Qutavina - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Dosis von 80 Mikrolitern enthält 20 Mikrogramm Teriparatid*.

Jeder Fertigpen mit 2,7 ml Injektionslösung enthält 675 Mikrogramm Teriparatid (entsprechend 250 Mikrogramm pro ml).

*Teriparatid, rhPTH (1–34), hergestellt in P. fluorescens mittels rekombinanter DNA-Technologie, ist identisch mit der Sequenz der 34 N-terminalen Aminosäuren des endogenen humanen Parathormons.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung.

Farblose, klare Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Qutavina ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen.

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit einem hohen Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Bei postmenopausalen Frauen wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz vertebraler und extravertebraler Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen, nachgewiesen.

Behandlung der mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid­therapie assoziierten Osteoporose bei Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die empfohlene Qutavina-Dosis ist einmal täglich 20 Mikrogramm.

Die insgesamt maximale Therapiedauer mit Qutavina beträgt 24 Monate (siehe Abschnitt 4.4). Diese 24-monatige Therapie sollte im Laufe des Lebens beim gleichen Patienten nicht wiederholt werden.

Patienten sollten zur Nahrungsergänzung Calcium und Vitamin D erhalten, falls die Aufnahme über die Ernährung nicht ausreicht.

Nach Beendigung der Qutavina-Therapie kann die Osteoporose-Behandlung mit anderen OsteoporoseThe­rapeutika fortgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffi­zienz

Teriparatid darf bei schwerer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz muss Teriparatid mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen notwendig.

Leberinsuffizienz

Von Patienten mit gestörter Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.3). Daher i Teriparatid mit Vorsicht anzuwenden.

Kinder und Jugendliche und junge Erwachsene mit offenen Epiphysen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriparatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Teriparatid darf bei Kindern oder Jugendlichen (unter 18 Jahren r jungen Erwachsenen mit offenen Epiphysen nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Qutavina wird einmal täglich als subkutane Injektion in Oberschenkel oder Abdomen verabreicht.

Den Patienten muss die richtige Injektionstechnik erklärt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Bitte beachten Sie auch die Hinweise zum korrekten Gebrauch des Pens in der Bedienungsanle­itung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Vorbestehende Hypercalcämie

Schwere Niereninsuffizienz

Krankheit) mit A Osteoporose Ungeklärte Erhö Vorausgegangen

Metabolische Knochenkr

eiten (einschließlich Hyperparathyre­oidismus und Pagetprimären Osteoporose oder der glukokortikoid-induzierten

Strahlenquel Patienten Teripara

r alkalischen Phosphatase

ahlentherapie mit externer Strahlenquelle oder implantierter

i der das Skelett im Strahlenfeld lag

alignen Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen dürfen nicht mit ehandelt werden.

4.4

ere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Serum- und Urin-Calciumspiegel

Bei normocalcämischen Patienten wurde eine leichte und vorübergehende Erhöhung der SerumCalciumspiegel nach der Injektion beobachtet. Die Serum-Calciumspiegel erreichten nach 4 bis 6 Stunden ein Maximum und fielen 16 bis 24 Stunden nach jeder Teriparatid-Anwendung wieder auf den Ausgangswert zurück. Deshalb sollte, wenn einem Patienten Blutproben zur Bestimmung des

Serumcalciumwertes entnommen werden, dies frühestens 16 Stunden nach der letzten Qutavina-Injektion geschehen. Eine regelmäßige Überwachung der Calciumspiegel ist während der Therapie nicht erforderlich.

Teriparatid kann geringe Anstiege der Urin-Calcium-Ausscheidung verursachen, die Inzidenz einer Hypercalciurie unterschied sich in klinischen Studien jedoch nicht von der Placebo-behandelter Patienten.

Urolithiasis

Teriparatid wurde bei Patienten mit einer bestehenden Urolithiasis nicht untersucht. Qutavina muss bei Patienten mit einer derzeit oder vor kurzem bestehenden Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit bestehen könnte, dass sich dieser Zustand verschlechtert.

