Paxene - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 6 mg/ml Paclitaxel (30 mg Paclitaxel in 5 ml bzw. 100 mg Paclitaxel in 16,7 ml bzw. 150 mg Paclitaxel in 25 ml bzw. 300 mg Paclitaxel in 50 ml).

Sonstige Bestandteile:

Eine Durchstechflasche enthält 527 mg/ml Polyoxyl-Rizinusöl und wasserfreies Ethanol, 49,7 Vol.-% (V/V).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis schwach gelbe, visköse Lösung.

4.

4.1

Paxene ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit:

fortgeschrittenem

-assoziiertem Kaposi-Sarkom (AIDS-KS), bei denen eine vorausgegangene liposomale Anthracyclin-Therapie erfolglos blieb

metastasierendem Mammakarzinom (MBC), bei denen die anthrazyklinhaltige Standardtherapie

erfolglos blieb od fortgeschritten vorausgegan

angezeigt ist

varialkarzinom (AOC) oder mit einem Resttumor (>1 m) nach Laparotomie in Kombination mit Cisplatin als First-line Behandlung

metastasierendem Ovarialkarzinom (MOC) als Second-line Behandlung, nach Versagen einer platinhaltigen Kombinationsthe­rapie ohne Taxane

nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), für die eine potentiell kurative chirurgische Maßnahme und/oder Strahlentherapie nicht angezeigt ist, in Kombination mit Cisplatin. Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Indikation sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Anwendung

Paxene sollte nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in auf die Anwendung von Zytostatika spezialisierten Abteilungen verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Vor der Verabreichung von Paxene müssen alle Patienten mit Corticosteroiden, Antihistaminika und H2-Rezeptorantago­nisten vorbehandelt werden. Folgendes Prämedikations-Schema wird empfohlen:

Dexamethason (8 – 20 mg), oral (12 und 6 Stunden) oder intravenös (30 bis 60 Minuten) vor der Paxene-Infusion, Chlorpheniramin 10 mg intravenös oder ein entsprechendes Antihistaminikum 30 bis 60 Minuten vor der Paxene-Infusion und Cimetidin (300 mg) oder Ranitidin (50 mg) intravenös 30 bis 60 Minuten vor der Paxene-Infusion. Für den Fall, dass schwere Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, sollten die entsprechenden benötigten Arzneimittel jederzeit verfügbar sein.

Für die Anwendung von Cisplatin in der Behandlung von fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom bitte die Fachinformation für Cisplatin heranziehen.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Die empfohlene Paxene-Dosis beträgt 100 mg/m2, verabreicht als dreistündige intravenöse Infusion in zweiwöchigem Abstand.

Metastasierendes Mamma- und Ovarialkarzinom (Second-line Behandlung)

Die empfohlene Paxene-Dosis beträgt 175 mg/m2, verabreicht als dreistündige intravenöse Infusion in dreiwöchigem Abstand.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (First-line Behandlung)

Obwohl derzeit andere Dosierungsschemata/-kombinationen untersucht werden, wird eine Kombinationsbe­handlung mit Paxene und Cisplatin empfohlen. Abhängig von der Infusionsdauer werden für Paxene zwei Dosierungsschemata empfohlen: Paxene 175 mg/m2 als eine 3-stündige intravenöse Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 in dreiwöchigem Abstand oder Paxene 135 mg/m2 als eine 24-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 in dreiwöchigem Abstand.

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Die empfohlene Dosierung ist 175 mg/m2, verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion, gefolgt von einer Dosis von 80 mg/m2 Cisplatin in dreiwöchigem Abstand.

Dosiseinstellung während der Behandlung *

Metastasierendes Mamma-, Ovarial- und nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Behandlungszyklen mit Paxene dürf lange nicht wiederholt werden, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten mindestens 1.500 Ze m3 und die Blutplättchenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm3

beträgt. Bei Patienten mit schweutropenie (neutrophile Granulozyten < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von einer Woche onger) oder schweren peripheren Neuropathien während der Paxene-Therapie sollte für die folgn Paxene-Behandlungszyklen eine Dosisreduktion um 20 % (NSCLC und First-line Behandlung des Ovarialkarzinoms) oder 25 % (MBC und MOC) erfolgen. Bei Patienten bei denen eine Mukositis (Grad 2 oder schwerer) während der Therapie mit Paxene auftritt, sollte die Dosis für die folgenden Paxene-Behandlungszyklen um 25 % reduziert werden.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Behandlungszyklen mit Paclitaxel dürfen so lange nicht wiederholt werden, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten mindestens 1.000 Zellen/mm3 und die Blutplättchenzahl mindestens 75.000 Zellen/mm3 beträgt. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (neutrophile Granulozyten < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von einer Woche oder länger), schweren peripheren Neuropathien oder Mukositis (Grad 3 oder höher) während der Paxene-Therapie sollte für die folgenden Paxene-Behandlungszyklen eine Dosisreduktion um 25 % auf 75 mg/m2 erfolgen.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es gibt keine ausreichenden Daten für die Empfehlung einer Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen sollen nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Es liegen keine ausreichenden Daten für Dosisempfehlungen vor (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Kindern

Bezüglich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) liegen keine Untersuchungen vor. Daher wird Paclitaxel nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.

Paxene sollte mittels eines Infusions-Dosierungsgeräts (Pumpe) mit PVC-freien Schläuchen und Verbindungsstücken verabreicht werden. Ein In-Line-Filter mit einer mikroporösen Membran, deren Porengröße maximal 0,22 ^m betragen sollte, sollte während der Paxene-Infusion an die intravenösen Schläuche angeschlossen werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Paclitaxel oder einem der sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktion­sstörungen.

