Qarziba (vorher Dinutuximab beta EUSA and Dinutuximab beta Apeiron) - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Qarziba 4,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat enthält 4,5 mg Dinutuximab beta.

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Dinutuximab beta in 4,5 ml.

Dinutuximab beta ist ein in einer Säugetierzelllinie (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellter chimärer (Mensch/Maus) monoklonaler IgG1-Antikörper.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Farblose bis leicht gelbe Flüssigkeit.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Qarziba wird angewendet für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom bei Patienten im Alter von 12 Monaten und älter, die zuvor eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest eine partielle Remission erreicht haben, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltran­splantation. Außerdem wird es angewendet für Patienten mit rezidivierten oder refraktären Neuroblastomen mit oder ohne Residualerkrankung in der Anamnese. Vor der Behandlung eines rezidivierten Neuroblastoms sind jegliche aktiv progredienten Erkrankungen mithilfe anderer geeigneter Maßnahmen zu stabilisieren.

Bei Patienten mit einer rezidivierten/re­fraktären Erkrankung in der Anamnese sowie bei Patienten, bei denen nach der Erstlinientherapie kein vollständiges Ansprechen erreicht wurde, sollte Qarziba mit Interleukin-2 (IL-2) kombiniert werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Qarziba ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt und darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes erfolgen. Es muss von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden, die darauf vorbereitet ist, schwere allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, in einer Umgebung zu behandeln, in der vollständige Reanimationsmaßnah­men sofort verfügbar sind.

Dosierung

Die Behandlung mit Qarziba besteht aus 5 aufeinander­folgenden Zyklen zu je 35 Tagen. Die Einzeldosis wird anhand der Körperoberfläche bestimmt und sollte insgesamt 100 mg/m2 pro Zyklus betragen.

Es sind zwei Arten der Verabreichung möglich:

eine kontinuierliche Infusion über die ersten 10 Tage eines jeden Zyklus (insgesamt

240 Stunden), mit einer täglichen Dosis von 10 mg/m2

oder fünf täglich stattfindende Infusionen zu je 20 mg/m2, verabreicht über 8 Stunden an den

ersten 5 Tagen eines jeden Zyklus.

Wird IL-2 mit Qarziba kombiniert, ist es über 2 Zeiträume von je 5 aufeinander­folgenden Tagen als subkutane Injektionen zu je 6×106 IE/m2/Tag zu verabreichen, was in einer Gesamtdosis von 60×106 IE/m2 pro Zyklus resultiert. Der erste 5-tägige Zyklus sollte 7 Tage vor der ersten Infusion mit Dinutuximab beta beginnen; der zweite 5-tägige Zyklus sollte gleichzeitig mit der Infusion mit Dinutuximab beta beginnen (Tage 1 bis 5 eines jeden Zyklus mit Dinutuximab beta).

Vor Beginn der jeweiligen Behandlungszyklen sind die folgenden klinischen Parameter zu überprüfen, und die Behandlung sollte so lange verschoben werden, bis diese Werte erreicht sind:

Pulsoximetrie > 94 % bei Raumluft ausreichende Knochenmarksfun­ktion: absolute Neutrophilenzahl > 500/^1, Thrombozytenzahl

> 20.000/^1, Hämoglobin > 8,0 g/dl

ausreichende Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransfera­se (AST)

< das 5-Fache der oberen Normgrenze (ULN)

ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsra­te (GRF)

> 60 ml/min/1,73 m2

Dosisanpassung von Dinutuximab beta

Auf der Grundlage der ärztlichen Bewertung der Schwere von unerwünschten Arzneimittelwir­kungen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta kann bei Patienten die Dosis um 50 % reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Damit einhergehend wird entweder der Infusionszeitraum verlängert oder, falls vom Patienten vertragen, kann die Infusionsrate auf bis zu 3 ml/h (kontinuierliche Infusion) erhöht werden, um die vollständige Dosis zu verabreichen.

Empfohlene Dosisanpassungen für Dinutuximab beta

Nebenwirkung	Schwere	Anpassung der Behandlung
Jede	Schweregrad 1 – 2	Infusionsrate auf 50 % reduzieren Nach Abklingen die Infusion mit der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen
Überempfindlichke­itsr eaktion	z. B. Hypotonie	Infusion unterbrechen und unterstützende Maßnahmen einleiten Nach Abklingen die Infusion mit der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen
Geweitete Pupillen mit schwachem Lichtreflex +/-Photophobie		Infusion unterbrechen Nach Abklingen die Infusion mit 50 % der Rate wiederaufnehmen
Jede	Schweregrad > 3	Infusion unterbrechen und unterstützende Maßnahmen einleiten Infusion mit 50 % der Rate fortsetzen, wenn UAW abklingt oder sich auf Grad 1 – 2 bessert Nach Abklingen wieder auf ursprüngliche Rate erhöhen
	Wiederkehrend	Infusion absetzen Bei Abklingen der UAW am nächsten Tag wiederaufnehmen

