Preotact - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder Fertigpen enthält 1,61 mg Parathyroidhormon, entsprechend 14 Dosen.

Nach der Rekonstitution enthält jede Dosis von 71,4-Mikroliter 100 Mikrogramm Parathyroidhormon, hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis cremefarbenes Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Preotact ist indiziert zur Behandlung der Osteoporose von Patientinnen in der Postmenopause, die ein hohes Frakturrisiko aufweisen (siehe auch unter Abschnitt 5.1.).

Eine signifikante Abnahme der Inzidenz an Wirbelfrakturen, nicht jedoch an Hüftfrakturen, ist nachgewiesen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Parathyroidhormon beträgt 100 Mikrogramm, welche einmal täglich appliziert wird.

Bei unzureichender Aufnahme mit der Nahrung sollten die Patienten zusätzlich Calcium und

Vitamin-D erhalten.

Nach derzeitiger Datenlage empfiehlt sich eine kontinuierliche Behandlung mit Preotact bis zu 24 Monate (siehe Abschnitt 4.4).

Im Anschluss an eine Preotact-Therapie können die Patienten mit einem Bisphosphonat behandelt werden, um eine zusätzliche Steigerung der Knochenmineral­dichte zu erzielen (siehe Abschnitt 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Preotact darf daher bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtscore von 7 bis 9 auf der Child-Pugh-Skala) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung. Preotact darf daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Preotact bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es gibt keine relevante Anwendung von Preotact bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung von Osteoporose bei hohem Frakturrisiko.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung an das Lebensalter ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Die Dosis wird als subkutane Injektion in das Abdomen appliziert.

Die Patienten sind in der korrekten Injektionstechnik zu unterweisen (siehe Abschnitt 6.6). Eine Bedienungsanleitung für die Patienten zur korrekten Anwendung des Pens ist der Faltschachtel beigelegt.

Vorsichtsmaßnahmen die vor Handhabung oder Anwendung des Arzn Zur Anleitung zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendu

ittels zu beachten sind siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überwachung der Patienten während der Therapie

Nach Beginn einer Preotact-Therapie sollten die Patientinnen nach 1, 3 und 6 Monaten auf erhöhte Calciumwerte im Serum- und/oder Urin kontrolliert werden. Eine Überwachung über 6 Monate hinaus wird bei Patienten, deren Gesamtcalcium im Serum nach 6 Monaten im Referenzbereich liegt, nicht empfohlen.

Unter der Therapie mit Preotact wurde ein erhöhter Calciumspiegel im Serum beobachtet. Die Calcium-Konzentrationen im Serum erreichen 6 bis 8 Stunden nach Applikation der Dosis ein Maximum und kehren normalerweise 20 bis 24 Stunden nach jeder Parathyroidhormon-Gabe zum Ausgangswert zurück. Blutproben zur Kontrolle des Calciumspiegels sollten deshalb frühestens 20 Stunden nach der letzten Injektion entnommen werden.

Management eines erhöhten Calciumspiegels im Serum

Bei Patienten mit anhaltend erhöhtem Serumcalcium (Werte über der Obergrenze des Referenzbereichs) sollte man mögliche Grunderkrankungen (z. B. Hyperparathyre­oidismus) ausschließen. Findet sich keine zugrunde liegende Erkrankung, sollte man nach folgendem Prozedere verfahren:

zusätzliche Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr sollte beendet werden

die Applikationshäu­figkeit von Preotact sollte auf 100 Mikrogramm jeden 2. Tag reduziert werden

bei weiterhin erhöhten Werten sollte die Preotact-Therapie abgebrochen und der Patient bis zur Normalisierung der erhöhten Spiegel überwacht werden.

Vorsicht ist angebracht bei

Patienten mit bekannter Hyperkalzurie

Preotact wurde an Patienten mit vorbestehender Hyperkalzurie untersucht. Bei diesen Patienten war das Risiko einer Zunahme der bestehenden Hyperkalzurie unter Preotact eher erhöht.