Ausgangswerte für neutrophile Granulozyten <1.500 Zellen/mm3 (<1.000 Zellen/mm3 bei AIDS-KS).

Gleichzeitig vorliegende schwerwiegende, unkontrollierte Infektionen.

Schwangerschaft und Stillzeit.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Zur Prävention schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen erhalten die Patienten vor der Paxene-Infusion routinemäßig eine Prämedikation, bestehend aus einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum und einem H2-Rezeptorenblocker (siehe Abschnitt 4.2).

Paxene sollte vor Cisplatin verabreicht werden, wenn diese in Kombination verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichke­itsreaktionen

Geringfügige Symptome wie Flush oder Hautreaktionen erfordern keine Therapieunter­brechung. Schwere Reaktionen wie eine behandlungsbedürfti­ge Hypotonie, Dyspnoe, die eine Behandlung mit Bronchodilatatoren erforderlich macht, Angioödem oder generalisierte Urtikaria erfordern jedoch einen sofortigen Abbruch der Paclitaxel-Infusion und eine energische symptomatische Therapie. Patienten, bei denen schwere Reaktionen auftreten, sollen mit dem Arzneimittel nicht erneut behandelt werden.

Die Patienten sind während der ersten Behandlungszyklen streng zu überwachen. Für den Fall, dass es zu schweren Überempfindlichke­itsreaktionen kommt, sollten entsprechende unterstützende Therapien jederzeit verfügbar sein.

Hämatologie

Paclitaxel verursacht Knochenmarksde­pression, insbesondere Neutropenie. Deshalb soll bei allen Patienten während der Behandlung häufig ein vollständiges Blutbild gemacht werden. Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten <1.500 Zellen/mm3 (<1.000 Zellen/mm3 bei AIDS-KS) sollten kein Paclitaxel erhalten.

Patienten dürfen so lange keine erneute Paxene-Behandlung erhalten, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf einen Wert von >1.500 Zellen/mm3 (>1.000 Zellen/mm3 bei AIDS-KS-Patienten) und die der Blutplättchen auf einen Wert von >100.000 Zellen/mm3 (>75.000 Zellen/mm3 bei AIDS-KS-Patienten) angestiegen ist.

Patienten, bei denen während eines Paclitaxel-Behandlungszyklus eine schwere Neutropenie

(< 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von 7 Tagen oder mehr) oder neutropenische Sepsis auftritt, sollen bei den folgenden Paxene-Behandlungszyklen eine reduzierte Paclitaxel-Dosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Mukositis

Mittelschwere bis schwere Mukositis tritt bei den empfohlenen Paxene-Dosen und dem empfohlenen Therapieplan gelegentlich auf. Wenn die Behandlung beim Auftreten von mittelschweren bis schweren Reaktionen fortgesetzt werden soll, sollte jedoch eine Dosisreduktion für die folgenden Behandlungszyklen mit Paxene erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Neuropathie

Neuropathie, in erster Linie periphere sensorische Neuropathie, tritt sehr häufig auf und ist normalerweise mild bis mittelschwer. Schwere periphere Neuropathie trat bei 3 % der Patienten auf, die mit der empfohlenen Paxene-Dosis und dem empfohlenen Therapieplan behandelt wurden. Bei der Behandlung von NSCLC und bei der First-line Behandlung dvarialkarzinoms, führte die Infusion von Paclitaxel über 3 Stunden in Kombination mit Cisplatin Neurotoxizität als eine Monotherapie mit P von Cisplatin.

iner höheren Inzidenz von Fällen mit schwerer

el und als eine Therapie mit Cyclophosphamid, gefolgt

Sollte es zu einer schweren peripheren Neuropathie kommen, so hat zunächst eine Abwägung des NutzenRisiko-Verhältnisses vor einer Weiterbehandlung zu erfolgen. Bei Weiterführung der Behandlung sollte jedoch die Dosis von Paclitaxel für alle folgenden Behandlungszyklen mit Paxene reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

d Arrhythmien

Bei Behandlung mit Paclitaxel kommt es nur selten zu schweren Überleitungsstörun­gen. Schwache Veränderungen auf dem Elektrokardiogramm wurden während der Verabreichung von Paclitaxel beobachtet. Eine Überwachung der Herzfunktion wird jedoch nur bei Patienten mit schweren Überleitungsstörun­gen oder Arrhythmien empfohlen. In dem seltenen Fall eines Auftretens von schweren Überleitungsstörun­gen oder Arrhythmien ist eine entsprechende Therapie und ein kontinuierliches Monitoring der Herzfunktion während der folgenden Therapiezyklen angezeigt. Während der Paclitaxel-Verabreichung wurden Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie beobachtet, die Patienten sind jedoch gewöhnlich symptomfrei und benötigen keine Behandlung.

Zusätzlich wurden in MBC- und MOC-Studien mit Paxene Tachykardie, Palpitation und Synkope beobachtet. Es wird daher ein engmaschiges Monitoring der vitalen Zeichen in den ersten Stunden der Paxene-Infusion empfohlen.

In den MBC- und MOC-Studien erlitten insgesamt zwei Patienten eine dekompensierte Herzinsuffizienz Grad 4. Ein einziger Fall einer Herzinsuffizienz, die der Behandlung mit Paxene zuzuschreiben ist, wurde in der klinischen AIDS-KS-Studie beobachtet.