Überempfindlichke­itsreaktion	z. B. Bronchospasmus, Angioödem	Infusion unverzüglich unterbrechen und entsprechend behandeln (siehe Abschnitt 4.4) Behandlung für nachfolgende Zyklen wiederaufnehmen
Kapillarlecksyndrom		Infusion unterbrechen und unterstützende Maßnahmen einleiten Mit 50 % der Rate fortsetzen, wenn UAW abklingt oder sich auf Grad 1 – 2 bessert

Die Behandlung mit Dinutuximab beta sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn folgende Toxizitäten auftreten:

Anaphylaxie Grad 3 oder 4 länger anhaltende periphere motorische Neuropathie Grad 2 periphere Neuropathie Grad 3 Augentoxizität Grad 3 Hyponatriämie Grad 4 (< 120 mmol/l) trotz angemessenen Flüssigkeitsma­nagements wiederauftretendes Kapillarlecksyndrom bzw. Kapillarlecksyndrom Grad 4 (erfordert die unterstützende Anwendung eines Beatmungsgeräts)

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Es liegen keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Qarziba bei Kindern unter 12 Monaten sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Qarziba ist zur intravenösen Infusion bestimmt. Die Lösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen (siehe Abschnitt 6.6).

Bei kontinuierlichen Infusionen wird die Lösung mit einer Infusionsrate von 2 ml pro Stunde (48 ml pro Tag) mithilfe einer Infusionspumpe verabreicht.

Bei 8-stündigen täglichen Infusionen wird die Lösung mit einer Rate von ca. 13 ml pro Stunde verabreicht.

Prämedikation sollte vor Beginn jeder Infusion (siehe Abschnitt 4.4) stets in Betracht gezogen werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Akute Graft-versus-host-Reaktion (GvHR), Grad 3 oder 4 oder chronisch „extended“ GvHR

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Schmerzen

Neuropathische Schmerzen treten in der Regel zu Beginn der Behandlung auf, und vor jeder Infusion mit Dinutuximab beta ist eine Prämedikation mit Analgetika, einschließlich intravenös zu verabreichender Opioide, erforderlich. Zur Schmerzbehandlung wird eine Dreifachtherapie mit Nichtopioid-Analgetika (gemäß WHO-Leitlinien), Gabapentin und Opioiden empfohlen. Die Einzeldosen können stark variieren.

Nichtopioid-Analgetika

Während der Behandlung sollten durchgehend Nichtopioid-Analgetika, wie z. B. Paracetamol oder Ibuprofen, angewendet werden.

Gabapentin

Der Patient sollte ab 3 Tagen vor der Infusion mit Dinutuximab beta mit 10 mg/kg/Tag vorbehandelt werden. Die tägliche Dosis Gabapentin wird am darauffolgenden Tag auf 2 × 10 mg/kg/Tag (orale Anwendung) und am Tag vor dem Beginn der Infusion mit Dinutuximab beta sowie danach auf 3 × 10 mg/kg/Tag (ebenfalls orale Anwendung) erhöht. Die maximale Einzeldosis Gabapentin beträgt 300 mg. Dieses Dosierungsschema sollte so lange beibehalten werden, wie dies für den Patienten erforderlich ist.

Orales Gabapentin sollte nach der Entwöhnung von intravenösen Morphin-Infusionen, jedoch spätestens nach Ende der Behandlung mit Dinutuximab beta-Infusionen, ausgeschlichen werden.

Opioide

Die Behandlung mit Opioiden ist im Rahmen der Behandlung mit Dinutuximab beta Teil der Standardtherapie. Der erste Infusionstag und Zyklus erfordert in der Regel eine höhere Dosis als nachfolgende Tage und Zyklen.

Vor der Einleitung einer kontinuierlichen intravenösen Morphin-Infusion sollte 2 Stunden vor der Infusion mit Dinutuximab beta eine Bolusinfusion mit 0,02 bis 0,05 mg/kg/Stunde Morphin begonnen werden. Anschließend wird eine Dosisrate von 0,03 mg/kg/Stunde gleichzeitig mit der Dinutuximab betaInfusion empfohlen. Bei täglichen Infusionen mit Dinutuximab beta sollte die Morphin-Infusion nach Ende der Infusion mit Dinutuximab beta 4 Stunden lang mit einer verringerten Rate (z. B. 0,01 mg/kg/h) fortgesetzt werden. Bei einer kontinuierlichen Infusion ist es, abhängig vom Schmerzempfinden des Patienten, unter Umständen möglich, eine Entwöhnung von Morphin über einen Zeitraum von 5 Tagen durchzuführen, indem dessen Dosisrate stufenweise reduziert wird (z. B. auf 0,02 mg/kg/Stunde, 0,01 mg/kg/Stunde, 0,005 mg/kg/S­tunde). Wenn über einen längeren Zeitraum als 5 Tage eine kontinuierliche Morphin-Infusion notwendig ist, sollte die Behandlung nach dem letzten Tag der Dinutuximab beta-Infusion allmählich um 20 % pro Tag reduziert werden.