Patienten mit Urolithiasis

Preotact wurde bei Patienten mit manifester Urolithiasis nicht untersucht. Preotact sollte bei Patienten mit manifester oder anamnestischer Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten, die Herzglykoside erhalten

Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die Herzglykoside erhalten, da bei einer möglichen Hyperkalzämie das Risiko eine Digitalis-Intoxikation besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Dauer der Behandlung

Studien an Ratten deuten unter langfristiger Anwendung von Preotact auf eine erhöhte Inzidenz an Osteosarkomen hin (siehe Abschnitt 5.3). Die Manifestation von Osteosarkomen wurde jedoch nur unter Dosen beobachtet, die zu einer > 27-fach höheren systemischen Exposition führten als die 100-Mikrogramm-Dosis beim Menschen. Bis zum Vorliegen zusätzlicher klinischer Daten sollte die empfohlene Behandlungszeit von 24 Monaten nicht überschritten werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Parathyroidhormon ist ein natürliches Peptid, das nicht von mikrosomalen Wirkstoff-metaboli-sierenden Leberenzymen (z. B. Cytochrom-P450-Isoenzyme) verstoffwechselt wird und diese auch nicht inhibiert. Darüber hinaus liegt Parathyroidhormon nicht in proteingebundener Form vor und besitzt ein niedriges Verteilungsvolumen. Infolgedessen würde man keine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln erwarten, sodass auch keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln durchgeführt wurden. Im Rahmen des klinischen Programms ließ sich kein Potenzial für Arzneimittelwechsel­wirkungen beobachten.

Angesichts des Wirkmechanismus könnte die gleichzeitige Applikation von Preotact und Herzglykosiden mit einer Prädisposition der Patienten für toxische Digitaliswirkungen einhergehen, falls sich eine Hyperkalzämie entwickelt (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Parathyroidhormon bei Frauen im gebärfähigen Alter, in der Schwangerschaft und Stillzeit. Tierstudien zur Reproduktionsto­xizität sind unvollständig (siehe Abschnitt 5.3)

Parathyroidhormon sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter, in der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt. Da unter der Therapie mit Preotact Episoden von Schwindel beschrieben sind, sollten die Patienten bis zum Abklingen der Symptome auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichten.

4.8 nebenwirkungen

Die folgenden Erkenntnisse zu Nebenwirkungen basieren auf zwei placebokontro­llierten Studien mit 2.642 postmeno­pausalen Frauen mit Osteoporose, von denen 1.341 Parathy­roidhormon erhielten. Etwa 71,4 % der Patientinnen unter Parathyroidhormon berichteten über mindestens eine Nebenwirkung.

Hyperkalzämie und/oder Hyperkalzurie spiegeln die bekannten pharmakodynamischen Wirkungen von Parathyroidhormon auf den Gastrointesti­naltrakt, die Niere und den Knochen wider. Eine Hyperkalzämie wurde von 25,3 % der Patientinnen und Hyperkalzurie von 39,3 % der Patientinnen unter Preotact berichtet. Die Hyperkalzämie war vorübergehender Natur und wurde am häufigsten in den ersten 3 Behandlungsmo­naten berichtet. Sie ließ sich im Rahmen des klinischen Programms durch Überwachung der Laborwerte und Anwendung eines vorab definierten Management-Algorithmus beherrschen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die einzige weitere häufig berichtete Nebenwirkung war Übelkeit.

Die unten stehende Tabelle bietet eine Übersicht über Nebenwirkungen, bei denen die Inzidenz in der Parathyroidhormon – Gruppe mindestens 0,5% höher ist als in der Placebo – Gruppe. Folgende Kategorien werden für die Festlegung einer Rangfolge der Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit verwendet: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000), darin eingeschlossen Einzelfälle.

