Portrazza - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Portrazza 800 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 800 mg Necitumumab.

Ein ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 16 mg

Konzentrat muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6)

ombinanter DNS-

Necitumumab ist ein humaner, monoklonaler IgG1 Antikörper, der mitt Technologie in Mäusezellen (NS0) hergestellt wird.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 76 mg Natri

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opaleszierende und farblose bis leicht gelbliche Lösung mit pH 6,0.

4. KLINISCHE ANG

4.1 anwendungsgebiete

Portrazza ist in Kombination mit Gemcitabin- und Cisplatin-Chemotherapie indiziert zur Therapie

von erwachs Wachstu

atienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, den epidermalen r-Rezeptor (EGFR) exprimierenden, plattenepithe­lialen, nicht-kleinzelligen

Lungenk inom, wenn diese bislang keine Chemotherapie für dieses Stadium der Erkrankung erhalten haben.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Verabreichung von Portrazza muss unter Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes erfolgen.

Zur Behandlung von schweren infusionsbedingten Reaktionen muss eine entsprechende medizinische Ausstattung während der Necitumumab-Infusionen verfügbar sein. Es muss sichergestellt sein, dass eine Ausrüstung zur Reanimation verfügbar ist.

Dosierung

Portrazza wird zusätzlich zu einer Gemcitabin- und Cisplatin-basierten Chemotherapie für bis zu 6 Behandlungszyklen angewendet. Die Patienten, die bis dahin noch keinen Progress der Grunderkrankung hatten, erhalten anschließend Portrazza-Monotherapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten nicht-akzeptabler Toxizität.

Die empfohlene Dosierung von Portrazza beträgt 800 mg (Fixdosis), die als intravenöse Infusion über 60 Minuten an den Tagen 1 und 8 jedes 3-wöchigen Zyklus verabreicht wird. Falls eine verringerte Infusionsrate nötig ist, sollte die Infusionsdauer 2 Stunden nicht überschreiten.

Während der Infusion sind die Patienten hinsichtlich des Auftretens infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Prämedikation

Bei Patienten mit vorangegangenen Überempfindlichke­itsreaktionen oder infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 – 2 auf Portrazza wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid und einem Antipyretikum zusätzlich zu einem Antihistaminikum empfohlen.

Vor jeder Necitumumab Infusion muss eine Prämedikation zur Prophylaxe möglicher Hautreaktionen in Betracht gezogen werden.

Dosisanpassungen

Die Tabellen 1 und 2 geben Empfehlungen für den Umgang mit infusionsbedingten Reaktionen und Hautreaktionen.

Überempfindlichke­itsreaktionen und infusionsbedingte Reaktionen

Tabelle 1: Empfehlungen für das Vorgehen bei Überempfindlichke­itsreaktionen und infusionsbedingten Reaktionen

a – Grad gemäß NCI-CTCAE, Version 3.0

b – Wenn die Infusionsrate aufgrund von Überempfindlichke­its- oder infusionsbedingten

Reaktionen Grad 1 oder 2 reduziert wurde, wird für alle Folge-Infusionen ebenfalls die niedrigere Infusionsrate empfohlen. Die Infusionsdauer sollte 2 Stunden nicht überschreiten.

Hautreaktionen

Tabelle 2: Empfehlungen für das Vorgehen bei Hautreaktionen

Grad der

Toxizitäta

Empfehlungen für das Vorgehen (bei jeglichem Auftreten)

Grad 1 und 2

Grad 3

Vorübergehende Unterbrechung der Therapie für maximal 6 Wochen ab Tag 1 des letzten Zyklus, bis die Symptome auf Grad < 2 abgeklungen sind. Endgültiges Absetzen, wenn sich die Symptome nach 2 aufeinander­folgend ausgesetzten Zyklen (entsprechend der Dauer von 6 Wochen) nicht auf Grad < 2 bessern.

Nach Besserung auf Grad < 2 Fortsetzung der Therapie mit red Dosis von 400 mg. Endgültiges Absetzen, wenn sich die Sympt

e bei

400 mg verschlechtern.

