Rasitrio - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rasitrio 150 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat), 5 mg Amlodipin (als Besilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Violett-weiße, ovale, konvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „YIY“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rasitrio ist angezeigt zur Behandlung der essenziellen Patienten, deren Blutdruck mit der gleichzeitigen Gab Hydrochlorothiazid, verabreicht in der gleichen ausreichend kontrolliert werden kann.

onie als Ersatztherapie bei erwachsenen Aliskiren, Amlodipin und

ng wie in der Kombinationsta­blette,

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung X.O'

Die empfohlene Dosierung von Rasitrio beträgt täglich eine Tablette.

Patienten, die gleichzeitig Aliskiren, Amlodipin und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten zur gleichen Tageszeit erhalten, können auf eine Tablette Rasitrio in der fixen Kombination in der gleichen Dosierung der Wirkstoffe umgestellt werden.

Die Fixkombination sollte nur gegeben werden, wenn sich ein dauerhaftes Ansprechen auf die gleichzeitig gegebenen Monopräparate nach Dosistitration gezeigt hat. Die Dosis sollte je nach Ansprechen des Patienten angepasst und individualisiert werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Es gibt Hinweise für ein erhöhtes Risiko unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Hypotonie bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter unter Therapie mit Rasitrio. Daher ist besondere Vorsicht angezeigt, wenn Rasitrio bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter angewendet wird.

Die empfohlene Anfangsdosierung von Aliskiren bei dieser Patientengruppe beträgt 150 mg. Bei der Mehrzahl der älteren Patienten werden keine klinisch bedeutsamen zusätzlichen Blutdrucksenkungen beobachtet, wenn die Dosierung auf 300 mg erhöht wird.

Ältere Patienten (75 Jahre und älter)

Es gibt nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Rasitrio bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Rasitrio bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter sollte auf Patienten beschränkt werden, deren Blutdruckkontrolle für die gleichzeitige Gabe der freien Kombination von Aliskiren, Amlodipin und Hydrochlorothiazid ohne Sicherheitsbe­denken, insbesondere im Hinblick auf eine Hypotonie, belegt ist. Größte Vorsicht einschließlich einer häufigeren Überprüfung des Blutdrucks wird empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 89–60 ml/min/1,73 m2 bzw. 59–30 /min/1,73 m2) ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Wegen des Hydrochlorothi­azidanteils ist Rasitrio für die Anwendung bei Patienten mit Anurie und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Rasitrio mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (ARB) oder Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Rasitrio ist für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung oder Patienten mit progressiver Lebererkrankung ist Vorsicht bei der Gabe von Rasitrio angezeigt. Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen liegen keine Dosisempfehlungen für Amlodipin vor (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasitrio bei Kin

d Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht

♦

erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten unzerkaut mit etwas Wasser geschluckt werden. Rasitrio sollte einmal täglich mit einer leichten Mahlzeit und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden. Rasitrio sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.5).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, gegen andere Dihydropyridin-Derivate oder gegen andere Sulfonamid-Derivate.

Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte.

Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.

Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitt 4.6).

Anurie.

Schwere Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Hyponatriämie, Hyperkalzämie, symptomatische Hyperurikämie und therapieresistente Hypokaliämie.

Schwere Leberinsuffizienz.

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Ciclosporin und Itraconazol, zwei hochpotenten P-Glykoprotein-(P-gp-)Inhibitoren, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B. Chinidin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder mit Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).

Schwere Hypotonie.

– Schock (einschließlich kardiogener Schock).

– Verengung des linksventrikulären Ausflusstraktes (z. B. hochgradige Aortenstenose).

– Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Rasitrio abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wie bei jedem antihypertensiven Arzneimittel kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die mit Rasitrio behandelt wurden, trat häufiger ein symptomatischer Blutdruckabfall auf als bei Patienten, die mit den Zweierkombinationen Aliskiren/Amlo­dipin, Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid oder Amlodipin/Hydrochlo­rothiazid behandelt wurden.

Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten auftreten, sind jedoch bei Patienten mit Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.

Systemischer Lupus erythematodes

Es wurde berichtet, dass Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydroc Lupus erythematodes verschlechtern oder auslösen können.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei ein bestätigt werden.

ertensiven Krise konnten noch nicht

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Bei prädisponierten Personen wurden Hypotonie, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) berichtet, insbesondere wenn Arzneimittel, die dieses System beeinflussen, kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird eine doppelte Blockade des Renin- tensin-Aldosteron-Systems durch Kombination von Aliskiren

mit einem Inhibitor des Angiote onvertierenden Enzyms (ACEI) oder einem Angiotensin-II-

Rezeptor-Blocker (ARB) nicht fohlen. Falls eine kombinierte Anwendung unbedingt erforderlich wird, sollte eine engmaschige erwachung von Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolytwerten erfolgen.

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Geriatrische Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Rasitrio Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter gegeben wird. Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die mit Rasitrio behandelt wurden, trat häufiger ein symptomatischer Blutdruckabfall auf als bei Patienten, die mit den Zweierkombinationen Aliskiren/Amlo­dipin, Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid oder Amlodipin/Hydrochlo­rothiazid behandelt wurden. Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter sind nach einer Behandlung mit Rasitrio anfälliger für Hypotonie-bedingte unerwünschte Arzneimittelwir­kungen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2).

Geriatrische Patienten im Alter von 75 Jahren und älter

Es gibt nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Rasitrio bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter. Größte Vorsicht einschließlich einer häufigeren Überprüfung des Blutdrucks wird empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2).

Herzinsuffizienz

Kalziumkanal-Blocker, einschließlich Amlodipin, sollten mit Vorsicht bei Patienten mit

Herzinsuffizienz angewendet werden, da sie das Risiko späterer kardiovaskulärer Ereignisse und der kardiovaskulären Mortalität erhöhen können.

Für Rasitrio liegen keine Daten zur kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.1).

Aliskiren sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Furosemid oder Torasemid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Risiko einer symptomatischen Hypotonie

Nach Einleitung der Behandlung mit Rasitrio könnte in den folgenden Fällen eine symptomatische

Hypotonie auftreten:

Bei Patienten mit ausgeprägtem Volumenmangel oder bei Patienten mit Salzmangel (z. B.

Patienten, die hohe Diuretika-Dosen erhalten) oder

bei gleichzeitiger Anwendung von Aliskiren mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen.

Der Volumen- oder Salzmangel ist vor der Verabreichung von Rasitrio auszugleichen, andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Störungen des Elektrolythau­shaltes

Die Behandlung mit Rasitrio sollte nur nach Korrektur einer Hypokaliämie oder einer bestehenden Hypomagnesiämie erfolgen. Thiazid-Diuretika können ein erneutes Auftreten einer Hypokaliämie bewirken oder eine bereits vorbestehende Hypokaliämie verschlechtern. Thiazid-Diuretika sollten bei Patienten mit Zuständen, die mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, zum Beispiel Nephropathien mit Salzverlust und prärenale (kardiogene) Einschränkung der Nierenfunktion, mit Vorsicht angewendet werden. Entwickelt sich eine Hypokaliämie während einer Hydrochlorothiazid-Therapie, sollte Rasitrio bis zur stabilen Korrektur des Kaliumgleichge­wichts abgesetzt werden.

Während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika kann eine Hypokaliämie auftreten. Das Hypokaliämierisiko ist höher bei Patienten mit Leberzirrhose, bei starker Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) behandelt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Umgekehrt wurden nach Markteinführung unter Aliskiren Anstiege des Serumkaliumspiegels beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen oder nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) noch verstärkt werden. Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ACEIs oder ARBs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.5 und 4.8).

Thiazid-Diuretika können ein erneutes Auftreten einer Hyponatriämie und hypochlorämischen Alkalose herbeiführen oder eine bestehende Hyponatriämie verschlechtern. Es wurde Hyponatriämie, begleitet von neurologischen Symptomen (Übelkeit, fortschreitende Desorientierung, Apathie), beobachtet. Eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie begonnen werden. Falls sich eine schwere oder schnell einsetzende Hyponatriämie während der Therapie mit Rasitrio entwickelt, sollte die Behandlung bis zur Normalisierung der Natriämie unterbrochen werden.

Alle Patienten, die mit Thiazid-Diuretika behandelt werden, sollten regelmäßig hinsichtlich eines Ungleichgewichts der Elektrolyte, speziell Kalium, Natrium und Magnesium, beobachtet werden.