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Erhöhter Harnsäurespiegel im Blut 0,6

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

9,3

3,9

0,8

0,7

10

13,5

Kopfschmerzen

Schwindel

Gelegentlich

Geschmacksstörung

Geruchstäuschung

Herzerkrankungen

Häufig

Palpitationen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Übelkeit

Häufig

Erbrechen Obstipation Dyspepsie Diarrhoe Gelegentlich Bauchschmerzen

2,5

1,8

1,3

1,0

0,8

Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig

Häufig

Erhöhter Calciumspiegel im Urin ¿2,2_________­________

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Gelegentlich

Irritation an der Einstichstelle 0,9 _____________­________

x*2r

Preotact steigert die Harnsäure-Serumkonzentra­tionen. Von allen Studienteilnehmern, die 100 Mikrogramm Parathyroidhormon erhalten hatten, wiesen 8 (0,6 %) einen Anstieg der Harnsäure im Blut und 5 (0,4 %) eine Hyperurikämie auf. Obwohl auch Gicht, Arthralgie und Nephrolithiasis zu den berichteten Nebenwirkungen zählten, ist der Zusammenhang mit den erhöhten Harnsäurespiegeln infolge der Applikation von Preotact nicht vollständig gesichert.

Antikörper gegen Parathyroidhormon

In einer großen klinischen Phase-III-Studie ließen sich bei 3 % der Frauen unter Preotact im Vergleich zu 0,2 % der Frauen unter Placebo Antikörper gegen Preotact nachweisen. Bei diesen Frauen mit positivem Titer fand sich kein Hinweis auf Überempfindlichke­itsreaktionen oder allergische Reaktionen, auf Konsequenzen für die BMD-Antwort oder auf Auswirkungen auf das Serumcalcium.

4.9 überdosierung

Symptomatik

Im Rahmen des klinischen Preotact-Programms wurde über versehentliche Überdosierungen berichtet.

Preotact wurde in Einzeldosen bis zu 5 Mikrogramm/kg und in Form von wiederholten Dosen bis zu 3 Mikrogramm/kg/Tag über 3 Tage bzw. bis zu 2,5 Mikrogram­m/kg/Tag über 7 Tage appliziert. Die möglicherweise zu erwartenden Folgen einer Überdosierung umfassen verzögert auftretende Hyperkalzämie sowie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopfschmerzen.

Management bei einer Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Preotact existiert nicht. Die Therapie bei Verdacht auf Überdosierung sollte beinhalten: vorläufiges Absetzen von Preotact, Überwachung des Serumcalciums und Durchführung geeigneter unterstützender Maßnahmen wie Hydratation. Angesichts der relativ kurz anhaltenden pharmakologischen Aktivität von Preotact sollten weitere Maßnahmen nicht erforderlich sein.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Calciumhomöostase, Parathyroidhormone und Analoga, ATC-Code: H05AA03.

Wirkmechanismus

Preotact enthält rekombinantes humanes Parathyroidhormon, das mit dem kompletten, 84 Aminosäuren umfassenden, körpereigenen Polypeptid identisch ist.

Zu den physiologischen Wirkungen von Parathyroidhormon zählen die Stimulation der Osteogenese durch direkte Effekte auf die knochenbildenden Zellen (Osteoblasten), die indirekte Steigerung der intestinalen Calciumresorption sowie eine Zunahme der tubulären Rückresorption von Calcium und der Ausscheidung von Phosphat über die Nieren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirkungen von Parathyroidhormon auf das Skelett hängen vom Muster der systemischen Exposition ab. Vorübergehende Anstiege der Parathyroidhor­monspiegel nach subkutaner Injektion von Preotact stimulieren die Knochenneubildung an trabekulären und kortikalen (periostalen und/oder endostalen) Knochenoberflächen durch bevorzugte Stimulation der osteoblastischen im Vergleich zur osteoklastischen Aktivität.

Wirkungen auf die Calciumkonzen­trationen im Serum

Parathyroidhormon ist der wichtigste Regulator der Calciumhomöostase im Serum. Als Antwort auf subkutane Dosen von Preotact (100 Mikrogramm Parathyroidhormon) steigt der Gesamt-Serumspiegel von Calcium nach und nach an und erreicht etwa 6 bis 8 Stunden nach Applikation der Dosis die Maximalkonzen­tration (mittlerer Anstieg bei 129 Patienten: 0,15 mmol/l). In der Regel ist 24 Stunden nach der Applikation der Calciumspiegel im Serum wieder auf seinen Ausgangswert abgesunken.