Orthostatische Hypotonie

In kurzen klinischen Studien mit Teriparatid wurden Episoden einer vorübergehend

rthostatischen

4 Stunden

Hypotonie vereinzelt beobachtet. Typischerweise begann dieses Ereignis inner nach der Applikation und klang innerhalb eines Zeitraums von wenigen Minu Stunden spontan ab. Wenn eine vorübergehende orthostatische Hypotonie während der ersten Anwendungen, wurde durch ein vorübergehendes Hinl keinen Therapieabbruch zur Folge.

zu wenigen eschah dies erbessert und hatte

Eingeschränkte Nierenfunktion

uss Qutavina mit Vorsicht

Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfun angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Junge Erwachsene

Erfahrungen bei jüngeren Erwachsenen, einsc ich prämenopausaler Frauen, sind begrenzt (siehe

Abschnitt 5.1). Eine Behandlung darf bei diesen Patienten nur begonnen werden, wenn der Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter m Verhütungsmethode anwen

Behandlungsdauer

während der Behandlung mit Qutavina eine zuverlässige eine Schwangerschaft eintritt, muss Qutavina abgesetzt werden.

Bei Studien in Ratten zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen bei Langzeit-Anwendung von Teriparatid (siehe Abschnitt 5.3). Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Daten darf die empfohlene Behandlungsdauer von 24 Monaten nicht überschritten werden.

Sonsti

andteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu natriumfrei.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Während einer Studie mit 15 gesunden Probanden, denen täglich Digoxin bis zum steady state verabreicht wurde, änderte eine einzelne Teriparatid-Dosis die kardiale Wirkung von Digoxin nicht. Allerdings weisen vereinzelte Fallberichte darauf hin, dass eine Hypercalcämie Patienten für eine Digitalis-Toxizität prädisponieren kann. Da Teriparatid vorübergehend den Serum-Calciumspiegel erhöht, darf Qutavina bei Patienten, die Digitalis einnehmen, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Teriparatid wurde in pharmakodynamischen Studien bezüglich Wechselwirkun­gen mit

Hydrochlorothiazid untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Raloxifen oder eine gleichzeitige Hormonersatzthe­rapie zusammen mit Teriparatid änderte weder die Wirkung von Teriparatid auf Serum- oder Urincalciumspiegel noch seine Verträglichkeit.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütun­gsmethoden bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Qutavina eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, muss Qutavina abgesetzt werden.

bekannt ob,

Schwangerschaft

Qutavina ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Qutavina ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Teriparatid in die Muttermilch übergeht.

Fertilität

In Studien an Kaninchen wurde eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Auswirkung von Teriparatid auf die Entwicklung des menschlichen Fetus wurde nicht untersucht. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Qutavina hat keinen oder einen zu verna Fähigkeit zum Bedienen von Maschi orthostatische Hypotonie oder Schw

ssigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die einigen Patienten wurde eine vorübergehende

eobachtet. In solchen Fällen sollte von der aktiven

Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen abgesehen werden, bis die Symptome wieder ab

4.8 Nebenwirkunge

Zusammenfassung

Die am h Übelkeit,

berichteten Nebenwirkungen bei mit Teriparatid behandelten Patienten waren chmerzen, Kopfschmerzen und Schwindel.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Teriparatid berichteten 82,8 % der Teriparatid- und 84,5 % der PlaceboPatienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis.

Die im Zusammenhang mit der Anwendung von Teriparatid in klinischen Osteoporosestudien und nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. Die folgende Konvention ist für die Klassifikation von unerwünschten Ereignissen verwendet worden: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklasse nach MedDRA

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig

Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Häufig

Hypercholeste­rinämie

Gelegentlich

Hypercalcämie höher als 2,76 mmol/l, Hyperurikämie

Selten

Hypercalcämie höher als 3,25 mmol/l

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Schwindel, Kopfschmerzen, Ischiassvndrom­pynkope

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig

Herzpalpitation

Gelegentlich z'v’

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe

Gelegentlich

Emphysem

Erkrankungen des ♦ C* 1

Gastrointesti­naltrakts

Erkrankungen der Haut^und^e^

►Häufig

Nausea, Emesis, Hiatusbruch, Refluxösophagitis

Gelegentlich

Hämorrhoiden

Unterhautzellge­webes

Häufig

vermehrtes Schwitzen

Skelettmuskulatur-.Bndegewebs- und Knochenerkran­kungen

Sehr häufig

Gliederschmerzen

Häufig

Muskelkrämpfe

Gelegentlich

Myalgie, Arthralgie, Rückenkrämpfe/-schmerzen*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Harninkontinenz, Polyurie, Harndrang, Nephrolithiasis