Thiazide vermindern die Ausscheidung von Kalzium über den Urin und können zu einer intermittierenden und leichten Erhöhung des Kalziumspieges im Serum führen, auch ohne dass bekannte Störungen des Kalziumstoffwechsels vorliegen. Rasitrio ist bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziert und sollte nur nach Korrektur einer bestehenden Hyperkalzämie angewendet werden. Rasitrio sollte abgesetzt werden, wenn sich während der Behandlung eine Hyperkalzämie entwickelt. Der Serumkalziumspiegel sollte während der Behandlung mit Thiaziden periodisch überwacht werden. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyre­oidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Rasitrio eine diuretikumbedingte Hyponatriämie reduzieren oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist gewöhnlich schwach ausgeprägt und bedarf keiner Behandlung.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplan­tation

Thiazid-Diuretika können eine Azotämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auslösen. Wenn Rasitrio bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen angewendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Elektrolyte einschließlich Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegel empfohlen,. Es liegen keine Daten zu hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Serumkreatinin >150 gmol/l oder 1,70 mg/dl bei Frauen und >177 gmol/l oder 2,00 mg/dl bei Männern und/oder eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), Dialyse in der Vorgeschichte, nephrotischem Syndrom oder renovaskulärer Hypertonie vor. Rasitrio ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m2) oder Anurie kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Wie andere Arzneimittel, die auf das RAAS einwirken, sollte auch Rasitrio bei Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktion­sstörungen begünstigen, w lumenmangel (z. B. wegen Blutverlusts,

schwerer oder anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erb usw.), Herz-, Leber- oder

Nierenerkrankungen oder Diabetes mellitus, mit V icht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit ACEIs oder ARBs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglich abgesetzt werden.

Es gibt keine Erfahrung hinsichtlich der Anwendung von Rasitrio bei Patienten, die sich kürzlich einer Nierentransplan­tation unterzogen haben. Daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Rasitrio ist bei hypertensiven Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung oder progressiver Lebererkrankung sollte Rasitrio mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte erhöht; Dosisempfehlungen bestehen nicht.

Aorten- und Mitralklappen­stenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei allen anderen gefäßerweiternden Wirkstoffen sollte Amlodipin bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz verändern und zu einem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure führen. Bei Diabetikern kann während einer Rasitrio-Therapie eine Dosisanpassung von Insulin oder von oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln erforderlich sein. Die Anwendung von Rasitrio in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen des Hydrochlorothiazid-Anteils ist Rasitrio bei symptomatischer Hyperurikämie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Hydrochlorothiazid kann aufgrund einer reduzierten Harnsäureclearance zu einem Anstieg des Serumspiegels der Harnsäure führen und eine Hyperurikämie auslösen oder verschlechtern sowie bei anfälligen Patienten Gicht auslösen.

Thiazide reduzieren die Kalziumausscheidung über den Harn und können so eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalziums bewirken, ohne dass bekannte Störungen des Kalziumstoffwechsels vorliegen. Rasitrio ist bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziert und sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalzämie eingesetzt werden. Rasitrio sollte abgesetzt werden, wenn sich während der Behandlung eine Hyperkalzämie entwickelt. Kalziumwerte im Serum sollten während einer Behandlung mit Thiaziden regelmäßig überwacht werden. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden, verdeckten Hyperparathyre­oidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Nierenarterien­stenose

Für die Anwendung von Rasitrio bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System einwirken, besteht

jedoch ein erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschl wenn Patienten mit einer Nierenarterien­stenose mit Aliskiren b diesen Patienten Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen a werden.

eines akuten Nierenversagens, elt werden. Deshalb ist bei

, sollte die Behandlung beendet

Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme

Anaphylaktische Reaktionen unter der Behandlung mit Aliskiren wurden nach Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, wurde auch bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der

Lippen, des Rachens und/oder der

, berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker) (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurden Angioödeme oder Angioödem-ähnliche Reaktionen berichtet, wenn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer Prädisposition für Überempfindlichkeit ist besondere Vorsicht erforderlich.

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Daher ist bei Verschreibung von Aliskiren für Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte Vorsicht angezeigt. Diese Patienten sollten während der Behandlung, besonders zu Behandlungsbeginn, engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn anaphylaktische Reaktionen oder ein Angioödem auftreten, muss Rasitrio unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis diese Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Die Patienten sollten angewiesen werden, dem Arzt jedes Anzeichen, das auf allergische Reaktionen hinweist, insbesondere Atem- oder Schluckbeschwerden sowie Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen oder Zunge, zu berichten. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte

Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Maßnahmen zu ergreifen, um die Atemwege offenzuhalten.

Photosensibilität

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Photosensibilität berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung mit Rasitrio eine Lichtempfindlichke­it auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.

Akutes Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion, die zu einer akuten vorübergehenden Myopie und einem akuten Engwinkelglaukom führte, in Verbindung gebracht. Die Symptome schließen ein akutes Auftreten abnehmender Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen. Die primäre Maßnahme ist, Hydrochlorothiazid so rasch als möglich abzusetzen. Es kann erforderlich sein, eine umgehende medizinische oder operative Behandlung in Betracht zu ziehen, sollte der intraokulare Druck nicht kontrolliert werden können. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Engwinkelglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

x$r

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Informationen zu den Wechselwirkungen mit Rasitrio

Eine Analyse der Populationskinetik bei Patienten mit Hypertonie ergab keine Anzeichen für klinisch relevante Änderungen der Exposition (AUC) im Steady State und in der Cmax von Aliskiren, Amlodipin und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu den entsprechenden Behandlungen mit den Zweierkombina­tionen.

Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel beeinflussen: Die kaliumausschwem­mende Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch die kaliumsparende Wirkung von Aliskiren abgeschwächt. Es ist jedoch damit zu rechnen, dass dieser Effekt von Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium durch andere Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide, Laxanzien, adrenocortikotropes Hormon (ACTH), Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylate), verstärkt wird. Umgekehrt kann die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAIDs oder Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin-Natrium), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine Co-Medikation mit einer Substanz, die den Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimittel, die durch eine Störung des Serumkaliums beeinflusst werden : Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen, wenn Rasitrio zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z. B. DigitalisGlykoside, Antiarrhythmika).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer), Acetylsalicylsäure und nicht selektive NSAIDs: Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, könnten NSAIDs auch die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. NSAIDs können auch die diuretische und antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könnte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Hydrochlorothiazid mit NSAIDs zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Rasitrio und NSAIDs Vorsicht geboten.

Informationen zu den Aliskiren-Wechselwirkungen

Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

- Doppelte RAAS-Blockade

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Potente P-gp-Inhibitoren

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Ciclosporin (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg ungefähr um das ca. 2,5-Fache und die AUC ungefähr um das ca. 5-Fache erhöht. Die Zunahme könnte bei höheren Dosierungen von Aliskiren größer sein. Bei gesunden Probanden erhöhte Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6,5– bzw. 5,8-Fache. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)

- Grapefruitsaft

Die Gabe von Grapefruitsaft zusammen mit Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und der Cmax von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 150 m führte zu einer 61%igen Abnahme der AUC von Aliskiren und die gleichzeitige Gabe von Aliski 300 mg zu einer 38%igen Abnahme der

AUC von Aliskiren. Diese Abnahme ist wahrscheinli

eine durch Grapefruitsaft verursachte intestinaltrakt, die durch einen Polypeptid-gt, zurückzuführen. Daher sollte Rasitrio wegen

Hemmung der Aufnahme von Aliskiren aus dem vermittelten Transport von organischen Anionen des Risikos eines Therapieversagens nicht zusam

en mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Vorsicht erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung

- wechselwirkungen mit p-gp

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System. In einer klinischen Studie verringerte Rifampizin, ein Induktor von P-gp, die Bioverfügbarkeit von Aliskiren um ungefähr 50%. Andere Induktore von P-gp (Johanniskraut) könnten die Bioverfügbarkeit von Aliskiren verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht, ist bekannt, dass P-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-Inhibitoren das „Gewebe-zu-Plasma-Konzentration­sverhältnis“ erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von Arzneimittelwechsel­wirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses Transporters ab.

- Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) bzw. Verapamil (240 mg) und Aliskiren (300 mg) führte zu einer Zunahme der AUC von Aliskiren um 76% bzw. 97%. Die Veränderung der Aliskiren-Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil liegt schätzungsweise in dem Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich in kontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Resorption von Aliskiren fördert und die biliäre Exkretion vermindert. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit Ketoconazol, Verapamil oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

- Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAIDs oder Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine Co-Medikation mit einer Substanz, die den Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

- Furosemid und Torasemid

Die gleichzeitige orale Gabe von Aliskiren und Furosemid hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Aliskiren, reduzierte aber die Exposition gegenüber Furosemid um 20–30% (die Auswirkung von Aliskiren auf intramuskulär oder intravenös verabreichtes Furosemid wurde nicht untersucht). Mehrfache Gabe von Furosemid (60 mg/Tag) gemeinsam mit Aliskiren (300 mg/Tag) bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte während der ersten 4 Stunden zu einer Reduktion der Natriumausscheidung über den Harn und des Harnvolumens um 31% bzw. 24% im Vergleich zu der alleinigen Gabe von Furosemid. Das durchschnittliche Körpergewicht von Patienten, die gleichzeitig mit Furosemid und 300 mg Aliskiren behandelt wurden (84,6 kg), war höher als das Gewicht der Patienten, die nur mit Furosemid behandelt wurden (83,4 kg). Kleinere Veränderungen der Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Furosemid wurde mit Aliskiren 150 mg/Tag beobachtet.