Wenn sich die Symptome bei 400 mg für mind. 1 B verschlechtern, kann die Dosis auf 600 mg erhöht w

gszy

klus nicht

Symptome bei 600 mg verschlechtern, vorüberg maximal 6 Wochen nach dem Tag 1 des vorheri Symptome abgeklungen sind auf Grad < 2. Nach Grad < 2 Fortsetzung der Therapie mit reduziert

rden. Wenn sich die e Unterbrechung für yklus, bis die

h einer Verbesserung auf er Dosis von 400 mg.

Grad 4

Wenn sich die Symptome bei 600 mg in einem weiteren Therapiezyklus nicht verschlechtern, kann die Dosis weiter auf 800 mg erhöht werden.

Endgültiges Absetzen bei Induration/Fibrose der Haut (Grad 3).

Sofortiges und endgültiges Absetzen von Necitumumab.

a – Grad gemäß NCI-CTCAE, Version 3.0

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es gibt in der Indikation nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom keinen relevanten Nutzen von Necitumumab bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Patienten

Es werden keine anderen Dosisreduzierungen empfohlen als jene, die für alle Patienten erforderlich sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nierenfunktion­seinschränkung

Bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion sind keine

Dosisanpassungen notwendig (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt keine Daten zu einer Verabreichung von Necitumumab bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Es werden keine

Dosisreduzierungen empfohlen.

Leberfunktion­seinschränkung

Es gibt keine Daten zu einer Necitumumab-Gabe bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.

Art der Anwendung

Portrazza ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten über eine Infusionspumpe verabreicht. Portrazza darf nicht als Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Im Falle von vorherigen Überempfindlichke­itsreaktionen oder infusionsbedingten Reaktionen sollten die Empfehlungen für das Vorgehen bei

Überempfindlichke­itsreaktionen und infusionsbedingten Reaktionen befolgt werden, siehe Tabelle 1.

Als Verdünnungsmittel darf ausschließlich 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) verwendet werden. Portrazza-Infusionen dürfen nicht mit Glucose-Lösungen verabreicht oder gemischt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Patienten mit einer schweren oder lebensbedrohlichen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Thromboembolische Ereignisse

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) und arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE), einschließlich tödlich verlaufender Fälle, wurden unter Necitumumab in Kombination mit

Gemcitabin und Cisplatin berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8). Die Verwendung von Necitumumab bei Patienten mit einer Vorg Ereignisse (wie pulmonale Embolie, tiefe Beinvenenthrombose,

bestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereig einer Immobilisation, eine ausgeprägte Hypovolämie, ein Thromboseneigung) sollte sorgfältig abgewogen werden

te thromboembolischer dinfarkt, Schlaganfall) oder

war ungefähr 3-fach erhöht bei Patienten mit einer V Necitumumab sollte Patienten mit multiplen Risikof nicht verabreicht werden, außer die Vorteile überwi

e (wie erhöhtes Alter, längere Zeiten orbene oder genetisch bedingte relative Risiko für VTE oder ATE ATE in der Vorgeschichte.

ren für thromboembolische Ereignisse en die Risiken für den Patienten.

Eine Thromboseprophylaxe sollte nach sorgf erwogen werden (einschließlich des erhö Tumorkavitation oder einer Einbezieh

Patienten und Ärzte sollten über die sein. Patienten sollten angewies Atemnot, Brustschmerzen,

iger Überprüfung der Risikofaktoren des Patienten

isikos für schwere Blutungen bei Patienten mit einer ßer Blutgefäße in den Tumor).

ichen und Symptome einer Thromboembolie informiert en, einen Arzt aufzusuchen, falls sie Symptome wie

Beim Abwä

In einer klinische wurde unter Nec

Cisplatin (si beobacht Patien

r Beinschwellungen entwickeln.

E sollte unter sorgfältiger und individueller Nutzen-Risiko-

ecitumumab-Behandlung in Betracht gezogen werden.

bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialen NSCLC mab plus Pemetrexed und Cisplatin im Vergleich zu Pemetrexed plus h Abschnitt 4.8) eine erhöhte Rate schwerer thromboembolischer Ereignisse hließlich tödlicher Ereignisse). Die ergänzende Gabe von Necitumumab führte bei

it fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialen NSCLC nicht zu einer besseren

Wirksamkeit im Vergleich zu Pemetrexed und Cisplatin allein.