Selten

Nierenversagen /Verschlechterung der Nierenfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Müdigkeit, Thoraxschmerzen, Asthenie, leichte und vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle mit Schmerz, Schwellung, Erythem, lokalem Hämatom, Juckreiz und leichter Blutung an der Injektionsstelle

	Gelegentlich	Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle
	Selten	Mögliche allergische Ereignisse kurz nach der Injektion: akute Dyspnoe, Ödem im Mund- oder Gesichtsbereich, generalisierte Urtikaria, Thoraxschmerz, Ödeme (hauptsächlich peripher)
Untersuchungen	Gelegentlich	Gewichtszunahme, kardiale Geräusche, Anstieg der Alkalischen Phosphatase

* Es wurde über schwerwiegende Fälle von krampfartigen Rückenschmerzen berichtet, die innerhalb von Minuten nach der Injektion auftraten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurden die folgenden Wirkungen mit einer Häufigkeitsab­weichung > 1 % gegenüber Placebo berichtet: Vertigo, Nausea, Gliederschmerzen, Schwindel, Depression, Dyspnoe.

Teriparatid erhöht die Serumharnsäure-Konzentrationen. In klinischen Studien hatten 2,8 % der Teriparatid-Patienten im Vergleich zu 0,7 % der Placebo-Patienten Serumharnsäure-Konzentrationen oberhalb des Referenzbereichs. Allerdings führte diese Hyperurikämie nicht zu einem gehäuften Auftreten von Gicht, Arthralgie oder Urolithiasis.

Anti-Drug-Antikörper wurden ebenso wie bei anderen Teriparatid-haltigen Arzneimitteln beobachtet. Es fanden sich bei diesen Patientinnen keine Hinweise auf Überempfindlichke­itsreaktionen, allergische Reaktionen sowie keine Unterschiede in der Wirkung von Teriparatid auf den SerumCalciumspiegel oder auf die Knochenmineral­dichte (BMD).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Anzeichen und Symptome

Teriparatid wurde in Einzeldosen von bis zu 100 Mikrogramm und über 6 Wochen hinweg mit bis zu 60 Mikrogramm / Tag angewendet.

, ■ , ._ o ,.....

Als Auswirkungen einer Überdosierung kann eine verzögert auftretende Hypercalcämie sowie das Risiko einer orthostatischen Hypotension erwartet werden. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopfschmerzen können ebenfalls auftreten.

Erfahrungen mit Überdosierungen aus Spontanberichten nach Markteinführung

Seit Markteinführung liegen Spontanberichte von Dosierungsfehlern vor, bei denen der gesamte Inhalt (bis zu 800 Mikrogramm) des Teriparatid-Injektor-Pens als Einmaldosis verabreicht wurde. Die vorübergehenden Ereignisse umfassten Übelkeit, Schwäche/Lethargie und Hypotonie. In einigen Fällen traten nach einer Überdosierung keine unerwünschten Ereignisse auf. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer Überdosierung berichtet.

Behandlung einer Überdosierung

Es existiert kein spezifisches Antidot für Teriparatid. Die Behandlung einer vermuteten Überdosierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Qutavina, eine Überwachung des Serum-Calciumspiegels sowie geeignete unterstützende Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr beinhalten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsen­hormone und -Analoga, ATC-Code: H05AA02

ator des

) ist das aktive

Qutavina ist ein Biosimilar. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar.

Wirkmechanismus

Das aus 84 Aminosäuren bestehende endogene Parathormon (PTH) ist der Haup

-Ausscheidung.

Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Teriparatid (rhP Fragment (1–34) des endogenen humanen Parathormons. Die physiologisc beinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf di

ng von PTH ochenbildenden lciumabsorption, eine

Zellen (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der intesti Steigerung der tubulären Calcium-Reabsorption und der renalen Phos

Pharmakodynamische Wirkung

Teriparatid ist ein knochenaufbauendes Arzneimittel zur B lung der Osteoporose. Die Wirkung

von Teriparatid auf den Knochen ist abhängig von der Art der systemischen Exposition. Die einmal tägliche Teriparatid-Gabe erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekulären und kortikalen Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der Osteo-blasten-Aktivität im Vergleich zur Stimul r Osteoklasten-Aktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheil

Risikofaktoren

Zur Identifizierung von F Frakturen, die von eine z.B. niedrige Knoch für Hüftfrakturen

d Männern mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische dlung profitieren können, müssen unabhängige Risikofaktoren, wie raldichte (BMD), Alter, vorangegangene Frakturen, familiäre Vorbelastung ochenumsatz und niedriger Body Mass Index herangezogen werden.