Nach der Entwöhnung von intravenösem Morphin kann bei schweren neuropathischen Schmerzen orales Morphinsulfat (0,2 mg/kg bis 0,4 mg/kg alle 4 bis 6 Stunden) bei Bedarf verabreicht werden. Bei mäßigen neuropathischen Schmerzen kann orales Tramodol verabreicht werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Schwere infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), anaphylaktischer Reaktionen und Überempfindlichke­itsreaktionen, können trotz der Anwendung einer Prämedikation auftreten. Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion (einschließlich CRS) erfordert das sofortige Absetzen der Therapie mit Dinutuximab beta und macht unter Umständen eine Notfallbehandlung erforderlich.

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom manifestiert sich innerhalb von Minuten bis Stunden nach Einleitung der ersten Infusion und ist durch systemische Symptome wie Fieber, Hypotonie und Urtikaria gekennzeichnet.

Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb einiger Minuten nach der ersten Infusion mit Dinutuximab beta auftreten und gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher.

Prämedikation

Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin) sollte ca. 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab beta-Infusion durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Es wird empfohlen, während der Dinutuximab beta-Infusion die Verabreichung des Antihistaminikums je nach Bedarf alle 4 bis 6 Stunden zu wiederholen.

Patienten sollten insbesondere während des ersten und zweiten Behandlungszyklus engmaschig auf Anaphylaxie und allergische Reaktionen hin überwacht werden.

Behandlung von Überempfindlichke­itsreaktionen

Während der Verabreichung von Dinutuximab beta sollten Antihistaminika, Epinephrin (Adrenalin) und Prednisolon zur intravenösen Verabreichung am Krankenbett sofort verfügbar sein, um lebensbedrohliche allergische Reaktionen zu behandeln. Es wird empfohlen, dass die Behandlung für solche Reaktionen über einen intravenösen Bolus verabreichtes Prednisolon und über einen intravenösen Bolus verabreichtes Epinephrin (Adrenalin) – einmal alle 3 bis 5 Minuten nach Bedarf entsprechend dem klinischen Ansprechen – umfasst. Im Falle einer Überempfindlichke­itsreaktion im Bronchial- und/oder Lungenbereich wird eine Inhalation mit Epinephrin (Adrenalin) empfohlen, die entsprechend dem klinischen Ansprechen alle 2 Stunden wiederholt werden sollte.

Kapillarlecksyn­drom (CLS)

CLS ist gekennzeichnet durch Verlust des Gefäßtonus und Extravasation von Plasmaproteinen und -flüssigkeit in den extravaskulären Raum. CLS entwickelt sich in der Regel innerhalb von Stunden nach Einleitung der Therapie, während klinische Symptome (d. h. Hypotonie, Tachykardie) Berichten zufolge nach 2 bis 12 Stunden auftreten. Die Herz-Kreislauf-Funktion und die Atemwegsfunktion müssen sorgfältig überwacht werden.

Neurologische Erkrankungen des Auges

Da Dinutuximab beta an Zellen des Sehnervs bindet, können Augenerkrankungen auftreten. Bei beeinträchtigter Akkommodation des Auges, die durch das Tragen einer Brille korrigierbar ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich, solange diese Beeinträchtigung als tolerierbar angesehen wird. Bei Patienten mit Augentoxizität Grad 3 (d. h. subtotaler Sehverlust gemäß der Toxizitätsskala) muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn Augenprobleme auftreten, sollte der Patient unverzüglich an einen Facharzt für Augenheilkunde überwiesen werden.

Periphere Neuropathie

Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über ein gelegentliches Auftreten von peripherer Neuropathie berichtet. Fälle von länger als 4 Tage anhaltender motorischer oder sensorischer Neuropathie müssen untersucht werden, und es sollte ein Ausschluss nicht entzündlicher Ursachen, wie z. B.

Krankheitspro­gression, Infektionen, metabolische Syndrome und Begleitmedika­tionen, erfolgen.

Die Behandlung sollte bei Patienten, bei denen eine länger andauernde, objektive und auf die Verabreichung von Dinutuximab beta zurückzuführende Schwäche auftritt, dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten mit mittelschwerer Neuropathie (Grad 2, motorisch mit oder ohne sensorische Erscheinungen) sollte die Behandlung unterbrochen werden, und eine Wiederaufnahme ist nach Abklingen der neurologischen Symptome möglich.

Systemische Infektionen

Es ist wahrscheinlich, dass Patienten aufgrund früherer Therapien immungeschwächt sind. Da sie typischerweise einen zentralen Venenkatheter in situ haben, besteht bei ihnen das Risiko, dass sie eine systemische Infektion entwickeln. Bei Patienten sollten keine Hinweise auf eine systemische Infektion vorliegen, und eine festgestellte Infektion sollte vor Beginn der Behandlung unter Kontrolle sein.