Kardiorespira­torische Ereignisse

Eine erhöhte Häufigkeit von Herz- und Atemstillstand oder plötzlichem Tod wurde unter Necitumumab beobachtet. Herz- und Atemstillstand oder plötzlicher Tod wurde bei 2,8 % (15/538) der Patienten berichtet, die mit Necitumumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin behandelt wurden, im Vergleich zu 0,6 % (3/541) der Patienten, die nur mit der Chemotherapie behandelt wurden. Zwölf der 15 Patienten starben innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis von Necitumumab und hatten Vorerkrankungen wie eine koronare Herzerkrankung (n = 3), Hypomagnesiämie (n = 4), chronisch obstruktive Lungenerkrankung (n = 7) und arterielle Hypertonie (n = 5). Elf der zwölf Patienten erlitten einen nicht beobachteten Tod. Patienten mit einer ausgeprägten koronaren Herzerkrankung, einem Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, einer unkontrollierten Hypertonie und einer unkontrollierten Herzinsuffizienz wurden nicht

illstand

in die Zulassungsstudie eingeschlossen. Die Steigerung des Risikos für einen Herzkreisla oder plötzlichen Tod ist bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz od Arrhythmien in der Vorgeschichte im Vergleich zu Patienten ohne diese Vorerkrankunge bekannt.

icht

Überempfindlichke­its- / infusionsbedingte Reaktionen

Überempfindlichke­its- und / oder infusionsbedingte Reaktionen wurden un umumab

berichtet. Die Ereignisse traten meist nach der ersten oder zweiten Necitumumab-Gabe auf. Die Patienten sind während und nach der Infusion auf Zeichen von Überempfindlichkeit und infusionsbedingten Reaktionen zu überwachen. Es muss sicherge

stellt sein, dass eine Ausrüstung Erfahrung verfügbar sind. Für

zur Reanimation und medizinisches Personal mit entsprechen Patienten, die eine Überempfindlichke­its- oder infusionsbe Portrazza gezeigt haben, wird eine Prämedikation mit eine Antipyretikum zusätzlich zu einem Antihistaminiku

Reaktion Grad 1 oder 2 unter ortikosteroid und einem len.

t 4.2.

Für das Vorgehen und

Hautreaktionen

Unter Necitumumab wurden Hautreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Beginn dieser Ereignisse trat meist während des ersten Therapiezyklus auf. Für das Vorgehen und Dosisanpassungen siehe Abschnitt 4.2.

Eine klinisch angemessene präemptive Hautbehandlung inklusive Feuchtigkeitscreme,

Sonnencreme, topischer Steroi

Doxycyclin) kann im U darauf hingewiesen wer Händen, Füßen, Nac

;en

creme (1 % Hydrokortison) und einem oralen Antibiotikum (z. B.

dermatologischen Reaktionen hilfreich sein. Patienten sollten uchtigkeitscreme, Sonnenschutz und topische Steroide auf Gesicht, cken und Brust zu verwenden.

Elektrolytveri Fortschreiten einer schwere

inkende Magnesium-Serumspiegel kommen häufig vor (81,3 %) und können zu Hypomagnesiämie (18,7 %) führen (siehe auch Abschnitt 4.8). Eine

Hypomagnesiämie kann nach einer Dosisverzögerung mit demselben Grad oder höheren Grad wieder auftreten. Vor jeder Necitumumab-Gabe sollten daher die Serum-Elektrolyte der Patienten inklusive Magnesium, Kalium und Kalzium sorgfältig überprüft werden. Die Kontrolle der Serumelektrolyt­werte sollte auch nach Beendigung der Necitumumab-Behandlung fortgesetzt werden, bis die Werte im Normalbereich liegen. Ein rascher Ausgleich des Elektrolytmangels wird empfohlen.

Infektionen

In einer klinischen Phase 2 Studie, in der Necitumumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin versus Paclitaxel und Carboplatin in der Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem plattenepithelialem NSCLC im Stadium IV untersucht wurde, zeigte sich eine erhöhte Rate an Infektionen kurz nach Beginn der Behandlung, die zu nachfolgenden infektiösen

Komplikationen wie Pneumonie und / oder Sepsis führten. Eine ähnliche Beobachtung wurde in einer klinischen Studie gemacht, in der Necitumumab in Kombination mit Pemetrexed und Cisplatin versus Pemetrexed und Cisplatin als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialem NSCLC untersucht wurde.

Besondere Aufmerksamkeit verdienen die Patienten mit klinisch nachgewiesenen Begleitinfektionen inklusive frühen Anzeichen von aktiven Infektionen. Eine Behandlung von jeglichen Infektionen sollte nach den lokalen Standards eingeleitet werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 70 Jahren konnten keine Gesamtunterschiede in der Wirksamkeit zwischen den

Behandlungsarmen beobachtet werden. Kardiovaskuläre Begleiterkran­kungen, Performan und die mögliche Verträglichkeit der Chemotherapie zusammen mit Necitumumab soll sorgfältig evaluiert werden, bevor eine Behandlung von Patienten über 70 Jahren be

atus er wird.

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Frauen

Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Tiermodellen mit gestörter E

Necitumumab zur Schädigung des Fetus oder zu Entwicklungs-Anomali Frauen sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung m

pression kann Gebärfähige

ecitumumab nicht ütungsmethode während

schwanger zu werden. Gebärfähige Frauen müssen eine zuverlässi und bis zu 3 Monate nach der letzten Verabreichung von Necitu kontrazeptive Maßnahmen oder Abstinenz empfohlen

nutzen. Es werden

Natrium-kontrollierte Diät

Dieses Arzneimittel enthält 76 mg Natrium pro Dosi natriumkontro­llierte Diät durchführen, berücksi

4.5 Wechselwirkungen mit anderen

llte bei Patienten, die eine rden.

Es wurden keine Wechselwirkungen Pharmakokinetik von Gemcitabin/Ci

en Portrazza und Gemcitabin/Cis­platin beobachtet. Die wurde durch eine Begleittherapie mit Necitumumab nicht verändert, und die Pharmakokinetik von Necitumumab wurde durch Gemcitabin/Cis­platin nicht verändert.

Es wurden keine weiteren formalen Wechselwirkun­gsstudien mit Necitumumab beim Menschen durchgeführt.

4.6 Fertilität

angerschaft und Stillzeit

Frauen im e ebärfähigen Alter /Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Necitumumab nicht schwanger zu werden und sollen über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monate nach der letzten Verabreichung von Necitumumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es werden kontrazeptive Maßnahmen oder Abstinenz empfohlen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Necitumumab bei Schwangeren vor. Es liegen keine tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien mit Necitumumab vor. In Tiermodellen ist der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) an der pränatalen Entwicklung beteiligt und kann für die normale Organentwicklung, Proliferation und Differenzierung des sich entwickelnden Embryos essentiell sein. Portrazza darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne eine zuverlässige Verhütungsmethode nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Necitumumab in die Muttermilch übergeht. Die Exkretion in die Milch und eine orale Aufnahme werden als gering eingeschätzt. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während der Therapie mit Portrazza das Stillen abbrechen und auch nach der letzten Verabreichung mindestens 4 Monate lang nicht stillen.

Fertilität

Es sind keine Daten zum Effekt von Necitumumab auf die humane Fertilität verfügbar. Tierexperimentelle Studien zur Bestimmung der Fertilität wurden nicht durchgeführt (sie Abschnitt 5.3).

on

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedi maschinen

Portrazza hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Patienten unter der Therapie mit Portrazza Symptome entwickeln, die das Konzentrations- und Reaktionsvermögen beeinträchtigen, wird empfohlen, dass die Patienten so lange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis die Symptomatik abgeklungen ist.

4.8 nebenwirkungen

4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen zu Überdosierungen von Necitumumab in klinischen Studien bei

begrenzt. Die höchste bei Menschen untersuchte Necitumumab-Dosis betrug 1. wöchentlich oder 1× alle zwei Wochen in einer Dosis-Eskalationsstu­die Pha

unerwünschte Ereignisse schlossen Kopfschmerzen, Erbrechen und Übel dem Sicherheitsprofil der empfohlenen Dosis. Ein Antidot für Überdosie ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

hen sind

. Berichtete n und entsprachen

en mit Necitumumab

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC22

Wirkmechanismus

Necitumumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG1 Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an den humanen epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor 1 (EGFR) bindet. d blockiert, somit die Aktivierung durch alle bekannten Liganden

Die Ligandenbindun­gsstelle wi

verhindert und relevante b korreliert mit dem mali Apoptose oder des Z

von EGFR in vitro Tumore, einschl Aktivität so

e Folgeschritte in vitro inhibiert. Die Aktivierung von EGFR ogress, der Induktion der Angiogenese und der Hemmung der. Zudem induziert Necitumumab die Internalisierung und den Abbau Studien an auf Zelllinien-basierenden Xenograft-Modellen humaner

nicht-kleinzelliger Lungentumore, zeigten, dass Necitumumab AntitumorMonot­herapie als auch in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin aufweist.

Immui

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein immunogenes Potential.

Bei Necitumumab-behandelten Patienten war die Häufigkeit von gegen den Wirkstoff gerichteten und neutralisierenden Antikörpern, die während der Therapie auftraten, insgesamt niedrig und ohne Korrelation mit der Verträglichkeit bei diesen Patienten. Es gab keinen Zusammenhang zwischen Immunogenität und infusionsbedingten Reaktionen oder während der Therapie beobachteten unerwünschten Ereignissen.

Klinische Wirksamkeit

In SQUIRE, einer globalen, multizentrischen, zwei-armigen, randomisierten Studie mit Portrazza wurden 1.093 Patienten mit plattenepithelialem NSCLC Stadium IV (American Joint Committee on

Cancer Version 7), einschließlich Patienten mit ECOG PS 2, die zuvor keine onkologische Therapie für das metastasierte Stadium der Tumorerkrankung erhalten hatten, eingeschlossen. Die Patienten wurden randomisiert auf eine Erstlinientherapie mit Portrazza 800 mg plus Chemotherapie bestehend aus Gemcitabin 1.250 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 (Portrazza + GC Arm) oder auf eine Gemcitabin-Cisplatin Chemotherapie allein (GC Arm). Portrazza und Gemcitabin wurden an den Tagen 1 und 8 jedes 3-wöchigen Zyklus gegeben, Cisplatin wurde an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus gegeben. Die Studie schrieb für Portrazza keine Prämedikation vor. Die präventive Therapie von Hautreaktionen war erst ab dem zweiten Therapiezyklus erlaubt. Die Patienten erhielten in beiden Behandlungsarmen maximal 6 Zyklen Chemotherapie; Patienten im Portrazza + GC Arm, die keinen Progress zeigten, setzten die Therapie mit Portrazza allein bis zum Progress, nicht akzeptabler Toxizität oder Rücknahme der Zustimmung zur Studienteilnahme fort. Als primärer Wirksamkeitspa­rameter wurde das Gesamtüberleben (OS, overall survival) ermittelt, und unterstützender Wirksamkeitspa­rameter wurde das progressionsfreie Überleben (PFS, p free survival) gemessen. Alle sechs Wochen erfolgte eine radiologische Bestimmun Krankheitsstatus bis zur radiologischen Dokumentation des Progresses (PD, progres

sion-

Die demographischen Daten sowie die Patientencharak­teristik zu Studienbe den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (3 Patienten waren Männer, 83,5 % waren Weiße und 91 % Raucher. Der ECO 31,5 %, 1 bei 59,7 % und 2 bei 9 % der Patienten; über 50 % hatten me Metastasenloka­lisationen. Nach Ende der Chemotherapie setzten 51 % der Patienten des Therapiearms Portrazza + GC die Behandlung mit Portrazza als Monotherapie fort. Die Anwendung weiterer systemischer Therapien nach Beendigung der Studientherapie war für die Patienten in beiden Behandlungsarmen ähnlich (47,3 % unter Portrazza + GC und 44,7 % unter GC).

inn waren zwischen – 86), 83 % der

PS betrug 0 bei

Die Wirksamkeitser­gebnisse werden in Tabelle

b: Hazard ratio als Therapie/Kontrolle und geschä c: Stratifiziert nach den Strata der Randomisi [Nordamerika, Europa und Australien vs. Sü

m Cox-Modell

COG PS [0–1 vs. 2] und geographischer Region a, Südafrika und Indien vs. Ostasien])

100 –

80 –

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (ITT-Population)

20 –

0 -

--- PORTRAZZA+GC

..... GC

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Anzahl auf Risiko PORTRAZZA+GC 545 496 450 4­07 358 291 243 208 176 1­30 101 84 61 42 32 20 11 3 3 0 0

GC 548 494 435 3­79 308 254 219 182 153 1­15 80 63 49 33 27 19 9 7 3 1 0

Abkürzungen: C = Cisplatin; G = Gemcitabin; ITT = intent-to-treat

Eine Verbesserung des OS und PFS wurde in Subgruppen beobachtet, einschließlich der vorher festgelegten Stratifikation­sfaktoren [ECOG PS (0–1 vs. 2) und geographische Region (Nordamerika, Europa und Australien vs. Südamerika, Südafrika und Indien vs. Ostasien)]. Bei Patienten mit mind. 70 Jahren lag das Hazard Ratio für das Gesamtüberleben bei 1,03 (0,75; 1,42) (siehe Abb. 2).

N

N

HR (95% CI)

0.81(0.70,0.9

1.03 (0.75,/fl

Abbildung 2: Forest-Plot der Subgruppenanalyse für das Gesamtüberleben (ITT-Population)

0.84(0.74,0.96)

6(0.75,1.00)

0.78(0.51,1.21)

0.88 (0.74,1.04)

0.80(0.64,0.99)

0.82 (0.52,1.29)

0.85(0.74,0.98)

0.85(0.74,0.98)

0.82 (0.46,1.46)

0.81 (0.49,1..34)

1^.98)

0.4 Favorisiert den Arm Z Favorisiert den Arm GC

Abkürzungen: C = Cisplatin; G = Gemcitabin; ITT = intent-to-treat.

Eine vorab geplante Auswertung nac Wirksamkeit anhand der EGFR-Prote

Analyse bestimmte den Effekt der klinischen piegel im Tumor.

982 Patienten (89,8 %) der ITT-Analyse mittels Immunohistoch

galt als EGFR-exprimiere große Mehrzahl der Patien EGFR-Proteinexpression,

lation waren auswertbar für eine EGFR-Proteinexpressions-(IHC) unter Verwendung des Dako PharmDx Kits. Ein Tumor mindestens eine gefärbte Zelle identifiziert werden konnte. Die n (95,2 % der auswertbaren Patienten; n = 935) hatte Tumorproben mit i 4,8 % (n = 47) war keine EGFR-Proteinexpression nachweisbar. Es

gab keine relevanten Unterschiede in der Verteilung der demographischen Daten, der Krankheitsc stika oder des Einsatzes einer systemischen Therapie nach Studienende

zwischen de ppe von Patienten mit nachweisbarer EGFR-Proteinexpression und der ITT-

Populatio

Bei Patienten mit nachweisbarer EGFR-Proteinexpression (Patientenpopu­lation des

Indikationsge­bietes) war das Gesamtüberleben im Portrazza + GC Behandlungsarm im Vergleich zum GC Behandlungsarm mit einer geschätzten Reduktion des Sterberisikos um 21 % (Hazard Ratio [HR] = 0,79 [0,69; 0,92]; p = 0,002) und einem medianen Gesamtüberleben von 11,7 Monate im Portrazza + GC Behandlungsarm versus 10,0 Monaten im GC Behandlungsarm statistisch signifikant verbessert.

Eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens wurde auch beobachtet (HR = 0,84 [0,72; 0,97]; p = 0,018) mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 5,7 Monaten im Portrazza + GC Behandlungsarm versus 5,5 Monaten im GC Behandlungsarm. Bei Patienten mit nachweisbarer EGFR-Proteinexpression gab es keinen Trend für eine erhöhte Wirksamkeit mit steigender EGFR-Expression.