Die verfügbaren klinischen Daten zeigten nicht, dass nach glei Dosen von Torasemid verwendet wurden. Es ist bekannt, dass

e mit Aliskiren höhere scheidung von

Torasemid durch organische Anionen-Transporter (OATs) vermittelt wird. Die Aliskiren-Ausscheidung über die Nieren ist minimal. Nach oraler Gabe wurden nur 0,6 % der Aliskiren-Dosis im Urin gefunden (siehe Abschnitt 5.2). Da jedoch gezeigt wurde, dass Aliskiren ein Substrat des organische Anionen transportierenden Polypeptids 1A2 (OATP1A2) ist (siehe Wechselwirkungen mit Inhibitoren von organische Anionen transportierenden Polypeptiden (OATP)), reduziert Aliskiren möglicherweise die Plasma-Exposition von Torasemid durch eine Beeinflussung des Resorptionspro­zesses.

Bei Patienten, die gleichzeitig wird daher empfohlen, bei Ein

iren und oralem Furosemid oder Torasemid behandelt werden, d Anpassung einer Therapie mit Furosemid, Torasemid oder

Aliskiren die Wirkung von Furosemid oder Torasemid zu überwachen, um Veränderungen des extrazellulären Flüssigkeitsvo­lumens und mögliche Zustände von Volumenüberlastung zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Auswirkungen von Aliskiren auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

- wechselwirkungen mit nahrungsmitteln

Es wurde gezeigt, dass Nahrungsmittel (fettarm oder fettreich) die Aufnahme von Aliskiren deutlich verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Keine Wechselwirkungen

– Die in klinischen Pharmakokinetik­studien mit Aliskiren untersuchten Arzneistoffe umfassten

Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-mononitrat und Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

– Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aliskiren mit Metformin (¿28%), Amlodipin (¿29%)

oder Cimetidin (¿19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Aliskiren um 20% bis 30%. Bei Verabreichung mit Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Aliskiren im Steady-State um 50%. Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Metformin oder Amlodipin. Daher ist weder für Aliskiren noch für diese gleichzeitig verabreichten Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.

Die Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verapamil kann durch Aliskiren leicht verringert werden.

- wechselwirkungen mit cyp450

Aliskiren hemmt nicht die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A).

Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskiren die systemische Exposition von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnen abgebaut werden, nicht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Deshalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch Pgp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe andere P-gp-Hinweise im Abschnitt 4.5).

- Substrate oder schwache Inhibitoren von P-gp

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin oder Cimetidin beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im Steady State AUC und Cmax um 50%. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P- ine wesentliche Einflussgröße für die Bioverfügbarkeit von Aliskiren ist. Substanzen, die nduzieren

(Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die Bioverfügbarkeit von A en erniedrigen.

- Inhibitoren von organische Anionen transportierenden Polypeptiden (O­ATP)

Präklinische Studien zeigen, dass Aliskiren ein Substrat von organischen Anionen transportierenden Polypeptiden sein könnte. Deshalb besteht bei gleichzeitiger Verabreichung die Möglichkeit von Interaktionen zwischen OATP-Inhibitoren und Aliskiren (siehe Wechselwirkung mit Grapefruitsaft).

Informationen zu den Amlodipin-Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Amlodipin

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von

- CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi­bitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen dieser geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.

- CYP3A4-Induktoren

Es liegen keine Daten zur Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gemeinsame Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum )) könnte zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin führen. Amlodipin sollte gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.

- Grapefruitsaft

Die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da die Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten erhöht sein kann, was zu erhöhten blutdrucksenkenden Effekten führt.

- Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wird nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalbloc­kern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Wirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

– Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich zu den blutdrucksenkenden

Wirkungen anderer Antihypertensiva.

– Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosierungen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg

Simvastatin resultierte in einer 77%igen Erhöhung der Exposition von Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein. Es wird empfohlen die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich bei Patienten, die Amlodipin erhalten, zu reduzieren.

Keine Wechselwirkungen

– In klinischen Interaktionsstudien beeinflusste Amlodipin die Pharmakokinetik von Atorvastatin,

Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin nicht.

Informationen zu Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid

Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu einer Wechselwirkung zwischen den folgenden

Arzneimitteln und Thiazid-Diuretika kommen:

Nicht empfohlen

- Lithium

Die renale Ausscheidung von Lithium wird durch Thiazide verringert, so dass das Risiko einer toxischen Wirkung von Lithium durch Hydrochlorothiazid erhöht wird. Die gleichzeitige Gabe von Lithium und Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen. Wenn diese Kombination erforderlich sein sollte, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithiumspi­egels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Nötige Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung

- Alkohol, Barbiturate oder Narkotika

Die gleichzeitige Gabe von Thazid-Diuretika mit

nzen, die auch einen blutdrucksenkenden

Effekt besitzen (z.B. durch Reduktion der Aktivität des Sympathikus oder direkte Vasodilatation) kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

- Amantadin

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.

- Antidiabetika (z. B. I n und orale Antidiabetika)

Thiazide können die Gluko eranz verändern. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann

erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.4). Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einer möglicherweise durch Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktion­sstörung auftreten kann, sollte Metformin mit Vorsicht angewendet werden.

- Anticholinergika und andere Arzneimittel mit Einfluß auf die Darmmotilität

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen. Im Gegensatz dazu wird angenommen, dass prokinetische Substanzen wie Cisaprid die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika verringern.

- Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden

Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den SerumHarnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

- Arzneimittel, die Torsades de Pointes auslösen können

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht angewendet werden mit Arzneimitteln, die Torsades des Pointes auslösen können, im Speziellen Klasse-Ia- und Klasse-III-Antiarrhythmika und einige Antipsychotika.

- Arzneimittel, die den Serum-Natrium-Spiegel beeinflussen

Die hyponaträmische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Bei einer Langzeitanwendung dieser Arzneimittel ist Vorsicht angezeigt.

- Betablocker und Diazoxid

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.

- Ionenaustauscher­harze

Die Absorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert. Dies könnte in subtherapeutischen Effekten von Thiazid-Diuretika resultieren. Jedoch kann eine Staffelung der Dosen von Hydrochlorothiazid und Ionenaustauscher­harzen bei Gabe von Hydrochlorothiazd mindestens 4 Stunden vor oder 4–6 Stunden nach der Gabe von Ionenaustauscher­harzen diese Interaktion potentiell verringern.

- Vitamin D und Kalziumsalze

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serum-Kalzium-Spiegels kommen. Die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika kann durch den Anstieg der tubulären Kalzium-Reabsorption zu einer Hyperkalzämie in Patienten führen, die für eine Hyperkalzämie empfänglich sind (z.B. Hyperparathyre­oidismus, Malignität oder Vitamin-D-vermittelte Konditionen).

- Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ.

– Zytotoxische Substanzen

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung von zytotoxischen

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung von zytotoxi Wirkstoffen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) verringern und deren myelosuppressive Wirkungen verstärken.

Digoxin oder andere Digitalis-Glykoside

Eine durch Thiazide ausgelöste Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalisbedingter kardialer Arrhythmien begünstigen (siehe Abschnitt 4.4).

- Methyldopa

Es liegen vereinzelte Berichte über das Auftreten von hämolytischer Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa vor.

- Jodhaltige Kontrastmittel

Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor der Gabe auszugleichen.

- Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin, Adrenalin)

Hydrochlorothiazid kann die Reaktion auf Catecholamine, wie Noradrenalin, verringern. Die klinische Signifikanz dieser Wirkung ist unsicher und nicht ausreichend, um deren Anwendung auszuschließen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Ärzte, die Rasitrio verschreiben, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potenzielle Risiko während der Schwangerschaft aufklären. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte auf eine geeignete antihypertensive Behandlung gewechselt werden, da Rasitrio bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht angewendet werden sollte.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Aliskiren bei Schwangeren vor. Aliskiren war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht. Wie andere Arzneimittel mit direkter Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, sollte Aliskiren nicht während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Amlodipin bei der menschlichen Schwangerschaft ist nicht belegt. Reproduktionsstu­dien an Ratten zeigten keine Toxizität, abgesehen von einer Verzögerung des Geburtstermins und einer Verlängerung der Dauer der Wehen bei Dosen, di -mal höher als die maximal empfohlene Dosis beim Menschen waren (siehe Abschnitt 5. Anwendung während

der Schwangerschaft wird nur empfohlen, wenn es keine sicherere A ative gibt und die Krankheit selbst ein größeres Risiko für die Mutter und den Fetus darstellt.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Hydrochlorothiazid sollte bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder Präeklampsie wegen des Risikos eines Plasmavolumen­mangels und einer plazentaren Hypoperfusion ohne nützliche Wirkung auf den Verlauf der Erkrankungen nicht angewendet werden.