Hämatologische Toxizitäten

Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über das Auftreten hämatologischer Toxizitäten, wie z. B.

Erythropenie, Thrombozytopenie oder Neutropenie, berichtet. Hämatologische Toxizitäten Grad 4, die sich bis zum Beginn des nächsten Behandlungszyklus mindestens auf Grad 2 oder Ausgangswerte bessern, machen keine Dosisanpassung erforderlich.

Abweichungen der Laborwerte

Es wird empfohlen, die Leberfunktion und die Elektrolyte regelmäßig zu überwachen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es besteht ein Risiko für eine indirekt reduzierte Cytochrom P450-Aktivität aufgrund höherer TNF-a- und IL-6-Konzentrationen; daher können Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.

Kortikosteroide

Aufgrund ihrer immunsupprimi­erenden Wirkung wird die gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Behandlungszyklus und bis zu 1 Woche nach dem letzten Behandlungszyklus mit Dinutuximab beta nicht empfohlen; Ausnahmen bilden lebensbedrohliche Erkrankungen bzw. Zustände.

Impfungen

Während der Verabreichung von Dinutuximab beta und bis 10 Wochen nach dem letzten Behandlungszyklus sind Impfungen zu vermeiden, da durch Dinutuximab beta eine Immunstimulation stattfindet und ein mögliches Risiko seltener neurologischer Toxizitäten besteht.

Intravenöses Immunglobulin

Die gleichzeitige Anwendung intravenöser Immunglobuline wird nicht empfohlen, da diese die Dinutuximab beta-abhängige zelluläre Zytotoxizität stören können.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu Schwangeren vor. Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Studien zur Teratogenität oder zur Embryotoxizität vor. Das Ziel (GD2) von Dinutuximab beta wird, insbesondere während der embyrofetalen Entwicklung, auf neuronalem Gewebe exprimiert und kann plazentagängig sein; daher kann Qarziba den Fetus schädigen, wenn es Schwangeren verabreicht wird.

Qarziba sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zu stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Dinutuximab beta in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Qarziba sowie 6 Monate lang nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Dinutuximab beta auf die Fruchtbarkeit beim Menschen sind nicht bekannt. Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt; im Rahmen von an Meerschweinchen und Javaneraffen durchgeführten Toxizitätsstudien wurden jedoch keine negativen Wirkungen auf die Fortpflanzungsor­gane beobachtet.

Qarziba sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter 6 Monate lang nach Absetzen der Behandlung mit Dinutuximab beta Verhütungsmittel anwenden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dinutuximab beta hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten während der Behandlung mit Dinutuximab beta kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Dinutuximab beta wurde bei 628 Patienten mit Hochrisiko- sowie rezidiviertem/re­fraktärem Neuroblastom bewertet, die das Arzneimittel als kontinuierliche Infusion (212) oder als wiederholte tägliche Infusionen (416) erhielten. Es wurde bei den meisten Patienten mit 13-cis-Retinsäure sowie bei 307 Patienten mit IL-2 kombiniert.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Pyrexie (88 %) und Schmerzen (77 %), die trotz einer Behandlung mit Analgetika auftraten. Andere häufige Nebenwirkungen waren Überempfindlichkeit (74.1 %), Erbrechen (57 %), Diarrhö (51 %), Kapillarlecksyndrom (40 %), Anämie (72,3 %), Neutropenie (52 %), Thrombozytopenie (49,6 %) und Hypotonie (42.2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Aus klinischen Prüfungen berichtete Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt und in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Diese Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeitska­tegorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10) und gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Art der nach Markteinführung festgestellten Nebenwirkungen stimmt mit den Nebenwirkungen überein, die in klinischen Prüfungen beobachtet wurden.

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (einschließlich Pneumonie, Hautinfektion, Herpesvirus-Infektion, Myelitis, Enzephalomyelitis), durch Medizinprodukte hervorgerufene Infektion	Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.	Lymphopenie	disseminierte intravasale Gerinnung, Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichke­it, Zytokinfreiset­zungssyndrom	anaphylaktische Reaktion	Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Flüssigkeitsre­tention	verminderter Appetit, Hypoalbuminämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Dehydration
Psychiatrische Erkrankungen		Agitiertheit, Angst

Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	periphere Neuropathie, Krampfanfall, Parästhesie, Schwindel, Tremor	Erhöhter intrakranieller Druck, posteriores reversibles Enzephalopathi­eSyndrom
Augenerkrankungen	Mydriasis, Pupillotonie, Augenödem (Augenlid, periorbital)	Ophthalmoplegie, Papillenödem, Akkommodation­sstörun g, verschwommenes Sehen, Photophobie
Herzerkrankungen	Tachykardie	Herzinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, Perikarderguss
Gefäßerkrankungen	Hypotonie, Kapillarlecksyndrom	Hypertonie	hypovolämischer Schock, Venenverschlus­skrankhe it
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Hypoxie, Husten	Bronchospasmus, Dyspnoe, respiratorische Insuffizienz, Lungeninfiltration, Lungenödem, Pleuraerguss, Tachypnoe, Laryngospasmus
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Stomatitis	Übelkeit, Lippenödem, Aszites, Bauchauftreibung, Ileus, trockene Lippen	Enterokolitis
Leber- und Gallenerkrankungen			hepatozelluläre Schädigung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebe s	Pruritus, Ausschlag, Urtikaria	Dermatitis (einschließlich exfoliativ), Erythem, trockene Haut, Hyperhidrose, Petechien, Lichtempfindlichke­itsre aktion
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kunge n		Muskelspasmen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Oligurie, Harnretention, Hyperphosphaturie, Hämaturie, Proteinurie	Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Pyrexie, Schüttelfrost, Schmerzen*, peripheres Ödem, Gesichtsödem	Reaktion an der Injektionsstelle
Untersuchungen	Gewichtszunahme, erhöhte Transaminasen, erhöhte GammaGlutamyl­transferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhtes Kreatinin im Blut	Gewichtsabnahme, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Hypertriglyze­ridämie, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte Thrombinzeit
*umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen in den G		iedmaßen, oropharyngeale Schmerzen und

Rückenschmerzen, die von >10 % der Patienten gemeldet wurden. Darüber hinaus wurden andere häufige Schmerzarten gemeldet, wie Arthralgie, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen im Bewegungsapparat, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerzen und Nackenschmerzen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichke­it

Die häufigsten Überempfindlichke­itsreaktionen waren Hypotonie (42.2 %), Urtikaria (15 %) und Bronchospasmus (5.3 %). Außerdem wurde bei 32 % der Patienten das Zytokinfreisetzungs-syndrom berichtet. Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen traten bei 3,5 % der Patienten auf.

Schmerzen

Schmerzen treten typischerweise während der ersten Infusion mit Dinutuximab beta auf und nehmen im Laufe der Behandlungszyklen ab. Am häufigsten haben Patienten über Unterleibsschmer­zen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Rückenschmerzen, Brustkorbschmerzen oder Arthralgie berichtet.

Kapillarlecksyn­drom (CLS)

Insgesamt waren 10 % der CLS-Fälle schwerwiegend (Grad 3–4), und ihre Häufigkeit nahm im Laufe der Behandlungszy­klen ab.

Augenprobleme

Hierzu zählten durch das Tragen einer Brille korrigierbare beeinträchtigte Akkommodation des Auges sowie Mydriasis (10.7 %), periorbitales Ödem und Augenlidödem (7,1 %), verschwommenes Sehen (3 %) oder Photophobie (3 %); diese Symptome waren in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Außerdem wurde über schwere Augenerkrankungen berichtet, einschließlich Ophthalmoplegie (2 %) und Optikusatrophie.

Periphere Neuropathie

Es wurde sowohl über motorische als auch über sensorische periphere Neuropathien berichtet, und zwar bei insgesamt 9 % der Patienten. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1–2 und klangen wieder ab.

Sicherheitsprofil mit und ohne IL-2

Durch die Kombination von Qarziba mit IL-2 wird das Risiko unerwünschter Arzneimittelwir­kungen im Vergleich zur Anwendung von Qarziba ohne IL-2 erhöht, insbesondere im Hinblick auf Pyrexie (92 % vs. 79 %), CLS (50 % vs. 25 %), Schmerzen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta (75 % vs. 63 %), Hypotonie (43 % vs. 26 %) und periphere Neuropathie (14 % vs. 7 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Dinutuximab beta berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollten Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und es sollte gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC16

Wirkmechanismus

Dinutuximab beta ist ein chimärer monokolonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den Kohlenhydratanteil von Disialogangliosid 2 (GD2) gerichtet ist, das auf Neuroblastomzellen überexprimier­t wird..

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab beta in vitro an Neuroblastom-Zelllinien bindet, die bekanntermaßen GD2 exprimieren. Außerdem wurde gezeigt, dass es sowohl eine komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) als auch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) induziert. Dinutuximab beta vermittelt in Gegenwart von menschlichen Effektorzellen, einschließlich peripherer mononukleärer Blutzellen und Granulozyten von normalen menschlichen Spendern, die Lyse von menschlichen Neuroblastom- und Melanomzelllinien in dosisabhängiger Weise. Darüber hinaus zeigten In-vivo -Studien, dass Dinutuximab beta die Bildung von Lebermetastasen in einem syngenen Lebermetastasen-Mausmodell unterdrücken kann.