Basierend auf zwei placebo-kontrollierten Studien, in denen 2.642 postmeno­pausale osteoporotische Frauen eingeschlossen waren, wiesen 25,3 % der Patientinnen die mit Preotact behandelt wurden im Vergleich zu 4,3 % der mit Placebo behandelten Patientinnen eine Hyperkalzämie auf. Die Hyperkalzämie war vorübergehend und wurde am häufigsten in den ersten drei Behandlungsmonaten beobachtet. Sie wurde während des klinischen Programms durch Überwachung der Laborwerte und die Anwendung eines vorher festgelegten Algorithmus gehandhabt (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Klinische Wirksamkeit

Effekt auf die Inzidenz von Frakturen

Bei der zulassungsrele­vanten Studie handelte es sich um eine 18-monatige, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase-III-Studie (TOP) zur Wirkung von Preotact auf die Frakturinzidenz bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose.

Insgesamt 2.532 Patientinnen (1.286 Preotact und 1.246 Placebo) im Alter von 45 bis 94 Jahren (8,1 % waren 45–54 Jahre und 11,4 % > 75 Jahre alt) erhielten nach Randomisierung entweder Preotact 100 Mikrogramm/Tag oder Placebo mit täglich zusätzlich Calcium (700 mg) und Vitamin-D (400 I.E.).

Insgesamt hatten etwa 19 % der Patientinnen aus jeder Behandlungsgruppe zu Beginn der Studie bereits mindestens 1 Wirbelfraktur erlitten. Der mittlere Ausgangswert des lumbalen T-Score betrug etwa –3,0 in beiden Behandlungsgruppen.

Von den 2.532 randomi­sierten Patientinnen in der ITT Gruppe erlitten insgesamt 59 Patientinnen wenigstens 1 neue Wirbelfraktur, und zwar 42 (3,37 %) unter Placebo und 17 (1,32 %) unter Preotact, p =0,001. Die Patientinnen aus der Preotact-Behandlungsgruppe wiesen somit gegenüber denen der Placebo-Gruppe nach 18 Monaten ein um 61% reduziertes relatives Risiko für eine neue Wirbelfraktur auf.

Um eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen zu verhindern, mussten aus der Gesamtpopulation 48 Frauen über einen Median von 18 Monaten behandelt werden. Bei den Patientinnen mit anamnestischer Fraktur errechnete sich eine Anzahl zu behandelnder Patientinnen (NNT) von 21.

Hinsichtlich der Inzidenz an nonvertebralen klinischen Frakturen fand sich zwischen den

Behandlungsgruppen kein signifikanter Unterschied: 5,52 % unter Preotact vs. 5,86 % unter Placebo.

Die relevanteste Verbesserung der Frakturrate zeigte sich bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko, wie beispielweise Patientinnen mit vorbestehenden Frakturen und bei Patientinnen mit einem T-Score der Lendenwirbelsäule von < –3.

Relativ wenige Patientinnen, die weniger als 5 Jahre in der Postmenopause und zwischen 45 und 54 Jahre alt waren, waren in die Phase-III-Studie einbezogen (2–3 %). Die Ergebnisse für diese Personen zeigten keine Unterschiede zu den Ergebnissen der gesamten Studie.

Wirkung auf die Knochenmineral­dichte (BMD)

In der zulassungsrele­vanten Studie steigerte Preotact die BMD in der Lendenwirbelsäule innerhalb von 18 Behandlungsmo­naten um 6,5 %, während unter Placebo die BMD um 0,3 % abnahm (p <0,001). Am Studienendpunkt fanden sich signifikante Anstiege der BMD der Hüfte unter Preotact (insgesamt, Schenkelhals, Trochanter): um 1,0, 1,8 bzw. 1,0 % versus –1,1, –0,7 bzw. –0,6 % unter Placebo (p <0,001).

Die Fortsetzung der Therapie bis zu 24 Monate in einer offenen Verlängerung dieser Studie bewirkte eine kontinuierliche Zunahme der BMD. Der Anstieg gegenüber den MD-Ausgangswerten der Lendenwirbelsäule und des Schenkelhalses betrug bei den mit Preotact behandelten Patientinnen 6,8 % bzw. 2,2 %.

Die Wirkungen von Preotact auf die Knochenarchi

tomographie (QCT) und der peripheren QCT u BMD an der Lendenwirbelsäule war nach 18 M angestiegen. In ähnlicher Weise hatte die volum

ur wurden mithilfe der quantitativen Computer-t. Die volumetrisch bestimmte trabekuläre

onaten gegenüber dem Ausgangswert um 38 % etrische trabekuläre BMD an der Hüfte insgesamt um

4,7 % zugenommen. Vergleichbare Anstiege ließen sich am Schenkelhals, am Trochanter und im

intertrochantären Bereich nachweisen.

des kortikalen Knochens (gemes periostale Umfang sowie Indizes

ie Therapie mit Preotact reduzierte die volumetrische BMD distalen Radius und in Schaftmitte der Tibia), während der

kortikalen Knochenstärke erhalten blieben.

In der 24-monatigen Stud

Wirkungen von Preota trabekuläre BMD d

Kombinationsthe­rapie mit Alendronat (PaTH) wurden ebenfalls die die Knochenarchitektur mithilfe der QCT untersucht. Die volumetrische ndenwirbelsäule zeigte unter einer Preotact-Monotherapie, bzw. einer

Kombination aus Preotact und Alendronat bzw. einer Alendronat-Monotherapie nach 12 Monaten eine Zunahme gegenüber dem Ausgangswert um 26, 13 bzw. 11 %. In ähnlicher Weise hatte die volumetrische trabekuläre BMD an der Hüfte insgesamt in den 3 Gruppen um 9, 6 bzw. 2 %

zugenommen.

Therapie der Osteoporose mit kombinierter oder sequenzieller Therapie

Bei der PaTH-Studie handelte es sich um eine vom National Institute of Health (NIH) gesponserte, randomisierte, placebokontro­llierte, 2-jährige, multizentrische Doppelblindstudie mit Preotact und Alendronat als Monotherapie oder Kombinationsthe­rapie bei postmenopausaler Osteoporose. Die Einschlusskriterien erfüllten Frauen zwischen 55 und 85 Jahren mit BMD-T-Scores unter –2,5 oder unter –2 plus mindestens 1 zusätzlichen Risikofaktor für Frakturen. Alle Frauen erhielten als Nahrungszusätze Calcium (400–500 mg) und Vitamin D (400 IU).

Insgesamt wurden 238 postmenopausale Frauen in folgende Behandlungsgruppen randomisiert: Preotact (100 Mikrogramm Parathyroidhormon), Alendronat (10 mg) oder die Kombination beider Wirkstoffe. Das Follow-up erstreckte sich über 12 Monate. Im zweiten Jahr der Studie erhielten die Frauen aus der ursprünglichen Preotact-Gruppe randomisiert entweder Alendronat oder ein Placebo gleichen Aussehens, während man den Frauen aus den beiden anderen Gruppen Alendronat verabreichte.

Zu Beginn der Studie wiesen insgesamt 165 Frauen (69 %) einen T-Score unter –2,5 auf und 112 Frauen (47 %) hatten seit der Menopause wenigstens 1 Fraktur erlitten.

Nach einjähriger Therapie fanden sich folgende Ergebnisse: die Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert erwies sich in der Preotact- und in der Kombinationsthe­rapie-Gruppe als vergleichbar (6,3 versus 6,1 %), war jedoch in der Alendronat-Gruppe etwas schwächer ausgeprägt (4,6 %). Der BMD-Anstieg an der Hüfte insgesamt betrug in den 3 Gruppen 0,3, bzw. 1,9 bzw. 3,0 %.

Am Ende des zweiten Jahres (12 Monate nach Absetzen von Preotact) fand sich eine im Mittel

12,1 %-ige Zunahme der mittels Doppelenergieröntge­nabsorptiometrie (DXA) bestimmten Wirbelsäulen-BMD bei Patientinnen, die Alendronat im zweiten Jahr erhalten hatten. Diejenigen Patientinnen, denen man während des zweiten Jahres Placebo verabreicht hatte, zeigten einen mittleren prozentualen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert um 4,1 %, jedoch eine leichte Abnahme im Vergleich zu den Werten am Ende der 12-monatigen Preotact-Therapie. Die mittlere Änderung der Hüft-BMD nach einjähriger Alendronat-Therapie bestand aus einer Zunahme gegenüber dem Ausgangswert um 4,5 %, während sie nach 1 Jahr unter Placebo durch eine Abnahme um 0,1 % gekennzeichnet war.

Eine Studie an 180 postmenopau­salen Frauen hat ergeben, dass Preotact in Kombination mit einer Hormonersatzthe­rapie (HRT) im Vergleich zu einer alleinigen HRT die lumbale BMD nach 12 Monaten signifikant steigerte (7,1 % vs. 1,1 %, p <0,001). Die Wirksamkeit der Kombination erwies sich als unabhängig vom Alter, von der Baseline-Knochenumsatzrate und von der Baseline-BMD.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die subkutane Injektion von 100 Mikrogramm Parathyroidhormon in das Abdomen bewirkt einen raschen Anstieg des Parathyroidhormon -Plasmaspiegels und erreicht ein Maximum 1 bis 2 Stunden

nach Applikation der Dosis. Die mitt

Bioverfügbarkeit von 100 Mikrog Abdomen beträgt 55 %.

Halbwertszeit liegt bei etwa 1,5 Stunden. Die absolute Parathyroidhormon nach subkutaner Injektion in das

Verteilung

Das Verteilungsvolum

Steady-state nach intravenöser Applikation beträgt etwa 5,4 l. Die

interindividuelle Variabilität des Verteilungsvolumens von Parathyroidhormon wird mit circa 40 % angegeben.

Biotransformation

Parathyroidhormon wird durch einen Rezeptor-vermittelten hepatischen Prozess in effizienter Weise aus dem Blut eliminiert und in kleinere Peptidfragmente aufgespalten. Die vom Aminoterminus stammenden Fragmente werden intrazellulär weiter abgebaut, wogegen die Fragmente vom Carboxyterminus wieder dem Blutkreislauf zugeführt werden und der renalen Clearance unterliegen. Diese Fragmente vom Carboxyterminus sollen an der Regulation der Parathyroidhormon -Aktivität beteiligt sein. Unter normalen physiologischen Bedingungen beträgt der Anteil des kompletten Parathyroidhormons (1–84) an den zirkulierenden Formen des Moleküls lediglich 5 – 30 %, der vom Carboxyterminus stammenden Fragmente hingegen 70 – 95 %. Nach einer subkutanen Preotact-Dosis liegt der Anteil der C-terminalen Fragmente an den zirkulierenden Formen des Wirkstoffs bei etwa 60 – 90 %.

Die systemische Clearance von Parathyroidhormon (45,3 l/h) nach einer intravenösen Dosis liegt nahe am normalen Leberplasmafluss und ist mit einer ausgeprägten hepatischen Metabolisierung des Wirkstoffs vereinbar. Die interindividuelle Variabilität der systemischen Clearance beträgt etwa 15 %.

Elimination

Parathyroidhormon wird in der Leber und – in geringerem Umfang – in den Nieren abgebaut.

Parathyroidhormon wird nicht in seiner ursprünglichen Form aus dem Körper ausgeschieden.

Zirkulierende Carboxy-terminale Fragmente unterliegen einer renalen Filtration und werden bei der anschließenden tubulären Rückresorption in noch kleinere Einheiten aufgespalten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Im Rahmen einer Studie an 6 Männern und 6 Frauen mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion zeigte sich ein mäßiger Anstieg von ungefähr 20 % des in der Baseline, korrigierten Wertes der Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) von Parathyroidhormon im Vergleich zu einer entsprechenden Gruppe von 12 Probanden mit intakter Leberfunktion.

Untersuchungen an Patienten mit schwergradig eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die AUC und die Cmax von Parathyroidhormon waren leicht erhöht (22 % beziehungsweise 56 %) in einer Gruppe von 8 männlichen und 8 weiblichen Personen mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min) im Vergleich zu einer entsprechenden Gruppe von 16 Probanden mit normaler Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Parathyroidhormon bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Altersspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Preotact ließen sich nicht nachweisen (Altersbereich: 47 – 88 Jahre). Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Geschlecht

pausalen Frauen untersucht.