Bei prämen hohen Fr

en Frauen mit glukokortikoi­dinduzierter Osteoporose sollte das Vorliegen eines isikos dann in Betracht gezogen werden, wenn sie bereits eine Fraktur erlitten haben.

Auch me andere Risikofaktoren können mit einem hohen Frakturrisiko assoziiert sein (z. B. eine

niedrige Knochenmineral­dichte [z. B. T-Score ← 2], eine langfristig hoch dosierte Glukokortikoid­Therapie [z. B. >7,5 mg/Tag für mindestens 6 Monate], eine hohe Aktivität der Grunderkrankung, niedrige Sexualhormon-Spiegel).

Postmenopausale Osteoporose

In die Zulassungsstudie wurden 1.637 postmeno­pausale Frauen eingeschlossen (Durchschnittsalter 69,5 Jahre). 90 % der Patientinnen hatten vor Behandlungsbeginn bereits eine oder mehrere vertebrale Frakturen erlitten und die vertebrale Knochenmineral­dichte (BMD) lag durchschnittlich bei 0,82 g/cm2 (entspricht T-Score = –2,6). Alle Patientinnen erhielten als Basismedikation täglich 1.000 mg Calcium und mindestens 400 IE Vitamin D. Die Ergebnisse der bis zu 24 Monate dauernden Teriparatid-Behandlung (Median: 19 Monate) zeigten eine statistisch signifikante Senkung der Frakturrate (Tabelle 1). Um eine oder mehrere vertebrale Frakturen zu verhindern, müssen 11 Frauen über eine

mittlere Zeitdauer von 19 Monaten behandelt werden.

Teriparatid-nd

Frauen

Tabelle 2. Inzidenz von Frakturen bei

	Placebo (N = 544) (%)	Teriparatid (N = 541) (%)	Relatives Risiko (95 % CI) vs. Placebo
Neue vertebrale Fraktur (> 1)a	14,3	5,0b	0,35 (0,22; 0,55)
Mehrere vertebrale Frakturen (> 2)a	4,9	1,1b	0,23 (0,09; 0,60)
Extravertebrale osteoporotische Frakturen0	5,5	2,6d	0,47 (0,25; 0,87)
Wichtige extravertebrale osteoporotische Frakturen0 (Hüfte, Unterarm, Oberarm, Rippen und Becken)	3,9	1,5d	0,38 (7) (0,17<086)Z

Abkürzungen: N = Anzahl der Patienten, die randomisiert wurden; CI – Konfi

rvall

aDie Inzidenz vertebraler Frakturen wurde bei 448 Placebo-Patientinnen un Patientinnen von denen Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei Studienbe Folgeunterunter­suchungen vorlagen, analysiert, bp < 0,001 im Vergleich zu Placebo

cEine signifikante Verminderung des Auftretens von Hü dp < 0,025 im Vergleich zu Placebo

urde nicht gezeigt.

Nach (median) 19-monatiger Behandlung war die der Lendenwirbelsäule um 9 % und an der Hüfte u

enmineraldichte im Vergleich zu Placebo in (p < 0,001) angestiegen.

Nach der Behandlung: Nach Beendigung der ratid-Behandlung wurden 1.262 der

postmenopausalen Frauen aus der Zulassungsstudie in eine post-therapeutische Beobachtungsstudie aufgenommen. Das primäre Ziel dieser Studie war, Daten zur Sicherheit und Unbedenklichkeit von Teriparatid zu erheben. Darüber hinaus wurden Daten zu vertebralen Frakturen erhoben und bewertet. Während dieser Beobachtungss war die Anwendung anderer Osteoporose-Therapien erlaubt.