Hydrochlorothiazid angewendet werden

icht zur Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Schwangeren in Ausnahmefällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist.

Rasitrio sollte während des ersten Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während des zweiten und dritten Trimesters ist Rasitrio kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Rasitrio dementsprechend so schnell wie möglich abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren und/oder Amlodipin in die Muttermilch übergehen. Aliskiren wird in die Milch von säugenden Ratten abgegeben.

Hydrochlorothiazid tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazide, die in hohen Dosen starke Diurese verursachen, können die Milchproduktion verhindern.

Die Anwendung von Rasitrio während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen. Wenn Rasitrio während der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosierung so gering wie möglich gehalten werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität bei der Anwendung von Rasitrio vor.

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumkanalbloc­kern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3). Die Fertilität von Ratten war bei Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag Aliskiren und 4 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass bei Anwendung von Rasitrio gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Amlodipin kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Wenn Patienten, die Amlodipin nehmen, an Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtig­t sein.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

♦ 'TV-)

Aliskiren/Amlo­dipin/Hydrochlo­rothiazid-Kombination

Das im Folgenden beschriebene Sicherheitsprofil von Rasitrio beruht auf den klinischen Prüfungen, die mit Rasitrio durchgeführt wurden, und dem bekannten Sicherheitsprofil der Einzelbestandteile Aliskiren, Amlodipin und Hydrochlorothiazid. Die Informationen zur Sicherheit von Rasitrio bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter sind begrenzt.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen beobachtet mit Rasitrio sind Hypotonie und Schwindel. Unerwünschte Wirkungen, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile von Rasitrio (Aliskiren, Amlodipin und Hydrochlorothiazid) berichtet wurden und in den entsprechenden Abschnitten der einzelnen Bestandteile angeführt sind, können auch unter Rasitrio auftreten.

Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen:

Die unerwünschten Wirkungen von Aliskiren, Amlodipin und Hydrochlorothiazid sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst genannt werden. Die folgende Beschreibung wird dabei verwendet: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Informationen zu Rasitrio

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig	Schwindel
Gefäßerkrankungen Häufig	Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Periphere Ödeme

Periphere Ödeme sind eine bekannte, dosisabhängige Nebenwirkung von Amlodipin und wurden in der Spontanerfassung auch bei der Behandlung mit Aliskiren berichtet. Die Häufigkeit peripherer Ödeme betrug in einer doppelt aktiv kontrollierten Kurzzeitstudie für Rasitrio 7,1% im Vergleich zu 8,0% für Aliskiren/Amlo­dipin, 4,1% für Amlodipin/Hydrochlo­rothiazid und 2,0% für Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid als Zweierkombina­tionen.

In einer aktiv kontrollierten Kurzzeitstudie betrug die Häufigkeit aller Nebenwirkungen, die mit einem Blutdruckabfall in Verbindung gebracht werden könnten, 4,9% bei Rasitrio versus bis zu 3,7% bei den Zweierkombina­tionen. Bei Patienten >65 Jahre betrug die Häufigkeit 10,2% bei Rasitrio versus bis zu 5,4% bei den Zweierkombina­tionen.

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Bestandteilen

Andere unerwünschte Wirkungen, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile berichtet wurden, können auch unter Rasitrio auftreten, selbst wenn sie in klinischen Studien nicht beobachtet wurden.

Aliskiren

Schwerwiegende Nebenwirkungen schließen anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme ein, die nach Markteinführung berichtet wurden und selten auftreten können (weniger als 1 Fall pro

1.000 Patienten). Als häufigste Nebenwirkung tritt Diarrhö auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:

Die bekannten unerwünschten Ereignisse von Aliskiren sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt, wobei dieselben Beschreibungen wie vorher für die fixe Kombination verwendet werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichke­itsreaktionen

Herzerkrankungen

Häufig Schwindel

Gelegentlich Palpitationen, periphere Ödeme

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt Lebererkrankungen*, Ikterus, Hepatitis, Leberversagen

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und Reaktionen der Mundschleimhaut, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria

Selten Angioödeme, Erytheme

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig

Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich	Akutes Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion
Untersuchungen Häufig Gelegentlich Selten	Hyperkaliämie Anstieg der Leberenzyme Abfall des Hämoglobins, Abfall des Hämatokrits, Anstieg des Blutkreatinins

* Einzelfälle von Lebererkrankungen mit klinischen Symptomen und Labornachweisen einer ausgeprägteren Leberfunktion­sstörung.

Einschließlich einem Fall von „fulminantem Leberversagen“, der nach der Markteinführung berichtet wurde und bei dem ein kausaler Zusammenhang mit Aliskiren nicht ausgeschlossen werden kann.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Während der Behandlung mit Aliskiren sind Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme aufgetreten.

In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Aliskiren selten Angioödeme und Überempfindlichke­itsreaktionen auf, wobei die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebo oder Vergleichspräpa­rat war.

Fälle von Angioödemen oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), wurden auch nach Markteinführung berichtet. Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (ACEIs oder ARBs).

Nach Markteinführung wurden Fälle von Angioödemen oder Angioödem-ähnlichen Reaktionen berichtet, wenn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde.

Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen wurden auch nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Anzeichen auftreten, die auf eine Überempfindlichke­itsreaktion/An­gioödem hinweisen (insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria,

Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt ko

ippen und/oder Zunge, Schwindel), sollten die ktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Arthralgien wurden nach Markteinführung beobachtet. In einigen Fällen traten sie als Teil einer

Überempfindlichke­itsreaktion auf.

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktion­sstörungen und über akutes Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Laboruntersuchun­gen: In kontrollierten klinischen Studien waren klinisch relevante Veränderungen von Standardlabor­parametern gelegentlich mit der Verabreichung von Aliskiren assoziiert. In klinischen Studien an Patienten mit Hypertonie hatte Aliskiren keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C),

Nüchterntrigly­zeride, Nüchternglukose oder Harnsäure.

Hämoglobin und Hämatokrit: Es wurde ein geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa 0,05 mmol/l bzw. 0,16 Volumenpro­zent) beobachtet. Bei keinem Patienten wurde die Therapie aufgrund einer Anämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Arzneimitteln beobachtet, die auf das RAAS wirken, zum Beispiel bei ACEIs und ARBs.

Serumkalium: Unter Aliskiren wurden Anstiege des Serumkaliums beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die auf das RAAS wirken, oder von NSAIDs verstärkt werden Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche: Basierend auf einer begrenzten Menge an vorhandenen Sicherheitsdaten aus einer pharmakokinetischen Studie mit Aliskiren bei 39 hypertensiven Kindern zwischen 6–17 Jahren, ist zu erwarten, dass die Frequenz, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern ähnlich wie bei hypertensiven Erwachsenen sind. Wie bei anderen RAAS-Hemmern sind Kopfschmerzen eine häufige Nebenwirkung bei Kindern, die mit Aliskiren behandelt wurden.

Amlodipin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten	Leukopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten	Allergische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Sehr selten	Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich	Schlaflosigkeit, Stimmungsschwan­kungen (einschließlich Angstzustände), Depression
Selten	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Schläfrigkeit, Kopfschmerzen (besondeTsizUBeginn der Behandlung) xy
Gelegentlich	Tremor, Geschmacksstörung, Synkope, Hypästhesie, Parästhesie
Sehr selten	Hypertonie, periphere Neuropathie)
Augenerkrankungen
Gelegentlich	Sehstörungen (einschließlich	Doppeltsehen)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig	PalpitationenV*
Sehr selten	Myokardinfarkt, Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)
Gefäßerkrankungen k
Häufig	»Flush
Sehr selten „ yl	¿Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Atemnot, Rhinitis
Sehr selten < yf	Husten
Erkrankungen des^ftstrointes­tinaltrakts
Häufig	Bauchschmerzen, Übelkeit
Gelegentlich	Erbrechen, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschließlich Diarrhö und Obstipation), trockener Mund
Sehr selten	Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten	Hepatitis, Ikterus, Anstieg der Leberenzyme (meist konsistent mit einer Cholestase)
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Gelegentlich	Alopezie, Purpura, Entfärbung der Haut, verstärktes Schwitzen, Juckreiz, Hautausschlag, Exanthem
Sehr selten	Angioödem, Erythema multiforme, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, Photosensibili­sierung
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Häufig	Knöchelschwellung
Gelegentlich	Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich	Miktionsstörungen, nächtlicher Harndrang, häufigeres Wasserlassen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich	Impotenz, Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und	Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Ödeme, Müdigkeit
Gelegentlich	Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein
Untersuchungen
Gelegentlich	Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