Das Arzneimittel wurde ausschließlich an po

5.3 Präklinische Daten zur Sicherhei

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Mutagenität, Fertilitäts- und generellen Reproduktionsto­xizität sowie zur lokalen Verträglichkeit lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Affen, die tägliche subkutane Dosen über 6 Monate erhielten, zeigte sich ein vermehrtes Auftreten von renaler tubulärer Mineralisation bei Expositionsniveaus unterhalb des klinischen Expositionsniveaus.

Ratten, die nahezu lebenslang tägliche Injektionen erhielten, zeigten eine dosisabhängig übersteigerte Knochenbildung und eine erhöhte Inzidenz von Knochentumoren einschließlich Osteosarkomen, höchstwahrsche­inlich aufgrund eines epigenetischen Mechanismus. Wegen der Unterschiede in der Knochenphysiologie von Ratten und Menschen besitzen diese Befunde wahrscheinlich keine wesentliche klinische Relevanz. In klinischen Studien wurden keine Osteosarkome beobachtet.

Untersuchungen zur fetalen, entwicklungsbe­zogenen, perinatalen oder postnatalen Toxizität wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob rekombinantes humanes Parathyroidhormon in die Milch von Säugetieren übertritt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstige bestandteile

Pulver

Mannitol

Citronensäure-Monohydrat

Natriumchlorid

Salzsäure 10 % (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Lösungsmittel

Metacresol

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

Rekonstituierte Lösung: Chemische und physikalische Stabilität wurde für 28 Tage bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen. Während des 28-tägigen Verwendbarkeit­sintervalls kann die rekonstituierte Lösung bis zu 7 Tage bei Temperaturen unter 25°C aufbewahrt werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrungnicht über 25 °c lagern. nicht einfrieren den fertigpen in der äußeren verpackuen, um den inhalt vor licht zu schützen.

Rekonstituierte Lösung: Im Kühlschrank lagern (2 °C 8 °C). Nicht einfrieren. Nach der Rekonstituierung kann der Fertigpen außerhalb des Kühlschrankes bei Temperaturen unter 25°C bis zu 7 Tage während des 28-tägigen Verwendbarkeit­sintervalls aufbewahrt werden (siehe Abschnitt 6.3).

6.5 art und inhalt des behältnisses

Das Arzneimittel wird in einem Fertigpen, der eine Doppelkammer Patrone enthält, geliefert.

Das Verschlusssystem des Behältnisses besteht aus der Doppelkammer-Patrone, einem mittigen

Stopfen, einer

ppe (mit Gummidichtung) zur Abdichtung der ersten Kammer, in der sich das lyophilisierte Pulver befindet, und einem Verschlussstopfen zur Abdichtung der zweiten Kammer, die das Lösungsmittel für die Rekonstitution enthält.

Patrone: Glastyp I.

Stopfen (beide): Brombutyl-Kautschuk, grau.

Bördelkappe (mit Gummidichtung): Aluminium, mit einer Gummidichtung aus Brombutyl-Kautschuk.

Jede Patrone eines Fertigpens enthält 1,61 mg Parathyroidhormon und 1,13 ml Lösungsmittel (14 Dosen).

Preotact ist in Packungsgrößen zu 2 Fertigpens erhältlich.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Preotact wird mit Hilfe eines Fertigpens appliziert. Jeder Pen darf nur von einem einzelnen Patienten benutzt werden. Für jede Injektion ist eine neue sterile Nadel zu verwenden. Der Pen kann mit Standard-Injektionsnadeln für Pens benutzt werden. Der Inhalt der Patrone wird im Inneren des Pens rekonstituiert. Nach der Rekonstitution sollte eine klare und farblose Flüssigkeit entstanden sein.

NICHT SCHÜTTELN; Schütteln kann zur Denaturierung des Wirkstoffes führen.

Preotact darf nicht angewendet werden, wenn die rekonstituierte Lösung trüb oder gefärbt ist oder Partikel enthält. Für die Anwendung des Pens lesen Sie bitte die Bedienungsanle­itung.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

NPS Pharma Holdings Limited Grand Canal House

1 Grand Canal Street Upper

Dublin 4

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/06/339/003

8. DATUM DER ERTEILUNG D ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 24.04.2006

Datum der letzten Verlängerung: 24.04.2011