Bei Patienten ohne nachweisbare EGFR-Proteinexpression wurde keine Verbesserung im Gesamtüberleben (Hazard Ratio [HR] = 1,52 [0,74; 3,12]) oder im progressionsfreien Überleben (Hazard Ratio [HR] = 1,33 [0,65; 2,70]) beobachtet.

In einer klinischen Studie der Phase 2, in der Necitumumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin versus Paclitaxel und Carboplatin allein (106 versus 55 Patienten, 2:1 Randomisierung) als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem plattenepithelialem NSCLC im Stadium IV untersucht wurde, zeigte sich eine höhere Rate an Todesfällen, inklusive Tod durch Infektion, im Behandlungsarm Necitumumab plus Paclitaxel und Carboplatin während der ersten 4 Monate (siehe auch Abschnitt 4.4), mit einem späteren Trend in Richtung verbessertem Überleben nach 4 Monaten. Die Hazard Ratio [HR] zum Gesamtüberleben betrug 0,83 [0,55; 1,52].

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Portrazza eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der In ion nichtkleinzelliges Lungenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen z nwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach 5 Zyklen Therapie mit 800 mg Necitumumab an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin lag das geometrische Mittel der Cmin von

Necitumumab im Serum von Patienten mit plattenepithelial (Variationsko­effizient, CV 80 %).

CLC bei 98,5 gg/ml

Resorption

wurden keine Studien mit anderen

Portrazza wird als intravenöse Infusion verabrei

Verabreichungsarten durchgeführt.

Verteilung

Die Verteilung von Portrazza folgt einem biphasischen Abfall. Basierend auf der PopulationsPhar­makokinetischen Methode (PopPK) betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) für Necitumumab 6,9

Elimination

Necitumumab zeigt e

Gesamtclearance Zyklus betrug vorausberechn

onzentrationsab­hängige Clearance. Die mittlere systemische im Steady state nach 800 mg an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen l/Std. (CV 39 %). Dies entspricht einer Halbwertszeit von etwa 14 Tagen. Die eit bis zum Erreichen des Steady State betrug etwa 70 Tage.

Spezielle Populationen

Populations-Pharmakokinetische Analysen lassen vermuten, dass Alter, Geschlecht und ethnische

Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Necitumumab hatten, während CL (Clearance) und Verteilungsvolumen eine unterproportional positive Korrelation mit dem Körpergewicht zeigten. Auch wenn die Modellergebnisse vermuten lassen, dass die Necitumumab-Disposition vom Körpergewicht statistisch abhängig ist, wiesen Simulationen darauf hin, dass gewichtsbasierte Dosierungen die pharmakokinetische Variabilität nicht signifikant reduzieren würden. Dosisanpassungen für diese Subpopulationen sind nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Basierend auf den Ergebnissen der Populations-Pharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen Einfluss auf die Necitumumab Exposition.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Necitumumab zu untersuchen. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-Pharmakokinetischen Analyse hatte die anhand der Creatininclearance [CrCl] beurteilte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Necitumumab.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschrän Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Necitumumab zu untersuchen. Basierend auf Ergebnissen der Populations-Pharmakokinetischen Analyse hatte der anhand von Alaninaminotran­sferase, Aspartattransa­minase und Gesamtbilirubin beurteilte Leberstatus signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Necitumumab.

einen

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Dosisabhängige reversible Hauttoxizität wurde in einer 26-wöchig Die Wirkungen auf die Haut entsprachen den bekannten Klassen

an Affen beobachtet. n der EGFR Inhibitoren.

geführt, um Necitumumab

ng der Fertilität zu untersuchen.

t. Bei Affen, die über 26 Wochen nschten Wirkungen auf die männlichen

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studie hinsichtlich einer möglichen Karzinogenität oder Beeintr Das Risiko für Beeinträchtigungen der Fertilität is Necitumumab erhalten hatten, wurden oder weiblichen Reproduktionsorgane

Die Plazentagängigkeit von humanen IgG1 ist bekannt; Necitumumab hat daher das Potential von der Mutter auf den sich entwickelnden überzugehen. Tierexperimentelle Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Necitu ab auf die Reproduktion und fetale Entwicklung wurden nicht durchgeführt; basi auf dem Wirkmechanismus und Tiermodellen mit beeinträchtigter EGFR-Expres uss jedoch davon auszugegangen werden, dass Necitumumab

6. PHARMA

SCHE ANGABEN

stigen Bestandteile

fetale Schädigungen und icklungsanomalien verursachen kann.

6.1

Natriumcitr hydrat (E331)

Zitronensäure wasserfrei (E330) Natriumchlorid

Glycin (E640)

Mannitol (E421)

Polysorbat 80 (E433)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Portrazza Infusionen dürfen nicht mit Glucose-Lösungen verabreicht oder gemischt werden. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

2 Jahre.

Nach Zubereitung

Eine Portrazza-Infusionslösung enthält keine antimikrobiellen Zusatzstoffe, wenn sie wi vorgeschrieben zubereitet wird.

Es wird empfohlen, die zubereitete Infusionslösung unverzüglich anzuwenden, mikrobiellen Kontamination zu minimieren. Sofern nicht unverzüglich angewe

m das Risiko einer et, muss die tunden aufbewahrt

zubereitete Necitumumab Infusionslösung bei 2 bis 8°C und nicht länger werden, oder kann für bis zu 4 Stunden bei 9 bis 25°C aufbewahrt werde aufbewahren. Eine kurze Exposition zum Umgebungslicht während der Z Verabreichung ist akzeptabel.

. Vor Licht geschützt ubereitung und

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrungim kühlschrank lagern (2°c - 8°c ).nicht einfrieren.in der originalverpackung aufbewahren, umaufbewahrungsbedingungen nach verdüvor licht zu schützen.des arzneimittels, siehe abschnitt 6.3.6.550 ml lösung in einer durchst abgedichtet mit einem alupackungen mit 1 durflaschesche (glasart i) mit einem chlorobutyl-gummistopfen, -verschluss mit einer polypropylen-abdeckkappe.6.6 besonde handha

smaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen.

Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen vor der Verdünnung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss klar bis leicht opaleszierend und farblos bis leicht gelblich sein. Wenn Sie sichtbare Partikel und Verfärbungen feststellen, entsorgen Sie die Durchstechflasche.

Die Durchstechflaschen enthalten 800 mg in Form einer Lösung mit 16 mg/ml Necitumumab; eine 50 ml Durchstechflasche enthält die vollständige Dosis. Verwenden Sie zur Verdünnung nur 0,9 %ige Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 mg/ml).

Bei Nutzung von vorgefüllten Infusionsbehältnis­sen:

Entnehmen Sie auf aseptische Weise 50 ml der 0,9 %igen Natriumchlorid-Injektionslösung aus dem vorgefüllten 250 ml Infusionsbehältnis und überführen Sie 50 ml des Arzneimittels Necitumumab in das Infusionsbehältnis, sodass das Endvolumen im Behältnis wieder 250 ml beträgt. Zum Mischen das Behältnis vorsichtig wenden. Die Infusionslösung NICHT SCHÜTTELN UND NICHT EINFRIEREN. NICHT mit anderen Infusionslösungen verdünnen. NICHT mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.

Bei Nutzung von nicht-vorgefüllten Infusionsbehältnis­sen:

Überführen Sie auf aseptische Weise 50 ml des Arzneimittels Necitumumab in ein leeres Infusionsbehältnis und geben Sie 200 ml sterile 0,9 %ige Natriumchlorid-Injektionslösung in das Infusionsbehältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Zum Mischen das Behältnis vorsichtig wenden. Die Infusionslösung NICHT SCHÜTTELN UND NICHT EINFRIEREN. NICHT mit anderen Infusionslösungen verdünnen. NICHT mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.

Die Verabreichung erfolgt über eine Infusionspumpe. Für die Infusion muss ein separates Infusionsbesteck genutzt werden und ist am Ende der Infusion mit einer sterilen 0,9 %igen Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln ist die Infusionslösung zu verwerfen.

Verwerfen Sie die nicht genutzte Menge an Necitumumab, die in der Durchstechflasche verbleibt, da das Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsmit­tel enthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUN

Eli Lilly Nederland B.V Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Niederlande

8. ZULASS

EU/1/15

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 2016