls, Übelkeit und Erbrechen, Dehydration, Kopfschmerz und Verwirrung. Sie können bei Plasmakonzentra­tionen von 150 bis 300 µg/ml auftreten. Diese Symptome können durch Verringerung der Dosis oder Unterbrechung der Behandlung unter Kontrolle gebracht werden.

Bei Konzentrationen über 300 µg/ml kommt es zu schwereren Vergiftungen. Zu den Symptomen einer schweren Überdosierung gehören Hyperventilation, Fieber, Unruhe, Ketose, respiratorische Alkalose und metabolische Azidose. Eine ZNS-Depression kann zum Koma führen. Es kann auch zu Herzkreislaufver­sagen und Atemstillstand kommen.

Gelegentliche Merkmale sind Hämatemesis, Hyperpyrexie, Hypoglykämie, Hypokaliämie, Thrombozytopenie, erhöhte INR / PTR, intravaskuläre Gerinnung, Nierenversagen und nicht kardiales Lungenödem.

Merkmale des Zentralnerven­systems wie Verwirrtheit, Orientierungslo­sigkeit, Koma und Krämpfe sind bei Erwachsenen weniger häufig als bei Kindern.

Der Patient ist in ein Krankenhaus zu überweisen und die Giftnotrufzentrale ist sofort zu kontaktieren.

Falls der Patient mehr als 120 mg/kg Salicylat innerhalb der vergangenen Stunde zu sich genommen hat, sind wiederholte Dosen Aktivkohle oral zu verabreichen.

Bei Patienten, die mehr als 120 mg/kg Salicylat zu sich genommen haben, sind die Plasmakonzentra­tionen festzustellen, obwohl diese allein keine Rückschlüsse auf die Schwere der Vergiftung zulassen. Es sind in gleicher Weise klinische und biochemische Merkmale zu berücksichtigen.

Bei Plasmakonzentra­tionen von mehr als 500 µg/ml (350 µg/ml bei Kindern unter 5 Jahren) wird das Salicylat durch intravenöse Gabe von Natriumbicarbonat wirksam aus dem Plasma entfernt.

Forcierte Diurese sollte nicht allein angewendet werden, da sie die Salicylataussche­idung nicht verbessert und Lungenödeme verursachen kann.

In Fällen, in denen die Plasmakonzentration von Salicylaten mehr als 700 µg/ml beträgt (bei Kindern und älteren Menschen entsprechend weniger) oder bei Vorliegen einer schweren metabolischen Azidose sind Hämodialyse oder Hämoperfusion die Mittel der Wahl.

Eine Überdosis (insgesamt > 10 g bei Erwachsenen oder > 150 mg/kg bei einmaliger Einnahme) kann eine Leberzytolyse hervorrufen, die zu einer vollständigen und irreversiblen Lebernekrose (Leberversagen, metabolische Azidose, Nierenversagen) und schließlich zum Koma und möglicherweise zum Tod führen oder eine Lebertransplan­tation erfordern kann. Weniger häufig kann eine Nekrose der renalen Tubuli entstehen.

Frühe Anzeichen einer Überdosis (sehr häufig Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Blässe, Lethargie und Schwitzen) klingen in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden ab.

Abdominale Schmerzen können erste Anzeichen für eine Leberschädigung sein. Sie tritt in der Regel nicht innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden auf und kann verspätet bis zu 4 bis 6 Tage nach der Einnahme auftreten. Im Allgemeinen treten maximale Leberschäden zwischen 72 und 96 Stunden nach Einnahme auf. Unregelmäßigkeiten der Glucosemetabo­lisierung und metabolische Azidose können auftreten. Akutes Nierenversagen mit akuter tubulärer Nekrose kann auch ohne ein schweres Leberversagen auftreten. Herzrhythmusstörun­gen und Pankreatitis wurden berichtet.

Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die eine Enzyminduktion bewirken können, wie z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin und Johanniskrautpräpa­rate oder mit Alkoholabusus in der Historie oder die unter Mangelernährung leiden, haben ein erhöhtes Risiko.

Im Falle einer Überdosierung ist eine sofortige medizinische Behandlung erforderlich, auch wenn keine Symptome einer Überdosierung vorliegen.

Wenn eine Überdosierung bestätigt oder vermutet wird, wenden Sie sich sofort an Ihr Giftinformati­onszentrum und überweisen Sie den Patienten zur Überwachung und fachkundigen Behandlung an das nächstgelegene Notfallzentrum. Dies sollte auch bei Patienten ohne Symptome oder Anzeichen einer Überdosierung aufgrund des Risikos einer verzögerten Leberschädigung geschehen.

Falls vermutet wird, dass der Patient mehr als 150 mg/kg Paracetamol innerhalb der vergangenen Stunde zu sich genommen hat, sind wiederholte Dosen Aktivkohle oral zu verabreichen. Falls Acetylcystein oder Methionin oral verabreicht werden sollen, sollte jedoch die Aktivkohle aus dem Magen entfernt werden, damit sie die Aufnahme des Antidotes nicht behindert.

N-Acetylcystein sollte so bald wie möglich intravenös oder oral verabreicht werden. Es ist innerhalb der ersten 8 Stunden nach Einnahme der Überdosis am wirksamsten. Danach nimmt die Wirkung des Antidots fortschreitend ab. Es wurde jedoch gezeigt, dass eine Behandlung bis zu 24 Stunden nach der Einnahme (und noch darüber hinaus) nützlich ist.

Methionin ist innerhalb der ersten 10 Stunden nach der Einnahme der Paracetamol-Überdosis am wirksamsten. Leberschäden sind häufiger und stärker, wenn die Behandlung mit Methionin mehr als 10 Stunden nach der Einnahme der Überdosis beginnt.

Orale Resorption könnte durch Erbrechen oder Einnahme von Aktivkohle verringert werden.

Zu den üblichen Anzeichen gehören Magenschmerzen, Erbrechen, Angstzustände, Nervosität, Unruhe, Schlaflosigkeit, Erregung, Muskelzuckungen, Verwirrung, Zittern und Krämpfe. Die Aufnahme großer Mengen Coffein kann auch Hyperglykämie auftreten. Kardiale Symptome schließen Tachykardie und Arrhythmien ein. Die Symptome können durch Verringerung oder Abbruch der Coffeinaufnahme unter Kontrolle gebracht werden.

Wenn bei diesem Präparat klinisch signifikante Symptome einer Überdosierung von Coffein auftreten, ist die aufgenommene Menge mit einer schwerwiegenden Paracetamol-bedingten Lebertoxizität verbunden.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Acetylsalicylsäure hat schmerzstillende, fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkeigenschaften, vor allem aufgrund der Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen und Thromboxanen aus Arachidonsäure durch irreversible Acetylierung der Cyclooxygenase(COX)-Enzyme.

Paracetamol hat schmerzstillende und fiebersenkende Wirkeigenschaften; im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure hemmt es jedoch nicht die Thrombozytenag­gregation.

Die Zugabe von Coffein verstärkt die schmerzlindernden Wirkungen von Acetylsalicylsäure und Paracetamol.

Acetylsalicylsäure ist ein entzündungshem­mender Wirkstoff, hauptsächlich aufgrund der Hemmung von Entzündungsme­diatoren über eine Cyclooxygenase-Hemmung im peripheren Geweben. Diese Unterdrückung des Cyclooxygenase-Weges in peripheren Geweben kann zu seiner primären Nebenwirkung einer Magenreizung führen.

Niedrige Dosen von Acetylsalicylsäure beeinträchtigen die Blutplättchenag­gregation durch irreversible Hemmung der Blutplättchen­cyclooxygenase (COX-1). Dieser Effekt hält für die Lebensdauer des Blutplättchens an und verhindert die Bildung des Blutplättchenag­gregationsfak­tors Thromboxan A2. Bei höheren Dosen (mehr als 150–300 mg / Tag) hemmt Acetylsalicylsäure in Endothelzellen reversibel die Cyclooxygenase­abhängige Bildung von Prostaglandin I2 (Prostacyclin), einem arteriellen Vasodilatator, der die Blutplätt-chenaggregation hemmt. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass Acetylsalicylsäure beim Menschen thrombogen ist.

Für Paracetamol wurden zentrale Wirkmechanismen vorgeschlagen und periphere Gewebe können in unterschiedlicher Weise beeinflusst werden. Für schützende Prostaglandine im Magen-Darm-Trakt wurde nur eine geringe Hemmwirkung von Paracetamol berichtet.

Coffein verstärkt die analgetische Wirkung von Paracetamol und Acetylsalicylsäure und verkürzt die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung.

Die Wirksamkeit von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne Tabletten bei der Behandlung akuter Migräneanfälle wurde in 3 doppelblinden placebokontro­llierten Einzeldosis-Studien sowie in 2 doppelblinden placebo- und aktivkontrollierten Einzeldosis-Studien bestätigt, einmal verglichen mit 400 mg

Ibuprofen und einmal mit 50 mg Sumatriptan. In diesen Studien bestand die Einzeldosis Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne aus 2 Tabletten (500 mg Acetylsalicylsäure, 500 mg Paracetamol, 130 mg Coffein).

In den drei placebokontro­llierten Studien war Excedrin Kopfschmerz & Migräne dem Placebo überlegen in der Reduktion der Migräneschmer­zintensität zu leichten oder keinen Schmerzen 2 Stunden nach Einnahme. Die Linderung der Migränesymptome, wie Migräneschmerz, setzte nach 30 Minuten ein.

In einer placebo- und aktivkontrollierten Studie wurde Excedrin Kopfschmerz & Migräne und Ibuprofen (2 Tabletten Ibuprofen à 200 mg) in der Behandlung von Migräne verglichen. Excedrin Kopfschmerz & Migräne zeigte eine signifikant stärkere Schmerzlinderung als Ibuprofen ab 2 Stunden nach Einnahme und führte 20 Minuten schneller zu einer klinisch relevanten Schmerzreduktion.

In einer weiteren placebo- und aktivkontrollierten Pilotstudie in der frühen Behandlung von Migräne wurde Excedrin Migräne & Kopfschmerz mit 50 mg Sumatriptan und Placebo verglichen. In dieser Studie zeigte Excedrin Kopfschmerz & Migräne eine signifikant höhere Effektivität als 50 mg Sumatriptan in der Reduktion der Migräneschmer­zintensität über die 4-stündige Behandlungsdauer. Sumatriptan zeigte eine Überlegenheit zu Placebo in diesem Parameter, aber in keinem statistisch relevantem Maße.

In einer separaten placebo- und aktivkontrollierten Studie nach der Markteinführung, konnte eine NichtUnterlegenheit von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne gegenüber 100 mg Sumatriptan nicht gezeigt werden. In der Akutbehandlung der Migräne sorgte Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne jedoch für Schmerz- und Symptomlinderung für über 24 Stunden.

Insgesamt wurde nachgewiesen, dass Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne Migränesymptome wie Kopfschmerz, Übelkeit, Licht- und Geräuschempfin­dlichkeit sowie funktionelle Beeinträchtigung wirksam lindert.

Die Wirksamkeit von Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne wurde in 4 unabhängigen multizentrischen, doppelblinden, 1000 mg Paracetamol- und placebokontro­llierten Crossover-Studien bei der Behandlung von episodischem Spannungskopfschmerz untersucht. In all diesen Studien erwies sich Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne in allen Wirksamkeitspa­rametern (Schmerzintensität und -linderung während des ganzen Untersuchungsze­itraums) Placebo und Vergleichsprodukten (Einzelwirkstoffen) als durchweg überlegen.

Eine weitere multizentrische doppelblinde klinische Studie bei Spannungskopfschmerz verglich das Einsetzen der Analgesie unter Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne mit Placebo und 400 mg Ibuprofen. Bei dieser Studie berichteten die mit Paracetamol/AS­S/Coffein Kopfschmerz & Migräne behandelten Teilnehmer nach 15 Minuten bis 4 Stunden über eine wesentlich stärkere Schmerzlinderung, als die placebobehandelte Gruppe. Dieses Ergebnis gilt sowohl für die Endpunkte der Schmerzlinderung als auch für die Ansprechrate.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Acetylsalicylsäure wird nach oraler Verabreichung vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt (GI) resorbiert. Etwa 70% einer Acetylsalicyl­säuredosis erreichen den Kreislauf unverändert; die restlichen 30% werden während der Resorption durch Esterasen im GI-Trakt, in der Leber oder im Plasma zu Salicylsäure hydrolysiert. Die maximale Plasmakonzentration von Salicylat wird innerhalb 1–2 Stunden mit Einzeldosen erreicht. Nahrungsaufnahme reduziert die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der Resorption.

Verteilung

Salicylsäure ist in allen Geweben und Flüssigkeiten des Körpers einschließlich des Zentralnerven­systems (ZNS) weit verbreitet. Die höchsten Konzentrationen finden sich in Plasma, Leber, Nierenrinde, Herz und

Lunge. Acetylsalicylsäure und Salicylsäure sind teilweise an Serumproteine und hauptsächlich an Albumin gebunden. Die Proteinbindung von Salicylat ist konzentration­sabhängig, d. h. nichtlinear. Bei niedrigen Konzentrationen (<100 Mikrogramm / Milliliter (mcg / ml)) sind ungefähr 90 % des Plasmasalicylats an Albumin gebunden, während bei höheren Konzentrationen (> 400 (mcg / ml)) nur etwa 40–70% gebunden sind.

Salicylsäure passiert die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Biotransformation

Acetylsalicylsäure wird im Plasma zu Salicylsäure (mit einer Halbwertszeit von 15 bis 20 Minuten) hydrolysiert, so dass die Plasmaspiegel von Acetylsalicylsäure 1–2 Stunden nach der Dosierung im Wesentlichen nicht nachweisbar sind. Salicylsäure wird hauptsächlich in der Leber unter Bildung von Salicylursäure durch Konjugation mit Glycin, Salicylphenol­glucuronid und Salicylacylglu­curonid durch Konjugation mit Glucuronsäure und einer Reihe kleinerer Metaboliten konjugiert. Nach einer Einzeldosis von 1 g Acetylsalicylsäure beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit von Salicylsäure ungefähr 6 Stunden. Der Salicylatstof­fwechsel ist sättigbar und die Gesamtkörpercle­arance nimmt bei höheren Serumkonzentra­tionen ab, da die Leber nur begrenzt in der Lage ist, sowohl Salicylursäure als auch Phenolglucuronid zu bilden. Die Halbwertszeit von Salicylat variiert mit der Dosierung. Nach toxischen Dosen (10–20 Gramm (g)) kann die Plasma-Halbwertszeit auf über 20 Stunden erhöht werden.

Elimination

Salicylsäure und ihre Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff hängt vom pH-Wert im Urin ab. Wenn der pH-Wert im Urin von 5 auf 8 steigt, wird ein größerer Teil der verabreichten Dosis als freie Salicylsäure eliminiert und die renale Clearance von freiem Salicylat steigt von <5 % auf >80 %. Nach therapeutischen Dosen werden ungefähr 10 % als Salicylsäure, 75 % als Salicylursäure und 10 % Phenol- und 5 % Acylglucuronide von Salicylsäure im Urin ausgeschieden.

Resorption

Paracetamol wird im Gastrointesti­naltrakt rasch resorbiert, maximale Peak-Plasmakonzentra­tionen werden etwa 30 Minuten bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Verteilung

Die Plasma-Protein-Bindung ist bei üblichen therapeutischen Konzentrationen vernachlässigbar, nimmt jedoch mit zunehmenden Konzentrationen zu.

Biotransformation

Es wird in der Leber metabolisiert und in den Urin hauptsächlich als Glucoron- und Sulphat-Konjugate ausgeschieden.

Ein hydroxylierter Metabolit, der normalerweise in sehr geringen Mengen durch Oxidasen mit gemischten Funktionen in der Leber produziert wird und der normalerweise durch Konjugation mit Leberglutathion entgiftet wird, kann sich nach einer Überdosierung mit Paracetamol ansammeln und Leberschäden verursachen.

Elimination

Weniger als 5 % werden als unverändertes Paracetamol ausgeschieden.

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt 1 bis 4 Stunden.

Resorption

Coffein wird nach oraler Verabreichung vollständig und schnell resorbiert, maximale Plasmakonzentra­tionen werden im nüchternen Zustand nach 5 bis 90 Minuten erreicht. Es gibt keine Hinweise auf einen präsystemischen Metabolismus.

Verteilung

Coffein verteilt sich in alle Kompartimente. Die mittlere Plasmaprotein­bindung von Coffein beträgt 35 %.

Biotransformation

Coffein wird fast vollständig durch Oxidation, Demethylierung und Acetylierung metabolisiert und renal ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind 1-Methylxanthin, 7-Methylxanthin und 1,7-Dimethylxanthin (Paraxanthin). Nebenmetaboliten sind 1-Methylharnsäure und 5-Acetylamino-6 formylamino-3-methyl-uracil (AMFU).

Elimination

Die Elimination erfolgt bei Erwachsenen fast ausschließlich durch den Leberstoffwechsel.

Bei Erwachsenen weist die Eliminationsrate starke individuelle Schwankungen auf. Die mittlere Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it beträgt 4,9 Stunden, mit Schwankungen von 1,9 bis 12,2 Stunden.

In der Kombination der drei Wirkstoffe ist die Menge des einzelnen Wirkstoffes niedrig. Es findet keine Auslastung der Eliminierungspro­zesse, mit den daraus resultierenden Risiken einer erhöhten Halbwertszeit und Toxizität statt.

Pharmakokinetische Daten der Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein entsprechen den bekannten pharmakokinetischen Profilen für jede Einzelsubstanz oder für die Kombination jedes Analgetikum mit Coffein.

Es sind keine relevanten Wechselwirkungen zwischen Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein bekannt und es gibt auch keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund der Anwendung in Kombination. Ergebnisse in Bezug auf die Pharmakokinetik von Excedrin waren wie erwartet, und keine Wechselwirkungen zwischen den drei Wirkstoffen wurden beobachtet.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Tierstudien mit Acetylsalicylsäure zeigten keine Organtoxizität mit Ausnahme von Effekten auf die Magen-Darm-Schleimhaut und, in hohen Dosierungen, Nierenschäden. Acetylsalicylsäure ist weder mutagen noch karzinogen.

In einer Reihe von Tierspezies wurde gefunden, dass Salicylate in maternaltoxischen Dosen teratogene Wirkungen haben (z. B. kardiale und skelettale Missbildungen, Defekte im Bereich der Körpermittellinie). Implantationsstörun­g, embryotoxische und fetotoxische Wirkungen sowie Störung der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind berichtet worden.

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenität zeigen präklinische Daten keine spezielle Gefährdung für den Menschen bei therapeutisch relevanten Dosen.

Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionsto­xizität und Entwicklung verwendet werden.

Überdosierung kann zu schwerer Hepatotoxizität führen.

Es wurde gezeigt, dass Coffein kein mutagenes und onkogenes Risiko aufweist. In Tierstudien an verschiedenen Spezies (Ratte, Mäuse, Kaninchen) waren sehr hohe Coffeindosen mit einer Zunahme von Geburtsfehlern verbunden.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Hyprolose (5.0 – 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Stearinsäure (Ph.Eur)

Filmüberzug:

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Propylenglycol

Benzoesäure (E 210)

Carnaubawachs (E 903)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Kindersichere, weiß-opake oder transparente Blisterpackung aus PVC/PCTFE/PVC mit Rückseite aus lackierter, laminierter Aluminiumfolie.

Weiß-opake oder transparente Blisterpackung aus PVC/PCTFE/PVC mit Rückseite aus lackierter Aluminiumfolie.

Weiß-opake oder transparente Blisterpackung aus PVC/PCTFE/PVC mit kindersicherer Rückseite aus doppelschichtiger Aluminum/Poly­ethylenterephtha­lat (PET) Folie.

Packungsgrößen: 10, 16, 20, 30 und 32 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Handel gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Haleon Germany GmbH

80258 München

Tel.: 0800 664 5626

E-Mail:

8.  zulassungsnummer(n)

71852.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Februar 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Mai 2014

10.    stand der information

Juni 2024