In dieser Beobachtungszeit (Median: 18 Monate) nach Abschluss der Teriparatid-Behandlung erlitten im Vergleich zur ehemaligen Placebo-Gruppe 41 % (p = 0,004) weniger Patientinnen mindestens eine neue vertebrale Fraktur.

In einer offenen Studie wurden 503 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und einer osteoporotischen Fraktur innerhalb der vorausgegangenen 3 Jahre (83 % hatten zuvor eine Osteoporose-Therapie erhalten) mit Teriparatid bis zu 24 Monate behandelt. Nach 24 Monaten betrug die mittlere Zunahme der Knochenmineral­dichte vom Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals 10,5 %, 2,6 % und 3,9 %. Die mittlere Zunahme der Knochenmineral­dichte von 18 bis 24 Monaten betrug 1,4 %, 1,2 % und 1,6 % an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals.

In einer 24-monatigen, randomisierten, doppelblinden, vergleichskon­trollierten Phase 4-Studie wurden 1.360 postmeno­pausale Frauen mit bestehender Osteoporose eingeschlossen. 680 Patientinnen wurden auf Teriparatid und 680 Patientinnen auf oral verabreichtes Risedronat (35 mg/Woche) randomisiert. Zu Behandlungsbeginn lag das mittlere Alter der Frauen bei 72,1 Jahren und sie hatten im Mittel zwei vorangegangene vertebrale Frakturen; 57,9 % der Patientinnen hatten zuvor eine Bisphosphonat­therapie erhalten und 18,8 % nahmen während der Studie Glukocortikoide als Begleitmedikation ein. 1.013 (74,5 %) Patientinnen schlossen auch die Visite nach 24 Monaten ab. Die mittlere (mediane) kumulative Dosis an Glukocortikoiden betrug im Teriparatid-Arm 474,3 (66,2) mg und 898,0 (100,0) mg im Risedronat-Arm. Die mittlere (mediane) Vitamin D-Aufnahme im

Teriparatid-Arm betrug 1.433 IE/Tag (1.400 IE/Tag) und im Risedronat-Arm 1.191 IE/Tag (900 IE/Tag). Bei den Patientinnen, bei denen zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule angefertigt wurden, betrug die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen 28/516 (5,4 %) bei den mit Teriparatid behandelten Patientinnen und 64/533 (12,0 %) bei den mit Risedronat behandelten Patientinnen, relatives Risiko (95 % KI) = 0,44 (0,29 – 0,68), P < 0,0001. Die kumulative Inzidenz von gepoolten klinischen Frakturen (klinische vertebrale und extravertebrale Frakturen) betrug 4,8 % bei den mit Teriparatid behandelten und 9,8 % bei den mit Risedronat behandelten Patientinnen, Hazard Ratio (95 % KI) = 0,48 (0,32 – 0,74), P = 0,0009.

Osteoporose bei Männern 437 Männer (mittleres Alter 58,7 Jahre) wurden in eine klinische Studie für Männer mit

hypogonadaler (definiert als niedriger morgendlicher freier Testosteronspiegel oder erhöhtes FSH bzw. LH) oder idiopathischer Osteoporose aufgenommen. Zu Beginn lag die Knochenmineral­dichte (T-Score) der Wirbelsäule und des Oberschenkelhalses bei durchschnittlich –2,2 bzw. –2 Studienbeginn hatten 35 % der Patienten eine vertebrale Fraktur, 59 % eine extraverte

aktur.

00 IE

Alle Patienten erhielten als Basismedikation täglich 1.000 mg Calcium und min Vitamin

D. Die Knochenmineral­dichte an der Lendenwirbelsäule war bereits nach 3 Monaten signifikant angestiegen. Nach 12-monatiger Behandlung war die Knochenmineral­dichte (BMD) im Vergleich zu Placebo an der Lendenwirbelsäule um 5 % und an der Hüfte um 1 % angestiegen. Allerdings wurde keine signifikante Wirkung auf die Frakturhäufigkeit nachgewiesen.

Glukokortikoi­dinduzierte Osteoporose

Die Wirksamkeit von Teriparatid bei Männern und Frauen, die eine längerfristige systemische Glukokortikoid-Behandlung erhielten (mindestens 5 ag Prednison oder Äquivalent über

mindestens 3 Monate) wurde in der 18-monatigen e hase einer 36-monatigen randomisierten

Doppelblind-Studie mit aktiver Vergleichssub (Alendronat 10 mg/Tag) gezeigt (N = 428). 28 %

der Patienten hatten vor Studienbeginn ein Wirbelfrakturen. Alle Patienten erhielten 1.

