Pemetrexed Pfizer (vorher known as Pemetrexed Hospira UK Limited) - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Pemetrexed Pfizer 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Ditromethamin).

Pemetrexed Pfizer 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Ditromethamin).

Pemetrexed Pfizer 1.000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer In:

Jede Durchstechflasche enthält 1.000 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Ditromethamin

Nach Auflösung (siehe Abschnitt 6.6) enthält jede Durchstechflasche 25m /ml Pemetrexed

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3. darreichungsform

3. darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein weißes bis leicht gelbliches oder grün-gelbliches Lyophilisat.

4. KLINISCHE ANGABE

4.1 Anwendungsgebie

4.1 Anwendungsgebie

Pemetrexed Pfi

Patienten mit in

Malignes Pleurames, in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung von chemonaiven rablem malignen Pleuramesotheliom.

iges Lungenkarzinom

Pemetrexed Pfizer ist in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur first-line Therapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Pfizer in Monotherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Pfizer in Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

4.2 dosierung und art der anwendung

Pemetrexed darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.

Dosierung

Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin

Die empfohlene Dosis von Pemetrexed beträgt 500 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cisplatin beträgt 75 mg/m2 KOF als Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion am ersten Tag jedes 21 -tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nach der Cis e

erapie

szyklus.

eine angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeit erhalten Gebrauchsinfor­mation für spezielle Dosierungshin­weise).

Pemetrexed in Monotherapie

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener beträgt die empfohlene Dosis von Pemetrexed 500 mg/m2 KOF verabreicht über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behan

intravenöse Infusion

Prämedikation

Tag vor und am Tag der roid gegeben werden. Das g Dexamethason entsprechen (siehe

Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Ko Kortikosteroid muss einer zweimal täglichen oralen Gabe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, Vitamine erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patie

zur Reduktion der Toxizität zusätzlich n täglich orale Gaben von Folsäure oder

Multivitamine mit Folsäure (350 bis 1.000 Mamm) erhalten. Während der sieben Tage vor der ersten Dosis Pemetrexed müssen mindestens fünf Dosen Folsäure eingenommen werden und die Einnahme muss während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten Pemetrexed-Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre Injektion Vitamin B12 (1.000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie nach jedem dritten Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin B12-Injektionen können am selben Tag wie Pemetrexed gegeben werden.

Überwachung

Bei Patienten, die

werden, ein jeder Chem erfolgen. V aufweisen:

etrexed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstellt einer Differenzierung der Leukozyten und einer Thrombozytenzählun­g. Vor

therapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion r dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werte bsolute Neutrophilenzahl > 1500 Zellen/mm3; Thrombozytenzahl > 100.000 Zellen/mm3.

Die Kreatinin-Clearance muss > 45 ml/min betragen.

Das Gesamtbilirubin sollte < 1,5-fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phosphatase (AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT) sollten < 3-fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die alkalische Phosphatase, AST und ALT sind bei Vorliegen von Lebermetastasen Werte < 5-fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.

Dosisanpassungen

Am Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität der vorhergehenden Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben werden, um genügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten entsprechend der Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für Pemetrexed als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin anzuwenden sind.

Tabelle 1 – Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Hämatologische Toxizität
Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500/mm3 und Nadir Thrombozyten > 50,000/mm3	75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als auch Cisplatin)
Nadir Thrombozyten < 50,000/mm3 unabhängig vom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl	75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als auch Cisplatin)
Nadir Thrombozyten < 50,000/mm3 mit Blutunga, unabhängig vom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl	50 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als auch Cisplatin)
a Diese Kriterien entsprechen der Definition der Nationa (CTC v2.0; NCI 1998) > CTC-Grad 2 Blutung.	Cancer Institute Common Toxicity Criteria

Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität > Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität), muss die Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vor der Behandlung oder darunter erreicht hat. Die Behandlung sollte dann entsprechend der Richtlinien in Tabelle 2 fortgesetzt werden.

Tabelle 2 – Dosisanpassung für Per Cisplatin – N	etrexed (als Monotherapie o icht-hämatologische Toxizitä	der in Kombination) und :a,b
	Pemetrexed-Dosis (mg/m)|	?Cisplatin-Dosis (mg/m )
Jede Toxizität Grad 3 oder 4 außer Mukositis	75 % der vorigen Dosis V	75 % der vorigen Dosis
Jede Diarrhö, die eine Hospitalisierung erfordert (unabhängig vom Grad) oder Diarrhö Grad 3 oder 4	75 % der vorigen Dosis	75 % der vorigen Dosis
Grad 3 oder 4 Mukositis	50 % der vorigen Dosis	100 % der vorigen Dosis
aNational Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Ausgenommen Neurotoxizität

Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von Pemetrexed und Cisplatin gemäß Tabelle 3 angepasst werden. Die Behandlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4 abzubrechen.

Tabelle 3 – Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und. Cisplatin – Neurotoxizität
CTC aGrad	Pemetrexed-Dosis (mg/m )	Cisplatin-Dosis (mg/m )
0–1	100 % der vorigen Dosis	100 % der vorigen Dosis
2	100 % der vorigen Dosis	50 % der vorigen Dosis

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Datenlage bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht ausreichend; daher wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktion­seinschränkung

Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Allerdings wurden Patienten mit einer Leberfunktion­seinschränkung von > dem 1,5-fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes und/oder Aminotransferasen von > dem 3,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von Lebermetastasen) oder > 5,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von Lebermetastasen) nicht speziell in den Studien untersucht.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung/vor der Anwendung von Pemetrexed Pfi Abschnitt 6.6.

Pemetrexed Pfizer ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es ist al min. an Tag 1des 21-tägigen Zyklus zu geben. Hinweise zur Rekonstit Pemetrexed Pfizer vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen d Bestandteile.

se Infusion über 10 erdünnung von

chnitt 6.1 genannten sonstigen

Stillen (siehe Abschnit 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise u

4.5).

sichtsmaßnahmen für die Anwendungsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die

Knochenmarksup­pressi

Hinblick auf die Knoch

verabreicht werde und die Thromboz Dosisreduktion fü

n ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im marksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patienten r deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von > 1500 Zellen/mm3 nzahl wieder einen Wert von > 100.000 Zellen/mm3 erreicht hat. Eine eitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl,

Throm

Be

zahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen yklen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie wurde beobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 stattgefunden hatte. Daher müssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin B12 als prophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbe­dingter Toxizität anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nicht mit Kortikosterioden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet. Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahl untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssen die gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibuprofen und Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexed vorgesehen ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele Patienten, bei denen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftreten von renalen tes. Nach dem eren

Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck od Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentu meisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrex

krose berichtet. Die er zurück. Die

Patienten sind regelmäßig auf akute Nierentubulus­nekrose, eine eing

te Nierenfunktion sowie

Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.

Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, w Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase-2-Studi

soliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsans Unterschied der Pemetrexed Dosis, der normalisiert

verglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsans Flüssigkeitsan­sammlung im transzellulären R Behandlung in Betracht gezogen werden, dies

Pleuraerguss oder Ascites, auf it Pemetrexed mit 31 Patienten mit im transzellulären Raum zeigte keinen

ma-Konzentration oder der Clearance im transzellulären Raum. Daher soll bei

eine Drainage des Ergusses vor der Pemetrexed-e ist aber nicht unbedingt notwendig.

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurden schwere Dehydratationen beob. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische Behandlung und angemessene gkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.

Schwerwiegende kardiov

Ereignisse wurden in üblicherweise in Kom meisten Patienten, be

e Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre en Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoff

bination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Die i denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende

kardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).

Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird die gleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksame kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähig­keit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed wirksame Methoden der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten und die Verabreichung von radiosensibili­sierenden Substanzen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle von sog. „Radiation Recall“ berichtet.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und in geringerem

Ausmaß durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer

Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Cyclosporin) könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance en werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert

Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, somit Vorsicht geschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwac

önnen hohe Dosen

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure in hoher Dosis (> 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine Daten hinsichtlich des Piroxicam oder Rofecoxib vor

mit leichter bis mittelsch Therapie und mindestens

Interaktionspo­tenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie egen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patienten

Abschnitt 4.4). Bei überwachen, ob To Toxizität.

ereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe hzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zu

izitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkde­pression und gastrointestinale

Pemetre

Leb Cle und

d wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus in vitro Studien mit humanen osomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9

P1A2 metabolisiert werden.

Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen

Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzien angewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheit und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfre­quenz der INR (International Normalised Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstoff : Gefahr einer tödlichen generalisierten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber, diese ist kontraindiziert ): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund der zugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksame kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie bei anderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere

Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Abschnitt 5.3). Pemetrexed darf nicht während der Schwangersc unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nut für den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).

aft angewendet werden, außer wenn ns für die Mutter und des Risikos

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Da die Möglichkeit einer

len Schädigung der Fortpflanzungsfähig­keit durch Pemetrexed

besteht (siehe Abschnitt 5.3), sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden,

Beratung hinsichtlic

ermakonservierung einzuholen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht. Es wurde jedoch berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeit verursachen kann. Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.

4.8 nebenwirkungen

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungspro­fils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die im Zusammenhang mit Pemetrexed standen, entweder in der Mono- oder in der Kombinationsthe­rapie angewendet, sind Knochenmarksup­pression bedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten, die als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten, erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsis und Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die in > 5 % von 168 Patienten mit Mesotheliom berichtet wurden und die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten sowie 163 Patienten mit Mesotheliom, die randomisiert Cisplatin als Monotherapie erhielten. Diese chemonaiven Patienten erhielten in beiden Behandlungsarmen zusätzliche tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B12.

Häufigkeitsangaben: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 und < 1/100), selten (> 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schwe angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Ereignis*	Pemetrexed/Cis­platin (N = 168)		(N = 163)_____________
			Toxizität alle Grade (%)	Grad 3–4 Toxizität (%VP	Toxizität alle Grade (%)	Grad 3–4 Toxizität (%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Neutrophile/ Granulozyten erniedrigt	56,0	23,2	13,5	3,1
		Leukozyten erniedrigt	53>JGJ	14,9	16,6	0,6
		Hämoglobin erniedrigt	26,2 >	4,2	10,4	0,0
		Thrombozyten erniedrigt	23 2 ~ £__	5,4	8,6	0,0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Dehydration	o,5	4,2	0,6	0,6
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Sensorische Neuropathie	10,1	0,0	9,8	0,6
	Häufig	Geschmacksstörung	7,7	0,0	6,1	0,0
Augenerkrankungen	Häufig	Konjunktivitis	5,4	0,0	0,6	0,0
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts /i>	Sehr häufig	Diarrhoe	16,7	3,6	8,0	0,0
		Erbrechen	56,5	10,7	49,7	4,3
		Stomatitis/Pha­ryngitis	23,2	3,0	6,1	0,0
		Übelkeit	82,1	11,9	76,7	5,5
		Appetitverlust	20,2	1,2	14,1	0,6
		Obstipation	11,9	0,6	7,4	0,6
	Häufig	Dyspepsie	5,4	0,6	0,6	0,0
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Sehr häufig	Hautrötung	16,1	0,6	4,9	0,0
		Haarausfall	11,3	0,0	5,5	0,0
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Kreatinin erhöht	10,7	0,6	9,8	1,2
		Kreatinin-Clearance erniedrigt	16,1	0,6	17,8	1,8
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Müdigkeit	47,6	10,1	42,3	9,2

* Bezug auf Cancer Institute CTC Version 2 für jeden Toxizitätsgrad ausgenommen das Ereignis “Kreatinin-Clearance erniedrigt”.

welches abgeleitet wurde vom Begriff “Nieren/Genital­trakt andere”.

*** Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und Haarausfall nur als Grad 1 und 2 berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt.

Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei > 1 % und < 5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: Nierenversagen, Infektion, Fieber, febrile Neutropenie, erhöhte AST (SGOT), ALT (SGPT), und Gamma-GT, Nesselsucht und Brustschmerzen.

Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten Arrhythmie und motorische Neuropathie.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die bei > 5 % von 265 Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed als Monotherapie mit Gaben von Folsäure und Vitamin B12 erhielten sowie 276 Patienten, die randomisiert Docetaxel als Monotherapie erhielten. Alle Patienten litten an lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und waren chemotherapeutisch vorbehandelt.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Ereignis*	Pemetrexed (N = 265) AX		Docetaxel (N = 276)
			Toxizität alle Grade f (%)	G*y-4 Toxizität (%)	Toxizität alle Grade (%)	Grad 3–4 Toxizität (%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Neutrophile/ Granulozyten , erniedrigt	w	5,3	45,3	40,2
		Leukozyten erniedrigk^^^	12,1	4,2	34,1	27,2
		Hämoglobin erniedrigt	19,2	4,2	22,1	4,3
	Häufig	Thrombozyten erniedrigt	8,3	1,9	1,1	0,4
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts ♦ ■	Sehr v ( häufig	Diarrhoe	12,8	0,4	24,3	2,5
		Erbrechen	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatitis/ Pharyngitis	14,7	1,1	17,4	1,1
		Übelkeit	30,9	2,6	16,7	1,8
		Appetitverlust	21,9	1,9	23,9	2,5
	Häufig	Obstipation	5,7	0,0	4,0	0,0
Leber- und N Gallenerkrankunge n	Häufig	SGPT (ALT) Erhöhung	7,9	1,9	1,4	0,0
		SGOT (AST) Erhöhung	6,8	1,1	0,7	0,0
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Sehr häufig	Hautrötung/ Abschuppung	14,0	0,0	6,2	0,0
	Häufig	Juckreiz	6,8	0,4	1,8	0,0
		Haarausfall	6,4	0,4	37,7	2,2
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Müdigkeit	34,0	5,3	35,9	5,4
	Häufig	Fieber	8,3	0,0	7,6	0,0
Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 für jeden r Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) berichtet werden.				"oxizitätsgrad. soll Haarausfall nur als Grad 1 oder 2

Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed für möglich hielt.

Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei > 1 % und < 5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, umfassten: Infektion ohne Neutropenie, febrile Neutropenie, allergische Reaktionen/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen, erhöhte Kreatininwerte, motorische Neuropathie, sensorische Neuropathie, multiformes Erythem und Bauchschmerzen.

Klinisch relevante CTC-Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, umfasste supraventrikuläre Arrhythmien.

Die klinisch relevante Labortoxizität Grad 3 und 4 war bei den zusammengefassten Ergebnissen von drei einzelnen Pemetrexed-Monotherapiestudien (n = 164) der Phase-2 ähnlich der in der oben beschriebenen Phase-3 Pemetrexed-Monotherapiestudie, ausgenommen Neutropenie (12,8 % verglichen mit 5,3 %) und einer Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (15,2 % verglichen mit 1,9 %). Diese Unterschiede sind wahrscheinlich auf Unterschiede in der Patientenpopulation zurück zu führen, da die Phase-2-Studien sowohl chemonaive als auch deutlich vorbehandelte Brustkrebspatienten mit bestehenden Lebermetastasen und/oder abnormen Ausgangswerten der Leberfunktionstests einschlossen.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten; sie wurden bei > 5 % von 839 Patienten mit NSCLC berichtet, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten und 830 Patienten mit NSCLC, die randomisiert Cisplatin und Gemcitabin erhielten. Alle Patienten erhielten die Studienmedikation als first-line Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Alle Patienten (in beiden Behandlungsgruppen) erhielten zusätzliche tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B12.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Ereignis	Pemetrexed/Cis­platin (N = 839)		Gemcitabin/Cis­platin (N = 830)
			Toxizität alle Grade (%)	Toxizität Grad 3–4 (%)	Toxizität alle Grade (%)	Toxizität Grad 3–4 (%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	SehKNT häufig	H Hämoglobin erniedrigt	33,0	5,6*	45,7*	9,9*
		Neutrophile/ Granulozyten erniedrigt	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Leukozyten erniedrigt	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Thrombozyten erniedrigt	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Sensorische Neuropathie	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Geschmacksstörung	8,1	0,0	8,9	0,0

Systemorganklasse	Häufigkeit	Ereignis	Pemetrexed/Cis­platin (N = 839)		Gemcitabin/Cis­platin (N = 830)
			Toxizität alle Grade (%)	Toxizität Grad 3–4 (%)	Toxizität alle Grade (%)	Toxizität Grad 3–4 (%)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig	Übelkeit	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Erbrechen	39,7	6,1	35,5	6,1
		Appetitverlust	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Obstipation	21,0	0,8	19,5	0,4
		Stomatitis/ Pharyngitis	13,5	0,8	12,4	0,1
		Diarrhoe ohne Kolostomie	12,4	1,3	12,8
	Häufig	Dyspepsie/ Sodbrennen	5,2	0,1		^?0
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Sehr häufig	Haarausfall	11,9*	0		0,5
	Häufig	Hautrötung/ Abschuppung	6,6	'	y0	0,5
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Kreatinin erhöht	10,1*	°-8 V	6,9*	0,5
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Müdigkeit		► 6,7	44,9	4,9

P-Werte < 0.05 Vergleich Pemetrexed/Cis­platin und Gemcitabin/Cis­platin, unter Verwendung des ‚Fisher Exact test‘.

Bezug auf National Cancer Institute CT

Bezogen auf National Cancer Institute

Haarausfall nur als Grad 1 oder 2 berichtet

2.0; NCI 1998) für jeden Toxizitätsgrad.

C (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und rden.

Für diese Tabelle wurde für die Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt, eine Schwelle von 5 % festgelegt.

Klinisch relevante Toxizitäten, die bei > 1 % und < 5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: AST Anstieg, ALT Anstieg, Infektionen, febrile Neutropenie, Nierenversagen, Pyrexie, Dehydration, Konjunktivitis und erniedrigte Kreatinin-Clearance.

Klinisch relevante Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfasste: GGT erhöht, Brustschmerz, Arrhythmien, und motorische Neuropathie.

Klinisch relevante Toxizitäten der beiden Geschlechter waren ähnlich im Vergleich zur Gesamtpopulation aller Patienten, die Cisplatin und Pemetrexed erhielten.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten. In der Studie zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (JMEN; N=663) und in der Studie einer fortgesetzten Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie (PARAMOUNT; N=539) wurden diese bei > 5 % von 800 Patienten, die randomisiert eine Monotherapie mit Pemetrexed erhielten und 402 Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, berichtet. Alle Patienten hatten ein diagnostiziertes NSCLC im Stadium IIIB oder IV und hatten zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten beider Behandlungsgruppen erhielten zusätzlich tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B12.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Ereignis	Pemetrexed (N = 800)		Placebo*** (N = 402)
			Toxizität alle Grade (%)	Grad 3–4 Toxizität (%)	Toxizität alle Grade (%)	Grad 34 Toxizität (%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Hämoglobin erniedrigt	18,0	4,5	5,2	0,5
	Häufig	Leukozyten erniedrigt	5,8	1,9	0,7	0,2
		Neutrophile erniedrigt	8,4	4,4	0,2	0,0
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Sensorische Neuropathie	7,4	0,6	g_c<	J2
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig	Übelkeit	17,3	0,8	4,^>^	0,2
		Appetitverlust	12,8	1,1	3,2	0,0
	Häufig	Erbrechen	8,4	0,3	1,5	0,0
		Mukositis/ Stomatitis	6,8	“C#	»	0,0
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	ALT (SGPT) Erhöhung	6,5 4	0,1«)	2,2	0,0
		AST (SGOT) Erhöhung	5,9 <	0,0	1,7	0,0
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Hautrötung/ Abschuppung	8d?	0,1	3,7	0,0
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Müdigkeit. XW	24,1	5,3	10,9	0,7
	Häufig	Schmerzen	7,6	0,9	4,5	0,0
		Ödeme	5,6	0,0	1,5	0,0
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Erkrankungen der vieren****	7,6	0,9	1,7	0,0

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase;

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute;

SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Aminotransferase; SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-

Aminotransferase. _____________­________________________­________________________­______________________

* Definition der Häufigkeitsangaben: Sehr häufig – > 10 %; Häufig – > 5 % und < 10 %. Für alle Ereignisse, bei denen eine mögliche Beziehung zur Einnahme von Pemetrexed und Cisplatin vermutet wurde, wurde eine Grenze von 5 % zur Aufnahme in diese Tabelle verwendet.

* Für den jeweiligen Schweregrad der Toxizität wird auf die CTCAE Kriterien (Version 3.0; NCI 2003) des NCI verwiesen. Die aufgeführten Berichtsraten beziehen sich auf CTCAE Version 3.0.

**Die zusammengesetzte Nebenwirkungsta­belle kombiniert die Ergebnisse aus den Studien JMEN zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (N = 663) und PARAMOUNT zur Fortführung einer Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie (N=539).

* *** Kombinierter Terminus beinhaltet Serum/Blut Kreatinin Erhöhung, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Nierenversagen und renal/urogenital – andere.

Zu den klinisch relevanten CTC-Toxizitäten jeglichen Grades, die von > 1 % und < 5 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: febrile Neutropenie, Infektion, verminderte Thrombozytenzahl, Diarrhö, Verstopfung, Alopezie, Pruritus/Juckreiz, Fieber (ohne Neutropenie), Erkrankungen der Augenoberfläche (einschließlich Konjunktivitis), verstärkter Tränenfluss, Schwindel und motorische Neuropathie.

Zu den klinisch relevanten CTC-Toxizitäten, die von < 1 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: allergische Reaktionen/Hy­persensitivität, Erythema multiforme, supraventrikuläre Arrhythmie und Lungenembolie.

Die Verträglichkeit wurde anhand der Patienten, die randomisiert Pemetrexed erhielten (N=800),

bewertet. Die Inzidenz der Nebenwirkungen wurde bei Patienten, die < 6 Zyklen Pemetrexed in der Erhaltungstherapie (N=519) erhielten, bewertet und verglichen mit der bei Patienten, die > 6 Zyklen Pemetrexed (N=281) erhielten. Es wurde ein Anstieg der Nebenwirkungen (alle Grade) mit längerer Exposition beobachtet. Eine signifikante Zunahme der Inzidenz von möglicherweise durch die Studienmedikation bedingte Neutropenie des Grades 3/4 wurde bei längerer Exposition mit Pemetrexed (< 6 Zyklen: 3,3%, > 6 Zyklen: 6,4%: p=0,046) beobachtet. Bei längerer Exposition

wurde bezüglich anderer einzelner Nebenwirkung des Grades 3/4/5 kein statistisch signifikanter

Unterschied beobachtet.

Schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardi Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult und transitorische ischämische Attacken wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed, das üblicherweise in Kombination mit einem anderen

zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wird, gelegentlich berichtet. Die meisten P diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Ri­si

In klinischen Studien mit Pemetrexed wurden selten Fälle von Hepatitis, schwerwiegend, berichtet.

bei denen n.

erweise

Gelegentlich wurde in klinischen Studien mit Pemetrexed über P

enie berichtet.

Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetre Colitis (einschließlich intestinale und rektale Blutungen, Perforation, intestinale Nekrose und Typhlitis) be

andlung gelegentlich Fälle von al tödlich verlaufende, intestinale

Aus klinischen Studien wurden bei Patienten manchmal tödlich verlaufender interstitiel

xed-Behandlung gelegentlich Fälle von mit respiratorischer Insuffizienz berichtet.

Gelegentlich wurden Fälle von Ödemen bei Pemetrexed behandelten Patienten berichtet.

Aus klinischen Studien mit Pem berichtet.

Sepsis, manchmal tödli

wurde gelegentlich Ösophagitis/Strah­len-Ösophagitis

während klinischer Studien mit Pemetrexed berichtet.

Nach Markteinführung wurden bei mit Pemetrexed behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Hyperpigmentierung wurde häufig berichtet.

Es

g elegentlich über Fälle von akutem Nierenversagen bei Pemetrexed Monotherapie oder in

Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Nach der Markteinführung wurden nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulus­nekrose mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet.

Es wurden gelegentlich Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die vorher eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden selten Fälle von „Radiation Recall“ berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde gelegentlich über Fälle von peripheren Ischämien, die manchmal zu Nekrosen an den Extremitäten führen, berichtet.

Seltene Fälle von bullösen Erkrankungen einschließlich Stevens-Johnson Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen.

Selten wurde hämolytische Anämie bei Patienten, die mit Pemetrexed behandelt wurden, berichtet.

Seltene Fälle eines anaphylaktischen Schocks wurden berichtet.

Über erythematöses Ödem, hauptsächlich der unteren Extremitäten, wurde mit unbekannter Häufigkeit berichtet. Infektiöse und nicht-infektiöse Erkrankungen der Dermis, der Hypodermis und/oder des Unterhautgewebes wurden mit einer unbekannten Häufigkeit berichtet (z. B. akute bakterielle Dermo-Hypodermitis, Pseudocellulitis, Dermatitis).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wic ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzn Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anä

Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine e Überdosierung ist eine Knochenmarkde­pression, die sich a Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit o auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen

hrombozytopenie, omplikation einer

enie, Thrombozytopenie und

Fieber, Durchfall und Mukositis atienten mittels geeigneter

Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Calciumfolinat/Fo­linsäure zur Behandder Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EI

HAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische

: Antineoplastische Mittel, Folsäureanaloga, ATC-Code: L01BA04

Pemetrexed ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem es wichtige folsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendig sind.

In vitro Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es

die Thym Glycinam

latsynthase (TS), Dihydrofolatre­duktase (DHFR) und

der d redu

ribonucleotid­formyltransfe­rase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzyme Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl von dem

rten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintranspor­tsystemen in die

Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell und wirksam durch das Enzym Folylpolygluta­matsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT. Die Polyglutamatre­aktion ist ein zeit- und konzentration­sabhängiger Prozess, der in Tumorzellen stattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der Polyglutamatre­aktion haben eine verlängerte intrazelluläre Halbwertzeit, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt.

Klinische Wirksamkeit

Mesotheliom

EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase-3-Studie von Pemetrexed plus Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um median 2,8-Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cisplatin behandelt wurden.

Während der Studie wurde eine niedrigdosierte Folsäure- und Vitamin B12-Gabe in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Population aller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiert und behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber Cisplatin beim malign Pleuramesotheliom

	Randomisierte und behandelte Patienten		Patienten mit vo Vitamingabe	[¡ständiger
Wirksamkeitspa­rameter	Pemetrexed/ Cisplatin (N = 226)	Cisplatin (N = 222)	Pemetrexed/ Cisplatin (N =168)	Cisplatin (N = 163)
Medianes Überleben (Monate)	12,1	-'	V13’	10,0
(95 % CI)	(10,0–14,4)	(7,8–10,7)fSr	(11,4–14,9)	(8,4–11,9)
Log Rank p-Wert*	0,020		0,051
Mediane Zeit bis zur Tumorprogression (Monate)	5,7	3’9 F	6,1	3,9
(95 % CI)	(4,9–6,5)	X2,8–4,4)	(5,3–7,0)	(2,8–4,5)
Log Rank p-Wert*	0,001 C V		0,008
Zeit bis zum Therapieversagen (Monate)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95 % CI)	<(31949)	(2,1–2,9)	(4,3–5,6)	(2,2–3,1)
Log Rank p-Wert*	¿0,001		0,001
Gesamtansprechra­te**^^?	.41,3 %	16,7 %	45,5 %	19,6 %
(95 % CI)	(34,8–48,1)	(12,0–22,2)	(37,8–53,4)	(13,8–26,6)
Log Rank p-Wert*?	<0,001		< 0,001

Abkürzung: CI = Konfidenzintervall.

* p-Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.

* * In dem Pemetrexed /Cisplatin Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mit vollständiger

Vitamingabe (N = 167) _____________­________________________­________________________­_____

Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der Lungenkrebssym­ptomskala im Pemetrexed/Cis­platin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem alleinigen Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in Lungenfunktion­stests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben sich durch eine Verbesserung der Lungenfunktion­sparameter im Pemetrexed/Cis­platin-Arm und einer Verschlechterung der Lungenfunktion in Laufe der Zeit im Kontrollarm.

Für die Behandlung von Patienten, die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit Pemetrexed in der Monotherapie liegen nur begrenzt Daten vor. Pemetrexed wurde in Dosen von 500mg/m2 als Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die Gesamtresponderrate betrug 14,1%.

NSCLC, second-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapie belegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexed behandelten Patienten (Intent to treat Population n = 283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten (ITT, n = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pemetrexed nicht enthalten. Eine Analyse des Einflusses der Histologie auf den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel zu Gunsten von Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC mit einem überwiegend nicht plattenepithelialen histologischen Typ (n = 399, 9,3 versus 8,0 Monate, (HR) = 0,78; 95 % CI = 0,61–1,00, p = 0,047) aus, bei Patienten mit Plattenepithel­karzinomhisto­logie zu Gunsten von Docetaxel (n = 172, 6,2 versus 7,4 Monate, angepasste HR = 1,56; 95% CI = 1,08–2,26, p = 0,018). Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.

Begrenzte Daten einer separat randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie zeigen, dass Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pemetrexed zwischen Patienten mit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.

Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxe	in NSCLC- ITT Population
	Pemetrexed	Docetaxel
Survival time (Monate) Median (m) 95% CI für medianes Überleben HR 95% CI für HR p-Wert für Nicht-Unterlegenheit (HR)	(n = 283) 8,3 (7.0–9.4)	(n = 288) 7.9 (6.3–9.2)
	°,99<S*y (0.82–1.20)
Progressionsfreies Überleben (Monate) Median HR (95% CI) ♦ pN	(n*= 283) ^.9	(n = 288) 2.9
	0.97 (0.82–1.16)
Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) Median HR (95% CI)	(n = 283) 2.3	(n = 288) 2.1
	0.84 (0.71–0.997)
Ansprechen (n: qualifiziertfi­irXnsprechen) Ansprechrate (%) (95% CI) Stabiler Krankheitszius­tandrA)	(n = 264) 9.1 (5.9–13.2) 45.8	(n = 274) 8.8 (5.7–12.8) 46.4
Abkürzungen: CI KOnfidenzintervall; HR = Hazard ratio; ITT = Intent to treat; n = Größe der GesamtpopulatiqnX^

NSCLC, flrst-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom zeigte, dass Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin (Intent to treat [ITT] Gruppe, n = 862) den primären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirksamkeit zeigte wie Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin (ITT, n = 863) bezogen auf Überleben (HR 0,94; 95 % CI = 0,84–1,05). Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT Population. Sensitivitätsa­nalysen von wichtigen Wirksamkeitsen­dpunkten wurden auch gegenüber der Gruppe untersucht, die die Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirksamkeitsa­nalysen

der PQ Population sind konsistent mit den Analysen der ITT Population und unterstützen die NichtUnterlegenheit der Pemetrexed Cisplatin Kombination gegenüber der Gemcitabin Cisplatin Kombination.

Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination Pemetrexed Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination Gemcitabin Cisplatin (angepasste HR = 1,04; 95 % CI = 0,94–1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI = 27,3–33,9) für die Kombination Pemetrexed Cisplatin gegenüber 28,2%

(95 % CI = 25,0–31,4) für die Kombination Gemcitabin Cisplatin. Die PFS Daten wurden teilweise durch eine unabhängige Bewertung (400 von 1725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertung ausgewählt) bestätigt.

Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante Unterschiede entsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.

Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der first-line The des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) - ITT Population und histologische

Kaplan Meier Kurven d

PC

GC

2

5

1.0

0.9 ■

0.8

Überlebenszeit (Monate)

0.4 –

0.3 –

0.2 –

0.1 ■

0.0 –

0

benszeit nach Histologie

arzinom

<D I c.

€ i?

JZ

5

CA

1.0

0.9 –

0.8 –

0.7 –

0.6 –

0.5 –

0.4 –

0.3 –

0.2 –

0.1 –

0.0 -■

Großzelliges Karzinom

PC

GC

0 6 12 18 24 30

Überiebenszeit (Monate)

ITT Population und histologische Untergruppen	Mediane Überlebenszeit in Monaten (95 % CI)				Angepasste Hazard Ratio (HR)\V> (95%>>	JÜber-legen-heit p-Wert
	Pemetrexed + Cisplatin		Gemcitabin +	Cisplatin
ITT Population (N = 1725)	10,3 (9,8 —11,2)	N = 862	10,3 (9,6 —10,9)	N = 863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenokarzinom (N = 847)	12,6 (10,7 —13,6)	N = 436	10,9 (10,2 —11,9)	N = 4^	'(0,71–0,99)	0,033
Großzelliges Karzinom (N = 153)	10,4 (8,6 —14,1)	N = 76	6,7 (5,5 –9,0)	F'	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Andere (N = 252)	8,6 (6,8 — 10,2)	N = 106	9,2 ♦ (8,1–10,6)	N = 146	1,08 (0,81—1,45)	0,586
Plattenepithel­karzinom (N = 473)	9,4 (8,4 —10,2)	N = 244	10,Ky jV-W)	N = 229	1,23 (1,00–1,51)	0,050

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; N = Größe der Gesamtpopulation. a Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfiden­zintervall für HR (= Hazard ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheit­sgrenze von 1,17645 (p < 0,001).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.

Patienten, die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentran­sfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und Thrombozytentran­sfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Außerdem benötigten die Patienten seltener die Gabe von Erythropoetin/Dar­bopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, Erhaltungstherapie

JMEN

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase-3-Studie (JMEN) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (S IV) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Therapie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder keine Progression aufgetreten war. Eine first-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed w eingeschlossen. Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECO Status von 0 oder 1. Die Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fort

rmance der

el

Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionsthe­rapie) e erhielten die Patienten 5 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pemetrexe Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten (48,3 %) > 6 Zyklen und i > 10 Zyklen der Behandlung mit Pemetrexed.

isierung

. Im Median

5 Zyklen mit

103 Patienten (23,4 %)

sch signifikante Verbesserung des

in der mit Pemetrexed behandelten

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine progressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survi Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabige Auswertung der Population, median 4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard-Ratio = 0,60, 95%: 0,49–0,73, p < 0,00001). Die unabhängige Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS – Overall Survival) lag bei der Gesamtpopulation (n = 663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei 10,6 Monaten, Hazard-Ratio = 0,79 (95% CI: 0,65–0,95; p = 0,01192).

In Übereinstimmung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit von der Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der e progressionsfreie Überleben PFS im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate und

NSCLC außer überwiegen Population) betrug das me

1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard-Ratio = 0,47, 95 % CI: 0,37–0,60, p = 0,00001. Das mediane Überleben (OS) bei n mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie

(n = 481) betrug itrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard-Ratio = 05 % CI: 0,56–0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das mediane Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie 18,6 Monate unter Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard-Ratio = 0,71, 95% CI: 0,56–0,88, p = 0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichke­itsprofil von Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.

JMEN: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS) unter Pemetrexed versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie:

Progressionsfreies Überleben (PFS)

■q>

IT.

5 (Z)

1.0 0,9 0,8 07

0,6 0,5

0,4 0,3 0,2

0.1

0,0

— Pemetrexed

---- Placebo

6 12 18

PFS Zeit (Monate)

<D I ç

8

s iß

1

Überleben (OS)

0

0

Uberiebenszeit (Monate)

PARAMOUNT

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase-3-Studie (PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 359) mit der von Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder

metastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzino überwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Therapie (Induktionsthe­rapie) mit Pemetrexed in Kombination

aufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Indukti Cisplatin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erha randomisiert. Von diesen randomisierten Patienten hatt und 51,9 % eine stabile Erkrankung nach der Induktion Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungsthe­rapie m

(NSCLC), mit Ausnahme von yklen einer first-line Doubletit Cisplatin keine Progression ie Pemetrexed in Kombination mit

ngstherapie mit Pemetrexed oder Placebo 44,9 % ein komplettes/par­tielles Ansprechen erapie Pemetrexed plus Cisplatin gezeigt. sten die Patienten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durch Pemetrexed plus Cisplatin und dem Start Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie a

Erhaltungstherapie bis zum Fort dem Zeitpunkt der Randomisi (Induktionsthe­rapie) erfol

schnittliche (median) Zeit vom Start der Induktionstherapie der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monate in beiden

uch Placebo-Arm. Die randomisierten Patienten erhielten die der Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab

Pemetrexed Erhaltun

ewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie

edian erhielten die Patienten 4 Zyklen in der Erhaltungstherapie it Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten (47,1 %) > 6 Zyklen

pie, entsprechend insgesamt mindestens 10 komplette Zyklen Pemetrexed.

Die Studie errei

progression unabhängig Ratio = 0,64

ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des berlebens (PFS) im Pemetrexed-Arm gegenüber dem Placebo-Arm (n = 472,

bes ran

Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, entsprechend) (Hazard-95% CI: 0,51–0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patienten Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für die

erten Patienten betrug die mediane Prüfer-ermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der

Pemetrexed plus Cisplatin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed-Arm und 5,6 Monate im Placebo-Arm (Hazard-Ratio = 0,59, 95% CI = 0,47–0,74).

Nach einer Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cis­platin (4 Zyklen), war die Behandlung mit Pemetrexed gegenüber Placebo für das Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9 Monate versus 11,0 Monate, Hazard-Ratio = 0,78, 95%, CI = 0,64–0,96, p=0,0195). Zum Zeitpunkt dieser finalen Analyse zum Überleben waren 28,7% der Patienten im Pemetrexed-Arm am Leben bzw. „lost to follow up“, im Vergleich zu 21,7% im Placebo-Arm. Die relative Effektivität einer Pemetrexed-Behandlung war zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium, Ansprechen auf die Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter) konsistent und ähnlich der in nicht-adjustierten OS- und PFS-Analysen beobachteten. Die 1–

und 2-Jahres Überlebensraten für Pemetrexed-Patienten betrugen 58% bzw. 32% im Vergleich zu 45% bzw. 21% für Placebo-Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pemetrexed/Cis­platin ErstlinienInduk­tionstherapie betrug das mediane Überleben (OS) von Patienten im Pemetrexed-Arm 16,9 Monate und im Placebo-Arm 14,0 Monate (Hazard-Ratio = 0,78, 95%, CI=0,64–0,96). Der Prozentsatz von Patienten, die eine Behandlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten, betrug 64,3% für Pemetrexed und 71,7% für Placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS) bei fortgeführter Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (berechnet nach Randomisierung)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Überleben (OS)

in

PPS Zeit (Monate)

ç

Q

— Pemetrexed

— Placebo

----Pemetrexei

— Placeb/1

■ k. o

c 2

É? I (ß o

18 21 24 27 30 33 36

(Monate)

1.0 p

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0 l-

0

O.B X xv or

0.5 \

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0 3 « S

N und PARAMOUNT ein ähnliches

Die Pemetrexed Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studi Verträglichke­itsprofil.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzne­imittel, das Pemetrexed enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den zugelassenen Anwendungsgebieten gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurden bei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m2 in Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 9 l/m2. Nach Ergebnissen aus in vitro Studien wird Pemetrexed zu etwa 81 % an

Plasmaproteine nicht nennensw Pemetrexed wir verabreichten D

gebunden. Die Bindung wurde durch unterschiedliche Grade einer Niereninsuffizienz ert beeinflusst. Pemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert.

d hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % der

osis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin

wiedergefunden. In vitro Studien zeigen, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion Transporter) sezerniert wird.

Pemetrexed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die Halbwertzeit im Plasma beträgt 3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfuntion (Kreatinin-Clearance 90 ml/min). Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering. Die Gesamtexposition mit Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sich proportional mit der Dosis. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst. Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern nicht die Pharmakokinetik von Pemetrexed.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht, unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionsto­xizität mit etwas verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monate intravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet (Degeneration/Ne­krose des seminiferen Epithelgewebes). Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pemetrexed wirkte sowohl im in vitro Chromosomenab­berationstest in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters als auch im Ames-Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im in vivo Micronuc der Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexe

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Mannitol

6.2 Inkompatibilitäten

6.2 Inkompati­bilitäten

Pemetrexed ist mit calciumhaltigen Lösungen inko Ringer-Lösung. Da keine weiteren Kompatibilitäts Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemi

atibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und dien durchgeführt wurden, darf dieses t werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

Pemetrexed Pfizer 100 mg Pu] 18 Monate

ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed Pfizer 5

2 Jahre

'ulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexi

2 Jahre

1.000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zubereitete Lösungen und Infusionslösungen

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der verdünnten Lösung und Infusionslösungen von Pemetrexed Pfizer wurde für 24 Stunden bei 25° C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2° C bis 8° C nicht überschreiten sollte.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Pemetrexed Pfizer 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Nicht über 30° C lagern.

Pemetrexed Pfizer 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Pemetrexed Pfizer 1.000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Brombutylkautschuk­stopfen, die 100 mg, 500 mg oder 1.000 mg Pemetrexed enthält.

eren Verdünnung

Packungsgröße zu 1 Durchstechflas­che.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweis handhabung

1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

von Pemetrexed

Entnahme der

2. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchs Pfizer. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetre angegebenen Menge zu ermöglichen.

3. Pemetrexed Pfizer darf nur mit sterilem Wasser für Inj

zwecke rekonstituiert werden.

Lösen Sie den Inhalt der 100 mg-Durchstechflas

4,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke

auf, daraus resultiert eine Lösung mit einer Konzentration von 25 mg/ml Pemetrexed. Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die entstandene Lösung ist klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb orüngelb, ohne dass die Produktqualität beeinträchtigt ist. Der pH der zubereiteten Lösung lien 5,7 und 7,7. Ein weiterer Verdünnungsschritt ist notwendig, wie unten beschrieben

Lösen Sie den Inhalt der 500–

auf, daraus resultiert eine das Fläschchen vorsichtig die Färbung reicht von fa

urchstechflaschen mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke it einer Konzentration von 25 mg/ml Pemetrexed. Schwenken Sie

s das Pulver vollständig gelöst ist. Die entstandene Lösung ist klar und

s bis gelb oder grüngelb, ohne dass die Produktqualität beeinträchtigt ist.

Der pH der zubereiteten Lösung liegt zwischen 5,7 und 7,7. Ein weiterer Verdünnungsschritt ist notwendig, wie unten beschrieben.

Lösen Sie dalt der 1.000-mg-Durchstechflaschen mit 40 ml sterilem Wasser für Injektiecke auf, daraus resultiert eine Lösung mit einer Konzentration von 25 mg/ml Pe. Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die entstandene Lösung ist klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb oder grüngelb, ohne dass die Produktqualität beeinträchtigt ist. Der pH der zubereiteten Lösung liegt zwischen 5,7 und 7,7. Ein weiterer Verdünnungsschritt ist notwendig, wie unten beschrieben.

4. Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung mit 5%iger Glucoselösung für Injektionszwecke ohne Konservierungsmit­tel auf 100 ml Gesamtvolumen. Diese Lösung ist anschließend mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen.

5. Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln.

6. Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

7. Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung

Wie bei anderen potenziell toxischen Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife. Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt, gründlich mit Wasser spülen. Pemetrexed wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidot für Extravasate von Pemetrexed. Bis heute gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als schwerwiegende eingestuft wurden. Extravasate von Pemetrexed sollten mit den üblichen lokalen Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.

7. inhaber der zulassung

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brüssel

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/17/1183/001

EU/1/17/1183/002

EU/1/17/1183/003

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

24 April 2017