Pazenir - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pazenir 5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionsdisper­sion.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene NanopartikelFor­mulierung.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion 5 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionsdisper­sion.

Die rekonstituierte Dispersion hat einen pH-Wert von 6–7,5 und eine Osmolalität von 300–360 mOsm/kg.

Die Farbe des Pulvers ist weiß bis gelb.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Die Monotherapie mit Pazenir wird angewendet für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms bei erwachsenen Patienten, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthracyclin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Pazenir ist in Kombination mit Gemcitabin indiziert für die Erstlinienbehan­dlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas.

Pazenir wird angewendet in Kombination mit Carboplatin für die Erstlinienbehan­dlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei erwachsenen Patienten, bei denen keine potentiell kurative Operation und/oder Strahlentherapie möglich ist.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Anwendung von Pazenir sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in Einrichtungen, die auf Therapien mit Zytostatika spezialisiert sind, erfolgen. Es soll nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden.

Dosierung

Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis für Pazenir beträgt 260 mg/m2, gegeben als intravenöse Infusion über

30 Minuten alle 3 Wochen.

Dosisanpassung während der Behandlung des Mammakarzinoms

Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Therapie mit Pazenir sollte die Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 220 mg/m2 reduziert werden. Bei Wiederauftreten einer schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte die Dosis auf 180 mg/m2 herabgesetzt werden. Pazenir sollte nicht angewendet werden, bis sich die Neutrophilenzahl auf > 1.500 Zellen/mm3 erholt hat. Bei einer sensorischen Neuropathie Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allen nachfolgenden Zyklen ist die Dosis zu reduzieren.

Adenokarzinom des Pankreas

Die in Kombination mit Gemcitabin empfohlene Dosis von Pazenir beträgt 125 mg/m2, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Die empfohlene Dosis des Kombinationspar­tners Gemcitabin beträgt 1.000 mg/m2 als intravenöse Infusion über 30 Minuten unmittelbar im Anschluss an die Pazenir-Gabe an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus.

Dosisanpassungen während der Behandlung des Adenokarzinoms des Pankreas

Tabelle 1: Dosisstufenre­duktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Dosisstufe	Pazenir-Dosis (mg/m2)	Gemcitabin-Dosis (mg/m2)
Volle Dosis	125	1.000
1. Dosisstufen­reduktion	100	800
2. Dosisstufen­reduktion	75	600
Falls eine weitere Dosisreduktion erforderlich wird	Absetzen der Behandlung	Absetzen der Behandlung

Tabelle 2: Dosismodifikationen bei Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu Beginn oder während eines Zyklus bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Zyklus-tag	ANZ (Zellen/mm3)		Thrombozytenzahl (Zellen/mm3)	_ . 1A. Gemcitabin- Pazenir-Dosis „. Dosis
Tag 1	< 1.500	ODER	< 100.000	Verabreichung der Dosen bis zur Erholung verschieben
Tag 8	> 500 aber < 1.000	ODER	> 50.000 aber < 75.000	Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren
	< 500	ODER	< 50.000	Dosen nicht verabreichen
Tag 15: Sofern die Dosen an Tag 8 ohne Modifikation verabreicht wurden:
Tag 15	> 500 aber < 1.000	ODER	> 50 000 aber < 75.000	Mit der Dosisstufe von Tag 8 behandeln, anschließend Leukozyten-Wachstumsfakto­ren ODER Dosen gegenüber Dosen von Tag 8 um 1 Dosisstufe reduzieren
	< 500	ODER	< 50.000	Dosen nicht verabreichen
Tag 15: Sofern die Dosen an Tag 8 reduziert wurden:
Tag 15	> 1.000	UND	> 75.000	Wieder mit den Dosisstufen von Tag 1 behandeln, anschließend Leukozyten-Wachstumsfaktoren ODER Mit denselben Dosen wie an Tag 8 behandeln

	> 500 aber < 1.000	ODER	> 50.000 aber < 75.000	Mit den Dosisstufen von Tag 8 behandeln, anschließend LeukozytenWachstum­sfaktoren ODER Dosen gegenüber Dosen von Tag 8 um 1 Dosisstufe reduzieren
	< 500	ODER	< 50.000	Dosen nicht verabreichen
Tag 15: Sofern die Dosen an Tag 8 nicht verabreicht wurden:
Tag 15	> 1000	UND	> 75.000	Wieder mit der Dosisstufe von Tag 1 behandeln, anschließend Leukozyten-Wachstumsfaktoren ODER Dosen gegenüber Dosen von Tag 1 um 1 Dosisstufe reduzieren
	> 500 aber < 1.000	ODER	> 50.000 aber < 75.000	Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren, anschließend LeukozytenWachstum­sfaktoren ODER Dosen gegenüber Dosen von Tag 1 um 2 Dosisstufen reduzieren
	< 500	ODER	< 50.000	Dosen nicht verabreichen

Abkürzungen: ANZ = Absolute Neutrophilenzahl (ANC = Absolute Neutrophil Count) ; Leukozyten (WBC = white blood cell)

Tabelle 3: Dosismodifikationen wegen anderer unerwünschter Arzneimittelwir­kungen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW)	Pazenir-Dosis	Gemcitabin-Dosis
Febrile Neutropenie : Grad 3 oder 4	Dosen so lange nicht verabreichen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ wieder > 1.500 beträgt; Behandlung mit nächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmena
Periphere Neuropathie : Grad 3 oder 4	Dosis bis Besserung auf < Grad 1 nicht verabreichen; Behandlung mit nächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmena		Mit derselben Dosis behandeln
Kutane Toxizität: Grad 2 oder 3	Dosen auf nächstniedrigere Dosisstufe reduzieren3; bei Persistieren der UAW Behandlung absetzen
Gastrointestinale Toxizität: Mukositis oder Diarrhoe Grad 3	Dosen bis Besserung auf < Grad 1 nicht verabreichen; Behandlung mit nächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmena

aDosisstufenre­duktionen siehe Tabelle 1

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Die empfohlene Dosis von Pazenir beträgt 100 mg/m2, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus. Die empfohlene Dosis von Carboplatin beträgt AUC = 6 mg^min/ml, verabreicht nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus, wobei mit der Verabreichung unmittelbar im Anschluss an die Gabe von Pazenir begonnen wird.

Dosisanpassungen während der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Pazenir sollte an Tag 1 eines Zyklus erst verabreicht werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) > 1.500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl > 100.000 Zellen/mm3 beträgt. Für jede der nachfolgenden wöchentlichen Gaben von Pazenir muss die ANZ > 500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl > 50.000 Zellen/mm3 betragen; andernfalls ist die Dosis auszusetzen, bis sich das Blutbild entsprechend erholt hat. Wenn sich das Blutbild erholt hat, wird die Dosierung in der folgenden Woche nach den Kriterien in Tabelle 4 wiederaufge­nommen. Die nachfolgende Dosis ist nur dann zu reduzieren, wenn die Kriterien in Tabelle 4 erfüllt sind.

Tabelle 4: Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom

Hämatologische Toxizität	Auftreten	Dosis von Pazenir (mg/m2)1	Carboplatin-Dosis (AUC mg^min/ml)1
Nadir der ANZ < 500/mm3 mit neutropenischem Fieber > 38 °C ODER Verschieben des nächsten Zyklus wegen persistierender Neutropenie2 (Nadir der ANZ < 1.500/mm3) ODER Nadir der ANZ < 500/mm3 über > 1 Woche	Erstes	75	4,5
	Zweites	50	3,0
	Drittes	Absetzen der Behandlung
Nadir der Thrombozytenzahl < 50.000/mm3	Erstes	75	4,5
	Zweites	Absetzen der Behandlung

1An Tag 1 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Pazenir und Carboplatin gleichzeitig zu reduzieren. An Tag 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Pazenir zu reduzieren; die Dosis von Carboplatin ist im folgenden Zyklus zu reduzieren. 2Maximal 7 Tage nach der vorgesehenen Tag-1-Dosis des nächsten Zyklus.

Bei kutaner Toxizität Grad 2 oder 3, Diarrhoe Grad 3 oder Mukositis Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung der Toxizität auf < Grad 1 erreicht ist, anschließend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle 5 wiederaufge­nommen. Bei peripherer

Neuropathie > Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Rückbildung auf < Grad 1 erreicht ist. Die Behandlung kann in nachfolgenden Zyklen nach den Vorgaben in Tabelle 5 mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wiederaufgenommen werden. Bei jeder anderen nicht-hämatologischen Toxizität Grad 3 oder 4 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung der Toxizität auf < Grad 2 erreicht ist, anschließend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle 5 wiederaufge­nommen.