In Ausnahmefällen wurde ein extrapyramidales Syndrom berichtet.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid wurde über viele Jahre häufig verschrieben, oft in höheren Dosen, als in Rasitrio enthalten. Über die folgenden Nebenwirkungen wurde bei Patienten berichtet, die mit ThiazidDiuretika allein, einschließlich Hydrochlorothiazid, behandelt wurden:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten Sehr selten	Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura Agranulozytose, Knochenmarkde­pression, hämolytische Anämie, Leukopenie
Nicht bekannt	Aplastische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig Häufig Selten

Hypokaliämie Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Verschlechterung des diabetischen metabolischen Sta­tus

Sehr selten

Hypochlorämische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen

Selten

Depression, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Selten

Augenerkrankungen

Selten

Nicht bekannt

Herzerkrankungen

Selten

Gefäßerkrankungen

Häufig

Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesi

Sehstörungen

Akutes Engwinkelglaukom

Kardiale Arrhythmien

Orthostatische H

Erkrankungen der Atemwege, des Brust

Sehr selten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Atemnot (ei

s und Mediastinums

ießlich Pneumonitis und Lungenödem)

Häufig

Selten

Sehr selten

Leber- und Gallenerkra

Selten

Erkrankungen der Haut

Verminderter Appetit, leichte Übelkeit und Erbrechen Abdominale Beschwerden, Verstopfung, Diarrhö

Selten

Sehr selten

Intrahepatische Cholestase, Ikterus

und des Unterhautzellge­webes

Urtikaria und andere Formen von Ausschlag

Photosensibilitätsre­aktion

Kutane Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, nekrotisierende Vaskulitis und toxisch-epidermale Nekrolyse

Erythema multiforme

Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Nicht bekannt

Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Nierenfunktion­sstörungen, akute Niereninsuffizienz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt	Asthenie, Fieber
Untersuchungen Sehr häufig Selten	Anstieg von Cholesterin und Triglyzeriden Glukosurie

4.9 Überdosierung

Symptome

Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung von Rasitrio wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt der Kombination von Aliskiren, Amlodipin und Hydrochlorothiazid.

Für Aliskiren wäre das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von Aliskiren.

Bei Amlodipin deuten die vorhandenen Daten darauf hin, dass eine starke Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit tödlichem Ausgang wurde bei Amlodipin beschrieben.

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid geht mit einer Elektrolytverarmung (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation als Folge einer übermäßigen Diurese einher. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Eine Hypokaliämie kann Muskelkrämpfe verursachen und/oder Herzrhythmusstörun­gen in Verbindun mit dem gleichzeitigen Gebrauch von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika verstärken.

Behandlung

Sollte eine symptomatische Hypotonie mit Rasitrio auftreten, ist eine supportive Behandlung einzuleiten.

Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Amlodipin-Überdosierung erfordert eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung einschließlich häufigen Monitorings der kardialen und respiratorischen Funktionen, Hochlage der Extremitäten sowie Beobachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens und der Urinausscheidung.

Ein Vasokonstriktor kann zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks hilfreich sein, vorausgesetzt, dass keine Kontraindikation für seine Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes

Calciumgluconat kann zur Umkehr

fekte der Kalziumkanal-Blockade von Nutzen sein.

Eine Magenspülung kann in manchen Fällen hilfreich sein. Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Freiwilligen die Gabe von Aktivkohle bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert.

Da Amlodipin stark an Proteine gebunden ist, ist eine Hämodialyse wahrscheinlich nicht von Nutzen.

In einer Studie an hämodialysepflichti­gen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD = End Stage Renal Disease) war die Clearance von Aliskiren gering (<2% der oralen Clearance). Daher ist die Dialyse nicht zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung geeignet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Stoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, Renin-Inhibitoren; ATC-Code: C09XA54

Rasitrio vereinigt drei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen, um den Blutdruck bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zu kontrollieren: Aliskiren gehört zur Klasse der direkten Renin-Inhibitoren, Amlodipin zur Klasse der Kalziumkanalblocker und Hydrochlorothiazid zur Klasse der Thiazid-Diuretika. In Kombination führen die konsolidierten Wirkungen der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, der Kalziumkanal-vermittelten Vasodilation und der Natriumchlorid-Ausscheidung zu einer Blutdrucksenkung in größerem Ausmaß als die entsprechenden Zweierkombina­tionen.

Aliskiren/Amlo­dipm/Hydrochlo­rothiazid-Kombmation

Bei hypertensiven Patienten führte die einmal tägliche Gabe von Rasitrio zu klinisch bedeutsamen Senkungen sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks, die über das gesamte 24-Stunden-Intervall aufrechterhalten wurden. Die größere Blutdrucksenkung bei Rasitrio im Vergleich zu jeder Zweierkombination wurde in jeder Stunde innerhalb der 24-stündigen ambulanten Blutdrucküber­wachung einschließlich der frühen Morgenstunden beobachtet.

Rasitrio wurde in einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie an 1.181 Patienten, von denen beim Ausgangswert 773 als mittelschwer hypertensiv (msSBP 160–180 mmHg) und 408 als schwer hypertensiv (msSBP >180mmHg) klassifiziert wurden, untersucht. Eine große Zahl der Patienten war übergewichtig (49%) und 14% der Gesampopulation hatten Diabetes. Während der ersten 4 Wochen der doppelblinden Behandlung erhielten die Patienten die Dreifach-Kombination Aliskiren/Amlo­dipin/Hydrochlo­rothiazid (HCTZ) zu 150/5/12,5 mg (N=308) oder eine der Zweierkombinationen Aliskiren/HCTZ zu 150/12,5 mg (N=295), Aliskiren/Amlodipin zu 150/5 mg (N=282) und Amlodipin/HCTZ zu 5/12,5 mg (N=295). Nach 4 Wochen wurden die Patienten für eine weitere 4-wöchige doppelblinde Behandlung auf 300/10/25 mg Aliskiren/Amlo­dipin/HCTZ, 300/25 mg Aliskiren/HCTZ, 300/10 mg Aliskiren/Amlodipin und 10/25 mg Amlodipin/HCTZ auftitriert.

In dieser Studie erzielte Rasitrio in der Dosierung 300/10/25 mg statistisch signifikante Blutdrucksenkungen von 37,9/20,6 mmHg (systolisch/di­astolisch) vom Ausgangswert im Vergleich zu 31,4/18,0 mmHg mit der Kombination Aliskiren/Amlodipin (300/10 mg), 28,0/14,3 mmHg mit Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid (300/25 mg) und 30,8/17,0 mmHg mit Amlodipin/Hydrochlo­rothiazid (10/25 mg) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hypotonie. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie (SBP >180 mmHg) betrug die Blutdrucksenkung vom Ausgangswert für Rasitrio 49,5/22,5 mmHg im Vergleich zu 38,1/17,6 mmHg mit der Zweierkombination Aliskiren/Amlodipin (300/10 mg), 33,2/14,3 mmHg mit Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid (300/25 mg) und 39,9/17,8 mmHg mit Amlodipin/Hydrochlo­rothiazid (10/25 mg). In einer Untergruppe von 588 Patienten, in der Patienten >65 Jahren wenig und Patienten >75 Jahren fast gar nicht repräsentiert waren, erzielte die Kombination von Aliskiren/Amlo­dipin/Hydrochlo­rothiazid (300/10/25 mg) eine mittlere Senkung des systolischen/di­astolischen Blutdrucks von 39,7/21,1 mmHg vom Ausgangswert im Vergleich zu 31,8/18,74 mmHg für Aliskiren/Amlodipin (300/10 mg), 25,5/12,5 mmHg für Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid (300/25 mg) und 29,2/16,4 mmHg für Amlodipin/Hydrochlo­rothiazid (10/25 mg) (Die Untergruppe besteht aus Patienten ohne Ausreißerergeb­nisse, definiert als Differenz von >10 mmHg bei Ausgangswert oder Endpunkt für die systolischen Blutdruckwerte [SBP]). Die früheste Wirkung von Rasitrio wurde eine Woche nach Beginn der Behandlung beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hypertonie war von Alter, Geschlecht, Rasse, Body-Mass-Index und mit Übergewicht assoziierten Erkrankungen (metabolisches Syndrom und Diabetes) unabhängig.