Die mit Dinutuximab beta assoziierte Neurotoxizität ist wahrscheinlich auf die Induktion von mechanischer Allodynie zurückzuführen, die möglicherweise durch die Reaktivität von Dinutuximab beta mit dem GD2-Antigen, das sich auf der Oberfläche von peripheren Nervenfasern und/oder Myelin befindet, vermittelt wird.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Dinutuximab beta wurde im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Studie untersucht, in der die Verabreichung von Dinutuximab beta mit oder ohne IL-2 als Erstlinientherapie von Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom verglichen wurde; außerdem erfolgte eine Bewertung der Wirksamkeit in zwei einarmigen Studien im Hinblick auf rezidivierte/re­fraktäre Erkrankungen.

Rezidivierte und refraktäre Patienten

Im Rahmen eines „Compassionate Use“-Programms (Studie 1) erhielten 54 Patienten 10 mg/m2/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10-tägige intravenöse Infusion im Rahmen eines 5-wöchigen Behandlungszyklus und gleichzeitig mit subkutan verabreichtem IL-2 (6×106 IE/m2/Tag, verabreicht an den Tagen 1–5 und 8–12 eines jeden Behandlungszyklus), gefolgt von einer Behandlung mit oraler 13-cis-Retinsäure (160 mg/m2/Tag über 14 Tage pro Zyklus).

Dasselbe Behandlungsschema wurde in einer Phase-II-Studie (Studie 2) angewendet, in die 44 Patienten aufgenommen wurden.

Im Allgemeinen litten diese 98 Patienten an primären refraktären Neuroblastomen (40) oder rezidivierten Neuroblastomen (49). Weitere 9 Patienten wurden nach Erstlinientherapie aufgenommen. Es handelte sich um 61 männliche und 37 weibliche Patienten im Alter von 1 bis 26 Jahren (Median 5 Jahre). Bei den Meisten lautete die Erstdiagnose auf eine Erkrankung im INSS-Stadium 4 ohne MYCN-Amplifikation (16 % der Patienten wiesen MYCN-amplifizierte Tumoren auf, und bei 14 % lag diese Information nicht vor). Die meisten Patienten mit rezidivierter Erkrankung wurden nach ihrem ersten Rezidiv aufgenommen, und die mediane Zeit von der Diagnose bis zum ersten Rezidiv betrug ungefähr 14 Monate. Die Behandlung der Erkrankung vor der Immuntherapie umfasste ein intensives Chemotherapies­chema, gefolgt von autologer Stammzelltran­splantation (ASCT), Strahlentherapie und operativem Eingriff. Zu Studienbeginn wiesen 72 Patienten eine messbare Erkrankung auf, und bei 26 Patienten war keine Erkrankung nachweisbar.

Die Überlebensraten (ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben) werden in Tabelle 1 nach Art der Erkrankung aufgeführt. Die allgemeine Ansprechrate (vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug bei Patienten mit Erkrankungsan­zeichen zu Studienbeginn 36 % (95%-Konfidenzintervall [25; 48]) und war bei Patienten mit refraktärer Erkrankung (41 % [23; 57]) günstiger als bei Patienten mit rezidivierter Erkrankung (29 % [15; 46]).

Tabelle 1: Ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) bei rezidivierten und refraktären Patienten

		Studie 1 N=29	Studie 2 N=19	Studie 1 N=15	Studie 2 N=25
		Rezidivierte Patienten		Refraktäre Patienten
EFS	1 Jahr	45 %	42 %	58 %	60 %
	2 Jahre	31 %	37 %	29 %	56 %
OS	1 Jahr	90 %	74 %	93 %	100 %
	2 Jahre	69 %	42 %	70 %	78 %

Erstlinienpati­enten, die eine autologe Stammzelltran­splantation erhielten

In Studie 3 wurden Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom aufgenommen, nachdem sie eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest ein partielles Ansprechen erreicht hatten, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltran­splantation. Patienten mit progredienter Erkrankung wurden ausgeschlossen. Dinutuximab beta wurde im Rahmen eines 5-wöchigen Behandlungszyklus an 5 aufeinander­folgenden Tagen über eine 8-stündige intravenöse Infusion mit einer Dosis von 20 mg/m2/Tag verabreicht und mit 13-cis-Retinsäure mit oder ohne zusätzlichem subkutanen IL-2 in denselben Dosierungen wie in den vorherigen Studien kombiniert.

Insgesamt 370 Patienten wurden randomisiert und erhielten eine Behandlung. Dieses Kollektiv umfasste 64 % männliche und 36 % weibliche Patienten mit einem medianen Alter von 3 Jahren (0,6 bis 20); 89 % wiesen einen Tumor im INSS-Stadium 4 auf, und MYCN-Amplifikation wurde in 44 % der Fälle berichtet. Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war ein ereignisfreies Überleben (EFS) von 3 Jahren; der sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die EFS- und OS-Raten werden in den Tabellen 2 und 3 entsprechend den Erkrankungsan­zeichen zu Studienbeginn aufgeführt.

Bei Patienten ohne Erkrankungsan­zeichen zu Studienbeginn verbesserte die zusätzliche Gabe von IL-2 nicht das EFS und das OS.

Tabelle 2: Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS) [95%-Konfidenzintervall] bei Patienten ohne Erkrankungsan­zeichen zu Studienbeginn (vollständiges

Ansprechen auf	Erstbehandlung)
Wirksamkeit	ohneIL-2 N=104			mit IL-2 N=107
	1 Jahr	2 Jahre	3 Jahre	1 Jahr	2 Jahre	3 Jahre
EFS	77 %	67 %	62 %	73 %	70 %	66 %
	[67; 84]	[57; 75]	[51; 71]	[63; 80]	[60; 77]	[56; 75]
OS	89 %	78 %	71 %	89 %	78 %	72 %
	[81; 94]	[68; 85]	[60; 80]	[81; 93]	[68; 85]	[61; 80]

Tabelle 3: Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS) [95%-Konfidenzintervall] bei Patienten mit Erkrankungsan­zeichen zu Studienbeginn (kein vollständiges

Ansprechen auf	Erstbehandlung)
Wirksamkeit	ohneIL-2 N=73			mit IL-2 N=76
	1 Jahr	2 Jahre	3 Jahre	1 Jahr	2 Jahre	3 Jahre
EFS	67 %	58 %	46 %	72 %	62 %	54 %
	[55; 76]	[45; 69]	[33; 58]	[60; 81]	[49; 72]	[41; 65]
OS	83 %	73 %	54 %	86 %	71 %	63 %
	[72; 90]	[61; 82]	[40; 66]	[75; 92]	[58; 80]	[50; 74]

Immunogenität

Die Bildung von Antikörpern gegen den Wirkstoff (anti-drug antibodies, ADA) ist ein Klasseneffekt von monoklonalen chimären Antikörpern. Insgesamt wurden bei 65 (62 %) der 105 untersuchten Patienten messbare ADA-Titer nachgewiesen.

Angesichts der Einschränkungen der bioanalytischen Methoden reichen die Daten derzeit nicht aus, um die Auswirkungen der Bildung von ADA auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter sowie auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Dinutuximab beta zu bewerten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Qarziba eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Neuroblastom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Verteilung

Berechnungen der pharmakokinetischen Parameter für Dinutuximab beta beruhen auf Messungen mit nicht validierten bioanalytischen Methoden. Dies muss bei der Interpretation der nachstehend aufgeführten pharmakokinetischen Parameter (Cmax, Exposition, Halbwertszeit) berücksichtigt werden.

Die Pharmakokinetik von Dinutuximab beta wurde, basierend auf einer 10-tägigen kontinuierlichen intravenösen Infusion von 10 mg/m2/Tag (entspricht einer Gesamtdosis von 100 mg/m2/Zyklus), in den Studien 1 und 2 untersucht. Die mittleren Cmax-Werte im Plasma (ca. 12 Mikrogramm/ml) wurden am letzten Infusionstag erreicht. Die mittleren während 8-stündiger Infusionen (20 mg/m2/Tag an fünf aufeinanderfol­genden Tagen) beobachteten Cmax-Werte im Plasma wurden in einer weiteren Studie (n=15) bestimmt. Die beobachteten Cmax-Werte waren geringfügig höher (16,5 Mikrogram­m/ml) und wurden bei der fünften Infusion erreicht.

Biotransformation

Dinutuximab beta ist ein Protein, bei dem als Stoffwechselweg der Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitäre proteolytische Enzyme erwartet wird. Klassische Biotransforma­tionsstudien wurden nicht durchgeführt.

Elimination

Die in den Studien 1 und 2 beobachtete Halbwertszeit lag im Bereich von 190 Stunden, d. h. 8 Tagen.

Besondere Patientengruppen

Zur Untersuchung des Einflusses von Kovariaten wurde ein Ansatz der populationsphar­makokinetischen Modellierung angewendet. Das populationsphar­makokinetische Modell umfasste allometrische Skalierung (Referenzgewicht 18,1 kg) der Clearance und des Verteilungsvolumens mit Exponenten von 0,75 bzw. 1.

Es wird prognostiziert, dass die Exposition (Cmax und AUC24h an Tag 1 und Tag 10 während einer 10-tägigen Infusion) bei Patienten bis einschließlich 12 Jahre ähnlich ist und bei älteren, schwereren Patienten leicht abnimmt. Es wurde kein Einfluss von Geschlecht und Alter auf die Pharmakokinetik von Dinutuximab beta festgestellt; allerdings sind die Daten zu Kindern unter 2 Jahren äußerst begrenzt und reichen nicht für eine Dosisermittlun­g aus.

Es wurde festgestellt, dass die Bildung von ADA Auswirkungen auf das Verteilungsvolumen hat (Anstieg des Volumens um 37 %). Daher wird prognostiziert, dass die Bildung von ADA innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung und unter Nicht-Steady-state-Bedingungen eine geringfügige Auswirkung (Verringerung von weniger als 10 %) auf die Exposition hat. Nach Erreichen des Steady state wird mit und ohne Bildung von ADA kein Unterschied bezüglich der Exposition prognostiziert.