Schwere cardiovaskuläre Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit NSCLC als bei Patienten mit Mamma- oder Ovarialkarzinom beobachtet.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesondere für Myelosuppression von Grad 3–4. Es gibt keine Hinweise, dass die Toxizität von Paclitaxel erhöht wird,

wenn das Medikament Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion in Form einer 3stündigen Infusion verabreicht wird. Bei Verabreichung mit einer längeren Infusionszeit kann die Myelosuppression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung erhöht sein. Die Patienten sollten engmaschig auf die Entstehung einer starken Myelosuppression überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Es gibt keine ausreichenden Die verfügbaren Daten sind nicht ausreichend für die

trächtigung der

Empfehlung einer Dosisanpassung bei diesen Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Für Patienten mit schwerer Gallenstauung Ausgangswerter­hebung liegen keine Daten vor. Patienten mit schweren Leberfu nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

ktionsstörungen sollten

Gastrointestinal

In seltenen Fällen wurde über eine pseudomembranöse Colitis berichtet, u.a. bei Patienten, die nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Diese Reaktion sollte bei der Differentialdi­agnose von Fällen schwerer oder persistierender Diarrhoe berücksichtigt werden, die während oder kurz nach der Behandlung mit Paclitaxel auftreten.

Sonstige

Da Paxene Ethanol enthält (392 mg/ml), kann es zu Auswirkungen auf das ZNS sowie zu anderen Auswirkungen kommen (siehe Abschnitt 4.7).

Besonders in Kombination mit einer Bestrahlungsthe­rapie der Lunge und/oder Gemcitabin kann Paclitaxel, unabhängig von der zeitlichen Reihenfolge, zu der Entwicklung einer interstitiellen Pneumonitis beitragen.

Paclitaxel kann, so

dere genotoxische Zytostatika auch, einen genotoxischen Effekt aufweisen.

Männliche Patienten, die mit Paxene behandelt werden, sollten in dem Zeitraum der Behandlung und bis zu sechs Monaten nach Beendigung der Behandlung kein Kind zeugen.

Paxene enthält Polyoxyl-Rizinusöl, das eine allergische Reaktion hervorrufen kann.

Da Paxene Ethanol enthält, ist die Möglichkeit für das Auftreten von zentralnervösen und anderen Wirkungen zu beachten. Die in diesem Arzneimittel enthaltene Menge Alkohol kann die Wirkungen anderer Arzneimittel beeinflussen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Studien zu Wechselwirkungen von Paxene mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Wenn Paxene als Teil einer Kombinationsthe­rapie mit Cisplatin verabreicht wird, wird empfohlen Paxene vor der Gabe von Cisplatin zu verabreichen. Wenn Paclitaxel vor der Cisplatingabe verabreicht wird, entspricht die Verträglichkeit der, die über Paclitaxel als Monotherapie berichtet wurde. Wenn Paclitaxel nach der Cisplatingabe verabreicht wurde, zeigten die Patienten eine stärker ausgeprägte Myelosuppression und eine Abnahme der Paclitaxel-Clearance um ca. 20 %.

Da die Elimination von Doxorubicin und seiner aktiven Metaboliten bei der gleichzeitigen Anwendung von Paclitaxel und Doxorubicin verzögert sein kann, sollte Paclitaxel erst 24 Stunden nach Doxorubicin angewendet werden.

Da Paclitaxel über die Zytochrome P450-Isoenzyme CYP 3A4 und 2C8 metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie diese Enzyme hemmen (z. B. Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Imidazol enthaltende Antimykotika) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Nevirapin), Vorsicht geboten, da sie die Pharmakokinetik von Paclitaxel beeinflussen können. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, ein bekannter starker Hemmer von CYP 3A4, führt nicht zu einer Hemmung der Ausscheidung von Paclitaxel bei Patienten; deshalb können beide Arzneimittel ohne Dosisanpassung zusammen verabreicht werden. Weitere Daten zum Risiko von Arzneimittelwechsel­wirkungen zwischen Paclitaxel und anderen CYP 3A4-Substraten/Hemmern liegen nur im begrenzten Umfang vor.

Studien mit AIDS-KS-Patienten, die Paxene und zahlreiche Begleitmedikamente erhielten, lassen annehmen, dass die systemische Clearance von Paclitaxel in Gegenwart von Nelfinavir und Ritonavir signifikant verringert (p < 0,05) war, nicht aber in Gegenwart von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit anderen Proteasehemmern liegen keine ausreichenden Informationen vor. Folglich ist bei der Verabreichung von Paxene an Patienten, die Proteasehemmer als Begleitmedikation erhalten, Vorsicht geboten.

\$r

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Paxene darf sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen sind darauf hinzuweisen, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Paxene durch Anwendung einer wirksamen Form der Empfängnisverhütung zu vermeiden ist. Tritt Kommt es dennoch eine zur Schwangerschaft ein, so ist der behandelnde Arzt sofort darüber zu informieren.

Paxene ist darf währen der Stillzeit kontraindiziert nicht angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aus diesem Grund sollte während der Paxene-BehandlungTherapie das Stillen unterbrochen nicht gestillt werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Im Anschluss an eine Paxene-Infusion kann die Fähigkeit der Patienten zum Durchführen von Tätigkeiten, bei denen besondere Aufmerksamkeit erforderlich ist, wie z. B. Autofahren und das Bedienen von Maschinen, aufgrund des Alkoholgehalts von Paxene herabgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 nebenwirkungen

Monotherapie

Bei den folgenden Nebenwirkungen bei 166 MBC- und 120 MOC-Patienten, die in zwei klinischen Studien mit 175 mg/m2 Paxene als eine 3-stündige Infusion als Second-line Chemotherapie behandelt wurden, wird ein möglicher oder wahrscheinlicher Zusammenhang mit Paxene angenommen. Da die

AIDS-KS-Patientenpopulation sehr spezifisch ist, werden die Sicherheitsdaten einer klinischen Studie mit 107 AIDS-KS-Patienten separat am Ende dieses Abschnitts dargestellt.

Knochenmarkde­pression war die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung von Paxene. Schwere Neutropenie (<500 Zellen/mm3) trat im Verlauf des gesamten Behandlungsze­itraums bei 26 % der Patienten auf. Bei 19 % der Patienten trat eine schwere Neutropenie > 7 Tage auf. Thrombozytopenie wurde bei 6 % der Patienten beobachtet. 2 % der Patienten hatten einen Nadir der Blutplättchenzahl <50.000 Zellen/mm3. Anämie (Hb<11 g/dl) wurde bei ca. 9 % der behandelten Patienten beobachtet, war aber nur bei weniger als 1 % schwer (Hb<8 g/dl).

Neuropathie trat bei 18 % der Patienten auf, die mit Paxene behandelt wurden. Parästhesie wurde bei 48 % der Patienten beobachtet. Schwere Neuropathie und schwere Parästhesie trat bei 3 % bzw. 5 % der Patienten auf. Periphere Neuropathie kann bereits nach dem ersten Behandlungszyklus auftreten und sich mit zunehmender Exposition gegenüber Paclitaxel verschlechtern. In einigen Fällen war periphere Neuropathie die Ursache für ein Absetzen von Paclitaxel. Empfindungsstörun­gen besserten sich bzw. verschwanden normalerweise innerhalb einiger Monate nach Absetzen von Paclitaxel. Eine bereits, als Folge früherer Therapien, vorbestehende Neuropathie stellt keine Kontraindikation für die Behandlung mit Paclitaxel dar.

Eine weitere sehr häufig berichtete Erkrankung des Nervensystems ist Somnolenz, die bei 14 % der Patienten auftrat.

Arthralgie wurde bei 32 % aller Patienten berichtet (5 % schwer) und Myalgie bei 47 % (6 % schwer).

Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Reaktionen nach einem Extravasat, waren gewöhnlich leicht und äußerten sich als Erytheme, Empfindlichkeit,

erfärbungen oder Schwellungen an der

Injektionsstelle, können jedoch zu Zellulitis führen. Über das Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer Stelle mit vorausgegangenem Extravasat nach der Verabreichung von Paclitaxel an einer anderen Stelle, d.h. einen sogenannten „Recall“, wurde selten berichtet. Eine spezifische Behandlung von

nt.

Reaktionen auf Extravasate ist derzeit nich

Die folgende Tabelle führt die Nebenwirkungen auf, die mit der Verabreichung der PaclitaxelMonot­herapie als 3-stündige Infusion bei Metastasenbehan­dlung (286 in klinischen Paxene-Studien behandelte Patienten und 812 in anderen klinischen Paclitaxel-Studien behandelte Patienten) assoziiert keting Surveillance von Paclitaxel* berichtet wurden. Im Falle eines es Auftretens von Nebenwirkungen zwischen Paxene- und anderen

waren, und wie sie in der Po Unterschieds in der Häufi klinischen Paclitaxel-S

, wird die häufigste Inzidenz aufgeführt.

Die Häufigkeiten der unten aufgeführten Nebenwirkungen werden unter Zugrundelegung folgender Kriterien definiert:

Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Wie aus Anwendungsbeo­bachtungen zu Paclitaxel berichtet.

Kombinationsbe­handlung

Die folgende Diskussion bezieht sich auf zwei große klinische Studien zur First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (Paclitaxel plus Cisplatin: über 1050 Patientinnen) und zwei Phase-III-Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Paclitaxel plus Cisplatin: über 360 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1).

Wurde Paclitaxel als 3-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin, bei der First-line Therapie des Ovarialkarzinoms verabreicht, wurden Neurotoxizität, Arthralgie/Myalgie und Überempfindlichke­itsreaktionen häufiger und in schwererer Ausprägung beobachtet, als bei Patientinnen, die mit Cyclophosphamid, gefolgt von Cisplatin behandelt wurden. Nach einer 3-stündigen Infusion mit Paclitaxel gefolgt von Cisplatin, schien eine Knochenmarksup­pression weniger häufig und in weniger schwerer Ausprägung aufzutreten, als im Vergleich zu einer Behandlung mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

Wenn Paclitaxel 175 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin als 3-stündige Infusion verabreicht wurde, schien Neurotoxizität, hauptsächlich periphere Neuropathie, häufiger und in schwererer Ausprägung aufzutreten (85 % Neurotoxizität, 15 % schwer), als bei einer 24-stündigen Infusion von Paclitaxel 135 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin (25 % periphere Neuropathie, 3 % schwer). Bei Patienten mit NSCLC bzw. Ovarialkarzinom, die mit Paclitaxel als 3-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin, behandelt wurden, ist die Inzidenz von schwerer Neurotoxizität deutlich erhöht. Periphere Neuropathie kann bereits nach dem ersten Behandlungszyklus auftreten und sich mit zunehmender Exposition gegenüber Paclitaxel verschlechtern. Periphere Neuropathie war in einigen Fällen die Ursache für das Absetzen von Paclitaxel. Empfindungsstörun­gen besserten sich bzw. verschwanden normalerweise innerhalb einiger Monate nach Absetzen von Paclitaxel. Bereits vorbestehende Neuropathien als Folge früherer Therapien stellen keine Kontraindikation für eine Therapie mit Paclitaxel dar.