Rasitrio war mit einer signifikanten Reduktion der Plasma-Renin-Aktivität (PRA) vom Ausgangswert verbunden (-34%), während die Zweierkombination von Amlodipin mit Hydrochlorothiazid die PRA erhöhte (+170%). Die klinischen Konsequenzen der unterschiedlichen Wirkungen auf die PRA sind zurzeit nicht bekannt.

In einer offenen 28– bis 54-wöchigen Sicherheitsstudie wurde die Wirksamkeit als sekundärer Endpunkt geprüft. Rasitrio in einer Dosis von 300/10/25 mg bewirkte durchschnittliche Blutdrucksenkungen von 37,3/21,8 mmHg (systolisch/di­astolisch) über eine Behandlung von 28 bis 54 Wochen. Die Wirksamkeit von Rasitrio wurde über die Behandlungsdauer von einem Jahr ohne Wirksamkeitsverlust aufrechterhalten.

In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten 36-wöchigen Studie an älteren Patienten, deren Blutdruck mit Aliskiren/HCTZ 300/25 mg (SBP >140 mmHg) nicht ausreichend kontrolliert war, wurde eine klinisch bedeutsame weitere Blutdrucksenkung am Endpunkt in Woche 36 bei Patienten, die Rasitrio in einer Dosierung von 300/10/25 mg erhielten, beobachtet (von Senkungen im msSBP/msDBP von 15,0/8,6 mmHg in Woche 22 bis zu Senkungen von 30,8/14,1 mmHg beim Endpunkt in Woche 36).

Rasitrio wurde an mehr als 1.155 Patienten in abgeschlossenen klinischen Prüfungen angewendet, darunter 182 Patienten über ein Jahr oder mehr. Die Behandlung mit Rasitrio in Dosen bis zu 300 mg/10 mg/25 mg wurde gut vertragen mit einer Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, die mit Ausnahme eines symptomatischen Blutdruckabfalls mit den entsprechenden Zweierkombinationen vergleichbar war. Die Häufigkeit aller unerwünschten Wirkungen, die mit einem Blutdruckabfall verbunden sein könnten, betrug in einer kontrollierten Kurzzeitstudie 4,9% bei Rasitrio gegenüber bis zu 3,7% bei den Zweierkombina­tionen. Bei Patienten >65 Jahre lag die Haufigkeit bei 10,2% unter Rasitrio gegenüber bis zu 5,4% bei den Zweierkombina­tionen.

Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse zeigte keinen Zusammenhang mit Geschlecht, Alter

se oder ethnischer ergehender Natur. Es it größeren

(mit Ausnahme des symptomatischen Blutdruckabfalls), Body-Mass-Index, Ras Zugehörigkeit. Unerwünschte Ereignisse waren allgemein gering und von vorüb

gibt nur sehr begrenzte Daten für Patienten im Alter >75 Jahre oder Patie kardiovaskulären Begleiterkran­kungen. Bei 3,6% der Patienten, die mit R wurde die Behandlung wegen einer klinischen Nebenwirkung abgebroche

asitrio behandelt wurden, n, gegenüber 2,4% unter

Aliskiren/Amlo­dipin, 0,7% unter Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid und 2,7% unter Amlodipin/Hydrochlo­rothiazid.

Aliskiren

Aliskiren ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, p humanen Renins.

und selektiver direkter Inhibitor des

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAAS am Aktivierungspunkt. Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I blockiert und die Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel gesenkt. Während andere RAAS-Hemmer (ACEI und Angiotensin-II-Rezeptorblocker [ARB]) einen kompens torischen Anstieg der Plasmareninak­tivität (PRA) verursachen, nimmt die PRA bei Bluthochdruckpa­tienten durch die Behandlung mit Aliskiren um etwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche Reduktionen gefunden. Die klinischen Implikationen der unterschiedlichen Wirkung auf die PRA sind derzeit nicht bekannt.

Hypertonie

Bei Bluthochdruckpa­tienten senkte Aliskiren bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mg und 300 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche „Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische Ansprechen bis zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach

2 Wochen beobachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlung aufrechterhalten und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und ethnischer Zugehörigkeit. Aliskiren wurde an 1.864 Patienten ab 65 Jahren und an 426 Patienten ab 75 Jahren untersucht.

In Monotherapiestudien mit Aliskiren zeigte sich, dass der blutdrucksenkende Effekt mit dem anderer Klassen von Antihypertensiva einschließlich ACEI und ARB vergleichbar war. Im Vergleich mit einem Diuretikum (Hydrochlorot­hiazid – HCTZ) senkte 300 mg Aliskiren nach einer 12-wöchigen Behandlung den systolischen/di­astolischen Blutdruck um 17,0/12,3 mmHg gegenüber 14,4/10,5 mmHg unter 25 mg HCTZ.

Es liegen Studien zur Kombinationsthe­rapie vor, bei denen Aliskiren zusätzlich mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, dem Kalziumkanal-Blocker Amlodipin und dem Beta-Blocker Atenolol gegeben wurde. Diese Kombinationen wurden gut vertragen. Aliskiren bewirkte einen additiven blutdrucksenkenden Effekt, wenn es zusammen mit Hydrochlorothiazid gegeben wurde.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Aliskiren-basierten Therapie wurde mit einer Ramipril-basierten Therapie in einer 9-monatigen Nicht-Unterlegenheit­sstudie an 901 älteren Patienten (>65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie verglichen. Über 36 Wochen wurden 150 mg oder 300 mg Aliskiren pro Tag bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril pro Tag verabreicht mit einer optionalen add-on-Therapie mit Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) in Woche 12, und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche 22. Über einen Zeitraum von 12 Wochen senkte die Aliskiren-Monotherapie den systolischen/di­astolischen Blutdruck um 14,0/5,1 mmHg, verglichen mit 11,6/3,6 mmHg für Ramipril. Dies bestätigt, dass Aliskiren bei den gewählten Dosierungen Ramipril nicht unterlegen ist. Die Unterschiede beim systolischen und diastolischen Blutdruck waren statistisch signifikant. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde Husten unter der Ramipril-Behandlung häufiger berichtet als unter der Aliskiren-Behandlung (14,2% vs. 4,4%), während Diarrhö häufiger unter Aliskiren- als unter Ramipril-Behandlung berichtet wurde (6,6% vs. 5,0%).

In einer 8-wöchigen Studie an 754 hypertensiven geriatrischen Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und geriatrischen Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter (30%) ergab die Behandlung mit Aliskiren in Dosierungen von 75 mg, 150 mg und 300 mg eine statistisch signifikant überlegene Blutdrucksenkung (sowohl systolisch als auch diastolisch) im Vergleich zu Placebo. Mit 300 mg Aliskiren wurden im Vergleich zu 150 mg Aliskiren keine zusätzlichen blutdrucksenkenden Wirkungen beobachtet. Alle drei Dosierungen wurden sowohl von den älteren als auch den sehr alten Patienten gut vertragen.

Bei den Patienten, die in kontrollierten klinischen auf eine „First-Dose“-Hypotonie oder einen Einfluss auf die Pulsfrequenz. Übermäßige Blutdrucksenkung trat gelegentlich (0,1%) bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie auf, die mit Aliskiren allein behandelt wurden. Hypotonie wurde auch gelegentlich (<1%) während einer Kombinationsthe­rapie mit anderen Antihypertensiva beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

n behandelt wurden, gab es keine Hinweise

In einer 36-Wochen-Studie, in die 820 Patienten mit ischämischer linksventrikulären

Funktionsstörungen eingeschlossen waren, wurden mit Aliskiren im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Basistherapie keine Änderungen des ventrikulären Remodellings, das durch das linksventrikuläre endsystolische Volumen bestimmt wurde, festgestellt.

Die kombinierte Rate von kardiovaskulären Todesfällen, Hospitalisierung aufgrund Herzinsuffizienz, erneutem Herzinfarkt, Schlaganfall und Reanimation nach plötzlichem Tod waren in der Aliskiren-und Placebogruppe vergleichbar. Jedoch gab es bei den Patienten, die Aliskiren erhielten, eine signifikant höhere Rate von Hyperkaliämien, Hypotonie und Nierenfunktion­sstörungen im Vergleich zur Placebogruppe.

In einer doppelblinden, placebokontro­llierten, randomisierten Studie mit 8.606 Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (nachgewiesen durch Proteinurie und/oder GFR < 60 ml/min/1,73 m2) mit kardiovaskulärer oder ohne kardiovaskuläre Erkrankung wurde Aliskiren hinsichtlich seines kardiovaskulären und/oder renalen Nutzens untersucht. Bei den meisten Patienten war der arterielle Blutdruck bei Studienbeginn gut kontrolliert. Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen.