An dieser Studie nahmen postmenop sowie Männer (N = 83) teil. Die po

ehrere radiologisch nachgewiesene mg Calcium und 800 IE Vitamin D pro Tag.

auen (N = 277) und prämenopausale Frauen (N = 67)

pausalen Frauen hatten vor Behandlungsbeginn ein

durchschnittliches Alter von 61 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von –2,7 und eine mittlere Tagesdosis von 7,5 mg Prednison-Äquivalent. 34 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiese irbelfrakturen. Die prämenopausalen Frauen hatten ein

durchschnittliches Alte Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von –2,5

osis von 10 mg Prednison-Äquivalent. 9 % hatten eine oder mehrere sene Wirbelfrakturen. Die Männer hatten ein durchschnittliches Alter von

und eine mittlere Ta

radiologisch nach 57 Jahren, einen m

ren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von –2,2 und eine mittlere Tagesdosis

von 10 m Wirbelfra

on-Äquivalent. 24 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene

69

atienten vollendeten die 18-monatige erste Phase der Studie. Nach 18 Monaten war die

Knochenmineral­dichte (BMD) der Lendenwirbelsäule unter Teriparatid signifikant angestiegen (7,2 %) verglichen mit Alendronat (3,4 %) (p < 0,001). Unter Teriparatid fand sich ein BMD-Anstieg an der Gesamthüfte um 3,6 %, unter Alendronat um 2,2 % (p < 0,01), die BMD des Oberschenkelhalses war unter Teriparatid um 3,7 %, unter Alendronat um 2,1 % (p < 0,05) angestiegen. Bei Patienten, die mit Teriparatid behandelt wurden, nahm die Knochenmineral­dichte (BMD) an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals zwischen 18 und 24 Monaten um zusätzliche 1,7 %, 0,9 % bzw. 0,4 % zu.

Nach 36 Monaten zeigte eine Analyse der Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei 13 (7,7 %) von 169 Patienten der Alendronat-Gruppe verglichen mit 3 (1,7 %) von 173 Patienten der Teriparatid-Gruppe eine neue Wirbelfraktur (p = 0,01). Extravertebrale Frakturen hatten 15 von 214 Patienten der Alendronat-Gruppe (7,0 %) und 16 von 214 Patienten (7,5 %) der Teriparatid-Gruppe (p = 0,84).

Bei den prämenopausalen Frauen fand sich zwischen Behandlungsbeginn und dem 18-Monats-Endpunkt der Studie in der Teriparatid-Gruppe ein signifikant höherer Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule (4,2 % gegenüber –1,9 %; p < 0,001) und an der Gesamthüfte (3,8 % gegenüber 0,9 %; p = 0,005) als in der Alendronat-Gruppe. Es wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf die Frakturrate gezeigt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,7 l/kg. Die Halbwertszeit von Teriparatid beträgt bei

subkutaner Applikation etwa eine Stunde. Dies entspricht der Zeit der Absorption an der Injektionsstelle.

Biotransformation

Studien zur Verstoffwechselung und zur Ausscheidung von Teriparatid wurden nicht durchgeführt. Es wird allerdings angenommen, dass die periphere Verstoffwechselung des endog Parathormons

überwiegend in Leber und Niere stattfindet.

Elimination

Teriparatid wird über hepatische und extra-hepatische Clearance eliminiert (etwa 62 l/Std. bei Frauen und 94 l/Std. bei Männern).

Ältere Patienten

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teriparatid in Abhängigkeit vom Alter wurden nicht

gefunden (Spanne von 31 – 85 Jahre). Dosisanpai

aufgrund des Alters sind nicht erforderlich.