In acht publizierten klinischen Studien (8 Phase-III-Studien), die 4.735 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom einschlossen und in zwölf publizierten klinischen Studien (eine große Phase-II und elf Phase-III-Studien), die 4 315 NSCLC-Patienten einschlossen, die mit Paclitaxel und einem Platin-haltigen Regime behandelt wurden, sind ähnliche Nebenwirkungen beobachtet worden wie bei der PaclitaxelMonot­herapie. Zusätzlich traten sehr selten Ileus, Auswirkungen auf die Kreatinin-Clearance, abnorme Elektrolytwerte (z. B. Hyponatriämie, Hypomagnesiämie) Hyperglykämie, Husten und Pneumonie auf.

Sehr selten wurde bei Patienten, die gleichzeitig eine Strahlentherapie und/oder Gemcitabine erhielten, über Pneumonitis berichtet.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Die folgenden unerwünschten Wirkungen beziehen sich auf eine klinisc Patienten, die mit 100 mg/m2 Paxene als 3-stündige Infusion als Second

e Studie mit 107 AIDS-KS-ine Chemotherapie behandelt ang mit Paxene angenommen

wurden, und von denen ein möglicher oder wahrscheinlicher Zus wird. Außer für hämatologische und hepatische Nebenwirkungen Schwere der Nebenwirkungen bei KS-Patienten und bei Patienten gegen andere solide Tumore behandelt wurden, im Allgemeinen

(siehe unten), war die Häufigkeit und n, die mit Paclitaxel als Monotherapie ähnlich.

Knochenmarksup­pression war die hauptsächliche dosislimitierende Nebenwirkung. Schwere Neutropenie (<500 Zellen/mm3) trat bei 20 % bzw. 39 % denten während des ersten Behandlungszyklus bzw. des gesamten Behandlungsze­itraumes auf. ] ropenie hielt für >7 Tage bei 41 % und für 30 – 35

Tage bei 8 % der Patienten an. Sie ging inn n 35 Tagen bei allen Patienten, die beobachtet

wurden, zurück. Das Vorkommen einer Neutropenie 4. Grades, die 7 Tage oder länger anhielt, betrug 22 %. Neutropenisches Fieber in Verbindung mit Paclitaxel wurde bei 14 % der Patienten berichtet. Während der Paclitaxel-Verabreichung gab es 3 septische Episoden (2,8 %), in Verbindung mit dem Arzneimittel, die sich als tödliciesen. Thrombozytopenie wurde bei 50 % der Patienten beobachtet

und war bei 9 % schwer (<50

Zellen/mm3). Das Auftreten von Blutungen in Verbindung mit Paclitaxel wurde bei <3 %atienten beobachtet, aber die hämorrhagischen Vorfälle traten nur lokalisiert auf. Eine Anämie (Hb <11 g/dl) wurde bei 61 % der Patienten beobachtet und war bei 10 % schwer (Hb <8 g/dl). Transfusionen von roten Blutkörperchen wurden bei 21 % der Patienten erforderlich.

Von den Patienten (> 50 % wurden mit Protease-Inhibitoren behandelt) mit normaler Basis-Leberfunktion zeigten 28 % bzw. 43 % bzw. 44 % eine Erhöhung des Bilirubinwertes bzw. der alkalischen Phosphatase bzw. der AST (SGOT). Für jeden dieser Parameter war die Erhöhung in 1 % der Fälle schwer.

4.9 überdosierung

Gegen eine Überdosierung mit Paxene ist kein Antidot bekannt. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient streng überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die am wichtigsten vorkommenden Nebenwirkungen wie Knochenmarkde­pression, Mukositis und periphere Neuropathien gerichtet werden.

5.

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Taxane, ATC-Code L01C D01.

Der Wirkstoff von Paxene ist Paclitaxel. Der genaue Mechanismus der tumorhemmenden Wirkung von Paclitaxel ist nicht bekannt. Allgemein wird angenommen, dass Paclitaxel die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und ihre Depolymerisation hemmt. Die Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von Mikrotubulibündeln während des Zellzyklus und erzeugt multiple Aster in der Mitose.

Metastasierendes Mammakarzinom

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paxene (175 mg/m2 über 3 Stunden in dreiwöchigen Abständen) bei refraktärem Mammakarzinom wurden bei 172 Frauen in einer multizentrien, unverblindeten ediane Zeit bis zum

Phase III-Studie untersucht. Die klinische Ansprechquote betrug 18,5 %, di Fortschreiten der Krankheit 2,8 Monate (CI: 2,1 – 3,3 Monate) und di 9,9 Monate (CI: 7,8 – 13,1 Monate). Die mit Paxene erzielten Ergebnis veröffentlichten Paclitaxel-Phase III-Studien sehr ähnlich.

iane Überlebenszeit

sind denjenigen aus

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (First-line Behandlung)

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Paclitaxel

den in zwei großen, randomisierten, kontrollierten Cisplatin 75 mg/m2) evaluiert. In der ersten Studie

Studien (verglichen mit Cyclophosphamid 750 erhielten über 650 Patientinnen mit primärem ein Maximum von 9 Behandlungszy­klen mi

alkarzinom des Stadiums IIb-c, III oder IV entweder itaxel (175 mg/m2 über 3 Stunden) gefolgt von Cisplatin

(75 mg/m2), oder die Vergleichsmedi­kation.ie zweite große Studie evaluierte ein Maximum von 6 Behandlungszyklen entweder mit aclitax Lei (135 mg/m2 über 24 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder mit einer Vergleichsmedi­kation bei über 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom des Stadiums III/IV und einem mor > 1 cm nach vorausgegangener Laparotomie oder mit Fernmetastasen. Obgleich dii verschiedenen Paclitaxel-Dosierungen nicht direkt miteinander verglichen wurden, hatten iiden Studien Patientinnen, die mit Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden, eine signifikant längere Zeit bis zur Progression (Studie 1: im Median 15,3 Monate verglichen mit 11,5 Monaten, p<0,001; Studie 2: im Median 17 Monate verglichen mit 13 Monaten, p<0,001), eine längere Überlebenszeit (Studie 1: im Median 36 Monate verglichen mit 26 Monaten, p=0,0016; Studie 2: im Median 36 Monate verglichen mit 24 Monaten, p<0,001) und in Studie 1 eine signifikante höhere Ansprechrate (Studie 1: 59 % verglichen mit 45 %, p=0,014; Studie 2: 60 % verglichen mit 50 %, NS) im Vergleich zur Standardtherapie. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, denen eine 3-stündige Infusion von Paclitaxel/Cis­platin verabreicht wurde, wurde im Vergleich zu Patientinnen, die Cyclophosphamid/Cis­platin erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Neurotoxizität, Arthralgie/Myalgie, aber eine verringerte Inzidenz von Myelosuppression, beobachtet.

Metastasierendes Ovarialkarzinom (Second-line Behandlung)

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Paxene (175 mg/m2 über 3 Stunden in dreiwöchigen Abständen wiederholt) bei Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium wurden bei 120 Frauen in einer multizentrischen, unverblindeten erweiterten Phase-II-Studie untersucht. Die klinische Ansprechquote betrug 21,7 % (CI: 14,7 – 31,1 %), die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit 4,1 Monate (CI: 3,3 – 4,9 Monate) und die mediane Überlebenszeit 13,4 Monate (CI: 11,5 – 15,0 Monate). Die mit Paxene erzielten Ergebnisse sind denjenigen aus veröffentlichten Paclitaxel-Phase-III-Studien sehr ähnlich.

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Die Wirksamkeit der Paclitaxel/Cis­platin-Kombination wurde in zwei randomisierten, kontrollierten Studien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC untersucht.

In der ersten Studie wurden 332 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC randomisiert Cisplatin (80 mg/m2) in Kombination mit Teniposid (100 mg/m2; n=166) oder Cisplatin (80 mg/m2) und Paclitaxel (175 mg/m2; n=166) verabreicht. Bezüglich der Mortalität (9,5 verglichen mit 9,9 Monaten) und der progressionsfreien Überlebenszeit (5,1 verglichen mit 5,0 Monaten) bestand kein Unterschied zwischen der Therapie mit Cisplatin/Pacli­taxel und der Therapie mit Cisplatin/Teni­posid. Die höheren Ansprechraten (37 % verglichen mit 26 %), die insgesamt weniger auftretenden Nebenwirkungen und die verbesserte kurzfristige Lebensqualität mit Cisplatin/Pacli­taxel verglichen mit

Cisplatin/Tenoposid wurden jedoch als wichtige Ergebnisse in einer palliativen Population gewertet. Periphere Neurotoxizität 2. oder 3. Grades wurde mit Cisplatin/Pacli­taxel häufiger beobachtet (29 % verglichen mit 6 %).

In der zweiten Studie wurde 599 Patienten mit Stadium IIIB oder IV der Krankheit randomisiert Cisplatin (75 mg/m2) und Etoposid (100 mg/m2; n=200), oder Cisplatin (75 mg/m2) und niedrig-dosiertes Paclitaxel (135 mg/m2; n=198), oder Cisplatin (75 mg/m2) und hoch-dosiertes Paclitaxel (250 mg/m2) mit G-CSF (n=201) verabreicht. Für jeden Paclitaxel-enthaltenden Therapiearm bestand kein signifikanter Unterschied bezüglich der mittleren Überlebenszeit im Vergleich zu Etoposid/Cisplatin (p=0,097 bzw. 0,090 für hoch-dosiertes Paclitaxel bzw. niedrig-dosiertes Paclitaxel). Für den hoch-dosierten Paclitaxel-Therapiearm wurden, bezüglich der mittleren progressionsfreien Überlebenszeit, im Vergleich zu dem Etoposid/Cisplatin-Therapiearm hoch signifikante Ergebnisse erzielt (p=0,007). Die Ansprechraten sprachen deutlich für die Paclitaxel-enthaltenden Therapiearme [13 % bzw. 30 % bzw. 26 % für Etoposid/Cisplatin bzw. hoch-dosiertes Paclitaxel-Regime (p<0,001 verglichen mit Etoposid/Cisplatin) bzw. niedrig-dosiertes Paclitaxel-Regime (p=0,003 verglichen mit Etoposid/Cispla­tin)]. Ein größerer Anteil an Patienten, die mit Paclitaxel behandelt wurden, hatte Verbesserungen in der kurzfristigen Lebensqualität. Neurotoxizität 3. Grades trat jedoch signifikant häufiger in dem hoch-dosierten Paclitaxel-Therapiearm als in dem Etoposid/Cisplatin-Therapiearm auf (40 % verglichen mit 21 %).

Lebensqualität. Neurotoxizität 3. Grades trat jedoch signifikant häufiger in dem hoch-dosierten Paclitaxel-Therapiearm als in dem Etoposid/Cisplatin-Therapiearm auf (40 % verglichen mit 21 %).

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Paxene wurden in einer nicht-vergleichenden Einzelstudie

untersucht. An der Studie nahmen 107 Patienten mit fortgeschrittenem KS teil, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten. In der Studie erhielt die Mehrheit der Patienten Granulozyten-Koloniestimuli­erenden-Faktor (G-CSF). Primärer Parameter war ein optimales Ansprechen des Tumors auf die Behandlung. Die Patienten erhielten alle 14 Tage über 3 Stunden eine Infusion von 100 mg/m2 Paxene. Bei 63 der 107 Patienten wurde eine Resistenz gegenüber liposomalen Anthrazyklinen festgestellt. Diese Untergruppe galt als die Kerngruppe bezüglich der Wirksamkeit der Therapie.

Insgesamt lag die Erfolgsquote bei den Patienten mit Resistenzen gegenüber liposomalen Anthrazyklinen (vollständiges oder teilweises Ansprechen) nach 15 Behandlungszy­klen bei 57 % (CI 44 – 70 %). In mehr als der Hälfte der Fälle wurde ein Erfolg nach den ersten drei Behandlungszyklen beobachtet. Bei den Patienten mit Resistenzen gegenüber liposomalen Anthrazyklinen wurde bei Patienten, die nie einen Proteasehemmer erhalten hatten (55,6 %), sowie bei Patienten, die mindestens 2 Monate vor der Behandlung mit Paxene einen Proteasehemmer erhalten hatten (60,9 %), ein vergleichbares Ansprechen auf die Behandlung beobachtet.

Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit betrug in der Kerngruppe 468 Tage (95 % CI 257-NE). Die mittlere Überlebenszeit für Paxene konnte nicht berechnet werden, jedoch lag die untere 95 %-Grenze in der Kerngruppe bei 617 Tagen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Anwendung nimmt die Plasmakonzentration nach einem zwei- oder dreiphasigen Schema ab. Der Paclitaxel-Abbau verläuft nicht-linear (konzentration­sabhängig), da die systemische Exposition nach einer Dosiserhöhung mehr als erwartet zunimmt.

Ausgehend von In-vitro -Studien wird von einer Plasmaprotein­bindung in Höhe von 88 bis 98 % berichtet. Trotz dieser hohen Proteinbindung wird Paclitaxel gut in das Gewebe verteilt.

Metastasierendes Mammakarzinom

Die pharmakokinetischen Parameter von Paclitaxel bei einer Dosis von 175 mg/m2 bei 3-stündiger Verabreichung an 13 Patienten mit Mammakarzinom erreichten folgende Werte: die maximale Konzentration (Cmax) betrug 3.890 ng/ml, die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) 14.090 ng/h/ml und die Clearance (CL) 13,3 l//h/m2.

Metastasierendes Mammakarzinom bzw. Ovarialkarzinom

Die pharmakokinetischen Parameter von Paclitaxel bei einer Dosis von 175 mg/m2 bei 3-stündiger

Verabreichung an 5 Patienten mit Mammakarzinom und an folgende Werte: die maximale Konzentration (Cmax) betru

Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) 12.603 ng^h/ml und di

ienten mit Ovarialkarzinom erreichten

3 ng/ml, die Fläche unter der arance (CL) 20,4 l/h/m2.

Die renale Elimination spielt für die Gesamtauss weniger als 10 % der Dosis im Urin unveränd besteht in der Metabolisierung mit anschlie

87 % einer intravenösen Dosis (175 mg/m im Stuhl ausgeschieden und durchschnittlich nur 10 % der Dosis als unverändertes Paclitaxel. Verschiedene Metaboliten wurden nachgewiesen. Nur drei

idung von Paclitaxel eine untergeordnete Rolle, da nur usgeschieden werden. Der Haupteliminati­onsweg

r biliärer Exkretion. Bei sechs Patienten wurden 39 –

Metaboliten wurden identifiziert: 6

para-Dihydroxypacli­taxel. De Studien haben gezeigt, dass C para-Dihydroxypacli­taxel bete

pha-Hydroxypaclitaxel, 3'-para-Hydroxypaclitaxel und 6 alpha, 3'-metaboliten im Stuhl stellte 6 alpha-Hydroxypaclitaxel dar. In-vitro –

YP 2C8 und 3A4 an der Bildung von 6 alpha-Hydroxypaclitaxel bzw. 3'-iligt sind.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Im Anschluss an eine intravenöse Dosis von 100 mg/m2, verabreicht als 3-stündige Infusion an 19 Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, lagen die maximalen Konzentrationen in einem Bereich zwischen 761 und 2.860 ng/ml (MW: 1.530) und die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) betrug im Mittel 5.619 ng/ h/ml (2.609 – 9.428). Die Clearance betrug 20,6 l/h/m2 (11 – 38) und das Verteilungsvolumen 291 l/m2 (121 – 638). Die terminale Eliminationshal­bwertszeit betrug im Mittel 23,7 Stunden (12 – 33).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Karzinogenese, Mutagenese, Fertilitätsbe­einträchtigung

Paclitaxel erwies sich bei in vivo Untersuchungen als genotoxisch Es wurde gezeigt, dass Paclitaxel in vivo über mutagene Eigenschaften verfügt (Micronucleus-Test an der Maus); im Ames-Test oder im Chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (CHO/HGPRT)-Genmutations-Assay induzierte es jedoch keine Mutagenität. Untersuchungen zum Das karzinogenen Potential von

Paclitaxel liegen nicht vor wurde nicht untersucht. Paclitaxel gehört jedoch zu einer Gruppe von Substanzen, die aufgrund ihrer Wirkungsweise potentiell karzinogen sind. In geringer Dosierung von 0,6 mg/kg/Tag führte Paclitaxel bei der Ratte zu reduzierter herabgesetzter Fertilität und fetaler Toxizität. Tierversuche zeigten irreversible Nebenwirkungen von Paclitaxel auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane bei klinisch relevanten Expositionsspi­egeln.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Polyoxyl-Rizinusöl

Citronensäure (wasserfrei)

Ethanol

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimitt l nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Der Kontakt des unverdünnten Konzentrates mit Vorrichtungen oder Geräten zur Zubereitung von Infusionslösungen, die aus PVC mit Weichmacherzusatz bestehen, wird nicht empfohlen. Um die Exposition des Patienten gegenüber dem Weichmacher DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phtha­lat], der aus den Infusionsbeuteln oder -sets aus PVC freigegeben werden kann, möglichst gering zu halten, müssen Paxene Lösungen in Flaschen (aus Glas, Polypropylen) oder in Kunststoffbeuteln (Polypropylen, Polyolefin) aufbewahrt und mit Hilfe von Polyethylen-beschichteten Applikationssets verabreicht werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre.

Die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität der unverbrauchten, unverdünnten Restlösung in dem Durchstechfläsc­hchen wurde für bis zu 28 Tagen bei einer Aufbewahrung unter 25 °C nachgewiesen. Für andere Aufbewahrungszeiten und -Bedingungen ist der Anwender verantwortlich.

Die chemische und p Polypropylen wurde

e Stabilität der verdünnten Infusionslösungen in Infusionsbeuteln aus ufbewahrung unter 25 °C für 24 Stunden nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss das verdünnte Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung beim Anwender. Diese sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C erfolgen, es sei denn, die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedin­gungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

5 ml-Durchstechflasche aus transparentem Glas (Typ I) mit Flip-off-Verschluss und 30 mg Konzentrat.

20 ml-Durchstechflasche aus transparentem Glas (Typ I) mit Flip-off-Verschluss und 100 mg Konzentrat.

30 ml-Durchstechflasche aus transparentem Glas (Typ I) mit Flip-off-Verschluss und 150 mg Konzentrat.

50 ml-Durchstechflasche aus transparentem Glas (Typ I) mit Flip-off-Verschluss und 300 mg Konzentrat.

Vier Packungsgrößen sind verfügbar: 30 mg/5 ml Durchstechflasche, 100 mg/16,7 ml Durchstechflasche, 150 mg/25 ml Durchstechflasche, und 300 mg/50 ml Durchstechflasche im Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nur zum einmaligen Gebrauch. Nach der ersten Anwendung sind verbliebene Lösungsreste zu verwerfen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Zubereitung und der Anwendung fSO

Paclitaxel ist ein zytotoxischer tumorhemmender Wirkstoff. Wie auch bei anderen potentiell toxischen Stoffen muss beim Umgang mit Paxene Vorsicht gewahrt werden. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird empfohlen. Bei Berührung von Paxene-Lösungen mit der Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen. Bei Kontakt mit den Schleimhäuten gründlich mit Wasser spülen. Paxene sollte nur von im Umgang mit Zytostatika geschultem Personal zubereitet und verabreicht werden. Schwangere Angestellte dürfen nicht mit Paxene arbeiten.

Zubereitungen zur intravenösen Infusion

Paxene Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Paxene sollte entweder mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung, 50 mg/ml (5 %) GlucoseInjekti­onslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glucose-Injektionslösung in Ringer-Lösung verdünnt werden, so dass eine Endkonzentration von 0,3 bis 1,2 mg/ml erreicht wird. Die chemische und physikalische

Stabilität der verdünnten Infusionslösung in Infusionsbeuteln aus Polypropylen wurde bei einer Aufbewahrung unter 25 °C für 24 Stunden nachgewiesen. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss

das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung beim Anwender. Diese sollte normalerweise nicht länger erfolgen, es sei denn, die Zubereitung wurde unter kontrollierten und gungen durchgeführt.

als 24 Stunden bei 2 bis 8 ° validierten aseptischen Bed

Parenterale Arzneimittel müssen stets vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden. Nach der Zubereitung kann die Lösung eine Trübung aufweisen, die auf die Trägerlösung zurückzuführen ist.

Paxene-Lösungen müssen in Behältnissen aus Glas, Polypropylen oder Polyolefin zubereitet und aufbewahrt werden. PVC-freie Verabreichungssets, wie etwa solche mit Polyethylenau­skleidung, sind zu verwenden.

Paxene sollte durch einen In-Line-Filter mit einer mikroporösen Membran, deren Porengröße maximal 0,22 ^m beträgt, verabreicht werden. Die Verwendung von Filtervorrichtungen mit inkorporierten, kurzen, PVC-beschichteten Zu- und Abfluss-Schläuchen führte zu keiner signifikanten DEHP-Freisetzung.

Handhabung und Entsorgung

Die Vorschriften zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Zytostatika sind zu befolgen.

7.

Norton Healthcare Limited

Albert Basin

Royal Docks

London E16 2QJ

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/99/113/001 für 30 mg/5 ml

EU/1/99/113/002 für 150 mg/25 ml

EU/1/99/113/003 für 100 mg/16,7 ml

EU/1/99/113/004 für 300 mg/50 ml

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erstzulassung: 19. Juli 1999.

Datum der letzten Verlängerung: 19. Juli 2009.