Tabelle 5: Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom

Nicht-hämatologische Toxizität	Auftreten	Dosis von Pazenir (mg/m2)1	Carboplatin-Dosis (AUC mg^min/ml)1
Kutane Toxizität Grad 2 oder 3 Diarrhoe Grad 3 Mukositis Grad 3 Periphere Neuropathie > Grad 3 Jede andere nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4	Erstes	75	4,5
	Zweites	50	3,0
	Drittes	Absetzen der Behandlung
Kutane Toxizität, Diarrhoe oder Mukositis Grad 4	Erstes	Absetzen der Behandlung

1An Tag 1 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Pazenir und Carboplatin gleichzeitig zu reduzieren. An Tag 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Pazenir zu reduzieren; die Dosis von Carboplatin ist im folgenden Zyklus zu reduzieren.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1 bis < 1,5 x ULN und Aspartatamino­transferase [AST] < 10 x ULN) sind unabhängig vom Anwendungsgebiet keine Dosisanpassungen erforderlich. Die Patienten sind mit derselben Dosis zu behandeln wie Patienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom sowie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, die eine mäßig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1,5 bis < 5 x ULN und AST < 10 x ULN) haben, wird eine Dosisreduktion um 20 % empfohlen. Sofern der Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt, kann die reduzierte Dosis auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis gesteigert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mäßig bis stark eingeschränkte Leberfunktion haben, liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfeh­lungen vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfeh­lungen vor, unabhängig vom Anwendungsgebiet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance > 30 bis < 90 ml/min) ist keine Anpassung der Initialdosis von Pazenir erforderlich. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Empfehlung von Dosisanpassungen von Pazenir bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Neben den für alle Patienten geltenden Dosisreduktionen werden für Patienten ab 65 Jahren keine zusätzlichen Dosisreduktionen empfohlen.

Von den 229 in der randomisierten Studie mit der Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wegen Mammakarzinom behandelten Patienten waren 13 % mindestens 65 Jahre alt und < 2 % waren mindestens 75 Jahre alt. Bei den mindestens 65 Jahre alten Patienten, die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel erhielten, traten Toxizitäten nicht deutlich häufiger auf. Eine nachfolgende Analyse von 981 Patienten, die eine Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms erhielten und von denen 15 % > 65 Jahre und 2 % > 75 Jahre alt waren, zeigte bei Patienten > 65 Jahren jedoch eine höhere Inzidenz von Epistaxis, Diarrhoe, Dehydratation, Fatigue und peripheren Ödemen.

Von den 421 Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas in der randomisierten Studie, die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin erhielten, waren 41 % mindestens 65 Jahre und 10 % mindestens 75 Jahre alt. Bei den mindestens 75 Jahre alten Patienten, die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin erhielten, kam es mit höherer Inzidenz zu schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie Nebenwirkungen, welche zum Absetzen der Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten ab einem Alter von 75 Jahren mit Adenokarzinom des Pankreas sollten sorgfältig untersucht werden, bevor eine Behandlung erwogen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Von den 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in der randomisierten Studie, die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin erhielten, waren 31 % mindestens 65 Jahre und 3,5 % mindestens 75 Jahre alt. Myelosuppressionen, periphere Neuropathien und Arthralgien waren bei Patienten ab 65 Jahren häufiger als bei Patienten unter 65 Jahren. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Car­boplatin bei Patienten ab 75 Jahren vor.

Ein pharmakokinetis­ches/pharmako­dynamisches Modell unter Verwendung der Daten von 125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten > 65 Jahren möglicherweise anfälliger für die Entstehung einer Neutropenie während des ersten Behandlungszy­klus sind.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitt en 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden. Es gibt im Anwendungsgebiet des metastasierten Mammakarzinoms bzw. des Adenokarzinoms des Pankreas bzw. des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms keinen relevanten Nutzen von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Pazenir ist zur intravenösen Anwendung. Verabreichen Sie die rekonstituierte Dispersion von Pazenir intravenös mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-gm-Filter. Es wird empfohlen, den Infusionsschlauch nach der Verabreichung mit isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von < 1.500 Zellen/mm3.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Pazenir ist eine Albumin-gebundene Nanopartikel-Formulierung von Paclitaxel, die wesentlich andere pharmakologische Merkmale als andere Formulierungen von Paclitaxel aufweisen kann (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Es soll deshalb nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden.

Überempfindlichke­it

In seltenen Fällen wurden schwere Überempfindlichke­itsreaktionen beobachtet, einschließlich sehr selten auftretender anaphylaktischer Reaktionen mit tödlichem Ausgang. Wenn eine Überempfindlichke­itsreaktion auftritt, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden, und der Patient darf nicht erneut mit Paclitaxel behandelt werden.

Hämatologie

Knochenmarksup­pression (insbesondere Neutropenie) tritt unter Therapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel häufig auf. Neutropenie ist dosisabhängig und eine dosisbegrenzende Toxizität. Während der Therapie mit Pazenir muss das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden. Die Patienten sollten daher keine erneuten Behandlungszyklen mit Pazenir erhalten, bis die Neutrophilenzahl wieder auf > 1.500 Zellen/mm3 angestiegen ist und die Thrombozytenzahl wieder auf > 100.000 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Neuropathie

Sensorische Neuropathie tritt unter Therapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel häufig auf, die Entwicklung schwerer Symptome ist weniger häufig. Das Auftreten einer sensorischen Neuropathie Grad 1 oder 2 erfordert normalerweise keine Dosisreduktion. Entwickelt sich unter einer Monotherapie mit Pazenir jedoch eine sensorische Neuropathie Grad 3, muss die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 1 oder 2 eingestellt werden. Für die nachfolgenden Zyklen mit Pazenir wird eine Reduzierung der Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Entwickelt sich bei kombinierter Anwendung von Pazenir und Gemcitabin eine periphere Neuropathie > Grad 3, ist Pazenir auszusetzen; die Behandlung mit Gemcitabin ist mit derselben Dosis fortzusetzen. Bei Besserung der peripheren Neuropathie auf Grad 0 oder 1 ist die Behandlung mit Pazenir in reduzierter Dosis wiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2). Entwickelt sich bei kombinierter Anwendung von

Pazenir und Carboplatin eine periphere Neuropathie Grad 3 oder höher, ist die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 0 oder 1 auszusetzen, mit anschließender Dosisreduktion für alle nachfolgenden Zyklen mit Pazenir und Carboplatin (siehe Abschnitt 4.2).

Sepsis

Über Sepsis wurde bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin erhielten, mit einer Rate von 5 % berichtet. Komplikationen infolge der Grunderkrankung Pankreaskarzinom, insbesondere Gallenobstruktion oder das Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als erhebliche begünstigende Faktoren identifiziert. Wenn sich bei einem Patienten Fieber entwickelt (unabhängig von der Neutrophilenzahl), sollte eine Behandlung mit Breitbandanti­biotika begonnen werden. Bei febriler Neutropenie ist die Behandlung mit Pazenir und Gemcitabin auszusetzen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ auf > 1.500 Zellen/mm3 angestiegen ist, anschließend ist die Behandlung mit reduzierten Dosisstufen wiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Pneumonitis

Zu Pneumonitis kam es bei 1 % der Patienten unter der Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und bei 4 % der Patienten unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin. Alle Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis engmaschig zu überwachen. Nach Ausschluss einer infektiösen Ätiologie ist die Behandlung mit Pazenir und Gemcitabin dauerhaft abzusetzen und unverzüglich mit einer angemessenen Behandlung und unterstützenden Maßnahmen zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Da die Toxizität von Paclitaxel bei eingeschränkter Leberfunktion erhöht sein kann, ist bei der Verabreichung von Pazenir bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen Vorsicht geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesondere für Myelosuppression. Diese Patienten müssen, bezogen auf die Entwicklung einer schweren Myelosuppression, engmaschig überwacht werden.

Pazenir wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN. Ferner wird Pazenir nicht empfohlen bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mäßig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN und AST < 10 x ULN) haben (siehe Abschnitt 5.2).

Kardiotoxizität

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel Stauungsinsuf­fizienz und linksventrikuläre Dysfunktion beobachtet. Die Mehrheit der betroffenen Patienten hatte zuvor kardiotoxische Arzneimittel wie Anthracycline eingenommen oder wies eine kardiale Grunderkrankung auf. Deshalb ist bei den mit Pazenir behandelten Patienten eine strenge ärztliche Überwachung auf kardiale Ereignisse notwendig.

Metastasen im zentralen Nervensystem

Bei Patienten mit Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel nicht nachgewiesen. ZNS-Metastasen sind generell durch eine systemische Chemotherapie nicht gut zu kontrollieren.

Gastrointestinale Symptome

Falls bei den Patienten nach der Gabe von Pazenir Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe eintreten, können diese mit den üblichen Antiemetika und obstipierenden Mitteln behandelt werden.

Augenerkrankungen

Zystoides Makulaödem (CMÖ) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelt wurden. Patienten mit beeinträchtigtem Sehvermögen sollten einer sofortigen und vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMÖ diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten ab 75 Jahre

Bei Patienten ab 75 Jahre wurde für die Kombinationsbe­handlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie kein Nutzen gezeigt. Bei sehr alten Patienten (> 75 Jahre), die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin erhielten, kam es mit höherer Inzidenz zu schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie Nebenwirkungen, welche zum Absetzen der Behandlung führten, unter anderem zu hämatologischen Toxizitäten, peripherer Neuropathie, verringertem Appetit und Dehydratation. Bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren mit Adenokarzinom des Pankreas ist sorgfältig abzuklären, ob sie Pazenir in Kombination mit Gemcitabin tolerieren können. Dabei sind insbesondere der Performance-Status, Komorbiditäten und ein erhöhtes Infektionsrisiko zu berücksichtigen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sonstige Hinweise

Da nur begrenzte Daten vorliegen, wurde bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas mit normalen CA 19–9-Spiegeln vor Beginn der Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin hinsichtlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens kein eindeutiger Nutzen belegt (siehe Abschnitt 5.1).