Marker für die Funktion der Nieren (eGFR) und der Leber (Bilirubin) haben keinen Zusammenhang mit der Exposition gezeigt (Cmax und AUC24h an Tag 1 und Tag 10 während einer 10-tätigen Infusion).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Allgemeine Toxizität

Dinutuximab beta wurde männlichen und weiblichen jugendlichen Meerschweinchen sowie männlichen und weiblichen jungen Javaneraffen im Rahmen von Schemata mit wiederholter Dosisgabe verabreicht, bei denen die empfohlene klinische Dosis überschritten wurde. Beachtenswerte Ergebnisse waren Veränderungen (Verringerung) des Thymusgewichts sowie Veränderungen des Knochenmarks (Atrophie, die die myeloiden und eryhtroiden Vorläuferzelllinien betraf). Die Veränderungen des Knochenmarks fielen geringfügig bis hochgradig aus und klangen nach Absetzen der Gabe wieder ab. Bei Affen wurden keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären Funktionen (EKG, Blutdruck) beobachtet.

Sonstige

Es wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung der potenziellen Kanzerogenität, der Genotoxizität oder der Entwicklungs- und Reproduktionsto­xizität von Dinutuximab beta durchgeführt. Im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Meerschweinchen und Javaneraffen wurden bei Expositionshöhen, die über den klinischen Werten lagen, keine negativen Wirkungen von Dinutuximab beta auf die Fortpflanzungsor­gane beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Histidin

Sucrose

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke Salzsäure (zur pH-Einstellung)

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

3 Jahre

Verdünnte Lösung (Infusionslösung)

Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für bis zu 48 Stunden bei 25 °C (50-ml-Spritze) und für bis zu 7 Tage bei 37 °C (250-ml-Infusionsbeutel) nachgewiesen, nachdem das Arzneimittel insgesamt 72 Stunden lang in einem Kühlschrank (2 °C- 8 °C) gelagert wurde (siehe Abschnitt 6.6).

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen im Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders; sie betragen in der Regel nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (6 ml) mit einem Halobutyl-Gummistopfen und einer Flip-off-Bördelkappe aus Aluminium, die ein extrahierbares Mindestvolumen von 4,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält.

Jeder Umkarton enthält 1 Durchstechflas­che.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Die Lösung darf keiner direkten Sonneneinstrahlung und keiner Hitze ausgesetzt werden.

Die patientenspezi­fische tägliche Dosis Qarziba wird auf der Grundlage der Körperoberfläche berechnet (siehe Abschnitt 4.2).

Qarziba ist unter aseptischen Bedingungen mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung, die 1 % Humanalbumin enthält (z. B. 5 ml Humanalbumin 20 % pro 100 ml Natriumchlori­dlösung) auf die patientenspezi­fische Konzentration/Dosis zu verdünnen.

Bei kontinuierlichen Infusionen kann die Infusionslösung täglich frisch oder in ausreichender Menge für bis zu 5 Tage kontinuierlicher Infusion hergestellt werden. Die tägliche Dosis beträgt 10 mg/m2. Die Menge der täglich zu infundierenden Lösung (innerhalb eines Behandlungszy­klus von

10 aufeinander­folgenden Tagen) sollte 48 ml betragen; dies entspricht 240 ml für eine 5-Tages-Dosis. Es wird empfohlen, 50 ml Lösung in einer 50-ml-Spritze oder 250 ml Lösung in einem für die eingesetzte Infusionspumpe geeigneten Infusionsbeutel herzustellen, d. h. einen Überschuss von 2 ml (Spritze) bzw. 10 ml (Infusionsbeutel), um den Totvolumina der Infusionssysteme Rechnung zu tragen.

Bei täglich wiederholten 8-stündigen Infusionen beträgt die tägliche Dosis 20 mg/m2, und die berechnete Dosis sollte in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), die 1 % Humanalbumin enthalten, verdünnt werden.

Die Infusionslösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen. Das Behältnis ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel zu überprüfen. Es wird empfohlen, während der Infusion einen 0,22-Mikrometer-Inline-Filter zu verwenden.

Für kontinuierliche Infusionen kann ein beliebiges Medizinprodukt, das für die Infusion mit einer Rate von 2 ml pro Stunde geeignet ist, eingesetzt werden, z. B. Infusionssprit­zenpumpen/Per­fusoren oder elektronische tragbare Infusionspumpen. Es gilt zu beachten, dass elastomere Pumpen in Kombination mit Inline-Filtern nicht als geeignet betrachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

EUSA Pharma (Netherlands) B.V.

Beechavenue 54,

1119PW, Schiphol-Rijk,

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/17/1191/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Mai 2017