5.3 präklinische daten zur sicherheitteriparatid zeigte bei standard-testrei

ine genotoxische Wirkung. Es zeigte keine teratogenen

Effekte bei Ratten, Mäusen oder Kaninchen. Bei trächtigen Ratten und Mäusen, die tägliche Teriparatid-Dosen von 30 bis 1.000 Mikrogramm/kg erhielten, wurden keine erheblichen Effekte nchen hingegen, die mit Tagesdosen von 3 bis 100 Mikrogramm/kg

festgestellt. Bei trächtigen behandelt wurden, kam es aufgetretene Embryotoxizi Empfindlichkeit gegenübe

u fetaler Resorption und einer verringerten Wurfgröße. Die bei Kaninchen ät könnte an der im Vergleich zu Nagetieren wesentlich höheren der Wirkung von PTH auf das ionisierte Calcium im Blut liegen.

Ratten, die fast dosisab überstei Ratten n

re gesamte Lebenszeit mit täglichen Injektionen behandelt wurden, zeigten öchstwahrscheinlich aufgrund eines epigenetischen Mechanismus eine chenbildung und eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen. Teriparatid erhöhte bei nzidenz anderer Tumor-Entitäten. Aufgrund der Unterschiede in der

Kn

ysiologie bei Ratten und Menschen ist die klinische Relevanz dieser Befunde wahrscheinlich gering. Bei ovarektomierten Affen wurden weder nach 18-monatiger Behandlung noch während einer 3-jährigen Beobachtungsphase nach Ende der Behandlung Knochentumore gefunden.

Auch wurden weder in klinischen Studien noch während der post-therapeutischen Beobachtungsstudie Osteosarkome beobachtet.

Tierstudien haben gezeigt, dass ein stark reduzierter hepatischer Blutfluss die Zufuhr von PTH in das Hauptabbausystem (Kupffer-Sternzellen) und dementsprechend auch die Clearance von PTH (1–84) vermindert.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteileessigsäure 99%natriumacetat-trihydratmannitolmetacresolwasser für injektionszwecke6.2 inkompatibilitätenda keine kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses arzneimittel nicht mit anderen arzneimitteln gemischt werden.6.3 dauer der haltbarkeit30 monateagerung bei 2-ittel kann nachchemische, physikalische und mikrobiologische stabilität wurden gebrauchsfe 8 °c über einen zeitraum von 28 tagen nach erstanbruch nachgewiesen. dasanbruch für maximal 28 tage bei 2 °c bis 8 °c gelagert werden. andere l bedingungen während des gebrauchs liegen in der verantwortung des b6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrungen und -jederzeit im kühlschrank lagern (2 °c - 8 °c). der injektor-p( wieder in den kühlschrank zurückgelegt werden.s nach dem gebrauch sofortnicht einfrieren.den injektor-pen nicht mit aufgesetzter nadel lagern.den injektor-pen nach gebrauch stets mi vor licht zu schützen.6.5 art und inhalt des behäsetzter weißer schnappdeckel lagern, um den inhalt2,7 ml lösung in einer patrone (silikonisiertes typ-i-glas), die an einem ende mit einem brombutylgummi-stopfen verschlossen ist und am anderen ende mit einem zweischichtkombiverschluss (polyisopren, brombutyl-gummi-laminat mit aluminium-überkappe) crimp-versiegelt ist. die patronen sind ein integraler und nicht austauschbarer bestandteil des injektor-pens.der inj abdecbesteht aus einem durchsichtigen patronenhalter, einem weißen schnappdeckel zur atronenhalters und einem injektorkörper mit einem schwarzen injektionsknopf.qutavina ist erhältlich in packungsgrößen mit 1 oder 3 fertigpens. jeder fertigpen enthält 28 dosiseinheiten von jeweils 20 mikrogramm (pro 80 mikroliter).es werden möglicherweise nicht alle packungsgrößen in den verkehr gebracht.6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweisezur handhabungjeder pen darf nur von einem patienten verwendet werden. für jede injektion muss eine neue, sterile nadel benutzt werden. dem arzneimittel sind keine nadeln beigelegt. das gerät kann mit injektionsnadeln für insulin- pens verwendet werden. nach jeder injektion muss der qutavina-pen wieder in den kühlschrank zurückgelegt werden.

Qutavina darf nicht verwendet werden, falls die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Partikel enthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

EuroGenerics Holdings BV Locatellikade 1, 1076AZ Amsterdam

Niederlande

ER ZULASSUNG

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/20/1463/001–002

9. datum der erteilung der zulassung/verlänge

Datum der Erteilung der Zulassung: