Parecoxib Noridem 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

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Parecoxib Noridem 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

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Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Parecoxib (als 42,36 mg Parecoxib-Natrium).

Nach der Rekonstitution mit 2 ml Lösungsmittel beträgt die Parecoxib-Konzentration 20 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Weißes bis fast weißes Pulver

4.    klinische angaben

4.1     

Zur Kurzzeitbehandlung von postoperativen Schmerzen bei Erwachsenen

Bei der Entscheidung, einen selektiven Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer zu verordnen, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) berücksichtigt werden.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg und wird intravenös (i.v.) oder intramuskulär (i.m.) angewendet.

Anschließend können je nach Bedarf alle 6 bis 12 Stunden 20 mg oder 40 mg nachdosiert werden, bis zu maximal 80 mg pro Tag.

Da unter selektiven COX-2-Hemmern mit Dosis und Anwendungsdauer das kardiovaskuläre Risiko zunehmen kann, sollte über den kürzest möglichen Behandlungszeitraum die niedrigste wirksame Tagesdosis verwendet werden. Für eine Behandlung mit Parecoxib über 3 Tage hinaus liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit Opioidanalgetika Opioidanalgetika können gemeinsam mit Parecoxib angewendet werden. Die Dosierung von Parecoxib erfolgt dabei wie im vorangegangenen Absatz beschrieben. In allen klinischen Untersuchungen wurde Parecoxib in festen Zeitintervallen angewendet, während die Opioide bei Bedarf angewendet wurden.

Ältere Patienten

Im Allgemeinen ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) nicht erforderlich. Bei älteren Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, sollte die Behandlung jedoch mit der Hälfte der empfohlenen Parecoxib-Dosis begonnen und die maximale Tagesdosis auf 40 mg reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Score ≥ 10) liegen keine klinischen Erfahrungen vor, daher ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei Patienten mit leichten Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Score 5 bis 6) ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Score 7 bis 9) sollte die Parecoxib-Behandlung mit Vorsicht und mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen und die Tageshöchstdosis auf 40 mg reduziert werden.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei Patienten mit einer Neigung zur Flüssigkeitsre­tention sollte Parecoxib mit der niedrigsten

empfohlenen Dosis (20 mg) begonnen und die Nierenfunktion der Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 18 Jahren wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von Parecoxib nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor. Deshalb wird Parecoxib bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Die intravenöse Bolusinjektion kann schnell und direkt in eine Vene oder in einen vorhandenen Infusionsschlauch injiziert werden. Die intramuskuläre Injektion soll langsam und tief in den Muskel gespritzt werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Da es zu einer Ausfällung kommen kann, wenn Parecoxib in Lösung mit anderen Arzneimitteln gemischt wird, darf es weder während der Zubereitung noch bei der Injektion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Bei Patienten, bei denen derselbe Infusionsschlauch auch zur Injektion eines anderen Arzneimittels verwendet werden soll, muss dieser vor und nach der Parecoxib-Injektion ausreichend mit einer kompatiblen Lösung gespült werden.

Nach Rekonstitution mit einem geeigneten Lösungsmittel darf Parecoxib Noridem nur i.v. oder i.m. oder in demselben Infusionsschlauch verabreicht werden mit:

Die Injektion in einen Infusionsschlauch, der Glucose 50 mg/ml (5 %) in RingerLaktat-Injektionslösung führt, oder in andere Flüssigkeiten zur intravenösen Anwendung, die nicht oben aufgelistet sind, wird nicht empfohlen, da dies eine Ausfällung aus der Lösung verursachen kann.

4.2     

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Schwerwiegende allergische Arzneimittelre­aktionen jeder Art in der Anamnese, besonders Hautreaktionen wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom), toxisch-epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, oder Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Aktive peptische Ulzera oder gastrointestinale (GI) Blutungen.

Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2-Hemmern mit Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenschleimhau­tpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Erkrankungen reagiert haben.

3. Schwangerschaf­tstrimenon und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Schwere Leberfunktion­sstörungen (Serumalbumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Score ≥ 10).

Entzündliche Darmerkrankungen.

Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV).

Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (CABG) (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und/ oder zerebrovaskuläre Erkrankungen.

4.3

Für Parecoxib liegen klinische Erfahrungen nach zahnchirurgischen Operationen, orthopädischen, gynäkologischen Operationen (hauptsächlich Hysterektomie) und nach koronaren Bypass-Operationen vor. Für andere Eingriffe, z. B. gastrointestinale oder urologische Operationen, gibt es begrenzte Erfahrungen (siehe Abschnitt 5.1).

Andere Anwendungsarten als intravenös oder intramuskulär (z. B. intraartikulär, intrathekal) wurden nicht geprüft und sollten nicht zur Anwendung kommen. Aufgrund der Möglichkeit von verstärkten Nebenwirkungen bei höheren Dosen von Parecoxib, anderen COX-2-Hemmern oder NSAR sollte bei Patienten, die mit Parecoxib behandelt werden, nach einer Dosiserhöhung eine entsprechende Kontrolle erfolgen. Falls sich keine verbesserte Wirksamkeit feststellen lässt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Für eine Behandlung mit Parecoxib über 3 Tage hinaus liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1).

Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der nachfolgend beschriebenen

Organfunktionen kommt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der Parecoxib-Therapie erwogen werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Langzeitanwendung wurden COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer und thrombotischer Ereignisse in Verbindung gebracht. Es konnte bisher weder das genaue Risiko einer Einzeldosis noch die Therapiedauer, die mit einem erhöhten Risiko verbunden ist, bestimmt werden.

Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Parecoxib behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Im Falle von klinischen Anzeichen für eine Verschlechterung des spezifischen Krankheitszustands bei diesen Patienten sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen und ein Absetzen der Behandlung mit Parecoxib in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 5.1). Abgesehen von koronaren Bypass- Operationen (CABG) ist Parecoxib bei anderen Eingriffen zur kardiovaskulären Revaskularisation nicht untersucht worden. Studien zu anderen Arten von chirurgischen Eingriffen außer CABG schlossen nur Patienten mit dem American Society of Anesthesiology (ASA)-Status I bis III ein.

Acetylsalicylsäure und andere NSAR

Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Blutplättchen kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Parecoxib mit Warfarin und anderen oralen Antikoagulanzien ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Parecoxib mit anderen NSAR als niedrigdosierter Acetylsalicylsäure sollte vermieden werden.

Parecoxib kann Fieber und andere Zeichen einer Entzündung maskieren (siehe Abschnitt 5.1). Im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR und in nichtklinischen Studien mit Parecoxib wurde in Einzelfällen eine Verschlimmerung von Weichteilinfek­tionen beschrieben (siehe Abschnitt 5.3). Die Operationswunde bei Patienten, die mit Parecoxib behandelt werden, sollte sehr sorgfältig auf Anzeichen einer Infektion beobachtet werden.

Gastrointestinale Ereignisse

Unter Parecoxib wurden gastrointestinale (GI) Komplikationen (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUBs]) beobachtet, einige von ihnen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für die Entwicklung gastrointestinaler Komplikationen unter NSAR Vorsicht geboten; bei älteren Patienten, bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzeration und gastrointestinale Blutung in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure anwenden. Die NSAR-Klasse wird auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit Glukokortikoiden, selektiven SerotoninWiede­raufnahme-Hemmern, anderen Thrombozytenfun­ktionshemmern, anderen NSAR oder bei Patienten, die Alkohol konsumieren, mit erhöhten GI-Komplikationen in Verbindung gebracht. Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (Geschwüre und andere Komplikationen) erhöht sich zusätzlich bei gleichzeitiger Anwendung von Parecoxib und Acetylsalicylsäure (auch bei niedrigen Dosen).

Hautreaktionen

Nach der Marktzulassung wurden bei Patienten, die Parecoxib erhielten, schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Erythema multiforme, exfoliativer Dermatitis und Stevens-Johnson-Syndrom (einige davon mit tödlichem Ausgang), berichtet. Zusätzlich wurden nach der Marktzulassung bei Patienten, die Valdecoxib (den aktiven Metaboliten von Parecoxib) erhielten, tödlich verlaufende toxisch-epidermale Nekrolysen beobachtet. Dies kann auch für Parecoxib nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Basierend auf Berichten über andere schwerwiegende Hautreaktionen bei Exposition gegenüber Celecoxib und Valdecoxib kann es bei einer Exposition gegenüber Parecoxib zu einem DRESS-Syndrom kommen. Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im 1. Behandlungsmonat auftraten.

Vom Arzt sollten zur Kontrolle auf schwerwiegende Hautreaktionen unter der Therapie geeignete Maßnahmen, wie z. B. zusätzliche Praxistermine, getroffen werden. Die Patienten müssen angehalten werden, jede auftretende Hautveränderung umgehend Ihrem Arzt zu berichten.

Beim ersten Anzeichen eines Hautausschlags, einer Schleimhautläsion oder irgendwelcher anderer Überempfindlichke­itssymptome sollte Parecoxib abgesetzt werden. Schwerwiegende Hautreaktionen treten bekanntermaßen unter NSAR einschließlich selektiven COX-2-Hemmern und anderen Arzneimitteln auf. Jedoch scheint im Vergleich mit anderen selektiven COX-2-Hemmern die Melderate für schwerwiegende Hautreaktionen mit Valdecoxib (dem aktiven Metaboliten von Parecoxib) höher zu liegen. Für Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide könnte ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen bestehen (siehe Abschnitt 4.3). Auch bei Patienten ohne bekannte Allergie gegen Sulfonamide könnte ein Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen bestehen.

Überempfindlichke­it

Überempfindlichke­itsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödem) wurden nach der Marktzulassung für Valdecoxib und Parecoxib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Reaktionen wurden bei

Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen auf Sulfonamide beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Beim ersten Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion sollte Parecoxib abgesetzt werden.

Über Fälle von schwerer Hypotonie kurz nach der Parecoxib-Anwendung wurde nach Markteinführung von Parecoxib berichtet. Einige dieser Fälle traten ohne weitere Symptome einer

Anaphylaxie auf. Der Arzt sollte auf die Behandlung einer schweren Hypotonie vorbereitet sein.

Flüssigkeitsre­tention, Ödeme, renale Ereignisse

Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Prostaglandin­synthese hemmen, wurden Flüssigkeitsre­tention und Ödeme bei einigen Patienten beobachtet, die Parecoxib erhielten. Daher sollte Parecoxib bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, vorbestehendem Ödem oder anderen Zuständen, die für eine Flüssigkeitsre­tention prädisponieren oder sie verschlimmern können, nur mit Vorsicht angewendet werden. Dies schließt Patienten ein, die eine diuretische Medikation erhalten oder ein anderweitiges Risiko für eine Hypovolämie haben. Wenn es klinische Hinweise auf eine Verschlechterung des Zustands dieser Patienten gibt, sollten entsprechende Maßnahmen einschließlich des Absetzens von Parecoxib ergriffen werden.

Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die Parecoxib erhielten, über das Auftreten akuter Niereninsuffizienz berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Da die Prostaglandin­synthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsre­tention führen kann, ist bei der Anwendung von Parecoxib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) oder Hypertonie oder bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Leberfunktion oder mit einer Neigung zur Flüssigkeitsre­tention Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit Dehydratation muss die Behandlung mit Parecoxib mit Vorsicht begonnen werden. In diesem Fall ist es ratsam, die Patienten erst zu rehydrieren und dann mit der Parecoxib Therapie zu beginnen.

Hypertonie

Wie alle NSAR kann Parecoxib zum Auftreten einer neuen oder zur Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie führen. Beides kann zu einem erhöhten Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen beitragen. Parecoxib sollte daher bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck sollte während des Therapiebeginns und während der gesamten Therapiedauer engmaschig überwacht werden. Falls der Blutdruck signifikant ansteigt, sollte eine Alternativbehan­dlung erwogen werden.

Leberfunktion­sstörung

Parecoxib darf bei Patienten mit mäßigen Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Score 7 bis 9) nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung mit oralen Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Blutungsrisiko. Dies betrifft orale Antikoagulanzien einschließlich Warfarin/

Cumarin-Derivate und neuartige orale Antikoagulanzien (z. B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban) (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechfalsche, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“

4.4     

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die Therapie mit Antikoagulanzien muss insbesondere in den ersten Tagen nach Beginn der Parecoxib-Therapie bei Patienten überwacht werden, die Warfarin oder andere Antikoagulanzien erhalten, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungskompli­kationen besteht. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplastinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Parecoxib (siehe Abschnitt 4.4).

Parecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure vermittelte Hemmung der Thrombozytenag­gregation oder die Blutungszeiten. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Parecoxib zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure (≤ 325 mg) gegeben werden kann. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Parecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Parecoxib mit Heparin hatte keinen Effekt auf die

Pharmakodynamik von Heparin (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) verglichen mit Heparin alleine.

Die Inhibition von Prostaglandinen durch NSAR, einschließlich COX-2-Hemmer, kann die Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Betablockern und Diuretika herabsetzen. Diese Wechselwirkung ist bei Patienten zu beachten, die neben Parecoxib gleichzeitig ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Betablocker und Diuretika erhalten.

Bei älteren Patienten, volumenreduzierten Patienten (einschließlich solcher unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAR, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, zusammen mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-IIAntagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens, führen. Derartige Auswirkungen sind üblicherweise reversibel.

Aus diesen Gründen sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Vorsicht erfolgen. Es ist eine angemessene Flüssigkeitszufuhr sicherzustellen, und die Notwendigkeit einer Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleittherapie und im Anschluss in regelmäßigen Abständen beurteilt werden.

Es wird angenommen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Ciclosporin oder Tacrolimus die nierenschädigende Wirkung von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärkt wird, und zwar durch die Wirkungen der NSAR auf die Prostaglandine der Niere. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, wenn Parecoxib mit einem dieser Arzneimittel zusammen angewendet wird.

Parecoxib kann zusammen mit Opioidanalgetika gegeben werden. In klinischen Studien wurde der Tagesbedarf an bei Bedarf angewendeten Opioiden durch die gleichzeitige Gabe von Parecoxib signifikant verringert.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Parecoxib (oder seines aktiven Metaboliten Valdecoxib)

Parecoxib wird rasch zum aktiven Metaboliten Valdecoxib hydrolysiert. Beim Menschen zeigten Studien, dass Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 metabolisiert wird.

Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und Cmax) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol (hauptsächlich ein CYP2C9-Hemmer) erhöht (um 62 % bzw. 19 %). Dies zeigt, dass die Parecoxib-Dosis bei Patienten, die eine Fluconazol-Therapie erhalten, reduziert werden muss.

Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und Cmax) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol (CYP3A4-Hemmer) erhöht (um 38 % bzw. 24 %), jedoch sollte eine Dosisanpassung bei Patienten, die Ketoconazol erhalten, im Allgemeinen nicht notwendig sein.

Die Wirkung auf die Enzyminduktion wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Enzyminduktoren wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin oder Dexamethason kann die Metabolisierung von Valdecoxib erhöht sein.

Wirkung von Parecoxib (oder seines aktiven Metaboliten Valdecoxib) auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Eine Behandlung mit Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) führte bei Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) zu einem 3-fachen Anstieg der Plasmakonzentra­tionen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Parecoxib und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Bereich besitzen (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol), Vorsicht geboten.

Die Omeprazol (CYP2C19-Substrat)-Plasmaexposition von 40 mg einmal täglich war nach Anwendung von Valdecoxib 40 mg zweimal täglich für 7 Tage um 46 % erhöht, während die Plasmaexposition von Valdecoxib unverändert war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Valdecoxib – obwohl es nicht durch CYP2C19 metabolisiert wird – ein Hemmer dieses Isoenzyms sein kann. Daher ist bei der Anwendung von Parecoxib zusammen mit Arzneimitteln, die bekannterweise CYP2C19-Substrate sind (z. B. Phenytoin, Diazepam oder Imipramin), Vorsicht geboten.

Bei zwei pharmakokinetischen Wechselwirkun­gsstudien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, die eine stabile wöchentliche Methotrexat-Dosis (5 bis 20 mg/Woche als einzelne orale oder intramuskuläre Dosis) erhielten, hatte oral

gegebenes Valdecoxib (10 mg zweimal täglich oder 40 mg zweimal täglich) eine geringe bis gar keine Wirkung auf die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Methotrexat. Allerdings wird zu Vorsicht geraten, wenn Methotrexat zusammen mit NSAR angewendet wird, da die Gabe von NSAR zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Methotrexat führen kann. Eine angemessene Überwachung der Methotrexat-bedingten Toxizität sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Parecoxib und Methotrexat in Erwägung gezogen werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib und Lithium führte zu einer signifikanten Abnahme der Serumclearance (25 %) und der renalen Clearance (30 %) von Lithium mit einer um 34 % höheren Serumexposition im Vergleich zu Lithium alleine. Die Serumkonzentration von Lithium muss bei Patienten, die Lithium erhalten, zu Beginn oder bei einer Änderung der Parecoxib-Therapie engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib und Glibenclamid (CYP3A4-Substrat) hatte weder einen Einfluss auf die Pharmakokinetik (Exposition) noch auf die Pharmakodynamik (Blutzucker- und Insulinspiegel) von Glibenclamid.

Injizierbare Anästhetika

Die gleichzeitige i.v.-Anwendung von 40 mg Parecoxib und Propofol (CYP2C9-Substrat) oder Midazolam (CYP3A4-Substrat) beeinflusste weder die Pharmakokinetik (Metabolismus und Exposition) noch die Pharmakodynamik (Wirkungen auf das EEG, psychomotorische Tests und Aufwachen aus Sedierung) von i.v. angewendetem Propofol oder i.v. angewendetem Midazolam. Darüber hinaus führte die gleichzeitige Gabe von Valdecoxib zu keiner klinisch signifikanten Wirkung auf die hepatische oder intestinale CYP3A4-vermittelte Metabolisierung von oral angewendetem Midazolam.

Die intravenöse Anwendung von 40 mg Parecoxib zeigte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von entweder i.v. angewendetem Fentanyl oder i.v. angewendetem Alfentanil (CYP3A4-Substrate).

Inhalationsanästhe­tika

Es wurden keine spezifischen Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt. Bei Operationsstudien, in denen Parecoxib präoperativ angewendet wurde, ergab sich kein Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Parecoxib und den Inhalationsanästhe­tika Distickstoffmonoxid und Isofluran (siehe Abschnitt 5.1).

4.5      

Schwangerschaft

Parecoxib wird verdächtigt, schwerwiegende Geburtsdefekte zu verursachen, wenn es während des letzten Trimenons der Schwangerschaft angewendet wird, da es wie andere Arzneimittel, für die eine Prostaglandin­hemmung bekannt ist, einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli oder Wehenschwäche verursachen kann (siehe Abschnitte 4.3, 5.1 und 5.3).

Die Anwendung von NSAR während des 2. oder 3. Trimenon der Schwangerschaft kann zu fetalen Nierenfunktion­sstörungen führen. Dies kann eine Reduktion des Fruchtwasservo­lumens oder in schwerwiegenden Fällen eine

Oligohydramnie zur Folge haben. Derartige Effekte können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind in der Regel reversibel. Schwangere Frauen, die NSAR einnehmen, sollten im Hinblick auf das Fruchtwasservolumen engmaschig überwacht werden.

Parecoxib Noridem ist im 3. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Parecoxib bei Schwangeren oder während des Geburtsvorgan­gs vor.

Die Hemmung der Prostaglandin­synthese kann sich jedoch nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken. Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten nach Anwendung von Prostaglandin­synthesehemmern in der Frühphase der Schwangerschaft hin. Bei Tieren konnte nachgewiesen werden, dass die Verabreichung von Prostaglandin­synthesehemmern einschließlich Parecoxib zu erhöhten Verlusten vor und nach der Einnistung und erhöhter embryofetaler Letalität (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3) führt.

Während des 1. und 2. Trimenons der Schwangerschaft sollte Parecoxib Noridem nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Die Anwendung einer Einzeldosis Parecoxib bei stillenden Frauen nach einem Kaiserschnitt führte zum Übergang einer relativ geringen Menge Parecoxib und seines aktiven Metaboliten Valdecoxib in die Muttermilch, woraus sich eine niedrige relative Dosis für den Säugling ergab (etwa 1 % der gewichtsadaptierten mütterlichen Dosis).

Parecoxib Noridem darf nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Wie auch bei anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Cyclooxygenase-/Prostaglandin­synthese hemmen, wird die Anwendung von Parecoxib Noridem bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 5.1 und 5.3).

Aufgrund des Wirkmechanismus kann die Anwendung von NSAR den Eisprung verzögern oder verhindern, was bei manchen Frauen mit reversibler Infertilität verbunden war. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen die Ursachen einer Infertilität untersucht werden, sollte ein Absetzen von NSAR einschließlich Parecoxib Noridem erwogen werden.

4.6     

Patienten, die sich unter Behandlung mit Parecoxib Noridem benommen, schwindelig oder schläfrig fühlen, dürfen weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

4.7    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung von Parecoxib ist Übelkeit. Die schwersten Reaktionen treten gelegentlich bis selten auf und umfassen kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt und ausgeprägte Hypotonie sowie Überempfindlichke­itsreaktionen wie Anaphylaxie, Angioödeme und schwerwiegende Hautreaktionen. Nach koronaren Bypass-Operationen haben Patienten, bei denen Parecoxib angewendet wird, ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko für z. B. kardiovaskuläre/throm­boembolische Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall/ TIA, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen, siehe Abschnitte 4.3 und 5.1), tiefe chirurgische Infektionen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung.

Nebenwirkungsta­belle

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in 28 placebokon­trollierten klinischen Studien bei Patienten berichtet, die Parecoxib erhielten (n = 5402). Berichte aus den Erfahrungen nach der Markteinführung werden mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ angegeben, da deren Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ist. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit der MedDRA-Terminologie und nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig ( ≥1/100, <1/10)

Gelegentlich ( ≥1/1000, <1/100)

Selten ( ≥1/10,000, <1/1000)

Nicht bekannt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Pharyngitis, alveoläre Ostitis

Anormale seröse Wunddrainage im Sternum, Wundinfektion

Erkrankungen des

Blutes und des Lm hs stems

Postoperative Anämie

Thrombozytopen ie

Erkrankungen des

Immunsystems

Anaphylaktoide Reaktionen

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­ge

Hypokaliämie

Anorexie

Hyperglykämie,

Psychiatrische Erkrankungen

Agitation, Schlaflosigkeit

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei der Anwendung nach Markteinführung wurde eine toxisch-epidermale Nekrolyse unter Valdecoxib beobachtet, die auch bei Parecoxib nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Weiterhin wurden die folgenden seltenen schweren Nebenwirkungen im Zusammenhang mit NSAR beobachtet, die auch für Parecoxib nicht ausgeschlossen werden können: Bronchospasmen und Hepatitis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.8     

Bei einer Überdosierung von Parecoxib wurden Nebenwirkungen berichtet, die auch bei den empfohlenen Dosierungen von Parecoxib beschrieben wurden.

Patienten sollen im Falle einer Überdosierung symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Valdecoxib wird durch Hämodialyse nicht entfernt. Diurese oder Alkalisierung des Urins sind aufgrund der hohen Proteinbindung von Valdecoxib nicht geeignet.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiinflammato­rische und antirheumatische Arzneimittel, Co­xibe

ATC-Code: M01AH04

Parecoxib ist ein Prodrug von Valdecoxib. Valdecoxib ist ein innerhalb des klinischen Dosisbereichs selektiver COX-2-Hemmer. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandin­bildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren im Rahmen von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist. Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Menschen wurde die COX-2 in Geweben um Magenulzera gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera beim Menschen ist jedoch noch nicht nachgewiesen.

Der Unterschied in der thrombozytenhem­menden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Reaktionen von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hemmer reduzieren die Bildung von systemischem (und damit möglicherweise auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist bisher noch nicht geklärt.

Parecoxib wurde bisher bei einer Reihe größerer und kleinerer Operationen angewendet. Die Wirksamkeit von Parecoxib wurde in Schmerzstudien bei Dental-, gynäkologischen (Hysterektomie), orthopädischen (Knie- und Hüftersatz) und koronaren Bypass-Operationen nachgewiesen. Der erste wahrnehmbare analgetische Effekt trat nach 7 bis 13 Minuten ein, mit einer klinisch bedeutsamen Analgesie nach 23 bis 39 Minuten und einem Wirkungsoptimum innerhalb von 2 Stunden nach Gabe von Einzeldosen von 40 mg i.v. oder i.m. Das Ausmaß des analgetischen Effektes einer 40-mg-Dosis war vergleichbar mit der Gabe von 60 mg Ketorolac i.m. oder 30 mg Ketorolac i.v. Nach Gabe einer Einmaldosis war die Dauer der Analgesie abhängig von der Dosis und dem klinischen Schmerzmodell und hielt zwischen 6 und über 12 Stunden an.

Anwendung von Parecoxib über 3 Tage hinaus

Die meisten Studien waren für eine Gabe von Parecoxib über einen Zeitraum von bis zu 3 Tagen konzipiert. Die Daten aus 3 randomisierten, placebokontro­llierten Studien, bei denen laut Prüfplan eine Behandlung mit Parecoxib über 3 Tage hinaus zulässig war, wurden zusammengefasst und analysiert. In der zusammengefassten (gepoolten) Analyse von 676 Patienten erhielten 318 Placebo und 358 Parecoxib. Von den mit Parecoxib behandelten Patienten erhielten 317 Patienten Parecoxib bis zu 4 Tage lang, 32 Patienten bis zu 5 Tage lang und nur 8 Patienten wurden bis zu 6 Tage lang und 1 Patient 7 oder mehr Tage behandelt. Von den mit Placebo behandelten Patienten erhielten 270 Patienten Placebo bis zu 4 Tage lang, 43 Patienten bis zu 5 Tage lang und nur 3 Patienten wurden bis zu 6 Tage lang und 2 Patienten 7 oder mehr Tage behandelt. Die demografischen Daten beider Gruppen waren vergleichbar. Die mittlere (Standardabwe­ichung) Dauer der Behandlung betrug 4,1 (0,4) Tage bei Parecoxib und 4,2 (0,5) Tage bei Placebo; der Bereich betrug 4 bis 7 Tage bei Parecoxib und 4 bis 9 Tage bei Placebo. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die 4 bis 7 Tage lang (mediane Dauer 4 Tage) Parecoxib erhielten, war nach Behandlungstag 3 gering und mit Placebo vergleichbar.

Opioideinsparende Wirkungen

In einer placebokontro­llierten Studie bei orthopädischen und allgemeinchirur­gischen Eingriffen

(n =1050) erhielten die Patienten initial Parecoxib in einer parenteralen Dosis von 40 mg i.v. gefolgt von 20 mg zweimal täglich über mindestens 72 Stunden, und zwar zusätzlich zu einer Standardtherapie, die auch Opioide zur patientenkontro­llierten Analgesie umfasste. An den Tagen 2 und 3 verringerte sich der Opioidverbrauch unter der Therapie mit Parecoxib um 7,2 mg und 2,8 mg (37 % und 28 %). Dieser verminderte Opioidverbrauch ging mit einem signifikanten Rückgang der von Patienten berichteten opioidbedingten Begleitsymptome einher. Es zeigte sich eine zusätzliche Schmerzlinderung im Vergleich zur Monotherapie mit Opioiden. Weitere Studien bei anderen chirurgischen Eingriffen erbrachten ähnliche Ergebnisse. Es gibt keine Hinweise darauf, dass es bei gleichzeitiger Gabe zusammen mit Opioiden zu einer geringeren Gesamtnebenwir­kungsrate von Parecoxib im Vergleich mit Placebo kommt.

Gastrointestinale Studien

In Kurzzeitstudien (7 Tage) war die Inzidenz von endoskopisch feststellbaren gastroduodenalen Ulzera bzw. Erosionen bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre) Probanden, die Parecoxib (5 bis 21 %) erhalten hatten, – obwohl höher als bei Placebo (5 bis 12 %) – statistisch signifikant niedriger als die Inzidenz, die unter NSAR (66 bis 90 %) beobachtet wurde.

Postoperative CABG-Studien zur Sicherheit

Zusätzlich zur routinemäßigen Erfassung von unerwünschten Ereignissen wurden im Voraus definierte Ereigniskategorien, die von einem unabhängigen Expertengremium bewertet wurden, in zwei placebokontro­llierten Studien zur Sicherheit untersucht. Dabei erhielten die Patienten Parecoxib über mindestens 3 Tage und wurden danach für 10 bis 14 Tage auf orales Valdecoxib umgestellt. Während der Behandlung erhielten alle Patienten eine analgetische Standardtherapie.

Bei beiden CABG-Studien erhielten die Patienten vor der Randomisierung und während der gesamten Studiendauer niedrigdosierte Acetylsalicylsäure.

Die erste CABG-Studie war eine 14-tägige placebokontro­llierte Doppelblindstudie. Die Patienten wurden mindestens 3 Tage lang mit zweimal täglich 40 mg Parecoxib i.v. gefolgt von zweimal täglich 40 mg Valdecoxib (Parecoxib/Val­decoxib-Gruppe: n = 311) oder mit Placebo/Placebo (n = 151) behandelt. Es wurden 9 im Voraus definierte Nebenwirkungska­tegorien untersucht (kardiovaskuläre/throm­boembolische Ereignisse; Perikarditis; erstmaliges Auftreten oder Exazerbation einer Herzinsuffizienz;

Nierenfunktion­sstörung/ Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointesti­naltrakt; größere Blutungen außerhalb des GI-Trakts; Infektionen; nichtinfektiöse Lungenbeschwerden und Tod). Im Vergleich zur Placebo-Gruppe ergab sich in der Parecoxib/Val­decoxib-Gruppe sowohl für die Phase der i.v.-Gabe (0,0 % vs. 2,2 %) wie auch über die gesamte Studiendauer (1,3 % vs. 4,8 %) eine signifikant (p < 0,05) höhere Inzidenz an kardiovaskulären/ thromboembolischen Ereignissen (Myokardinfarkt, Ischämie, zerebrovaskuläre Ereignisse, tiefe Venenthrombosen und Lungenembolie). Postoperative Wundheilungsstörun­gen (zumeist sternale Wundheilung) wurden unter der Parecoxib/Val­decoxib-Behandlung häufiger beobachtet.

In der zweiten CABG-Studie wurden 4 im Voraus definierte Nebenwirkungska­tegorien untersucht (kardiovaskuläre/ thromboembolische Ereignisse; Nierenfunktion­sstörung/ Nierenversagen; Ulkuskomplika­tionen/ Blutungen im oberen Gastrointesti­naltrakt; postoperative Wundheilungsstörun­gen). Innerhalb von 24 Stunden nach ihrer CABG-Operation wurden die Patienten in die folgenden Behandlungsgruppen randomisiert: zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v. gefolgt von 20 mg i.v. alle 12 Stunden über mindestens 3 Tage und anschließend orales Valdecoxib (20 mg alle 12 Stunden) für den Rest der 10-tägigen Behandlungszeit (n = 544); zunächst i.v. Placebo, dann orales Valdecoxib (n = 544); zunächst i.v. Placebo gefolgt von oralem Placebo (n = 548). Im Vergleich zur Placebo/Placebo-Gruppe (0,5 %) wurden in der Parecoxib/Val­decoxib-Gruppe (2,0 %) signifikant (p = 0,033) mehr Ereignisse der Kategorie „kardiovaskulär/throm­boembolisch“ beobachtet. Die Behandlung mit Placebo und Valdecoxib war im Vergleich mit der Placebo/Placebo-Behandlung ebenfalls mit einer höheren Inzidenz kardiovaskulärer/throm­boembolischer Ereignisse verbunden, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant.

Drei der insgesamt sechs kardiovaskulären/ thromboembolischen Ereignisse in der Placebo/Valdecoxib-Gruppe traten während der Placebo-Behandlung auf. Diese Patienten erhielten kein Valdecoxib. Die im Voraus definierten Ereignisse, die in allen drei Behandlungsgruppen am häufigsten auftraten, betrafen die Kategorie „postoperative Wundheilungsstörun­gen“ und schlossen tiefe Infektionen von Operationswunden und Komplikationen bei der sternalen Wundheilung ein.

Bei keiner der im Voraus definierten anderen Ereigniskategorien (Nierenfunkti­onsstörung/Ni­erenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointesti­naltrakt; postoperative Wundheilungsstörun­gen) ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen Verum und Placebo.

Allgemeinchirur­gische Eingriffe

In einer großen (n = 1050) Studie bei überwiegend orthopädischen/ allgemeinchirur­gischen Eingriffen erhielten die Patienten entweder zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v, dann mindestens 3 Tage lang 20 mg Parecoxib i.v. alle 12 Stunden, gefolgt von 20 mg Parecoxib oral alle 12 Stunden für den Rest der insgesamt 10-tägigen Behandlungszeit (n = 525) oder Placebo

i.v. gefolgt von oralem Placebo (n = 525). Bei diesen postoperativen Patienten ergab sich kein signifikanter Unterschied im allgemeinen Sicherheitsprofil (einschließlich der 4 oben in der 2. CABG-Studie im Voraus definierten Nebenwirkungska­tegorien) zwischen de Parecoxib/Val­decoxib- und der PlaceboBehandlung.

Thrombozytenstu­dien

In einer Reihe von kleinen Studien mit mehrmaliger Gabe an junge und ältere Probanden hatte die

Gabe von 20 oder 40 mg Parecoxib zweimal täglich keine Auswirkungen auf die Thrombozytenag­gregation oder Blutung – verglichen zu Placebo. Bei jungen Probanden hatte die Gabe von 40 mg Parecoxib zweimal täglich keinen klinisch signifikanten Effekt auf die durch Acetylsalicylsäure vermittelte Hemmung der Thrombozytenfun­ktion (siehe Abschnitt 4.5).

5.2     

Nach i.v. oder i.m. Injektion wird Parecoxib, durch enzymatische Hydrolyse in der Leber, schnell zu Valdecoxib, der pharmakologisch aktiven Substanz, umgewandelt.

Resorption

Die durch Messung der Gesamtplasmakon­zentration (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) bestimmte Valdecoxib-Exposition ist nach Gabe von Einzeldosen von Parecoxib im klinischen Dosisbereich in etwa linear. Die AUC und Cmax sind nach zweimal täglicher Gabe von bis zu 50 mg i.v. und bis zu 20 mg i.m. linear. Die Steady-State-Plasmakonzentration von Valdecoxib wurde bei zweimal täglicher Gabe innerhalb von 4 Tagen erreicht.

Nach i.v.- oder i.m.-Gabe von Einzeldosen von 20 mg Parecoxib wird Cmax von Valdecoxib nach ungefähr 30 Minuten bzw. ungefähr 1 Stunde erreicht. Die Valdecoxib-Exposition war in Hinblick auf AUC und Cmax nach i.v.- und i.m.-Anwendung vergleichbar. Die Parecoxib-Exposition war in Hinblick auf AUC nach i.v.- oder i.m.-Anwendung vergleichbar. Die durchschnittliche Cmax von Parecoxib war nach i.m.-Gabe niedriger im Vergleich zur i.v.-Bolusgabe, was auf eine langsame extravaskuläre Resorption nach i.m.-Gabe zurückzuführen ist. Diese Abnahme wird als nicht klinisch relevant erachtet, da die Cmax von Valdecoxib vergleichbar ist, unabhängig von einer i.v.- oder i.m.-Gabe von Parecoxib.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Valdecoxib nach i.v.-Gabe beträgt ungefähr 55 Liter. Die Plasmaprotein­bindung beträgt in dem mit der empfohlenen Maximaldosis von 80 mg/Tag erreichten Konzentration­sbereich ungefähr 98 %. Valdecoxib, nicht aber Parecoxib, wird extensiv an Erythrozyten gebunden.

Biotransformation

Parecoxib wird in vivo schnell und nahezu vollständig in Valdecoxib und Propionsäure umgewandelt, mit einer Plasmahalbwertszeit von ungefähr 22 Minuten. Die Elimination von Valdecoxib erfolgt über einen ausgeprägten Leberstoffwechsel und schließt verschiedene Abbauwege ein, einschließlich über die Isoenzyme Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und CYP2C9 und die CYP-

unabhängige Glukuronidierung (etwa 20 %) der Sulfonamid-Untereinheit. Ein hydrolysierter Metabolit von Valdecoxib (über den CYP-Abbauweg), der im menschlichen Plasma gefunden wurde, ist ein aktiver COX-2-Hemmer. Er stellt ungefähr 10 % der Valdecoxib-Konzentration dar; wegen der niedrigen Konzentration dieses Metaboliten ist nicht zu erwarten, dass dieser Metabolit nach Gabe therapeutischer Dosen von Parecoxib eine klinisch signifikante Wirkung hat.

Elimination

Valdecoxib wird über den Leberstoffwechsel eliminiert, wobei weniger als 5 % des Wirkstoffs unverändert im Urin gefunden werden. Es wird kein unverändertes Parecoxib im Urin und nur Spuren in den Fäzes gefunden. Ungefähr 70 % der Dosis werden in Form von inaktiven Metaboliten im Urin ausgeschieden. Die Plasmaclearance (CLp) von Valdecoxib beträgt ca. 6 l/h. Nach i.v.- oder i.m.-Gabe von Parecoxib beträgt die Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) von Valdecoxib ungefähr 8 Stunden.

Ältere Patienten

Parecoxib wurde in Rahmen von Pharmakokinetik- und Therapiestudien an 335 älteren Patienten (65 bis 96 Jahre) angewendet. Bei gesunden älteren Freiwilligen war die tatsächliche Clearance von Valdecoxib nach oraler Anwendung verringert, was, verglichen mit gesunden jungen Freiwilligen, zu einer ungefähr 40 % höheren Plasmaexposition von Valdecoxib führte. Bezogen auf das Körpergewicht war die Steady-State-Plasmakonzentration von Valdecoxib bei älteren Frauen ca. 16 % höher als bei älteren Männern (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei i.v.-Anwendung von 20 mg Parecoxib an Patienten mit verschiedenen Graden von Nierenfunktion­sstörung wurde Parecoxib schnell aus dem Plasma entfernt. Da die Exkretion über den Urin kein entscheidender Eliminationsweg für Valdecoxib ist, wurde keine Veränderung der Valdecoxib-Clearance beobachtet, nicht einmal bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen oder bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörungen

Mäßige Leberfunktion­sstörungen führen nicht zu einer Reduktion oder Erhöhung der Umwandlungsrate von Parecoxib zu Valdecoxib. Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Score 7 bis 9) soll die Behandlung mit der Hälfte der empfohlenen Dosis von Parecoxib begonnen werden und die maximale Tagesdosis soll auf 40 mg reduziert werden, da die Valdecoxib-Expositionen bei diesen Patienten mehr als doppelt so hoch (130 % höher) waren. Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen wurden nicht untersucht; deshalb wird die Anwendung von Parecoxib bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

5.3     präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie oder

Toxizität bei wiederholter Gabe mit der 2-fachen maximalen Humanexposition

von Parecoxib lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Jedoch entsprach bei den Studien zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten die systemische Exposition von Valdecoxib (der aktive Metabolit von Parecoxib) in etwa dem 0,8-fachen der systemischen Exposition bei älteren Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Tagesmaximaldosis von 80 mg. Höhere Dosen waren mit einer Verschlechterung und verzögerten Heilung von Hautinfektionen verknüpft, einem Effekt, der wahrscheinlich mit einer COX-2-Inhibition assoziiert ist.

In Studien zur Reproduktionsto­xizität traten Verluste nach Einnistung, Resorptionen und eine verringerte Gewichtszunahme beim Fötus bei Dosen auf, die bei Studien an Kaninchen keine maternale Toxizität zeigten. An Ratten wurde keine Wirkung von Parecoxib auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

Die Wirkungen von Parecoxib in der Spätphase der Trächtigkeit oder in der prä-und postnatalen Phase wurden nicht untersucht.

Die Einmalgabe von Parecoxib i.v. an laktierenden Ratten ergab in der Milch Konzentrationen an Parecoxib, Valdecoxib und einem aktiven Metaboliten des Valdecoxib vergleichbar mit denjenigen des mütterlichen Plasmas.

Das kanzerogene Potenzial von Parecoxib wurde nicht untersucht.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      

Dinatriumhydro­genphosphat

Phosphorsäure 0,1 M (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid 0,1 N (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2     

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Parecoxib und Opioide sollten nicht zusammen in derselben Spritze gegeben werden.

Die Verwendung von Ringer-Laktat-Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) in Ringer-Laktat-Injektionslösung zur Rekonstitution führt zur Ausfällung von Parecoxib aus der Lösung und wird daher nicht empfohlen.

Die Verwendung von sterilem Wasser für Injektionszwecke wird nicht empfohlen, da die daraus hergestellte Lösung nicht isoton ist.

Parecoxib Noridem darf nicht in den Infusionsschlauch eines anderen Arzneimittels injiziert werden. Der Infusionsschlauch muss vor und nach der

Parecoxib Noridem-Injektion genügend lange mit einer kompatiblen Lösung (siehe Abschnitt 6.6) gespült werden.

Die Injektion in einen Infusionsschlauch, der Glucose 50 mg/ml (5 %) in RingerLaktat-Injektionslösung führt, oder in andere Flüssigkeiten zur intravenösen Anwendung, die nicht unter Abschnitt 6.6 aufgelistet sind, wird nicht empfohlen, da dies eine Ausfällung aus der Lösung verursachen kann.

6.3     

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 12 Stunden bei 5±3oC oder –20°C und für 24 Stunden bei 25±2°C nachgewiesen, wenn die Verdünnung mit 2 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%), Glucose 50 mg/ml (5%) und Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45%) und Glucose 50 mg/ml (5%) erfolgt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4     

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5     

Klare Glas-Durchstechflaschen (Typ I) mit 20 mm Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminium-Flipp-Off-Kappe.

Parecoxib Noridem ist in Packungen mit 10 Durchstechflas­chen erhältlich.

6.6     

Parecoxib Noridem muss vor der Anwendung unter aspetischen Bedingungen rekonstituiert werden.

Lösungsmittel zur Zubereitung

Die zur Zubereitung zulässigen Lösungsmittel für Parecoxib Noridem sind:

Injektions-/Infusionslösung

Vorgehensweise bei der Rekonstitution

Rekonstituieren Sie das Pulver unter aseptischen Bedingungen.

Entfernen Sie die Flipp-Off-Kappe um den zentralen Bereich des Gummistopfens der Durchstechflasche mit Pulver freizulegen.

Entnehmen Sie mit einer sterilen Nadel und Spritze 2 ml eines geeigneten Lösungsmittels und stechen Sie mit der Nadel durch den zentralen Bereich des Gummistopfens um das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver zu überführen.

Lösen Sie das Pulver vollständig durch sanftes Schwenken. Die Rekonstitutionszeit beträgt nicht mehr als 30 Sekunden.

Überprüfen Sie das rekonstituierte Arzneimittel vor der Anwendung.

Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche sollte für eine einmalige Anwendung entnommen werden.

Nach der Rekonstitution sollte die Lösung klar und farblos bis fast farblos sein. Parecoxib Noridem sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen, Trübungen oder Partikel sichtbar sind.

Parecoxib Noridem sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution verwendet oder entsorgt werden (siehe Abschnitt 6.3).

Das rekonstituierte Arzneimittel ist isoton.

Kompatible Lösungen bei Infusion in einen Infusionsschlauch

Nach Rekonstitution mit einem geeigneten Lösungsmittel darf Parecoxib Noridem nur i.v. oder i.m. oder in einen Infusionsschlauch injiziert werden mit:

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    

Noridem Enterprises Ltd.

Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Suite 115 1065 Nicosia

Zypern

Mitvertrieb:

DEMO PHARMACEUTICALS GmbH

Airport Business Center

Am Söldnermoos 17

85399 Hallbergmoos

Deutschland

Tel: 0811–555445–0

8.    

2204623.00.00

9.    

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10.    

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