Erlotinib sollte nicht zusammen mit Pazenir plus Gemcitabin gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 mg, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb ist angesichts des Fehlens einer Studie zur Erfassung pharmakokinetischer Arzneimittel-Wechselwirkungen Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir), da die Toxizität von Paclitaxel aufgrund der höheren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die Anwendung von Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin), ist nicht empfohlen, da die Wirksamkeit aufgrund der geringeren Paclitaxel-Exposition beeinträchtigt sein kann.

Paclitaxel und Gemcitabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg. Die Paclitaxel-Clearance wird primär bestimmt durch die von CYP2C8 und CYP3A4 vermittelte Metabolisierung mit anschließender biliärer Exkretion, während Gemcitabin durch Cytidindeaminase inaktiviert und anschließend mit dem Urin ausgeschieden wird. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Pazenir und Gemcitabin wurden beim Menschen nicht untersucht.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom wurde eine pharmakokinetische Studie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Carboplatin durchgeführt. Dabei wurden zwischen Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Carboplatin keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt.

Pazenir ist beim Mammakarzinom als Monotherapie, beim Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit Gemcitabin bzw. beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom in Kombination mit Carboplatin indiziert (siehe Abschnitt 4.1). Pazenir sollte nicht in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu einen Monat nach der Behandlung mit Pazenir eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männlichen Patienten, die mit Pazenir behandelt werden, wird angeraten, während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und es zu vermeiden, ein Kind zu zeugen.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Paclitaxel bei Schwangeren vor. Es besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft schwerwiegende Geburtsfehler auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Pazenir einen Schwangerschaf­tstest durchführen. Pazenir darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Paclitaxel aufgrund des klinischen Zustandes der Mutter erforderlich ist.

Stillzeit

Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen ist Pazenir während der Stillzeit kontraindiziert. Das Stillen muss während der Behandlung unterbrochen werden.

Fertilität

Bei männlichen Ratten verursachten Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel Unfruchtbarkeit (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund von Beobachtungen bei Tieren kann sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität beeinträchtigt werden.

Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlung über eine Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Pazenir die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit besteht.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Paclitaxel hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Paclitaxel kann Nebenwirkungen verursachen wie Müdigkeit (sehr häufig) und Schwindel (häufig), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können. Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindlig fühlen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen, welche mit der Anwendung von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Zusammenhang standen, waren Neutropenie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie und gastrointestinale Erkrankungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 6 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in Verbindung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel als Monotherapie bei jeder Dosis und Indikation in klinischen Studien aufgetreten sind (N = 789) sowie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin beim Adenokarzinom des Pankreas in der klinischen Phase-III-Studie (N = 421), mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom in der Phase-III-Studie (N = 514) und bei der Anwendung nach der Zulassung.

Die Häufigkeitsangaben sind definiert als: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel berichtet wurden

	Monotherapie (N = 789)	Kombinationsthe­rapie mit Gemcitabin (N = 421)	Kombinationsthe­rapie mit Carboplatin (N = 514)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig:	Infektion, Harnwegsinfektion, Follikulitis, Infektion der oberen Atemwege, Candidiasis, Sinusitis	Sepsis, Pneumonie, orale Candidose	Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion
Gelegentlich:	Sepsis1, neutropenische Sepsis1, Pneumonie, orale Candidose, Nasopharingitis, Zellulitis, Herpes simplex, Virusinfektion, Herpes zoster, Pilzinfektion, katheterbedingte Infektion, Infektion an der Injektionsstelle		Sepsis, orale Candidose
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich:	Tumomekrose, Metastasenschmerz
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig:	Knochenmarksup­pression, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie	Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie	Neutropenie3, Thrombozytopenie3, Anämie3, Leukopenie3
Häufig:	Febrile Neutropenie	Panzytopenie	Febrile Neutropenie, Lymphopenie
Gelegentlich:		Thrombotischthrom­bozytopenische Purpura	Panzytopenie
Selten:	Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich:	Überempfindlichkeit		Arzneimittelübe­rempfindlichke­it, Überempfindlichkeit
Selten:	Schwere Überempfindlichke­it1

	Monotherapie (N = 789)	Kombinationsthe­rapie mit Gemcitabin (N = 421)	Kombinationsthe­rapie mit Carboplatin (N = 514)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Sehr häufig:	Anorexie	Dehydratation, verminderter Appetit, Hypokaliämie	verminderter Appetit
Häufig:	Dehydratation, verminderter Appetit, Hypokaliämie		Dehydratation
Gelegentlich:	Hypophosphatämie, Flüssigkeitsre­tention, Hypoalbuminämie, Polydipsie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie
Nicht bekannt:	Tumorlysesyndrom1
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig:		Depression, Schlaflosigkeit
Häufig:	Depression, Schlaflosigkeit, Angst	Angst	Schlaflosigkeit
Gelegentlich:	Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Periphere Neuropathie, Neuropathie, Hypästhesie, Parästhesie	Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgeusie	Periphere Neuropathie
Häufig:	Periphere sensorische Neuropathie, Schwindelgefühl, periphere motorische Neuropathie, Ataxie, Kopfschmerzen, Gefühlsstörung, Somnolenz, Dysgeusie		Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgeusie
Gelegentlich:	Polyneuropathie, Areflexie, Synkope, orthostatischer Schwindel, Dyskinesie, Hyporeflexie, Neuralgie, neuropathischer Schmerz, Tremor, Sinnesempfindun­gsverlust	Lähmung des siebten Hirnnervs
Nicht bekannt:	Multiple Hirnnervenlähmun­gen1

	Monotherapie (N = 789)	Kombinationsthe­rapie mit Gemcitabin (N = 421)	Kombinationsthe­rapie mit Carboplatin (N = 514)
Augenerkrankungen
Häufig:	Verschwommenes Sehen, Tränensekretion verstärkt, trockenes Auge, Keratokonjunkti­vitis sicca, Madarosis	Tränensekretion verstärkt	Verschwommenes Sehen
Gelegentlich:	Verminderte Sehschärfe, anomales Sehen, Augenreizung, Augenschmerzen, Konjunktivitis, Sehstörung, Augenjucken, Keratitis	Zystoides Makulaödem
Selten:	Zystoides Makulaödem1
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig:	Vertigo
Gelegentlich:	Tinnitus, Ohrschmerzen
Herzerkrankungen
Häufig:	Arrhythmie, Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie	Stauungsinsuf­fizienz, Tachykardie
Selten:	Herzstillstand, Stauungsinsuf­fizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, atrioventrikulärer Block1, Bradykardie
Gefäßerkrankungen
Häufig:	Hypertonie, Lymphödem, Flush, Hitzewallungen	Hypotonie, Hypertonie	Hypotonie, Hypertonie
Gelegentlich:	Hypotonie, Orthostasesyndrom, peripheres Kältegefühl	Flush	Flush
Selten:	Thrombose
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig:		Dyspnoe, Epistaxis, Husten	Dyspnoe
Häufig:	Interstitielle Pneumonitis2, Dyspnoe, Epistaxis, Pharyngolaryn­gealschmerzen, Husten, Rhinitis, Rhinorrhoe	Pneumonitis, Nasenverstopfung	Hämoptoe, Epistaxis, Husten

	Monotherapie (N = 789)	Kombinationsthe­rapie mit Gemcitabin (N = 421)	Kombinationsthe­rapie mit Carboplatin (N = 514)
Gelegentlich:	Lungenembolie, pulmonale Thromboembolie, Pleuraerguss, Belastungsdyspnoe, Sinus Sekretstau, verminderte Atemgeräusche, Husten mit Auswurf, allergische Rhinitis, Heiserkeit, Nasenverstopfung, trockene Nasenschleimhau­t, Giemen	Halstrockenheit, trockene Nasenschleimhaut	Pneumonitis
Nicht bekannt:	Stimmbandparese1
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig:	Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Stomatitis	Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch	Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation
Häufig:	Gastroösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Abdominale Distension, Schmerzen Oberbauch, orale Hypoästhesie	Darmobstruktion, Kolitis, Stomatitis, Mundtrockenheit	Stomatitis, Dyspepsie, Dysphagie, Abdominalschmerz
Gelegentlich:	Rektalblutung, Dysphagie, Flatulenz, Glossodynie, Mundtrockenheit, schmerzendes Zahnfleisch, lockerer Stuhlgang, Ösophagitis, Schmerzen Unterbauch, Mundulzeration, Mundschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:		Cholangitis	Hyperbilirubinämie
Gelegentlich:	Hepatomegalie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Sehr häufig:	Alopezie, Ausschlag	Alopezie, Ausschlag	Alopezie, Ausschlag

	Monotherapie (N = 789)	Kombinationsthe­rapie mit Gemcitabin (N = 421)	Kombinationsthe­rapie mit Carboplatin (N = 514)
Häufig:	Pruritus, trockene Haut, Nagelerkrankung, Erythem, Fingernagelpig­mentation/ Nagelverfärbung, Hauthyperpigmen­tierung, Onycholyse, Nagelveränderungen	Pruritus, trockene Haut, Nagelerkrankung	Pruritus, Nagelerkrankung
Gelegentlich:	Lichtempfindlichke­itsreaktion, Urtikaria, Hautschmerzen, generalisierter Pruritus, Ausschlag mit Juckreiz, Hauterkrankung, Pigmentierungsstörun­g, Hyperhidrose, Onychomadesis, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Dermatitis, nächtliche Schweißausbrüche, makulopapulöser Ausschlag, Vitiligo, Hypotrichose, Schmerzhaftigkeit des Nagelbetts, Nagelbeschwerden, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Hautläsion, aufgeschwollenes Gesicht		Exfoliation der Haut, allergische Dermatitis, Urtikaria
Sehr Selten:	Stevens-Johnson-Syndrom1, Epidermolysis acuta toxica 1
Nicht bekannt:	Palmar-plantares Erythrodysästhe­siesyndrom1,4, Sklerodermie1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Sehr häufig:	Arthralgie, Myalgie	Arthralgie, Myalgie, Schmerz in einer Extremität	Arthralgie, Myalgie
Häufig:	Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen	Muskuläre Schwäche, Knochenschmerzen	Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

	Monotherapie (N = 789)	Kombinationsthe­rapie mit Gemcitabin (N = 421)	Kombinationsthe­rapie mit Carboplatin (N = 514)
Gelegentlich:	Brustwandschmerz, muskuläre Schwäche, Nackenschmerzen, Leistenschmerzen, Muskelspasmen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Flankenschmerz, Gliederbeschwerden, Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:		Akutes Nierenversagen
Gelegentlich:	Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie, Nykturie, Polyurie, Harninkontinenz	Hämolytischurämis­ches Syndrom
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:	Brustschmerz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Ermüdung, Asthenie, Fieber	Ermüdung, Asthenie, Fieber, peripheres Ödem, Schüttelfrost,	Ermüdung, Asthenie, peripheres Ödem
Häufig:	Unwohlsein, Lethargie, Schwäche, peripheres Ödem, Schleimhauten­tzündung, Schmerz, Rigor, Ödem, verschlechterter Allgemeinzustand, Brustkorbschmerz, grippeähnliche Erkrankung, Hyperpyrexie	Reaktion an der Infusionsstelle	Fieber, Brustkorbschmerz
Gelegentlich:	Brustkorbbeschwer­den, anomaler Gang, Schwellung, Reaktion an der Injektionsstelle		Schleimhauten­tzündung, Extravasat an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Ausschlag an der Infusionsstelle
Selten:	Extravasat

	Monotherapie (N = 789)	Kombinationsthe­rapie mit Gemcitabin (N = 421)	Kombinationsthe­rapie mit Carboplatin (N = 514)
Untersuchungen
Sehr häufig:		Gewicht erniedrigt, erhöhte Alaninaminotran­sferase
Häufig:	Gewicht erniedrigt, erhöhte Alaninaminotran­sferase, erhöhte Aspartatamino­transferase, erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Erythrozytenzahl, erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Gamma-Glutamyltransfe­rase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut	Erhöhte Aspartatamino­transferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhtes Kreatinin im Blut	Gewicht erniedrigt, erhöhte Alaninaminotran­sferase, erhöhte Aspartatamino­transferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
Gelegentlich:	Erhöhter Blutdruck, erhöhtes Gewicht, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhtes Kreatinin im Blut, Glucose im Blut erhöht, Phosphor im Blut erhöht, Kalium im Blut erniedrigt, erhöhtes Bilirubin
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich:	Kontusion
Selten:	Radiation-Recall-Syndrom, strahlenbedingte Pneumonitis

1 Wie im Rahmen der Überwachung von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel nach Zulassung berichtet.

2 Die Berechnung der Pneumonitishäu­figkeit erfolgte auf Basis gepoolter Daten von 1.310 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien wegen Mammakarzinom oder anderer Indikationen eine Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel erhielten.

3 Anhand von Laboruntersuchungen erhoben: höchster Grad der Myelosuppression (behandeltes Kollektiv).

4 Bei einigen Patienten, die früher mit Capecitabin behandelt wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Dieser Abschnitt enthält die häufigsten Nebenwirkungen mit klinischer Relevanz, welche in Verbindung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel auftraten.

Es wurden Nebenwirkungen von 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom bewertet, die in der pivotalen klinischen Phase-III-Studie einmal alle drei Wochen mit 260 mg/m2 Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelt wurden (Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel).

Es wurden Nebenwirkungen von 421 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom bewertet, welche mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden (an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus mit jeweils 125 mg/m2 Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosierung von 1.000 mg/m2) und von 402 mit einer Gemcitabin-Monotherapie behandelten Patienten, die eine systemische Erstlinienbehan­dlung bei einem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas erhielten (Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gem­citabin).

Es wurden Nebenwirkungen von 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom bewertet, die mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin (100 mg/m2 Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus in Kombination mit Carboplatin, welches an Tag 1 eines jeden Zyklus gegeben wurde) in der randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie behandelt wurden (Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Car­boplatin). Die Beurteilung der TaxanToxizität anhand der von den Patienten gemachten Angaben erfolgte mithilfe der 4 Unterskalen des Fragebogens „Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane“. Bei der Analyse für wiederholte Messungen fielen die Ergebnisse auf 3 der 4 Unterskalen (periphere Neuropathie, Schmerzen an Händen/Füßen und Hörvermögen) zugunsten von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin aus (p < 0,002). Für die weitere Unterskala (Ödeme) wurde kein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gem­citabin

Über Sepsis wurde mit einer Rate von 5 % berichtet bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin im Rahmen einer klinischen Studie beim Adenokarzinom des Pankreas erhielten. Von den 22 Sepsis-Fällen, die unter Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin berichtet wurden, verliefen 5 tödlich. Komplikationen infolge der Grunderkrankung Pankreaskarzinom, insbesondere Gallenobstruktion oder das Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als erhebliche begünstigende Faktoren identifiziert. Wenn sich bei einem Patienten Fieber entwickelt (unabhängig von der Neutrophilenzahl), sollte eine Behandlung mit Breitbandanti­biotika begonnen werden. Bei febriler Neutropenie ist die Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin auszusetzen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ auf > 1.500 Zellen/mm3 angestiegen ist, anschließend ist die Behandlung mit reduzierten Dosisstufen wiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel – metastasiertes Mammakarzinom

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom war Neutropenie die auffälligste wichtige hämatologische Toxizität (von 79 % der Patienten gemeldet) und war schnell reversibel und dosisabhängig; Leukopenie wurde von 71 % der Patienten gemeldet. Neutropenie Grad 4 (< 500 Zellen/mm3) trat bei 9 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten auf. Febrile Neutropenie trat bei vier mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten auf. Anämie (Hb < 10 g/dl) wurde bei 46 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten beobachtet und war in drei Fällen schwer (Hb < 8 g/dl). Lymphopenie wurde bei 45 % der Patienten beobachtet.

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gem­citabin

In Tabelle 7 sind die Häufigkeit und der Schweregrad pathologischer Blutbildwerte bei Patienten, die mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin bzw. nur mit Gemcitabin behandelt wurden, aufgeführt.

Tabelle 7: Pathologische Blutbildwerte in der Studie an Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

	Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel (125 mg/m2)/ Gemcitabin		Gemcitabin
	Grad 1–4 (%)	Grad 3–4 (%)	Grad 1–4 (%)	Grad 3–4 (%)
Anämiea,b	97	13	96	12
Neutropeniea,b	73	38	58	27
Thrombozytopenieb,c	74	13	70	9

a 405 beurteilte Patienten in der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gem­citabin behandelten Gruppe

b 388 beurteilte Patienten in der mit Gemcitabin behandelten Gruppe

c 404 beurteilte Patienten in der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gem­citabin behandelten Gruppe.

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Car­boplatin

Über Anämie und Thrombozytopenie wurde im Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Car­boplatin-Arm häufiger als im Taxol/Carboplatin-Arm berichtet (54 % versus 28 % bzw. 45 % versus 27 %).

Erkrankungen des Nervensystems

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel – metastasiertes Mammakarzinom

Generell war die Häufigkeit und Schwere der Neurotoxizität bei den mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten dosisabhängig. Periphere Neuropathie (hauptsächlich sensorische Neuropathie Grad 1 oder 2) wurde bei 68 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten beobachtet, 10 % hatten den Schweregrad 3. Es gab keinen Fall von Grad 4.

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gem­citabin

Unter der Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin lag die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 3 bei 140 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Besserung um mindestens 1 Grad betrug 21 Tage, und die mediane Zeit bis zur Besserung einer peripheren Neuropathie Grad 3 auf Grad 0 oder 1 betrug 29 Tage. Von den Patienten, bei denen die Behandlung wegen peripherer Neuropathie unterbrochen wurde, konnten 44 % (31/70 Patienten) die Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in einer reduzierten Dosis wiederaufnehmen. Bei keinem der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin behandelten Patienten kam es zu peripherer Neuropathie Grad 4.

Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Car­boplatin

Unter der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin lag die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer behandlungsbe­dingten peripheren Neuropathie Grad 3 bei 121 Tagen, und die mediane Zeit bis zur Besserung der behandlungsbe­dingten peripheren Neuropathie von Grad 3 auf Grad 1 betrug 38 Tage. Bei keinem der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin behandelten Patienten kam es zu einer peripheren Neuropathie Grad 4.

Augenerkrankungen

Während der Überwachung nach Zulassung wurde unter der Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel selten über eine verminderte Sehschärfe infolge eines zystoiden Makulaödems berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gem­citabin Zu Pneumonitis kam es bei 4 % der Patienten unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin. Von den 17 Fällen von Pneumonitis, die bei Patienten gemeldet wurden, die mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, hatten 2 einen tödlichen Ausgang. Alle Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis engmaschig zu überwachen. Nach Ausschluss einer infektiösen Ätiologie und Stellung der Diagnose Pneumonitis ist die Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin dauerhaft abzusetzen und unverzüglich mit einer angemessenen Behandlung und unterstützenden Maßnahmen zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel – metastasiertes Mammakarzinom

Übelkeit trat bei 29 % und Diarrhoe bei 25 % der Patienten auf.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel – metastasiertes Mammakarzinom

Alopezie wurde bei > 80 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten beobachtet. Die Mehrzahl der Alopezie-Ereignisse trat innerhalb von weniger als einem Monat nach Beginn der Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel auf. Bei den meisten Patienten, bei denen es zu Alopezie kommt, ist mit einem ausgeprägten Haarverlust von > 50 % zu rechnen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel – metastasiertes Mammakarzinom

Arthralgie trat bei 32 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten auf und war in 6 % der Fälle schwerwiegend. Myalgie trat bei 24 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten auf und war in 7 % der Fälle schwerwiegend. Die Symptome waren gewöhnlich vorübergehend, traten meist drei Tage nach der Gabe von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel auf und verschwanden innerhalb einer Woche.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel – metastasiertes Mammakarzinom

Asthenie/Fatigue wurde bei 40 % der Patienten gemeldet.

Kinder und Jugendliche

Die Studie umfasste 106 Patienten, von diesen waren 104 pädiatrische Patienten im Alter von

6 Monaten bis unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 5.1). Bei jedem Patienten trat mindestens

1 Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie, Leukopenie und Fieber. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die für mehr als 2 Patienten berichtet wurden, waren Fieber, Rückenschmerzen, peripheres Ödem und Erbrechen. Bei der begrenzten Anzahl der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten pädiatrischen Patienten, wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Sicherheitsprofil ähnelte dem der erwachsenen Population.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das iufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Gegen eine Überdosierung mit Paclitaxel ist kein Antidot bekannt. Im Fall einer Überdosierung muss der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die am wichtigsten vorkommenden Toxizitäten wie Knochenmarkde­pression, Mukositis und periphere Neuropathie gerichtet werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, pflanzliche Alkaloide und andere natürliche Mittel, Taxane, ATC-Code: L01CD01

Wirkmechanismus

Paclitaxel ist ein Antimikrotubuli-Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli durch Hemmung ihrer Depolymerisation stabilisiert. Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von Mikrotubulibündeln während des Zellzyklus und multiple Mikrotubuli-Asteren in der Mitose.

Pazenir enthält Paclitaxel, das an ca. 130 nm große Humanserumalbumin-Nanopartikel gebunden ist, so dass Paclitaxel in einem nicht-kristallinen, amorphen Zustand vorliegt. Nach intravenöser Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel rasch zu löslichen, ca. 10 nm großen, an Albumin gebundenen Paclitaxel-Komplexen. Es ist bekannt, dass Albumin die kaveoläre Transzytose von Plasmakomponenten in die Endothelzellen vermittelt, und im Rahmen von In-vitro -Studien wurde nachgewiesen, dass die Gegenwart von Albumin den Transport von Paclitaxel durch die Endothelzellen fördert. Es wird angenommen, dass dieser verbesserte transendotheliale kaveoläre Transport durch den Albuminrezeptor gp-60 vermittelt wird und aufgrund des albuminbindenden Proteins Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine (SPARC) eine verstärkte Paclitaxel-Akkumulation im Bereich des Tumors auftritt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Mammakarzinom

Die Anwendung von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel für das metastasierte Mammakarzinom wird durch Daten von 106 Patienten in zwei einarmigen unverblindeten Studien und von 454 Patienten, die in einer randomisierten Phase-III-Vergleichsstudie behandelt wurden, unterstützt. Diese Informationen sind unten aufgeführt.

Einarmige unverblindete Studien

In einer Studie wurden 43 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelt, welche in Form einer Infusion über 30 Minuten mit einer Dosis von 175 mg/m2 gegeben wurden. In der zweiten Studie wurde eine Dosis von 300 mg/m2 als Infusion über 30 Minuten an 63 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom verwendet. Die Patienten wurden ohne vorherige Steroidgabe oder geplante G-CSF-Unterstützung behandelt. Die Zyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen gegeben. Die Ansprechraten bei allen Patienten betrugen jeweils 39,5 % (95%-KI: 24,9 %-54,2 %) und 47,6 % (95%-KI: 35,3 %-60,0 %). Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit betrug 5,3 Monate (175 mg/m2; 95%-KI: 4,6–6,2 Monate) und 6,1 Monate (300 mg/m2; 95%-KI: 4,2–9,8 Monate).

Randomisierte Vergleichsstudie

Diese multizentrische Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführt, die alle 3 Wochen eine Monotherapie mit Paclitaxel erhielten, entweder in Form von lösungsmittel­haltigem Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion mit Prämedikation zur Verhütung einer Überempfindlichkeit (N = 225) oder in Form von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel 260 mg/m2 als 30-minütige Infusion ohne Prämedikation (N = 229).

Bei der Aufnahme in die Studie hatten 64 % der Patienten einen beeinträchtigten Allgemeinzustand (ECOG 1 oder 2), 79 % hatten viszerale Metastasen und 76 % hatten mehr als 3 Metastasestellen.

14 % der Patienten hatten vorher noch keine Chemotherapie erhalten, 27 % hatten nur eine adjuvante Chemotherapie erhalten, 40 % nur wegen Metastasierung und 19 % wegen Metastasierung und zur adjuvanten Behandlung. 59 % der Patienten erhielten das Studienarzneimittel als Zweitlinien-Therapie oder in späterer Therapielinie. 77 % der Patienten hatten früher bereits Anthracycline erhalten.

Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit sowie progressionsfreies Überleben und Überleben für Patienten, die zuvor bereits eine First-Line-Therapie erhalten hatten, sind unten dargelegt.

Tabelle 8: Ergebnisse für Gesamtansprechrate, mediane Zeit bis zum Fortschreiten der

Krankheit und progressionsfreies Überleben laut Beurteilung des Prüfarztes

Wirksamkeitsva­riable	Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel (260 mg/m2)	Lösungsmittel­haltiges Paclitaxel (175 mg/m2)	p-Wert
Ansprechrate [95%-KI] (%)
> First-Line-Therapie	26,5 [18,98; 34,05] (n = 132)	13,2 [7,54; 18,93] (n = 136)	0,006a
*Mediane Zeit bis zur Krankheitspro­gression [95%-KI] (Wochen)
> First-Line-Therapie	20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)	16,1 [15,0; 19,3] (n = 135)	0,011b
*Medianes progressionsfreies Überleben [95%-KI] (Wochen)
> First-Line-Therapie 1 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)		16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)	0,010b
*Überleben [95%o-KI] (Wochen)
> First-Line-Therapie	56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)	46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)	0,020b

*Diese Daten basieren auf dem klinischen Studienbericht: CA012–0 Zusatz, endgültige Fassung (23. März 2005) a Chi-Quadrat-Test

b Log-Rank-Test

229 in der randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelte Patienten wurden auf Sicherheit hin evaluiert. Neurotoxizität gegenüber Paclitaxel wurde durch die Verbesserung um einen Schweregrad bei Patienten, die zu einem Zeitpunkt während der Therapie eine periphere Neuropathie Grad 3 erlebten, evaluiert. Der natürliche Verlauf von peripherer Neuropathie bis zum Abklingen auf Baseline aufgrund der kumulativen Toxizität von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel nach > 6 Behandlungszyklen wurde nicht evaluiert und ist weiterhin unbekannt.

Adenokarzinom des Pankreas

Eine multizentrische, multinationale, randomisierte, unverblindete Studie wurde an 861 Patienten durchgeführt, um Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel / Gemcitabin mit der Gemcitabin-Monotherapie als Erstlinienbehan­dlung bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas zu vergleichen. Die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wurden den Patienten (N = 431) als intravenöse Infusion über 30–40 Minuten in einer Dosis von 125 mg/m2 gefolgt von Gemcitabin als intravenöse Infusion über 30–40 Minuten in einer Dosis von 1.000 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus verabreicht. Im Vergleichstherapie-Arm wurde die Gemcitabin-Monotherapie den Patienten (N = 430) entsprechend der empfohlenen Dosis und des empfohlenen Dosierungsschemas verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Progress oder bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Von den 431 Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas, die auf die Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin randomisiert wurden, waren die meisten (93 %) weißer, 4 % schwarzer und 2 % asiatischer ethnischer Herkunft. 16 % der Patienten wiesen einen

Karnofsky-Performance-Status (KPS) von 100, 42 % einen KPS von 90, 35 % einen KPS von 80, 7 % einen KPS von 70 und < 1 % einen KPS von unter 70 auf. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, anamnestisch bekannter peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder

Bindegewebser­krankung und/oder interstitieller Lungenerkrankung waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Behandlungsarm Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel / Gemcitabin im Median 3,9 Monate und im Gemcitabin-Arm 2,8 Monate lang behandelt. 32 % der Patienten im Behandlungsarm Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel / Gemcitabin gegenüber 15 % der Patienten im Gemcitabin-Arm wurden 6 oder mehr Monate lang behandelt. Im behandelten Kollektiv betrug die mediane relative Dosisintensität für Gemcitabin im Behandlungsarm Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel / Gemcitabin 75 % und im Gemcitabin-Arm 85 %. Die mediane relative Dosisintensität von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel betrug 81 %. Im Behandlungsarm Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel / Gemcitabin wurde eine höhere mediane kumulative Gemcitabin-Dosis verabreicht (11.400 mg/m2) als im Gemcitabin-Arm (9.000 mg/m2).

Primärer Wirksamkeitsen­dpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Gesamtansprechrate (ORR), beide erhoben durch unabhängige, zentrale, verblindete radiologische Befundung anhand der RECIST-Leitlinien (Version 1.0).

Tabelle 9: Wirksamkeitser­gebnisse aus der randomisierten Studie an Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas (Intent-to-treat-Kollektiv)

	Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel (125 mg/m2)/G­emcitabine (N = 431)	Gemcitabin (N = 430)
Gesamtüberleben
Anzahl Todesfälle (%)	333(77)	359 (83)
Mediane Gesamtüberleben­szeit, Monate (95 %-KI)	8,5 (7,89; 9,53)	6,7 (6,01; 7,23)
HRa+g/g(95 %-Kl)a	0,72 (0,617; 0,835)
p-Wertb	< 0,0001
Überlebensrate in % (95 %-KI) nach
1 Jahr	35 % (29,7; 39,5)	22 % (18,1; 26,7)
2 Jahren	9 % (6,2; 13,1)	4 % (2,3; 7,2)
75. Perzentile Gesamtüberleben­szeit (Monate)	14,8	11,4
Progressionsfreies Überleben
Tod oder Progression, n (%)	277 (64)	265 (62)
Mediane progressionsfreie Überlebenszeit, Monate (95 %-KI)	5,5 (4,47; 5,95)	3,7 (3,61; 4,04)
HRa+g/g(95 %-Kl)a	0,69 (0,581; 0,821)
p-Wertb	< 0,0001
Gesamtansprechra­te
Bestätigte komplette oder partielle Remissionen insgesamt, n (%)	99 (23)	31 (7)
95 %-KI	19,1; 27,2	5,0; 10,1
Pa+g/Pg(95 %-Kl)	3,19 (2,178; 4,662)
p-Wert (x2-Test)	< 0,0001

KI = Konfidenzintervall, HRA+G/G = Hazard Ratio Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Gem­citabin/Gemci­tabin, pA+G/pG = Quotient der Ansprechraten unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Gem­citabin/Gemci­tabin a Stratifiziertes Proportional-Hazards-Modell nach Cox

b Stratifizierter Log-Rank-Test mit Stratifizierung nach geographischer Region (Nordamerika versus Sonstige), KPS (70 bis 80 versus 90 bis 100) und Vorliegen einer Lebermetastasierung (ja versus nein).

Bei den mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel / Gemcitabin behandelten Patienten ergab sich gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS mit einer 1,8-monatigen Verlängerung des medianen OS, einer 28 %igen Gesamtreduktion des Sterberisikos, einer 59 %igen Verbesserung der 1-Jahres-Überlebensrate und einer 125 %igen Verbesserung der 2-Jahres-Überlebensrate.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat-Kollektiv)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

(Patienten unter Risiko)	ö	3	£	9	12	15	1B	21	24	27	2Ü	3 2	3i	39
Paclitaxel-Albumin/GEM:	431	357	2G3		109		40	27	1G	9	4	1	1	0
GEM:	430	340	220	124.	€9	40	2£	15	7	3	1	0	0	0

Zeit (Monate)

Die Wirkungen der Behandlung auf das OS fielen für die Mehrzahl der nach bestimmten Kriterien (einschließlich Geschlecht, KPS, geographischer Region, primärer Lokalisierung des Pankreaskarzinoms, Stadium bei Diagnosestellung, Vorliegen von Lebermetastasen, Vorliegen einer Peritonealkar­zinomatose, vorherige Whipple-Operation, Vorhandensein eines Gallenstents bei Baseline, Vorliegen von Lungenmetastasen und Anzahl der Metastasierun­gsorte) vorab festgelegten Subgruppen zugunsten des Behandlungsarms Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel / Gemcitabin aus. Die Hazard Ratio (HR) für das Überleben in den Behandlungsarmen Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel / Gemcitabin und Gemcitabin betrug bei den Patienten ab 75 Jahren 1,08 (95 % – KI: 0,653; 1,797). Bei Patienten mit normalen CA 19–9-Spiegeln bei Baseline betrug die Überlebens-HR 1,07 (95 % – KI: 0,692; 1,661).

Bei den mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel / Gemcitabin behandelten Patienten ergab sich gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS mit einer 1,8-monatigen Verlängerung des medianen PFS.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie wurde an 1052 Chemotherapie-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom Stadium IIIb/IV durchgeführt. Verglichen wurden in der Studie Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin versus lösungsmittel­haltiges Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin als Erstlinienbehan­dlung bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom. Über 99 % der Patienten hatten einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus von 0 oder 1. Patienten mit vorbestehender Neuropathie > Grad 2 oder schwerwiegenden medizinischen Risikofaktoren, die eines der wichtigen Organsysteme betrafen, waren von der

Teilnahme ausgeschlossen. Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wurden den Patienten (N = 521) als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus ohne Steroid-Prämedikation und ohne Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonien-stimulierendem Faktor verabreicht. Unmittelbar nach dem Ende der Gabe von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg^min/ml nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus intravenös verabreicht.

Lösungsmittel­haltiges Paclitaxel wurde den Patienten (N = 531) als intravenöse Infusion über 3 Stunden in einer Dosis von 200 mg/m2 mit Standard-Prämedikation verabreicht; unmittelbar im Anschluss daran wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg^min/ml intravenös verabreicht. Beide Arzneimittel wurden an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus verabreicht. In beiden Studienarmen wurde die Behandlung bis zum Progress oder bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Die Patienten erhielten in beiden Studienarmen im Median 6 Behandlungszy­klen.

Primärer Wirksamkeitsen­dpunkt war die Gesamtansprechrate, definiert als der prozentuale Anteil von Patienten, die – basierend auf einer unabhängigen, zentralen, verblindeten radiologischen Befundung anhand der RECIST-Leitlinien (Version 1.0) – eine objektive bestätigte komplette oder partielle Remission erreichten. Die Patienten im Arm unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Car­boplatin wiesen eine im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm signifikant höhere Gesamtansprechrate auf: 33 % versus 25 %, p = 0,005 (Tabelle 10). Bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom mit Plattenepithel-Histologie bestand ein signifikanter Unterschied in der Gesamtansprechrate im Arm unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Car­boplatin verglichen mit dem Kontrollarm (N = 450, 41 % vs. 24 %, p< 0,001), dieser Unterschied schlug sich jedoch nicht in einem Unterschied hinsichtlich PFS oder OS nieder. Bei Patienten mit vom Plattenepithel­karzinom abweichender Histologie bestand zwischen den Behandlungsarmen kein Unterschied in Bezug auf die ORR (N = 602, 26 % vs. 25 %, p = 0,808).

Tabelle 10: Gesamtansprechrate in der randomisierten Studie an Patienten mit nicht

kleinzelligem Bronchialkarzinom (Intent-to-treat-Kollektiv)

Wirksamkeitspa­rameter	Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel (100 mg/m2/Woche) + Carboplatin (N = 521)	Lösungsmittel­haltiges Paclitaxel (200 mg/m2 alle 3 Wochen) + Carboplatin (N = 531)
Gesamtansprechrate (unabhängige Befundung)
Bestätigte komplette oder partielle Remission insgesamt, n (%)	170 (33 %)	132(25 %)
95%-KI (%)	28,6; 36,7	21,2; 28,5
pa/pt (95,1 %-KI)	1,313 (	L,082; 1,593)
p-Werta	0,005

KI = Konfidenzintervall; HRa/t = Hazard Ratio Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Car­boplatin / lösungsmittel­haltiges Paclitaxel+Car­boplatin; pA/pT = Quotient der Ansprechraten unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Car­boplatin / lösungsmittel­haltiges Paclitaxel+Car­boplatin.

a p-Wert basiert auf einem x2-Test.

Zwischen den beiden Behandlungsarmen bestand beim progressionsfreien Überleben (PFS; erhoben durch verblindete radiologische Befundung) und Gesamtüberleben (OS) kein statistisch signifikanter Unterschied. Für PFS und OS wurde eine Nichtunterlegen­heitsanalyse mit einer vorab festgelegten Nichtunterlegen­heitsgrenze von 15 % durchgeführt. Das Nichtunterlegen­heitskriterium wurde sowohl für PFS als auch für OS erfüllt, wobei die Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für die zugehörigen Hazard Ratios unter 1,176 lag (Tabelle 11).

Tabelle 11: Nichtunterlegen­heitsanalysen zum progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben in der randomisierten Studie an Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Intent-to-treat-Kollektiv)

Wirksamkeitspa­rameter	Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel (100 mg/m2/Woche) + Carboplatin (N = 521)	Lösungsmittel­haltiges Paclitaxel (200 mg/m2 alle 3 Wochen) + Carboplatin (N = 531)
Progressionsfreies Überlebena (unabhängige Befundung)
Tod oder Progression, n (%)	429(82 %)	442 (83 %)
Medianes PFS (95%-KI) (Monate)	6,8 (5,7; 7,7)	6,5 (5,7; 6,9)
HRa/t (95%-KI)	0,949 (0,830; 1,086)
Gesamtüberleben
Anzahl Todesfälle, n (%)	360 (69 %)	384 (72 %)
Medianes OS (95%-KI) (Monate)	12,1 (10,8; 12,9)	11,2 (10,3; 12,6)
HRa/t (95,1 %-KI)	0,922 (0,797; 1,066)

KI = Konfidenzintervall; HRa/t = Hazard Ratio Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Car­boplatin / lösungsmittel­haltiges Paclitaxel+Car­boplatin; pA/pT = Quotient der Ansprechraten unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Car­boplatin / lösungsmittel­haltiges Paclitaxel+Car­boplatin.

a Nach den methodologischen Erwägungen der EMA für den Endpunkt PFS: fehlende Werte oder Beginn einer neuen Folgetherapie wurden nicht zur Zensierung herangezogen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Studie ABI-007-PST-001, eine multizentrische, offene Dosisfindungsstudie der Phase I/II zur Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit von wöchentlich verabreichten Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, umfasste insgesamt 106 Patienten im Alter von > 6 Monaten bis < 24 Jahren.

Der Phase-I-Abschnitt der Studie umfasste insgesamt 64 Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren. In diesem Abschnitt wurde die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose , MTD) auf 240 mg/m2 festgelegt, verabreicht als intravenöse, 30-minütige Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus.

Im Phase-II-Abschnitt wurden unter Verwendung eines zweistufigen Minimax-Designs nach Simon 42 Patienten, zwischen 6 Monate und 24 Jahre mit rezidivierendem oder refraktärem Ewing-Sarkom, Neuroblastom oder Rhabdomyosarkom, eingeschlossen, um die Antitumorwirkung, anhand der Gesamtansprechrate (overall response rate , ORR), zu beurteilen. Von den 42 Patienten war 1 Patient < 2 Jahre alt, 27 waren zwischen > 2 und < 12 Jahre alt, 12 waren zwischen > 12 und < 18 Jahre alt und 2 erwachsene Patienten waren zwischen > 18 und 24 Jahre alt.

Die Patienten wurden für eine mediane Dauer von 2 Zyklen mit der MTD behandelt. Von den

41 Patienten, die für die Wirksamkeitsbe­urteilung in Stufe 1 infrage kamen, wurde bei einem Patienten in der Gruppe mit Rhabdomyosarkom (n = 14) ein partielles Ansprechen (partial response , PR) bestätigt, was in einer ORR von 7,1 % (95%-KI: 0,2; 33,9) resultierte. Weder in der Gruppe mit Ewing-Sarkom (n = 13) noch in der Gruppe mit Neuroblastom (n = 14) wurde ein bestätigtes vollständiges Ansprechen (complete response , CR) oder PR beobachtet. Keiner der Studienarme wurde in Stufe 2 fortgesetzt, da die im Prüfplan definierte Voraussetzung von > 2 Patienten mit einem bestätigten Ansprechen nicht erfüllt wurde.

Die Ergebnisse des medianen Gesamtüberlebens, einschließlich des 1-jährigen Nachbeobachtun­gszeitraums, betrugen 32,1 Wochen (95%-KI: 21,4; 72,9), 32,0 Wochen (95%-KI: 12; nicht ermittelt) und 19,6 Wochen (95%-KI: 4; 25,7) für die Gruppe mit Ewing-Sarkom, Neuroblastom und Rhabdomyosarkom.

Das Gesamtsicherhe­itsprofil von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Kindern und Jugendlichen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8). Basierend auf diesen Ergebnissen kam man zu dem Schluss, dass Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel als Monotherapie keine bedeutsame klinische Aktivität oder einen Überlebensvorteil erzielten, die eine weitere Entwicklung bei Kindern und Jugendlichen rechtfertigen würde.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Gesamt-Paclitaxel nach 30– und 180-minütigen Infusionen von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel mit einer Dosis von 80 bis 375 mg/m2 wurde in klinischen Studien ermittelt. Die Paclitaxel-Exposition (AUC) erhöhte sich linear von 2.653 auf 16.736 ng^h/ml analog zu einer Dosis von 80 bis 300 mg/m2.

In einer Studie mit Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Paclitaxel nach intravenöser 30-minütiger Infusion von 260 mg/m2 Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel mit den Werten nach einer 3-stündigen Injektion von 175 mg/m2 lösungsmittel­haltigem Paclitaxel verglichen. Basierend auf einer kompartimentfreien PK-Analyse war die Plasmaclearance von Paclitaxel nach der Gabe von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel höher (43 %) als nach einer lösungsmittel­haltigen Paclitaxel-Injektion, und auch das Verteilungsvolumen war bei Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel höher (53 %). Bezogen auf die terminale Halbwertszeit gab es keine Unterschiede.

In einer Studie mit wiederholter Verabreichung an 12 Patienten, denen Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in einer Dosis von 260 mg/m2 intravenös gegeben wurden, betrug die intra-individuelle Schwankung der AUC 19 % (Bereich = 3,21 % bis 37,70 %). Es gab keine Anzeichen für eine Akkumulation von Paclitaxel nach mehreren Behandlungszyklen.

Verteilung

Nach der Gabe von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Patienten mit soliden Tumoren wird Paclitaxel gleichmäßig in Blutzellen und Plasma verteilt und in hohem Maße an Plasmaproteine (94 %) gebunden.

Die Proteinbindung von Paclitaxel nach der Verabreichung von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wurde in einer intra-individuellen Vergleichsstudie mittels Ultrafiltration ermittelt. Die Fraktion von freiem Paclitaxel war unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel signifikant höher (6,2 %) als unter lösungsmittel­haltigem Paclitaxel (2,3 %). Dies führte zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber ungebundenem Paclitaxel bei Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel im Vergleich zu lösungsmittel­haltigem Paclitaxel, obwohl die Gesamtexposition vergleichbar ist. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass Paclitaxel nicht wie bei der lösungsmittel­haltigen Formulierung in Cremophor-EL-Mizellen eingeschlossen ist. Nach Angaben in der veröffentlichten Literatur über In-vitro -Studien zur Bindung von Humanserumproteinen (bei Verwendung von Paclitaxel in Konzentrationen von 0,1 bis 50 ^g/ml) hatte die Gegenwart von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin keinerlei Auswirkung auf die Proteinbindung von Paclitaxel erkennen lassen.

Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse beträgt das Gesamtverteilun­gsvolumen etwa 1741 l; das große Verteilungsvolumen weist auf eine ausgedehnte paravasale Verteilung und/oder Gewebebindung von Paclitaxel hin.

Biotransformation und Elimination

In der veröffentlichten Literatur über In-vitro -Studien der humanen Lebermikrosome und Gewebeschnitte wird berichtet, dass Paclitaxel in erster Linie zu 6a-Hydroxypaclitaxel und mit geringerem Anteil zu den zwei Metaboliten 3’-p -Hydroxypaclitaxel und 6a-3’-p -Dihydroxypaclitaxel metabolisiert wird. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten erfolgt jeweils über CYP2C8,

CYP3A4 bzw. beide Isoenzyme (CYP2C8 und CYP3A4).

Nach einer 30-minütigen Infusion von 260 mg/m2 Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom betrug der Mittelwert für die kumulative Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs im Urin 4 % der verabreichten Gesamtdosis mit weniger als 1 % in Form der Metaboliten 6a-Hydroxypaclitaxel und 3’-p -Hydroxypaclitaxel, was auf eine weitreichende nicht-renale Clearance hinweist. Der Haupteliminati­onsweg von Paclitaxel besteht in der hepatischen Metabolisierung und biliären Exkretion.

Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg/m2 liegt die mittlere Plasmaclearance von Paclitaxel zwischen 13 und 30 l/h/m2 und die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 13 und 27 Stunden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Populationsphar­makokinetik von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. In diese Analyse wurden Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 130) und solche mit vorbestehender leichter (n = 8), mäßiger (n = 7) oder starker (n = 5) Einschränkung der Leberfunktion (entsprechend den Kriterien der NCI Organ Dysfunction Working Group ) einbezogen. Die Ergebnisse zeigen, dass eine leicht eingeschränkte LeberfUnktion (Gesamtbilirubin > 1 bis < 1,5 x ULN) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat. Patienten mit mäßig (Gesamtbilirubin > 1,5 bis < 3 x ULN) oder stark (Gesamtbilirubin > 3 bis < 5 x ULN) eingeschränkter Leberfunktion weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme der maximalen Eliminationsrate von Paclitaxel um 22 % bis 26 % und eine Zunahme der mittleren AUC von Paclitaxel um etwa 20 % auf. Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen Einfluss auf die mittlere Cmax von Paclitaxel. Ferner zeigt die Elimination von Paclitaxel eine umgekehrte Korrelation mit Gesamtbilirubin und eine positive Korrelation mit Serumalbumin.

Ein pharmakokinetis­ches/pharmako­dynamisches Modell weist nach Korrektur für die Exposition gegenüber Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel auf keine Korrelation zwischen Leberfunktion (gezeigt anhand des Albuminspiegels oder Gesamtbilirubin­werts in der Ausgangslage) und Neutropenie hin.

Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 5 x ULN und für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

In die populationsphar­makokinetische Analyse wurden Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 65) und solche mit vorbestehender leichter (n = 61), mäßiger (n = 23) oder starker (n = l) Einschränkung der Nierenfunktion (entsprechend den vorläufigen FDA-Guidance-Kriterien 2010) einbezogen. Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 bis < 90 ml/min) hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik nicht ausreichend und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Eine populationsphar­makokinetische Analyse von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel umfasste Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren und zeigte, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und C max) von Paclitaxel hat.

Ein pharmakokinetis­ches/pharmako­dynamisches Modell unter Verwendung der Daten von

125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten > 65 Jahren möglicherweise anfälliger für die Entstehung einer Neutropenie während des ersten Behandlungszyklus sind, obwohl die Paclitaxel-Plasmaexposition vom Alter nicht beeinflusst wird.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde in der Phase I einer Phase-I/II-Studie mit 64 Patienten (im Alter von 2 Jahren bis < 18 Jahren) mit rezidivierten oder refraktären pädiatrischen soliden Tumoren nach 30-minütiger intravenöser Infusion im Dosisbereich von 120 mg/m2 bis 270 mg/m2 bestimmt. Nach einer Dosissteigerung von 120 bis 270 mg/m2 lag die mittlere AUC(0-inf) bei 8867 bis 14.361 ng*h/ml bzw. die Cmax bei 3488 bis 8078 ng/ml.

Die dosisnormierten Spitzenplasmas­piegel waren über den untersuchten Dosisbereich hinweg vergleichbar, jedoch waren die dosisnormierten Gesamtplasmakon­zentrationen nur über den Dosisbereich von 120 mg/m2 bis 240 mg/m2 vergleichbar, während die dosisnormierte AUC, bei einer Dosis von 270 mg/m2 niedriger war. Bei der MTD von 240 mg/m2 lag die mittlere CL bei 19,1 l/h und die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 13,5 Stunden.

Bei Kindern und Jugendlichen stieg die Paclitaxel-Exposition mit höheren Dosen, und die wöchentliche Arzneimittelex­position war höher als bei Erwachsenen.

Weitere intrinsische Faktoren

Populationsphar­makokinetische Analysen von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel weisen darauf hin, dass Geschlecht, Ethnie (asiatisch vs. weiß) und Art der soliden Tumoren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel haben. Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg hatten eine um ca. 25 % niedrigere AUC für Paclitaxel als Patienten mit einem Körpergewicht von 75 kg. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unklar.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Paclitaxel liegen nicht vor. Ausgehend von der veröffentlichten Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkmechanismus in klinischen Dosen ein potenziell kanzerogener und genotoxischer Wirkstoff. Paclitaxel hat sich in vitro (Chromosomena­berrationen in menschlichen Lymphozyten) und in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) als klastogen erwiesen. Paclitaxel war in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) genotoxisch, induzierte jedoch keine Mutagenität im Ames-Test oder im Hypoxanthin-Guaninphospho­ribosyltransfe­rase(CHO/HGPRT)-Genmutationsassay an ovarialen Zellen des chinesischen Hamsters.

Paclitaxel führte bei Ratten in Dosierungen unterhalb der menschlichen therapeutischen Dosis zu herabgesetzter Fertilität, wenn es männlichen und weiblichen Ratten vor oder während der Paarung verabreicht wurde, sowie zu fetaler Toxizität. Tierversuche mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel zeigten irreversible toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane bei klinisch relevanten Expositionsspi­egeln.

Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Paclitaxel an Ratten an den Tagen 9 bis 10 nach der Geburt waren die Konzentrationen von Radioaktivität in der Milch höher als im Plasma und sanken parallel zu den Plasmakonzentra­tionen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Albumin (vom Menschen)

Natriumcaprylat

N-Acetyltryptophan

Natriumchlorid

Salzsäure

Natriumhydroxid

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

3 Jahre

Stabilität der rekonstituierten Dispersion in der Durchstechflasche

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2–8 °C über 24 Stunden nachgewiesen, wenn die Durchstechflasche im Originalkarton aufbewahrt und vor starker Lichteinstrahlung geschützt wird. Alternativ kann im Reinraum ein Lichtschutz verwendet werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Dispersion unverzüglich in einen Infusionsbeutel gefüllt werden, es sei denn, die Öffnungs-/Rekonstitutions-/Verdünnungsmethode schließt das Risiko für eine mikrobielle Kontamination aus. Falls die Dispersion nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch beim Anwender.

Stabilität der rekonstituierten Dispersion im Infusionsbeutel

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C und unter Schutz vor Lichteinstrahlung und anschließend für 4 Stunden bei 15–25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Dispersion sofort verwendet werden, es sei denn, die Öffnungs-/Rekonstitutions-/Verdünnungsmethode schließt das Risiko für eine mikrobielle Kontamination aus. Falls die Dispersion nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch beim Anwender.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Stabilität des Arzneimittels wird weder durch Einfrieren noch durch Lagerung im Kühlschrank beeinträchtigt.

Rekonstituierte Dispersion

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche zu 50 ml (Typ-1-Glas) mit Stopfen (Butylkautschuk), mit einer Dichtung (Aluminium) und 100 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Packungsgröße: eine Durchstechflasche.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Vorsichtsmaßnahmen für die Zubereitung und Anwendung

Paclitaxel ist ein zytotoxisches antikanzerogenes Arzneimittel, und wie auch bei anderen potenziell toxischen Stoffen ist beim Umgang mit Pazenir Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe, Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Wenn die Dispersion mit der Haut in Berührung kommt, sollte die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei einem Kontakt mit den Schleimhäuten sollten die Schleimhäute gründlich mit Wasser gespült werden. Pazenir sollte nur von Personal zubereitet und angewendet werden, das im Umgang mit Zytostatika angemessen geschult wurde. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen Pazenir nicht handhaben.

Wegen der Möglichkeit einer Paravasation empfiehlt es sich, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine Begrenzung der Infusionsdauer von Pazenir auf 30 Minuten, wie angegeben, vermindert die Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen.

Rekonstitution und Gabe des Arzneimittels

Pazenir wird als steriles lyophilisiertes Pulver geliefert und muss vor der Verwendung rekonstituiert werden. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion 5 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Unter Verwendung einer sterilen Spritze werden langsam über einen Zeitraum von mindestens 1 Minute 20 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung in eine Durchstechflasche mit Pazenir injiziert.

Die Lösung muss gegen die Innenwand der Durchstechflasche gespritzt werden. Die Lösung darf nicht direkt auf das Pulver gespritzt werden, da dies zu Schaumbildung führt.

Nach vollständiger Zugabe der Lösung sollte die Durchstechflasche mindestens 5 Minuten ruhen, um eine gute Benetzung des Feststoffes zu gewährleisten. Dann sollte die Durchstechflasche für mindestens 2 Minuten langsam und vorsichtig geschwenkt und/oder invertiert werden, bis eine komplette Redispergierung des Pulvers erfolgt ist. Eine Schaumbildung muss vermieden werden. Im Falle eines Schäumens oder Klumpens die Dispersion mindestens 15 Minuten stehenlassen, bis sich der Schaum gesetzt hat.

Die rekonstituierte Dispersion sollte milchig und homogen sein und keine sichtbaren Ausfällungen aufweisen. Ein leichtes Absetzen der rekonstituierten Dispersion kann auftreten. Falls Ausfällungen oder Sinkstoffe sichtbar sind, muss die Durchstechflasche erneut sanft invertiert werden, um vor der Anwendung eine komplette Redispergierung zu erzielen.

Prüfen Sie die Dispersion in der Durchstechflasche auf Fremdpartikel. Verabreichen Sie die rekonstituierte Dispersion nicht, wenn in der Durchstechflasche sichtbare Fremdpartikel vorhanden sind.

Das für den Patienten notwendige exakte Gesamtdosisvolumen der 5-mg/ml-Dispersion ist zu berechnen und die entsprechende Menge des rekonstituierten Pazenir in einen leeren, sterilen PVC-haltigen oder PVC-freien Infusionsbeutel zu injizieren.

Die Verwendung von Medizinprodukten, welche Silikonöl als Gleitmittel enthalten (d. h. Spritzen und Infusionsbeutel), zur Rekonstitution und Verabreichung von Pazenir kann zur Bildung proteinöser Fäden führen. Verabreichen Sie Pazenir mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-^m-Filter, um eine Verabreichung dieser Fäden zu vermeiden. Die Anwendung eines 15-gm-Filters entfernt die Fäden und verändert die physikalischen und chemischen Eigenschaften des rekonstituierten Produktes nicht.

Die Verwendung von Filtern mit einer Porengröße von weniger als 15 ^m kann zum Verstopfen des Filters führen.

Eine Verwendung spezieller Di(2-Ethylhexyl)phthalat-(DEHP)-freier Lösungsbehältnisse oder Infusionsbestecke ist für die Zubereitung oder Gabe der Infusionen von Pazenir nicht erforderlich.

Es wird empfohlen, den Infusionsschlauch nach der Verabreichung mit isotonischer Natriumchlori­dInjektionslösung zu spülen, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1317/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG 06. Mai 2019