Pelzont - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 1.000 mg Nicotinsäure und 20 mg Laropiprant.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 128,4 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung.

einer Seite.

Kapselförmige, weiße bis gebrochen-weiße Tablette mit der Prägung

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

4. klinische angaben4.1 an­wendungsgebie­te

Pelzont ist indiziert zur Behandlung von Fettstoff

lstörungen, insbesondere bei erwachsenen

Patienten mit kombinierter Dyslipidämie, die durch erhöhtes LDL-Cholesterin und erhöhte Triglyzeride sowie niedrige HDL-Cholesterin-Werte gekennzeichnet ist, und bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre).

Pelzont sollte in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statinen) bei Patienten angewendet werden, bei denen die cholesterinsenkende Wirkung einer HMG-CoA-Reduktase-Hemmer-Monotherapie unzureichend ist. Es kann als Monotherapie nur bei Patienten angewendet werden, bei denen HMG-C Reduktase-Hemmer als nicht geeignet erachtet werden oder nicht

vertragen werden. Diäte Gewichtsreduktion)

r andere nicht pharmakologische Behandlungen (z. B. Bewegung, während der Therapie mit Pelzont fortgesetzt werden.

4.2 Dosierung Art der Anwendung

4.2 Dosierung Art der Anwendung

Dosierung

Die Anfangsdosierung besteht aus einer Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (1.000 mg Nicotinsäure/20 mg Laropiprant) einmal täglich. Es wird empfohlen, nach 4 Wochen die Dosierung auf die Erhaltungsdosis von 2.000 mg/40 mg, entsprechend zwei Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (zu jeweils 1.000 mg/20 mg), einmal täglich zu erhöhen. Dosierungen über 2.000 mg/40 mg täglich wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Wurde die Einnahme von Pelzont weniger als 7 Tage in Folge unterbrochen, können die Patienten die Therapie mit der zuletzt verordneten Dosis wieder aufnehmen. Wenn die Einnahme von Pelzont 7 Tage in Folge oder länger unterbrochen wurde, sollte die Therapie in der ersten Woche mit einer Dosierung von 1.000 mg/20 mg wieder aufgenommen werden, bevor auf die Erhaltungsdosis von 2.000 mg/40 mg erhöht wird.

Patienten, die von einem Nicotinsäurepräpa­rat in retardierter Form von 2.000 mg oder mehr umgestellt werden, können die Therapie mit Pelzont mit der 2.000 mg/40 mg-Dosierung beginnen.

Patienten, die von einer niedrigeren Dosis als 2.000 mg von einem Nicotinsäurepräpa­rat in retardierter Form umgestellt werden, sollten die Therapie mit Pelzont mit der Anfangsdosis von 1.000 mg/20 mg beginnen und nach 4 Wochen auf die Erhaltungsdosis von 2.000 mg/40 mg erhöhen. Patienten, die von einem schnell freisetzenden Nicotinsäurepräpa­rat auf Pelzont umgestellt werden, sollten die Therapie mit Pelzont mit der 1.000 mg/20 mg-Dosierung beginnen und nach 4 Wochen auf die Erhaltungsdosis von 2.000 mg/40 mg erhöhen.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit zur Anwendung von Pelzont bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren sind bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Die Anwendung von Pelzont bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Wie andere Nicotinsäurepräpa­rate ist Pelzont bei Patienten mit signifikanter oder unklarer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert und sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da Nicotinsäure und ihre Metaboliten vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Begleittherapie

Acetylsalicylsäure führt zu keiner weiteren Flushreduktion über die von Pelzont hinaus. Daher ist keine Behandlung mit Acetylsalicylsäure zur Erleichterung der Flush-Symptome erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Da die gleichzeitige Einnahme von Anionenaustausc

en die Bioverfügbarkeit von säurehaltigen

Arzneimitteln wie Nicotinsäure verringern kann, wird em pfohlen, Pelzont > 1 Stunde vor oder > 4 Stunden nach Einnahme von Anionenaustau­scherharzen einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten als Ganzes mit dem Essen am Abend oder vor dem Schlafengehen eingenommen

werden.

Um die veränderte Wirkstofffrei

geteilt, zerbrochen, zerkleine verhindern, sollte der Konsu Zeitpunkt der Arzneimittelein

4.3 Gegenanz

ung zu erhalten, dürfen die Tabletten vor der Einnahme nicht zerkaut werden. Um das Auftreten eines möglichen Flush zu

von Alkohol, von Heißgetränken oder stark gewürzten Speisen zum nahme vermieden werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Signifikante oder unklare Leberfunktion­sstörung.

Akute Magengeschwüre.

Arterielle Blutungen.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Falls Pelzont gleichzeitig mit einem Statin angewendet wird, sollte die „Zusammenfassung der Merkmale“ (Fachinformation) des Statins beachtet werden.

Wirkungen auf die Leber

Die Umstellung von schnell freisetzender (kristalliner) Nicotinsäure auf Pelzont wurde nicht untersucht. Es kam jedoch zu Fällen schwerer Lebertoxizität einschließlich fulminanter hepatischer Nekrose bei Patienten, die von schnell freisetzender Nicotinsäure auf lang wirksame Nicotinsäure in äquivalenter Dosierung umgestellt wurden. Daher sollten Patienten, die von schnell freisetzender Nicotinsäure auf Pelzont umgestellt werden, die Therapie mit der Dosierung von 1.000 mg/20 mg beginnen.

Pelzont sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol zu sich nehmen und/oder eine Lebererkrankung in ihrer Krankengeschichte haben, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Wie andere lipidsenkende Therapien wurden Nicotinsäurepräpa­rate mit abnormen Leberwerten in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die Erhöhung der Transaminasen war nach dem Absetzen der Therapie reversibel.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung sowie im Verlauf der Behandlung zunächst alle 6–12 Wochen im ersten Jahr, danach in regelmäßigen Abständen (z. B. halbjährlich) empfohlen. Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollten beobachtet werden, bis sich die Werte normalisiert haben. Bei einem anhaltenden Anstieg der Alaninaminotran­sferase (ALT) oder Aspartatamino­transferase (AST) auf das 3-Fache oder über das 3-Fache des oberen Normwertes wird empfohlen, die Dosis zu reduzieren oder Pelzont abzusetzen.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Die Kombination von Nicotinsäure in lipidsenkenden Dosen (> 1.000 mg/r Tag) und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statinen) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhab­domyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte, die eine Kombinationsthe­rapie mit Statinen und Pelzont in Erwägung ziehen, sollten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen

che der Muskulatur überwachen,

ei Dosiserhöhung. Regelmäßige ituationen in Betracht zu ziehen, jedoch kann ausgeschlossen werden.

und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder S insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung Bestimmungen der Creatinkinase (CK) sind in solch dadurch das Auftreten einer schweren Myopathie nic

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht:

Alter über 70 Jahre Nierenfunktion­sstörung nicht oder nicht ausreichend behandelte Hypothyreose hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese Alkoholmissbrauch.

Wenn während der Behandlung mit Pelzont und einem Statin Muskelschmerzen, – schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen.

Ethnische Zugehörigkeit

In einer laufenden klinischen Endpunktstudie zeigte eine Zwischenanalyse einer unabhängigen Sicherheitskom­mission, dass die Myopathiehäufigkeit bei chinesischen Patienten unter Pelzont zusammen mit Simvastatin 40 mg höher als erwartet war. Daher ist Vorsicht geboten, wenn chinesische Patienten mit Pelzont zusammen mit Simvastatin oder Ezetimib/Simvas­tatin (insbesondere mit Simvastatin-Dosen ab 40 mg) behandelt werden. Da das Myopathierisiko unter Statinen dosisabhängig ist, wird die Anwendung von Pelzont zusammen mit Simvastatin 80 mg oder Ezetimib 10 mg/Simvastatin 80 mg nicht für chinesische Patienten empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Pelzont mit Simvastatin oder Ezetimib/Simvas­tatin für andere asiatische Patienten besteht.

Nierenfunktion­sstörung

Da Nicotinsäure und ihre Metaboliten über die Niere ausgeschieden werden, sollte Pelzont bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkungen auf den Blutzucker

Nicotinsäurepräpa­rate wurden mit ansteigenden Nüchternblutzuc­kerwerten in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Diabetiker oder prädiabetische Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Eine Anpassung der Ernährung und/oder der blutzuckersenkenden Therapie kann erforderlich sein.

Akutes Koronarsyndrom

Wie bei anderen Nicotinsäurepräpa­raten ist Vorsicht geboten, wenn Pelzont bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder akutem Myokardinfarkt angewendet wird, insbesondere wenn diese Patienten auch vasoaktive Arzneimittel wie Nitrate, Kalziumkanalblocker oder antiadrenerge Substanzen erhalten.

Hämatologische Wirkungen

Wie andere Nicotinsäurepräpa­rate wurde Pelzont (2.000 mg/40 mg) mit einer leichten Abnahme der Thrombozytenzahl in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Daher sind Patienten, die sich einer Operation unterziehen müssen, sorgfältig zu untersuchen.

(gp

Wirkungen auf die Harnsäure

Wie andere Nicotinsäurepräpa­rate wurde Pelzont (2.000 mg/ 40 mg) mit leicht erhöhten

Harnsäurespiegeln in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte Pelzont bei Patienten mit Gicht oder für Gicht prädisponierten Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.

Hypophosphatämie

Wie andere Nicotinsäurepräpa­rate wurde Pelzont mit einer geringen Reduktion des Phosphatspiegels in Verbindung gebracht. Daher sind Patienten mit entsprechender Disposition engmaschig zu überwachen.

Andere

Wie unter anderen Nicotinsäurepräpa­raten sind Patienten mit Ikterus, hepatobiliären Erkrankungen oder Magengeschwüren in der Anamnese engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Sonstiger Bestandteil

Pelzont enthält Lactose. Patienten mit einer der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Genuss von Alkohol, heißen Getränken oder stark gewürzten Speisen kann Nebenwirkungen wie Flush verstärken und sollte daher zeitgleich mit der Einnahme von Pelzont vermieden werden.

Nicotinsäure

Wirkungen von Nicotinsäure auf andere Arzneimittel

Antihypertensive Therapie: Nicotinsäure kann die Wirkungen von Ganglienblockern und vasoaktiven Arzneimitteln wie Nitraten, Kalziumkanalbloc­kern und adrenergen Rezeptorblockern verstärken, was zu einer orthostatischen Hypotonie führen kann.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Wurde Simvastatin mit Nicotinsäure kombiniert, wurde ein leichter Anstieg der AUC und Cmax der Simvastatinsäure (aktive Form des Simvastatins) beobachtet, der ohne klinische Relevanz sein dürfte. Die pharmakokinetische Wechselwirkung von Pelzont mit Statinen wurde nur mit Simvastatin untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Nicotinsäure

Anionenaustau­scherharze: Da die gleichzeitige Einnahme von Anionenaustau­scherharzen die Bioverfügbarkeit von säurehaltigen Arzneimitteln wie Nicotinsäure verringern kann, wird empfohlen, Pelzont > 1 Stunde vor oder > 4 Stunden nach Einnahme eines Anionenaustau­scherharzes einzunehmen.

Ergänzungspräpa­rate mit Nicotinsäure: Vitamine oder andere Nahrungsergänzun­gsmittel, die 50 mg/Tag Nicotinsäure (oder Nicotinamid) oder mehr enthalten, wurden nicht zusammen mit Pelzont untersucht. Die Ärzte sollten eine mögliche Einnahme von Nicotinsäure aus Vitaminpräparaten und Nahrungsergänzun­gsmitteln berücksichtigen, wenn sie Pelzont verordnen.

Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Labortests: Bei Tests auf Glukose im Urin kann es zu falsch-positiven Reaktionen auf kupfersaure Sulfatlösung (Benedict'sches Reagenz) kommen.

Laropiprant

Wirkungen von Laropiprant auf andere Arzneimittel

Midazolam: Die mehrfache Gabe von 40 mg Laropiprant hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Daher ist Laropiprant weder ein Induktor noch ein Inhibitor von CYP3A4. Jedoch wurde die Plasmakonzentration eines Metaboliten von Midazolam, von 1'-Hydroxymidazolam, unter mehrfacher Gabe von Laropiprant etwa verdoppelt. Da es sich bei 1'-Hydroxymidazolam um einen aktiven Metaboliten handelt, kann die sedierende Wirkung von Midazolam verstärkt werden und Vorsicht ist geboten, wenn Laropiprant mit Midazolam gemeinsam gegeben wird.

Andere Arzneimittel: Die gemeinsame Gabe von 40 mg Laropiprant und Midazolam vergrößerte die AUC'0-v um 98 % und die Cmax um 59 % von 1'Hydroxymidazolam, einem Metaboliten von Midazolam. 1'Hydroxymidazolam wird hauptsächlich über die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltran­sferasen (UGT) 2B4 und 2B7 metabolisiert. Klinische Studien sowie In-vitro Studien stützen die Schlussfolgerung, dass Laropiprant ein leichter bis moderater Inhibitor von UGT2B4/UGT2B7 ist. Es sind nur wenige Arzneimittel bekannt, die vorwiegend über UGT2B4 oder UGT2B7 metabolisiert werden. Vorsicht ist angebracht, wenn Pelzont mit Arzneimitteln angewandt wird, die hauptsächlich über UGT2B4 oder UGT2B7 metabolisiert werden wie z. B. Zidovudin.

In Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en führte Laropiprant zu keinen klinisch bedeutsamen Wirkungen auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Simvastatin, Warfarin, orale Kontrazeptiva, Rosiglitazon und Digoxin. Aufgrund dieser Daten sind keine Wechselwirkungen von Laropiprant mit Substraten der CYP Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C8 oder humanem P-Glykoprotein (P-gp) zu erwarten. In In-vitro -Studien hemmte Laropiprant über CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2E1 vermittelte Reaktionen nicht.

Clopidogrel: In einer klinischen Studie kam es zu keiner klinisch bedeutsamen Wirkung von Laropiprant auf die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenag­gregation durch Clopidogrel, aber es gab einen moderaten Anstieg der Hemmung der kollageninduzierten Thrombozytenag­gregation durch Clopidogrel. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Wirkung klinisch bedeutend ist, da Laropiprant bei gleichzeitiger Gabe mit Clopidogrel während des gesamten Dosierungsinter­valls die Blutungszeit nicht verlängerte.

Acetylsalicyl­säure: In einer klinischen Studie hatte die gleichzeitige Anwendung von Laropiprant mit Acetylsalicylsäure im Vergleich zur Therapie mit Acetylsalicylsäure allein keine Wirkung auf die kollageninduzierte Thrombozytenag­gregation oder Blutungszeit (siehe Abschnitt 5.1).

Acetylsalicylsäure und Clopidogrel: In einer klinischen Studie bei Patienten mit einer Dyslipidämie, die sowohl Acetylsalicylsäure (81 mg) als auch Clopidogrel (75 mg) erhielten, induzierte Laropiprant in-vivo eine vorübergehende (4 Stunden nach der Einnahme) Hemmung der Thrombozytenfun­ktion (anhand von Untersuchungen der Blutungszeit und Thrombozytenag­gregation bestimmt), die jedoch über das gesamte Dosierungsintervall hinweg wenig Wirkung zeigte. Patienten unter Pelzont, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel erhalten, sollten gemäß den Empfehlungen der Fachinformationen dieser Arzneimittel engmaschig überwacht werden. Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass Blutungen länger als gewöhnlich andauern können und im Falle ungewöhnlicher Blutungen (hinsichtlich Blutungsstelle und -dauer) der Arzt informiert werden muss.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Laropiprant

CYP3A4-Inhibitor: Clarithromycin (ein potenter CYP3A4– und P-gp-Inhibitor) hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Laropiprant. Laropiprant ist kein Substrat des menschlichen P-gp. Daher wird von anderen CYP3A4– und/oder P-gp-Inhibitoren kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Laropiprant erwartet.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Pelzont

Es liegen keine Daten über die kombinierte Anwendung von Nicotinsäure und Laropiprant bei schwangeren Frauen vor. Die Kombination wurde nicht in Reproduktionsstu­dien untersucht. Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Pelzont sollte daher während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig.

Nicotinsäure

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung hoher Dosen Nicotinsäure bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zeigten unter hohen Dosen von Nicotinsäure Entwicklungsto­xizität bei den Feten (siehe Abschnitt 5.3).

Laropiprant .

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Laropiprant ei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zeigten unter hohen Dosen von Laropiprant Entwicklungsto­xizität bei den Feten (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Pelzont < X*

Es wurden keine Studien bei säugenden Tieren mit Pelzont durchgeführt. Im Einzelfall ist abzuwägen,

Es wurden keine Studien bei säugenden Tieren mit Pelzont durchgeführt. Im Einzelfall ist abzu ob das Stillen bzw. ob die Therapie fortgesetzt/ab­gebrochen werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind bzw. der Nutzen von Pelzont für die Mutter zu berücksichtigen sin­d.

Nicotinsäure

Nicotinsäure geht in die menschliche Muttermilch über.

Laropiprant

Es ist nicht bekannt, ob Laropiprant in die menschliche Muttermilch übergeht. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Laropiprant in die Milch übergeht.

Fertilität

Tierstudien sind unzureichend, um Angaben im Hinblick auf eine Beeinträchtigung der Fertilität machen zu können (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass über Schwindel berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien erhielten mehr als 5.700 Patienten Pelzont, allein oder mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Flush ist die häufigste Nebenwirkung von Pelzont. Flush betrifft vor allem Kopf, Hals und Oberkörper. In einem Pool von vier aktiv- oder plazebokontro­llierten klinischen Studien (n = 4.747, n = 2.548 unter Pelzont) wurde Flush bei 12,3 % der Patienten unter Pelzont berichtet. In diesen Studien lag der Prozentsatz für Therapieabbrüche aufgrund jeglicher mit Flush in Verbindung stehender Symptome (Hautrötung, Wärmegefühl, Juckreiz und Kribbeln) bei Patienten unter Pelzont bei 7,2 %, bei Patienten unter Nicotinsäure (gepoolte Daten zu Retardpräparaten) bei 16,6 % und unter Plazebo/Simvastatin (gepoolte Daten) bei 0,4 %.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung unter Pelzont (mit oder ohne Gabe eines Statins) berichtet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), Selten (> 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Selten : Rhinitis
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich : Überempfindlichke­itsreaktionen (siehe unten) Selten : Angioödenm^yp'l Überempfindlichke­itsreaktion Nicht bekannt : Anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gelegentlich :JGicht Selten : verminderte Glucosetoleranz
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich : Schlaflosigkeit Selten PAngstgefühl
Erkrankungen des Nervensystems »	HäUfig : Kopfschmerzen; Parästhesien Geleegnntlich : Schwindel SSeeten : Migräne; Synkope
Herzerkrankungen	Gelegentlich : Palpitationen Selten : Vorhofflimmern und andere kardiale Arrhythmien, Tachykardie
Gefäßerkrankungen*^	Sehr häufig : Flush Gelegentlich : Hypotonie Selten : orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich : Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig : Bauchschmerzen; Diarrhö; Dyspepsie; Übelkeit; Erbrechen Selten : Ödem in der Mundhöhle; Aufstoßen; peptisches Ulkus
Leber- und Gallenerkrankungen	Nicht bekannt : Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig : Erythem; Pruritus; Ausschlag; Urtikaria Gelegentlich : Trockene Haut; makulärer Ausschlag Selten : Acanthosis nigricans; Hyperpigmentierung; Schwitzen (nachts oder kalter Schweiß) Nicht bekannt : vesikulärer oder vesikulobullöser Ausschlag

Systemorganklasse	Nebenwirkung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich : Myalgie Selten : Muskelschwäche
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig : Hitzegefühl Gelegentlich : Schüttelfrost; Schmerzen; peripheres Ödem Selten : Asthenie; Gesichtsödem; generalisiertes Ödem
Untersuchungen	Häufig : Erhöhungen von ALT und/oder AST(> dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge); Nüchternblutzucker (siehe unten) Gelegentlich : Erhöhungen von CK (> dem 10-Fachen des oberen Normwertes), LDH, Harnsäure (siehe unten) Selten : Erhöhungen von Gesamt-Bilirubin, Amylase; erniedrigte Werte von Phosphat und der Thrombozytenzahl (siehe unten)

Überempfindlichke­itsreaktionen

Eine offensichtliche Überempfindlichke­itsreaktion wurde berichtet (< 1 %). Sie war durch verschiedene Symptome gekennzeichnet, wozu u. a. gehören können: Angioödem, Pruritus, Erythem, Parästhesien, Ohnmacht, Erbrechen, Urtikaria, Flush, Dyspnoe, Übelkeit, Harn- und Stuhlinkontinenz, kalter Schweiß, Zittern, Schüttelfrost, erhöhter Blutdruck, Schwellung der Lippen, brennendes Gefühl an der Haut, Arzneimittela­llergie, Arthralgie, geschwollene Beine und Tachykardie.

Untersuchungen

Ausgeprägte und anhaltend erhöhte Werte der Serum-Transaminasen wurden nicht häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.4). In kontrollierten klinischen Studien lag die Inzidenz klinisch relevanter Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST > dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1 % bei den mit Pelzont mit oder ohne Statin behandelten Patienten. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch und gingen nach Absetzen der Therapie oder im Verlauf der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.

Klinisch bedeutsame Erhöhungen der CK (> dem 10-Fachen des oberen Normwertes) wurden bei 0,3 % der mit Pelzont mit oder ohne Statin behandelten Patienten gesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Laborwertverände­rungen, die beobachtet wurden, waren erhöhte Werte von LDH, Nüchternblutzucker, Harnsäure, Gesamt-Bilirubin und Amylase, sowie erniedrigte Werte von Phosphat und der Thrombozytenzahl (siehe Abschnitt 4.4).

Wie unter anderen Nicotinsäurepräpa­raten wurden Erhöhungen des Nüchternblutzuckers (medianer Anstieg von ca. 4 mg/dl), der Harnsäure (mittlere Veränderung vom Ausgangswert von +14,7 %) und eine erniedrigte Thrombozytenzahl (mittlere Veränderung vom Ausgangswert von –14,0 %) in kontrollierten klinischen Studien unter Pelzont (2.000 mg/40 mg) berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Bei Diabetikern wurde ein medianer Anstieg des HbA1c von 0,2 % beobachtet (Anpassung der blutzuckersenkenden Therapie war erlaubt).

Weitere Nebenwirkungen die unter anderen Nicotinsäure-haltigen Arzneimitteln berichtet wurden Folgende weitere Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung unter anderen Nicotinsäure-haltigen Arzneimitteln (mit oder ohne Statin) berichtet:

Augenerkrankun­gen: zystoides Makulaödem, toxische Amblyopie.

4.9 überdosierung

Pelzont

Im Fall einer Überdosierung werden die üblichen symptomatischen und supportiven Maßnahmen empfohlen. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; die höchste eingenommene Dosis von Pelzont betrug 5.000 mg/100 mg. Alle Patienten erholten sich ohne Folgeerscheinungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Probanden, die diese höhere Dosis erhielten, entsprachen denen nach einer hohen Dosis an Nicotinsäure und beinhalteten: Flush, Kopfschmerzen, Pruritus, Übelkeit, Schwindel, Erbrechen, Durchfall, epigastrische und abdominale Schmerzen/Unwoh­lsein und Rückenschmerzen. Laborwertverände­rungen beinhalteten erhöhte Werte von Amylase und Lipase, erniedrigten Hämatokritwert und okkultes Blut im Stuhl.

Nicotinsäure

Bei einer Überdosierung mit Nicotinsäure sollten supportive Maßnahmen ergriffen werden.

Laropiprant

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen bis zu 900 mg Laropiprant und Mehrfachdosen bis zu 450 mg einmal täglich über 10 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Es gibt keine Erfahrungen mit Dosierungen von Laropiprant über mehr als 900 mg beim Menschen. Eine Verlängerung der kollageninduzierten Thrombozytenag­gregation wurde bei Probanden unter Mehrfachdosen von mindestens 300 mg beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

5. pharmakologische eigenschaften5­.1 pharmakody­namische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Nicotinsäure und Derivate, ATC-Code: C10AD52.

Pelzont enthält Nicotinsäure, die in therapeutischen Dosen lipidmodifizierend wirkt, und Laropiprant, (PGD2)-Rezeptor-Subtyp 1 (DP1).

nsity lipoprotein"-Cholesterin), Gesamt-

einen potenten, selektiven Antagonisten des Prostagland Nicotinsäure senkt die Werte von LDL-Cholesterin (

Cholesterin, VLDL-Cholesterin ("very low

rotein"-Cholesterin), Apo B (Apolipoprotein

B, dem wichtigsten LDL-Proteinbestan­dteil), Triglyzeriden und Lipoprotein (a) (Lp(a), ein veränderter LDL-Cholesterin-Partikel) und erhöht die Werte von HDL-Cholesterin („high density lipoprotein“-Cholesterin) und Apo A-I (Apolipoprotein A-I, dem wichtigsten Proteinbestandteil von HDL). Laropiprant unterdrückt den durch PGD2 vermittelten Flush, der mit der Anwendung von Nicotinsäure assoziiert ist. Laropiprant hat weder eine Wirkung auf die Lipidspiegel noch interferiert es mit der Wirkung von Nicotinsäure auf Lipide.

Nicotinsäure

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmecha­nismus, über den Nicotinsäure das Lipidprofil im Plasma verändert, ist noch nicht vollständig geklärt. Nicotinsäure hemmt die Freisetzung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe und könnte somit zur Senkung von LDL-Cholesterin, Gesamt-Cholesterin, VLDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Lipoprotein (a) sowie zur Erhöhung von HDL und Apolipoprotein A-I im Plasma führen, was im Zusammenhang mit einem niedrigeren kardiovaskulären Risiko steht. Weitere Erklärungsansätze, denen zufolge die Verringerung der freien Fettsäuren im Plasma nicht hauptverantwortlich für die Lipidmodifikation ist, ziehen u. a. die Hemmung entweder der de novo Lipogenese oder der Veresterung von freien Fettsäuren zu Triglyzeriden in der Leber durch Nicotinsäure in Betracht.

Pharmakodynamische Effekte

Nicotinsäure verursacht eine relative Verschiebung in der Verteilung von LDL-Cholesterin-Subklassen von kleinen, dichten (meist atherogenen) Partikeln hin zu größeren LDL-Partikeln. Nicotinsäure erhöht auch die Werte der HDL2 Subfraktion stärker als die der HDL3 Subfraktion, was zu einem Anstieg des Verhältnisses HDL2:HDL3 führt und im Zusammenhang mit einer Erniedrigung des kardiovaskulären Krankheitsrisikos steht. Es wird angenommen, dass HDL am Transport von Cholesterin aus dem Gewebe zurück zur Leber beteiligt ist, die im Zusammenhang mit Arteriosklerose auftretende vaskuläre Entzündung unterdrückt und eine anti-oxidative und anti-thrombotische Wirkung aufweist.

Wie LDL-Cholesterin können auch mit Cholesterin angereicherte triglyzeridreiche Lipoproteine, einschließlich VLDL, IDL („intermediate-density lipoproteins“) und Remnants, eine Atherosklerose begünstigen. Erhöhte Triglyzeridwerte werden oft in einer Triade zusammen mit niedrigen HDL-Werten und kleinen LDL-Partikeln gefunden, sowie auch im Zusammenhang mit weiteren, nicht die Lipidwerte betreffenden, metabolischen Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankun­g (KHK).

Eine Therapie mit Nicotinsäure senkt das Mortalitätsrisiko als auch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und es verlangsamt die Progression oder führt zur Regression atherosklerotischer Läsionen. Das 1975 abgeschlossene Coronary Drug Project, eine 5-Jahres-Studie, zeigte für Nicotinsäure einen statistisch signifikanten Vorteil bei der Senkung der Anzahl nicht tödlicher Myokardinfarktre­zidive bei Männern zwischen 30 und 64 Jahren mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Krankengeschichte. Auch wenn die Gesamtmortalität in beiden Gruppen nach 5 Jahren ähnlich war, waren in einer Nachbeobachtung nach insgesamt 15 Jahren 11 % weniger Todesfälle in der Nicotinsäure-Gruppe als in der Plazebo-Kohorte zu verzeichnen.

Laropiprant

Wirkmechanismus

Durch Nicotinsäure ausgelöster Flush wird vorwiegend über die Freisetzung von Prostaglandin D2 (PGD2) in der Haut vermittelt. Genetische und pharmakologische Studien an Tiermodellen erbrachten den Nachweis, dass PGD2 über DP1, einer von zwei Rezeptoren für PGD2, eine Schlüsselrolle beim Nicotinsäure-induzierten Flush spielt. Laropiprant ist ein potenter und selektiver Antagonist von DP1. Es wird nicht angenommen, dass Laropiprant die Produktion von Prostaglandinen hem­mt.

Pharmakodynamische Effekte

Es wurde gezeigt, dass Laropiprant wirkungsvoll Nicotinsäure-induzierte Flushsymptome reduziert. Die Reduktion der Flushsymptome (bewertet anhand von Ergebnissen aus Patientenfragebögen) ging mit einer Reduktion der Nicotinsäure-induzierten Gefäßerweiterung (bewertet anhand von Ergebnissen aus Messungen der Hautdurchblutung) einher. Bei gesunden Probanden, die Pelzont erhielten, erbrachte eine Vorbehandlung mit 325 mg Acetylsalicylsäure im Vergleich zu einer Behandlung mit Pelzont allein keine weitere Verbesserung der Nicotinsäure-induzierten Flushsymptome (siehe Abschnitt 4.8).

Laropiprant besitzt auch eine Affinität für den Thromboxan-A2-Rezeptor (TP) (wenn es auch bedeutend weniger potent für TP als für DP1 ist). TP spielt eine Rolle bei der Thrombozytenfun­ktion; therapeutische Dosen von Laropiprant hatten jedoch keine klinisch relevante Wirkung auf die Blutungszeit oder die Hemmung der kollageninduzierten Thrombozytenag­gregation (siehe Abschnitt 4.5).

Klinische Studie^ *

Wirkung auf die Lipidparameter

Pelzont war gleichmäßig wirksam bei allen vorab definierten Patientensubgrup­pen, eingeteilt nach ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Ausgangswerten von LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, Alter sowie evtl. Vorliegen eines Diabetes mellitus.

In einer multizentrischen, doppelblinden, 24-wöchigen, plazebokontro­llierten Studie wurden bei Patienten unter Pelzont 2.000 mg/40 mg mit oder ohne Statin im Vergleich zu Plazebo die Werte von LDL-Cholesterin (-18,9 % vs. –0,5 %), Triglyzeriden (-21,7 % vs. 3,6 %), des LDL-C:HDL-C Quotienten (-28,9 % vs. 2,3 %), von non-HDL-Cholesterin (-19,0 % vs. 0,8 %), Apo B (-16,4 % vs. 2,5 %), Gesamtcholesterin (-9,2 % vs. –0,6 %), Lp(a) (-17,6 % vs. 1,1 %), des Gesamtcholeste­rin:HDL-C Quotienten (-21,2 % vs. 1,9 %) signifikant gesenkt sowie die Werte von HDL-Cholesterin (18,8 % vs. –1,2 %) und Apo A-I (11,2 % vs. 4,3 %) signifikant erhöht, wobei sich die prozentuale Veränderung auf die Veränderung des Ausgangswertes bezieht. Insgesamt waren die Behandlungseffekte auf alle Lipidparameter in allen untersuchten Subgruppen konsistent. Patienten unter Pelzont, Nicotinsäure (Retardpräparat) oder Plazebo erhielten auch Statine (29 % Atorvastatin [5–80 mg], 54 % Simvastatin [10–80 mg], 17 % andere Statine [2,5–180 mg] (Pravastatin, Fluvastatin,

Rosuvastatin, Lovastatin)), von denen wiederum 9 % zusätzlich Ezetimib [10 mg] einnahmen. Die Wirksamkeit auf die Lipide unter Monotherapie mit Pelzont war der als Zusatztherapie zu einer laufenden Statintherapie mit oder ohne Ezetimib ähnlich.

Die Plazebo-adjustierten Ansprechraten für LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyzeride waren bei Frauen offenbar höher als bei Männern und bei älteren Patienten (> 65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre).

Eine multizentrische, doppelblinde, zwölfwöchige, faktorielle Studie wurde jeweils für 4 Wochen mit Pelzont 1.000 mg/20 mg in Kombination mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein oder Pelzont 1.000 mg/20 mg allein durchgeführt, wobei die Werte von LDL-Cholesterin (entsprechend –44,2 %, –37,4 %, –8,2 %), Triglyzeriden (entsprechend –25,8 %, – 15,7 %, –18,7 % ), GesamtCholesterin (entsprechend –27,9 %, –25,8 %, –4,9 %) signifikant gesenkt und die Werte von HDL-Cholesterin (entsprechend 19,2 %, 4,2 %, 12,5 %) signifikant erhöht wurden.

Bei den Patienten unter Pelzont 2.000 mg/40 mg mit Simvastatin wurden im Vergleich zu Simvastatin allein oder zu Pelzont 2.000 mg/40 mg allein in 12 Wochen die Werte von LDL-Cholesterin (-47, 9 %, –37,0 %, –17,0 %), Triglyzeriden (-33,3 %, –14,7 %, –21,6 %), Apo B (-41,0 %, –28,8 %, –17,1 %) und Gesamtcholesterin (-29,6 %, –24,9 %, –9,1 %) sowie des LDL:HDL Quotienten (-57,1 %, –39,8 %, –31,2 %), von non-HDL-Cholesterin (-45,8 %, –33,4 %, –18,1 %), des Gesamtcholeste­rin:HDL Quotienten (-43,0 %, –28,0 %, –24,9 %) signifikant gesenkt sowie die Werte von HDL-Cholesterin (27,5 %, 6,0 %, 23,4 %) signifikant erhöht. Eine weitere Analyse zeigte, dass Pelzont 2.000 mg/40 mg mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein die Werte von Apo A-I signifikant erhöhte (8,6 %, 2,3 %) und von Lp(a) signifikant (-19,8 %, 0,0 %) senkte.

Wirksamkeits- und Sicherheitsun­tersuchungen von Pelzont in Kombination mit Simvastatin > 40 mg waren nicht in der Studie enthalten.

Flush (Hitzewallung mit Erröten) .

In drei großen klinischen Studien zur Messung der von Patienten berichteten Flushsymptome kam es bei Patienten unter Pelzont zu weniger Flushepisoden als bei Patienten unter Nicotinsäure (Retardpräparate). Im Verlauf der Therapie i men der ersten Studie (24 Wochen) nahm die Häufigkeit von moderaten oder stärkeren episoden bei den Patienten unter Pelzont ab und sank ie bei Patienten unter Nicotinsäure (Retardpräparate)

Abb. 1 Durchschnittliche Anzahl der Tage pro Woche mit moderaten oder stärkeren ushsymptomen über 1-24 Wochen

0 1 2 3 4 5t6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Anzahl der Tage pro Woche

Behandlungswochen

In der zweiten Studie (16 Wochen), in der Acetylsalicylsäure erlaubt war, war die Anzahl der Tage pro Woche, an denen es zu moderaten oder stärkeren Flushepisoden kam, bei Patienten unter Pelzont signifikant niedriger als unter Nicotinsäure (Retardpräparat als 12-wöchige mehrstufige Titration von 500 mg auf 2.000 mg) (p < 0,001).

Im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontro­llierten, 32wöchigen Studie wurde der Effekt des Entzugs von Laropiprant untersucht. Diese Studie ergab, dass bei Patienten mit Dyslipidämie, die nach 20-wöchiger Behandlung Laropiprant absetzten signifikant häufiger (in Bezug auf die Anzahl der Tage pro Woche) moderate bis stärkere Flushepisoden auftraten, als bei Patienten, die Pelzont weiter eingenommen hatten (p < 0,001, siehe Abb. 2). Die Inzidenz und die Frequenz der moderaten bis stärkeren Flushepisoden nahmen bei Patienten, die über die gesamte Studiendauer mit Pelzont behandelt wurden, ab.

Abb. 2 Prozentualer Anteil der Patienten mit moderaten oder stärkeren Flushsymptomen über 1-32 Wochen

40

20

10

Laropiprant Entzug

P

▲

o

D t 1 3°

Prozentualer Anteil der Patienten

Nicotinsäure (Laropiprant Entzug ab Woche 21)

12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

Behandlungswochen

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat den Zulassungsinhaber von Pelzont von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat den Zulassungsinhaber von Pelzont von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei pädiatrischen Patienten zwischen 7 und 18 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nicotinsäure

Nach oraler Einnahme einer 2.000-mg-Dosis Nicotinsäure in Form von zwei

Nicotinsäure/La­ropiprant-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung zusammen mit Nahrung wurde Nicotinsäure in einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 4 Stunden, bei einer mittleren AUC0-v von ca. 58,0 ^M-h und einer mittleren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von ca. 20,2 ^M resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt basierend auf der Wiedergewinnung von Nicotinsäure im Urin unabhängig von der Nahrung mindestens 72 %. Die orale Bioverfügbarkeit von Nicotinsäure bleibt unverändert, wenn sie gleichzeitig mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird.

Laropiprant

Nach oraler Gabe einer 40-mg-Dosis Laropiprant in Form von zwei Nicotinsäure/La­ropiprant-Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung zusammen mit Nahrung wird Laropiprant rasch mit einer medianen Tmax von 1 Stunde, einer mittleren AUC0-., von ca. 13 ^M-h und einer mittleren Cmax von ca. 1,6 ^M rasch resorbiert. Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption werden durch eine fettreiche Mahlzeit nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Laropiprant verläuft linear, mit einem fast dosisproportionalen Anstieg von AUC und Cmax und ohne Anzeichen einer zeitabhängigen Clearance.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Laropiprant beträgt nach einer 40-mg-Dosis ca. 71 %, wenn diese in Form von zwei Nicotinsäure/La­ropiprant-Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung morgens nüchtern eingenommen wurden.

Verteilung

Nicotinsäure

Nicotinsäure ist zu weniger als 20 % an Serumproteine gebunden.

Laropiprant

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt nach intravenöser Gabe einer 40-mg-Einzeldosis an gesunde Probanden ca. 70 Liter. Laropiprant ist weitgehend (> 99 %) an Plasmaproteine gebunden, wobei die Bindung konzentration­sunabhängig ist. Laropiprant ist bei Ratten und Kaninchen plazentagängig.

Biotransformation

Nicotinsäure

Nicotinsäure unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus über zwei Wege, die von der Dosis und der Dosis-Resorptionsges­chwindigkeit abhängen. Der erste Metabolisierungsweg führt zur Bildung von Nicotinamin-Adenin-Dinukleotid (NAD) und Nicotinamid. Beim Menschen wird Nicotinamid vorwiegend zu N-M nicotinamid (MNA) und zu N-Methyl-2-pyridon-5-carboxamid

(2PY) weiterverstof­fwechselt. Im iten Metabolisierungsweg wird Glyzin mit Nicotinsäure zu

Nicotinursäure (NUA) konjugi. Bei niedrigeren Dosen Nicotinsäure oder niedrigeren Resorptionsraten überwie erste Metabolisierun­gsweg. Bei höheren Dosen oder höheren Resorptionsraten ist der -Metabolisierungsweg sättigbar und ein zunehmend großer Anteil der

oralen Dosis erreicht de lutkreislauf unverändert als Nicotinsäure. Der Weg über die Glyzinkonjugation ist im klinisch relevanten Dosisbereich nicht gesättigt, basierend auf der dosisproportionalen Zunahme der Plasmakonzentration von NUA von 1.000 mg auf 2.000 mg.

In In-vitro -Studien hemmten weder Nicotinsäure noch ihre Metaboliten über CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 vermittelte Reaktionen oder die über UGT1A1 vermittelte 3-Glucuronidierung von Estradiol.

Laropiprant

Laropiprant wird hauptsächlich über Acylglucuroni­dierung und zu einem kleinen Teil oxidativ metabolisiert, danach wird das Glucuronid in die Fäzes (über die Galle) und den Urin ausgeschieden. Laropiprant und sein Acylglucuronid­konjugat sind die Hauptbestandteile, die im menschlichen Plasma zirkulieren. In-vitro -Studien zeigten, dass das Acylgluronidkon­jugat von Laropiprant eine im Vergleich zu Laropiprant um mindestens das 65-Fache verringerte Affinität zu DP1 hat; daher geht man nicht davon aus, dass es zu der Gesamt-DP1-Aktivität von Laropiprant beiträgt. Der Hauptbestandteil (73 % der Radioaktivität) in den Fäzes ist Laropiprant (bestehend aus nicht resorbierter Wirksubstanz und/oder hydrolysiertem Glucuronsäure­konjugat). Im Urin ist der hauptsächliche Arzneimittelbes­tandteil das Acylglucuronid­konjugat (64 % der Radioaktivität) mit kleineren Anteilen der Ausgangssubstanz (5 %). Der oxidative Metabolismus von Laropiprant wird vorwiegend über CYP3A4 katalysiert, während mehrere UGT-Isoformen (1A1, 1A3, 1A9 und 2B7) die Acylglucuroni­dierung katalysieren.

Elimination

Nicotinsäure

Nicotinsäure wird vorwiegend im Urin in Form ihrer Metaboliten ausgeschieden.

Laropiprant

Laropiprant wird hauptsächlich über Acylglucuroni­dierung mit nachfolgender Ausscheidung des Glucuronids in die Fäzes (über die Galle) und den Urin eliminiert. Nach oraler Gabe einer 14C-Laropiprant-Dosis wurden beim Menschen ca. 68 % der Dosis in den Fäzes (vorwiegend als Ausgangssubstanz, bestehend aus nicht resorbierter Wirksubstanz und/oder hydrolysiertem Glucuronsäure­konjugat) und 22 % im Urin (vorwiegend als Metaboliten) wiedergefunden. Der größte Teil der Dosis wurde innerhalb von 96 Stunden ausgeschieden. Die terminale Halbwertzeit (t1/2) nach Einnahme einer 40-mg-Dosis Laropiprant in Form von zwei Nicotinsäure/La­ropiprant-Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung mit Nahrung betrug ca. 17 Stunden. Der pharmakokinetische Steady State wurde innerhalb von 2 Tagen nach einer einmal täglichen Dosis von Laropiprant erreicht, wobei es zu einer minimalen Akkumulation bei der AUC (ca.. 1,3-fach) und der Cmax (ca. 1,1-fach) kam.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

Pelzont: Die Anwendung wurde nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht.

Nicotinsäure: siehe Abschnitt 4.4

Laropiprant: Die Gabe von 40 mg Laropiprant an nicht dialysepflichtige Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz führte im Vergleich zu einer Kontrolle gesunder Probanden nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der AUC und der Cmax von Laropiprant. Da bei schwerer Niereninsuffizienz keine Wirkungen beobachtet wurden, wird bei Patienten mit leichter und mäßiger

Niereninsuffizienz ebenfalls keine Wirku

artet; jedoch kann man aus dieser Studie nicht die

Wirkungen einer Niereninsuffizienz im Endstadium und einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Laropiprant ableiten.

Leberinsuffizienz

Pelzont: Die Anwendung

nicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz untersucht.

Nicotinsäure: siehe

nitte 4.3 und 4.4

Laropiprant: Wie bei Arzneimitteln, die hauptsächlich nach Metabolisierung ausgeschieden werden, üblich, hat eine mäßige Leberinsuffizienz eine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Laropiprant, wobei die AUC ca. 2,8-fach und die Cmax ca. 2,2-fach zunehmen.

Geschlecht

Nicotinsäure: Es ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich. Das Geschlecht hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Nicotinsäure (Retardpräparat). Es gibt keinen Unterschied bei der oralen Bioverfügbarkeit von Nicotinsäure zwischen Männern und Frauen, die Pelzont einnehmen. Bei Frauen kommt es im Vergleich zu Männern zu einer moderaten Zunahme der Plasmakonzentra­tionen von Nicotinursäure und von Nicotinsäure.

Laropiprant: Es ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich. Das Geschlecht hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Laropiprant.

Ältere Menschen

Nicotinsäure: Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von älteren Menschen (> 65 Jahre) vor. Basierend auf einer Analyse verschiedener Daten von Personen im Alter von 18–65 Jahren hat Alter keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Nicotinsäure (Retardpräparat). Die orale Bioverfügbarkeit von Nicotinsäure ändert sich mit dem Alter nicht.

Laropiprant: Es ist keine altersbedingte Dosisanpassung erforderlich. Alter hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Laropiprant.

Kinder und Jugendliche

Pelzont: Es wurden keine Studien zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Ethnische Zugehörigkeit

Nicotinsäure: Es ist keine Dosisanpassung aufgrund ethnischer Unterschiede erforderlich. Die ethnische Zugehörigkeit hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik der Nicotinsäure (Retardpräparat), basierend auf pharmakokinetischen Daten ethnischer Gruppen einschließlich Personen hispanischer, weißer, schwarzer und indianischer Herkunft. Vorsicht ist geboten, wenn chinesische Patienten mit Pelzont in Kombination mit Simvastatin oder Ezetimib/Simvas­tatin (insbesondere mit Simvastatin-Dosen ab 40 mg) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

erlich. Die

Laropiprant: Es ist keine Dosisanpassung aufgrund ethnischer Untersc ethnische Zugehörigkeit hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die P Laropiprant, basierend auf einer Analyse verschiedener pharmakokineti Gruppen einschließlich Personen hispanischer, schwarzer, asiatisch

akokinetik von Daten ethnischer indianischer Herkunft.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Pelzont

tet, die für ausreichend weit über denen

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen b maximaler humantherapeu­tischer Expositionen lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Die Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Nicotinsäure und Laropiprant wurde an Hunden und Ratten untersucht. Die toxikologischen Ergebnisse dieser Koadministrati­onsstudien bei Ratten und Hunden entsprachen denen, die unter Nicotinsäure und Laropiprant als Einzelsubstanzen gegeben gesehen wurden.

Nicotinsäure

Degenerative Verände im Magen und Vakuolenbildung in der Leber wurden bei Ratten bei einer systemischen E ition über 6 Monate beobachtet, mit dem mindestens 179-Fachen, gemessen anhand der AUC, mpfohlenen täglichen Dosis Nicotinsäure beim Menschen. Eine Retinopathie

und/oder Hornhautläsionen wurden bei Hunden bei einer systemischen Exposition mit dem mindestens 240-Fachen, gemessen anhand der AUC, der empfohlenen täglichen Dosis Nicotinsäure beim Menschen über 6 Monate beobachtet.

Nicotinsäure war bei Mäusen nicht kanzerogen, wenn sie diese lebenslang erhielten. Die Mäuse in dieser Studie erhielten das ca. 9– bis 13-Fache einer humantherapeu­tischen Dosis von 2.000 mg/Tag, basierend auf der Berechnung auf mg/m2. Nicotinsäure zeigte keine mutagenen Effekte in In-vitro -Assays.

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine negativen, mit der Nicotinsäure assoziierten Wirkungen auf die Fertilität bei Expositionsspiegeln bis zum 391-Fachen der AUC der Nicotinsäure beim Menschen basierend auf der AUC der empfohlenen humantherapeu­tischen Tagesdosis beobachtet.

Nicotinsäure war bei Ratten und Kaninchen bei Expositionsspiegeln bis zum ca. 253– bzw. 104Fachen der AUC der Nicotinsäure beim Menschen unter der empfohlenen humantherapeu­tischen Tagesdosis nicht teratogen.

Bei Ratten wurden fetotoxische Wirkungen (signifikante Gewichtsabnahme der Feten in Verbindung mit verringerter Anzahl ossifizierter sacro-kaudaler Wirbel und vermehrte Anzahl von Feten mit unvollständiger Ossifikation) ohne toxische Wirkungen bei den Muttertieren bei Expositionsspiegeln von dem ca. 959-Fachen der AUC der Nicotinsäure der empfohlenen humantherapeu­tischen Tagesdosis beobachtet. Ähnliche behandlungsbedingte Veränderungen wurden bei Kaninchenfeten bei Expositionsspiegeln von dem ca. 629-Fachen der AUC der Nicotinsäure beim Menschen unter der empfohlenen humantherapeu­tischen Tagesdosis beobachtet.

Laropiprant

In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen wurden bei Ratten nach 6 Monaten Ketonurie und zentrilobuläre Hypertrophie der Hepatozyten beobachtet. Die zentrilobuläre Hypertrophie der Hepatozyten war konsistent mit der Nager-spezifischen Enzyminduktion. Der Schwellenwert (noobserved-adverse-effect level NOAEL) entspricht mindestens dem 118-Fachen der humantherapeu­tischen Exposition basierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis.

Erhöhungen der Werte der Serum-Alaninaminotran­sferase (ALT) wurden in allen Studien bei Hunden beobachtet. Dies entspricht mindestens dem 14-Fachen der humantherapeu­tischen Exposition basierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis. Keine weiteren Effekte wurden in den Studien bei Hunden beobachtet, bei Expositionen, entsprechend mindestens dem 100-Fachen der humantherapeu­tischen Exposition basierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis.

Laropiprant war weder bei Mäusen noch bei Ratten in 2-Jahres-Studien in den höchsten getesteten Dosen kanzerogen, das mindestens dem 218– bis 289-Fachen der humantherapeu­tischen Exposition basierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis entsp

Laropiprant erwies sich in einer Reihe von Studien z

toxiziät weder mutagen noch klastogen.

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten und bei weiblichen Ratten vor und während der Paarung beobachtet. Dies entspricht mindestens dem 289Fachen der humantherapeu­tischen Exposition basierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis.

Laropiprant war nicht teratogen b

Spiegeln, die mindestens das 153

tten oder bei Kaninchen bei systemischer Exposition mit

. 438-Fache der humantherapeu­tischen Exposition basierend sdosis für Erwachsene betrugen. Reproduktionsstu­dien zur

auf der AUC der empfohlene Toxizität zeigten unter de

AUC der empfohlenen der Muttertiere und Inzidenz überzäh

-Ffachen der humantherapeu­tischen Exposition basierend auf der dosis geringfügig verringerte Zunahmen des mittleren Körpergewichts

ten, geringe Anstiege der Mortalität der Nachkommen, eine erhöhte ippen und unvollständige Ossifizierung des Brustbeins beim Fetus bei Ratten.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Hypromellose (E464)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Natriumstearyl­fumarat

Hyprolose (E463)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

PVC/Aclar-Blisterpackungen: 2 Jahre

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen: 18 Monate

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Opake PVC/Aclar-Blisterpackungen mit Durchdrück-Aluminiumschicht mit 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung. Packungen zu 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung , Bündelpackungen mit 196 (2 Packungen mit je 98) Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung und 49 × 1 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit Durchdrück-Beschichtung mit 7 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung. Packungen zu 14, 28, 56; 168 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung und 32 × 1 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle

den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZU

NG

Merck Sharp & Dohme Hertford Road, Hod Hertfordshire EN Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/08/460/001

EU/1/08/460/002

EU/1/08/460/003

EU/1/08/460/004

EU/1/08/460/005

EU/1/08/460/006

EU/1/08/460/007

EU/1/08/460/008

EU/1/08/460/009

EU/1/08/460/010

EU/1/08/460/011

EU/1/08/460/012

EU/1/08/460/013

EU/1/08/460/014

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Juli 2008