In dieser Studie wurde die Gabe von Aliskiren 300 mg verglichen mit der Gabe von Placebo zusätzlich zur Standardtherapie, die entweder einen Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms oder einen Angiotensin-Rezeptor-Blocker beinhaltete. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da es unwahrscheinlich war, dass die Studienpatienten von der Behandlung mit Aliskiren profitieren. Die Studienergebnisse zeigten für den primären Endpunkt eine Hazard-Ratio von 1,11 zugunsten des Placebos (95% Konfidenzintervall: 1,00, 1,23, zweiseitiges p=0,05). Zusätzlich wurde im Vergleich zu Placebo unter Aliskiren eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Ereignissen beobachtet (37,9% versus 30,2%). Insbesondere gabe es eine erhöhte Inzidenz von Nierenfunktion­sstörungen (14,0% versus 12,1%), Hyperkaliämien (38,9% versus 28,8%), Hypotonie-bedingten Ereignissen (19,7% versus 16,2%) und adjudizierten Schlaganfall-Endpunkten (3,4% versus 2,6%). Die erhöhte Inzidenz von Schlaganfällen war größer bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Eine Wirkung von Aliskiren auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist derzeit nicht bekannt.

Derzeit sind keine Langzeitdaten zur Wirksamkeit von Aliskiren bei Patienten mit Herzinsuffizienz vorhanden (siehe Abschnit 4.4).

Elektrokardio­graphie

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit Standard- und Holter-EKG wurden keine Effekte auf das QT-Intervall beobachtet.

Amlodipin

Die Amlodipin-Komponente von Rasitrio hemmt den transmembranösen Ei

trom von Kalziumionen irkung von Amlodipin

in Herzmuskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Die blutdrucksen beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäßmus Erniedrigung des peripheren Gefäßwiderstands und damit des Blutdru deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auc Bindungsstellen bindet.

latur, der zu einer

ks führt. Experimentelle Daten an Nicht-Dihydropyridin-

Die Kontraktilität des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur ist abhängig vom Einstrom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen, der über spezifische Ionenkanäle erfolgt.

Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patienten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Senkung

des Blutdrucks führt bei chronischer Herzfrequenz noch der Plasma-Kate

ndung weder zu einer signifikanten Veränderung der in-Spiegel.

Sowohl bei älteren als auc Wirkung.

eren Patienten korrelieren die Plasmakonzentra­tionen mit der

Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern oder Proteinurie auszulösen.

Wie bei anderen Kalziumkanalbloc­kern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während Belastung (oder Training) bei Amlodipin-behandelten Patienten mit normaler ventikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg des Herzindex ohne signifikante Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolische Drucks oder Volumens gezeigt. In hämodynamischen Studien zeigte Amlodipin im therapeutischen Dosisbereich keine negativ inotropen Effekte bei gesunden Tieren und Menschen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig ein BetaBlocker gegeben wurde.

Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch die atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit BetaBlockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris gegeben wurde, wurden keine nachteiligen Wirkungen auf elektrokardio­graphische Parameter beobachtet.

Amlodipin hat vorteilhafte klinische Wirkungen bei Patienten mit chronischer stabiler Angina, vasospastischer Angina und angiographisch dokumentierter koronarer Herzkrankheit gezeigt.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Kalziumkanal-Blocker, einschließlich Amlodipin, sollten mit Vorsicht bei Patienten mit

Herzinsuffizienz angewendet werden, da sie das Risiko späterer kardiovaskulärer Ereignisse und der kardiovaskulären Mortalität erhöhen können.

Anwendung bei Patienten mit Hypertonie

Es wurde eine „Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)“ genannte randomisierte, doppelblinde Morbiditäts-Mortalitäts-Studie zum Vergleich neuerer Therapieregime durchgeführt: Amlodipin 2,5–10 mg/Tag (Kalziumkanal­blocker) oder Lisinopril 10–40 mg/Tag (ACE-Inhibitor) als First-Line-Therapien im Vergleich zum Regime mit dem Thiazid-Diuretikum Chlorthalidon 12,5–25 mg/Tag bei leichter bis mittlerer Hypertonie.

Insgesamt 33.357 hypertensive Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter wurden randomisiert und wurden über durchschnittlich 4,9 Jahre nachverfolgt. Die Patienten hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese (>6 Monate vor Einschluss in die Studie) oder Dokumentation anderer atherosklerotischer Herzerkrankungen (insgesamt 51,5%), Typ-2-Diabetes (36,1%), HDL-Cholesterin <35 mg/dl oder <0,906 mmol/l (11,6%), mittels Elektrokardiogramm oder Elektrokardio­graphie diagnostizierte Linksherzhyper­trophie (20,9%) oder waren aktive Zigarettenraucher (21,9%).

Primärer Endpunkt waren tödlich verlaufende koronare Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt als gemeinsamer Endpunkt. Es gab keinen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt zwischen der Amlodipin- und der Chlorthalidon-basiertenTherapie: Risk Ratio (RR) 0,98, 95% KI (0,90–1,07) p=0,65. Bei den sekundären End n war die Inzidenz der Herzinsuffizienz

(Bestandteil des kombinierten kardiovaskulären kts) in der Amlodipin-Gruppe signifikant

höher als in der Chlorthalidon-Gruppe (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% KI [1,25–1,52] p<0,001). Allerdings gab es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen der Amlodipin-und der Chlorthalidon-basierten Therapie RR 0,96, 95% KI [0,89–1,02] p=0,20.

Hydrochlorothi­azid X.O'

Der hauptsächliche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiazid-Diuretika, die den Na+Cl–Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkungsweise der Thiazide beruht auf einer Hemmung des Na+Cl–Symports durch eine kompetitive Besetzung der Cl–Bindungsstelle, wodurch die Elektrolytresor­ptionsmechanis­men beeinflusst werden. Dadurch kommt es direkt zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in annähernd äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zu einer Reduzierung des Plasmavolumens mit anschließender Zunahme von Plasmareninak­tivität und Aldosteronsekretion sowie einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Kaliumkonzentration im Serum.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rasitrio eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in essenzieller Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Aliskiren/Amlo­dipin/Hydrochlo­rothiazid-Kombination

Nach oraler Gabe einer Tablette der fixen Kombination von Aliskiren, Amlodipin und Hydrochlorothiazid wurden Spitzenkonzen­trationen von Aliskiren innerhalb von 1–2 Stunden, von Amlodipin innerhalb von 8 Stunden und von Hydrochlorothiazid innerhalb von 2–3 Stunden erreicht. Resorptionsrate und -ausmaß von Aliskiren, Amlodipin und Hydrochlorothiazid nach Gabe einer Fixkombination­stablette sind vergleichbar mit der Gabe der individuellen Darreichungsformen.

Die Ergebnisse einer Studie zum Nahrungsmitte­leinfluss zeigten bei der Tablette mit der 300/10/25 mg-Fixkombination nach standardisierter fettreicher Mahlzeit, dass die Nahrung Resorptionsrate und -ausmaß in der Fixkombination in gleichem Maße verringert wie bei der Aliskiren-Monotherapie. Die Nahrung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin oder Hydrochlorothiazid in der Fixkombination­stablette.

Aliskiren

Resorption

Nach oraler Resorption von Aliskiren werden die Spitzenkonzen­trationen im Plasma nach

1–3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2–3%. Sehr fettreiche Nahrung verringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Im Steady-State verringert fettarme Nahrung bei hypertensiven Patienten die Cmax um 76% und die AUC0-tau um 67%. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen werden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erreicht und sind etwa doppelt so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady State etwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raum verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelstark (47–51%) und konzentration­sunabhängig.

Biotransformation und Elimination

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34–41 Stunden). Der größte Teil von Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden 78%). Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosis werden metabolisiert. Das für den Metabolismus verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6% der Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Linearität

Die Aliskiren-Exposition steigt mit zunehmender Dosis überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3– bzw. 2,6-fachen Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Im „Steady State“ kann die Nichtlinearität noch ausgeprägter sein. Mechanismen, die für die Abweichung von der Linearität verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorption oder der hepatobiliären Ausscheidung.

In einer pharmakokinetischen Studie von Aliskiren in 39 pädiatrischen hypertensiven Patienten (zwischen 6–17 Jahren), bei der Aliskiren als tägliche Dosis von 2 mg/kg oder 6 mg/kg als Granulat (3,125 mg/Tablette) gegeben wurde, waren die pharmakokinetischen Paramter ähnlich zu denen von Erwachsenen. Die vorhandenen Daten wiesen nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht einen signifikanten Effekt auf die systemische Exposition von Aliskiren haben (siehe Abschnitt 4.2).

Amlodipin

Resorption

Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach 6–12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde mit 64% bis 80% berechnet. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasma-Eiweiße gebunden sind.

Biotransformation und Elimination

Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu inaktiven Metaboliten abgebaut, wobei 10% des ursprünglichen Amlodipin als unveränderte Substanz und 60% als Amlodipin-Metaboliten über den Urin ausgeschieden werden.

Die Elimination von Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshal­bwertszeit von ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach kontinuierlicher Gabe über 7–8 Tage erreicht.

Linearität

Amlodipin zeigt innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs von 5 mg bis 10 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Hydrochlorothi­azid

Resorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax circa 2 Stunden).

Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat, wenn überhaupt, wenig klinische Bedeutung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt 70% nach oraler Gabe.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4–8 l/kg. Zirkulierendes Serumproteine gebunden (40–70%), hauptsächlich an Serumalbum zum Wert des Plasmaspiegels akkumuliert Hydrochlorothiazid

chlorothiazid wird an

Verhältnis von ungefähr 3 in Erythrozyten.

Biotransformation und Elimination

Hydrochlorothiazid wird überwiegend als unverände wird aus dem Plasma mit einer durchschnittliche

stanz ausgeschieden. Hydrochlorothiazid ertszeit von 6 bis 15 Stunden in der

terminalen Eliminationsphase ausgeschieden. Di inetik von Hydrochlorothiazid ist bei wiederholter Dosierung unverändert und die Akkumulation ist bei einmal täglicher Gabe minimal. Mehr als 95% der resorbierten Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.

Linearität

Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional.

Besondere Patientengruppen

Rasitrio ist eine wirksame, einmal tägliche Behandlung bei erwachsenen Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index und ethnischer Zugehörigkeit.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wegen des Hydrochlorothiazid-Anteils ist Rasitrio kontraindiziert bei Patienten mit Anurie oder schweren Nierenfunktion­sstörungen (GFR <30 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­störungen ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden einer Niereninsuffizienz ermittelt. Nach einer Einzeldosis und im Steady State waren die relative AUC und Cmax für Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen 0,8– und 2-mal höher als bei gesunden Freiwilligen. Diese beobachteten Veränderungen korrelierten jedoch nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich (Siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Aliskiren wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von

Aliskiren mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde auch an hämodialysepflichti­gen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Die Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden.zu sehr geringen Änderungen in der Pharmakokinetik von Aliskiren (Änderung der Cmax weniger als 1,2-fach; Anstieg der AUC um bis zu 1,6-fach). Der Zeitpunkt der Hämodialyse änderte die Pharmakokinetik von Aliskiren bei den Patienten mit ESRD nicht signifikant. Daher ist bei hämodialysepflichti­gen Patienten mit ESRD, bei denen eine Anwendung von Aliskiren als notwendig erachtet wird, keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch wird die Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktion­sstörung nicht signifikant beeinflusst.

Wie für eine Substanz, die fast ausschließlich über die Nieren ausgeschieden wird, zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid. Bei Niereninsuffizienz sind die mittleren Plasmaspiegel und die AUC von Hydrochlor thiazid erhöht und die Exkretionsrate in den Harn ist verringert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung wurde ein 3-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wurde ein 8-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Rasitrio ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit leichten bis schweren Lebererkrankungen nicht signifikant beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion keine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich.

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist die Clearance von Amlodipin verringert. Dies führt zu einer um etwa 40–60% erhöhten AUC. Daher ist bei Patienten mit Lebererkrankungen Vorsicht geboten.

Geriatrische Patienten

Es gibt keine Daten zur systemischen Verfügbarkeit bei geriatrischen Patienten nach Gabe von Rasitrio. Die AUC von Aliskiren ist nach alleiniger Gabe bei geriatrischen Menschen (>65 Jahre) um 50% höher als bei jungen Menschen. Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenspiegel von Amlodipin ist bei älteren und jungen Patienten vergleichbar. Die Clearance von Amlodipin tendiert bei geriatrischen Patienten zur Verringerung mit entsprechender Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit. Daher wird besondere Vorsicht empfohlen, wenn Rasitrio Patienten im Alter von 65 Jahren und älter gegeben wird, und äußerste Vorsicht bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1).

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen reduziert ist. Es gibt keine spezifischen Daten bezüglich der Wirkung von Hydrochlorothiazid bei älteren Patienten.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Rasitrio wurde nicht untersucht. Es wurde eine Studie zur

Populationsphar­makokinetik durchgeführt bei 74 hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren), die ein- oder zweimal täglich Amlodipin in Dosen zwischen 1,25 und 20 mg erhielten. Bei den Kindern von 6 bis 12 Jahren und den Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren betrug die typische orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h bei den männlichen Patienten und 16,4 bzw. 21,3 l/h bei den weiblichen Patientinnen. Bezüglich der Exposition wurde eine breite Variabilität zwischen den Individuen beobachtet. Die berichteten Daten zu Kindern unter 6 Jahren sind begrenzt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid und Aliskiren/Amlo­dipin

Mit Rasitrio selbst wurden keine nicht-klinischen Studien zur Toxikologie durchgeführt, da solche Studien mit den Einzelsubstanzen durchgeführt worden waren.

Die Toxizitätsprofile der Kombinationen Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid und Aliskiren/Amlodipin wurden in präklinischen Studien gut charakterisiert. Beide Kombinationen wurden von Ratten allgemein gut vertragen. Die Ergebnisse von 2– und 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudien stimmten mit denen für die Einzelsubstanzen überein.

Aliskiren

Das karzinogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein DickdarmAdenom und ein Adenokarzinom im Blinddarm, aufgetreten bei Ratten unter einer Dosis von 1.500 mg/kg/Tag, waren statistisch nicht signifikant. Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein Irritationspo­tenzial aufweist, wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studie an gesunden Freiwilligen mit einer Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet und zwar im Vergleich zu einer 9– bis 11-fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6-fach höheren

Schleimhautkon­zentration, die bei einer Dosis von 250 Ratten ermittelt wurde.

Tag in der Kanzerogenitätsstu­die an

In-vitro- und In-vivo- Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial. Die Untersuchungen beinhalteten In-vitro -Tests mit Zellen von Bakterien und Säugetieren und In-vivo- Beurteilungen an Ratten.

In Studien zur Reproduktionsto­xizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu

600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosierung bei Ratten und Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1– bis 4– bzw. 5-mal höher waren als die maximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 mg).

Sicherheitsphar­makologische Studien zeigten keine Nebenwirkungen auf zentralnervöse, respiratorische oder kardiale Funktionen. Befunde in den Tierstudien zur Toxikologie bei wiederholter Anwendung standen in Übereinstimmung mit dem bekannten lokalen Irritationspo­tenzial oder den erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren.

Amlodipin

Die klinischen und nicht-klinischen Sicherheitsdaten für Amlodipin sind gut bekannt.

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

Hydrochlorothi­azid

Präklinische Untersuchungen, die die Verabreichung von Hydrochlorothiazid beim Menschen stützen, umfassten In-vitro -Tests zur Genotoxizität sowie Studien zur Reproduktionsto­xizität und zum kanzerogenen Potential bei Nagern. Zu Hydrochlorothiazid sind umfassende klinische Daten verfügbar, die in den jeweiligen Abschnitten wiedergegeben werden.

Hydrochlorothiazid hatte keine ungünstigen Effekte auf die Fertilität bei Mäusen und Ratten beider Geschlechter in Studien, in denen diese Spezies vor der Paarung und während der Gestation über ihr Futter mit Dosen bis zu 100 bzw. 4 mg/kg/Tag ex oniert wurden. Diese Dosen von Hydrochlorothiazid bei Mäusen und Ratten entsprechen der 19– bzw. 1,5-fachen maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis (Die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 25 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten).

6.

ABEN

6.1 Liste der sonstigen

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

Polychlortriflu­orethylen (PCTFE)/PVC – Alu-Kalenderblister­packungen: 2 Jahre

Polychlortriflu­orethylen (PCTFE)/PVC – Alu-Blisterpackungen:

2 Jahre

PA/Alu/PVC – Alu-Kalenderblister­packungen:

18 Monate

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Polychlortriflu­orethylen (PCTFE)/PVC – Alu-Kalenderblister­packungen: Die Packungen enthalten 14, 28, 56 oder 98 Tabletten.

Polychlortriflu­orethylen (PCTFE)/PVC – Alu-Blisterpackungen: Die Packungen enthalten 30 oder 90 Tabletten.

zur Abgabe von Einzeldosen.

gabe von Einzeldosen zu 98×1 (2 Packungen

Die Packungen mit 56×1 Tablette sind perforierte Blisterpackung

Die Packungen mit perforierten Blisterpackungen zu 49×1) Tablette sind Bündelpackungen.

PA/Alu/PVC – Alu-Kalenderblister­packungen:

Die Packungen enthalten 14, 28 oder 56 Tabletten.

Die Packungen mit 98 (2×49) Tabletten sind Bündelpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsma

en für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/730/001–012

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung 22. November 2011 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung