Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Recarbrio
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Durchstechflasche enthält Imipenem-Monohydrat entsprechend 500 mg Imipenem, Cilastatin-Natrium entsprechend 500 mg Cilastatin und Relebactam-Monohydrat entsprechend 250 mg Relebactam.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Durchstechflasche enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mmol).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weißes bis hellgelbes Pulver.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Recarbrio ist angezeigt zur:
Behandlung der im Krankenhaus erworbenen Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP) bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Behandlung der Bakteriämie, für die ein Zusammenhang mit HAP oder VAP bei Erwachsenen besteht oder vermutet wird. Behandlung von Infektionen mit aeroben Gram-negativen Erregern bei Erwachsenen mit begrenzten Therapieoptionen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Recarbrio sollte zur Behandlung von Infektionen mit aeroben Gram-negativen Organismen bei erwachsenen Patienten mit begrenzten Therapieoptionen nur nach Beratung durch einen auf dem Gebiet der Infektiologie erfahrenen Facharzt angewendet werden.
Dosierung
Tabelle 1 stellt die empfohlene intravenöse Dosierung für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) > 90 ml/min dar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Tabelle 1: Empfohlene intravenöse Dosierung für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) > 90 ml/min1,2
| Art der Infektion | Dosis von Recarbrio (Imipenem/Cilastatin/ Relebactam) | Anwendungshäufigkeit | Infusionsdauer | Behandlungsdauer |
| Im Krankenhaus erworbene Pneumonie (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP)2,3 | 500 mg/500 mg/250 mg | Alle 6 Stunden | 30 min | 7 bis 14 Tage |
| Infektionen mit aeroben Gramnegativen Erregern bei Patienten mit begrenzten Therapieoptionen2 | 500 mg/500 mg/250 mg | Alle 6 Stunden | 30 min | Dauer entsprechend des Infektionsortes4 |
| 1 Gemäß Cockcroft-Gault-Formel. 2 Für HAP- oder VAP-Patienten mit einer CrCl > 250 ml/min, und für Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (complicated intra-abdominal infections [cIAI]) oder komplizierten Harnwegsinfektionen (complicated urinary tract infections,[cUTI]), einschließlich Pyelonephritis, mit einer CrCl > 150 ml/min ist die empfohlene Dosierung von Recarbrio möglicherweise nicht ausreichend (siehe Abschnitt 4.4). 3 Einschließlich der Bakteriämie, für die ein Zusammenhang mit HAP oder VAP, besteht oder vermutet wird. 4 z. B. beträgt die empfohlene Behandlungsdauer bei cIAI und cUTI 5 bis 10 Tage; die Behandlung kann bis zu 14 Tage andauern. | ||||
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer CrCl < 90 ml/min ist eine Dosisreduktion von Recarbrio erforderlich, angegeben in Tabelle 2. Bei Patienten mit schwankender Nierenfunktion ist die CrCl zu überwachen.
Tabelle 2: Empfohlene intravenöse Dosierung für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 90 ml/min
| Geschätzte Kreatinin-Clearance (ml/min) | Empfohlene Dosierung von Recarbrio (Imipenem/Cilastatin/Relebactam) (mg)1' |
| < 90 bis > 60 | 400/400/200 |
| < 60 bis > 30 | 300/300/150 |
| < 30 bis > 15 | 200/200/100 |
| Terminale Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) mit Hämodialysepflicht | 200/200/100 |
| * CrCl berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel. * Intravenöse Anwendung über 30 Minuten alle 6 Stunden. * Gabe im Anschluss an die Hämodialyse. Während der Hämodialyse werden Imipenem, Cilastatin und Relebactam aus dem Blutkreislauf entfernt. Recarbrio ist als Kombinationspräparat in einer Einzeldosis-Durchstechflasche erhältlich; die Dosierung der einzelnen Wirkstoffe wird bei der Zubereitung gleichermaßen angepasst (siehe Abschnitt 6.6). | |
Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min sollten Recarbrio nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird. Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Recarbrio bei peritonealdialysepflichtigen Patienten zu empfehlen.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imipenem/Cilastatin/Relebactam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bis jetzt noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Recarbrio wird intravenös als Infusion über eine Dauer von 30 Minuten angewendet.
Recarbrio muss vor der intravenösen Infusion rekonstituiert werden (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6).
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen andere Carbapenem-Antibiotika.
Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jegliche andere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine oder Monobaktame) (siehe Abschnitt 4.4).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende (anaphylaktische) Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Patienten unter Therapie mit Beta-Laktam-Antibiotika beschrieben worden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).
Diese Reaktionen treten mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Menschen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anamnestisch bekannten multiplen Allergenen auf. Vor Therapiebeginn mit Recarbrio sind frühere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbapeneme, Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika und andere Allergene sorgfältig abzufragen.
Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Recarbrio muss die Behandlung mit Recarbrio sofort abgebrochen werden. Bei schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen müssen sofort geeignete Notfallmaßnahmen ergriffen werden.
Leberfunktion
Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Recarbrio aufgrund des Risikos einer Lebertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Leberversagen und fulminante Hepatitis) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung: Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollte während der Behandlung mit Recarbrio die Leberfunktion überwacht werden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Zentralnervensystem (ZNS)
Über zentralnervöse Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, Verwirrtheitszustände und myoklonische Aktivität wurde unter der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin (Bestandteile von Recarbrio) berichtet, insbesondere wenn die empfohlenen Dosierungen von Imipenem überschritten wurden. Diese Nebenwirkungen wurden am häufigsten bei Patienten mit ZNS-Erkrankungen (z. B. mit Hirnläsionen oder anamnestisch bekannten Krampfanfällen) und/oder mit einer eingeschränkten Nierenfunktion beschrieben.
Erhöhtes Krampfanfall-Potenzial aufgrund der Wechselwirkungen mit Valproinsäure
Die gleichzeitige Anwendung von Recarbrio und Valproinsäure/Divalproex-Natrium wird nicht empfohlen. Bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex-Natrium gut kontrolliert sind, sollten andere Antibiotika als Carbapeneme für die Therapie von Infektionen erwogen werden. Wenn die Anwendung von Recarbrio erforderlich ist, sollte eine zusätzliche Behandlung mit Antikonvulsiva in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Clostridioides-difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD)
Clostridioides-difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde unter Recarbrio berichtet. Der Schweregrad der CDAD kann von einer leichten Diarrhö bis zu einer tödlich verlaufenden Kolitis reichen. Eine CDAD ist bei allen Patienten in Betracht zu ziehen, wenn bei ihnen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Recarbrio auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da ein Auftreten der CDAD mehr als zwei Monate nach der Anwendung von Antibiotika berichtet wurde.
Bei einer vermuteten oder bestätigten CDAD ist das Absetzen der Behandlung mit Recarbrio und die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen C. difficile in Betracht zu ziehen. Arzneimittel zur Hemmung der Peristaltik sollten nicht angewendet werden.
Patienten mit CrCl > 150 ml/min
Basierend auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen ist die empfohlene Dosis von Recarbrio für Patienten mit einer CrCl von > 90 ml/min möglicherweise nicht ausreichend für die Behandlung der Patienten mit HAP oder VAP und einer CrCL > 250 ml/min, oder Patienten mit cIAI oder cUTI und einer CrCl > 150 ml/min. Für diese Patienten sollte eine Anwendung alternativer Behandlungsstrategien in Betracht gezogen werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Recarbrio bei peritonealdialyse-pflichtigen Patienten zu empfehlen.
Einschränkungen der klinischen Daten
Immungeschwächte Patienten, einschließlich derer mit Neutropenie, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie In einer Einzelstudie zur im Krankenhaus erworbenen Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, hatten 6,2 % (33/535) der Patienten zu Beginn eine Bakteriämie.
Patienten mit begrenzten Therapieoptionen
Die Anwendung von Recarbrio zur Behandlung von Patienten mit Infektionen mit aeroben Gramnegativen Erregern und begrenzten Therapieoptionen beruht auf der Erfahrung mit Imipenem/Cilastatin, pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen für Imipenem/Cilastatin/Relebactam und den limitierten Daten aus einer randomisierten klinischen Studie, in der 21 auswertbare Patienten mit Recarbrio und 10 auswertbare Patienten mit Colistin und Imipenem/Cilastatin, aufgrund von Infektionen durch Imipenem-unempfindlichen Erregern, behandelt wurden.
Einschränkungen des antibakteriellen Wirkspektrums
Imipenem hat keine Wirksamkeit gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Staphylococcus epidermidis (MRSE) oder gegen Enterococcus faecium. Wenn diese Pathogene bekannt sind oder mutmaßlich zum Infektionsvorgang beitragen, sollten alternative oder zusätzliche Antibiotika angewendet werden.
Das Inhibitionsspektrum von Relebactam umfasst die Klasse A-beta-Laktamasen (wie z. B. ESBLs, extended-spectrum-beta-lactamases, und KPC, Klebsiella pneumoniae -Carbapenemase) und Klasse C-beta-Laktamasen, einschließlich PDC (Pseudomonas induzierte (derived) Cephalosporinase).
Relebactam hemmt nicht Klasse D-Carbapenemasen wie OXA-48 (Oxacillinase) oder Klasse B-Metallo-beta-Laktamasen wie z. B. NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) und VIM (Verona integron encoded metallo-beta-lactamase) (siehe Abschnitt 5.1).
Nicht-empfindliche Erreger
Die Anwendung von Imipenem/Cilastatin/Relebactam führt möglicherweise zur Überwucherung nicht-empfindlicher Bakterien, was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Maßnahmen erfordern kann.
Antiglobulintest (Coombs-Test)-Serokonversion
Während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin/Relebactam kann ein direkter oder indirekter Antiglobulintest (Coombs-Test) positiv ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten unter natriumarmer Diät
Dieses Arzneimittel enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mmol) pro Durchstechflasche, entsprechend 1,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Ganciclovir
Generalisierte Krampfanfälle sind bei Patienten berichtet worden, die Ganciclovir zeitgleich mit Imipenem/Cilastatin, Bestandteile von Recarbrio, erhalten haben. Ganciclovir sollte nicht gleichzeitig mit Recarbrio angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die damit verbundenen Risiken.
Valproinsäure
Fallberichte aus der Literatur haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen einschließlich Imipenem/Cilastatin (Bestandteile von Recarbrio), bei Patienten unter Valproinsäure oder Divalproex-Natrium zu einer Verminderung der Valproinsäurekonzentration führt. Die Valproinsäurekonzentration kann infolge dieser Wechselwirkung unter den therapeutischen Bereich fallen, wodurch sich das Risiko für Krampfanfälle erhöht. Zwar ist der Mechanismus dieser Wechselwirkung unbekannt, jedoch deuten Daten aus In-vitro- Studien und Tier-Studien darauf hin, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Valproinsäure-Glukuronidmetaboliten (VPA-g) zurück zu Valproinsäure hemmen und so die Valproinsäure-Serumkonzentration verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Recarbrio und Valproinsäure/Divalproex-Natrium wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Orale Antikoagulanzien
Bei gleichzeitiger Anwendung von Antibiotika mit Warfarin kann dessen blutgerinnungshemmende Wirkung verstärkt werden. Es wird empfohlen, dass die International Normalised Ratio (INR) während und kurz nach der gemeinsamen Anwendung von Antibiotika mit oralen Antikoagulanzien entsprechend überwacht werden soll.
Klinische Arzneimittelwechselwirkungsstudien
Eine klinische Studie zur Untersuchung der Arzneimittelwechselwirkungen zeigte, dass die Expositionen von Imipenem und Relebactam bei zeitgleicher Anwendung von Recarbrio mit dem prototypischen OAT-Inhibitor Probenecid nicht klinisch signifikant erhöht waren. Dies deutet darauf hin, dass es keine klinisch bedeutsamen OAT-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Imipenem/Cilastatin und Probenecid führte zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels und der Halbwertszeit von Cilastatin, jedoch in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Somit kann Recarbrio gemeinsam mit OAT-Inhibitoren verabreicht werden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem, Cilastatin oder Relebactam bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien zu Imipenem/Cilastatin haben eine Reproduktionstoxizität bei Affen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien zu Relebactam ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Recarbrio sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.
Stillzeit
Imipenem und Cilastatin werden in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.
Es ist nicht bekannt, ob Relebactam in die Muttermilch bei Menschen übergeht. Verfügbare Daten in Tierexperimenten haben gezeigt, dass Relebactam bei Ratten in die Milch ausgeschieden wird (für Details siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Recarbrio zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es sind keine Daten bei Menschen zu den potenziellen Auswirkungen von Imipenem/Cilastatin oder Relebactam Behandlungen auf die weibliche oder männliche Fertilität verfügbar. Tierexperimentelle Studien zeigen keine gesundheitsschädlichen Wirkungen von Imipenem/Cilastatin oder Relebactam auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Recarbrio hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Zentralnervöse Nebenwirkungen, wie z. B. Krämpfe, Verwirrtheitszustände und myoklonische Aktivität, wurden während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin, Bestandteile von Recarbrio, berichtet; besonders wenn die empfohlenen Dosierungen von Imipenem überschritten wurden (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten auftretende Nebenwirkung (> 2 %) bei den Patienten, die Imipenem/Cilastatin plus Relebactam in gepoolten Phase-II-Studien zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI) und komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis (N = 431) erhielten, war Diarrhoe. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (> 2 %) bei Patienten unter einer Behandlung mit Recarbrio in einer Phase-III-Studie zur im Krankenhaus erworbenen Pneumonie (HAP) oder beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP) (N = 266) waren Diarrhoe, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen sind in den klinischen Phase-II- (mit Imipenem/Cilastatin plus Relebactam bei 431 Patienten) und Phase-III-Studien (Recarbrio bei 266 Patienten) und in klinischen Studien mit Imipenem/Cilastatin oder aus der Praxiserfahrung nach Markteinführung mit Imipenem/Cilastatin berichtet worden (siehe Tabelle 3).
Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind gemäß den folgenden Konventionen abgeleitet: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Pseudomembranöse Kolitis Candidiasis | Gastroenteritis* |
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Eosinophilie* | Panzytopenie Neutropenie Leukopenie Thrombozytopenie Thrombozytose* | Agranulozytose* | Hämolytische Anämie Knochenmarkdepression | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaktische Reaktionen* | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | Krampfanfälle Halluzinationen Verwirrtheitszustände* Myoklonische Aktivität Schwindel Somnolenz* | Enzephalopathie Parästhesie Fokaltremor Geschmacksperversion | Verschlechterung von Myasthenia gravis Kopfschmerzen | Agitiertheit Dyskinesie | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Gehörverlust* | Schwindel Tinnitus | |||
| Herzerkrankungen | Zyanose Tachykardie Palpitationen* | ||||
| Gefäßerkrankungen | Thrombophlebitis* | Hypotonie* | Flush* | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe Hyperventilation Pharyngealschmerz* |
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhö'1' Übelkeit1' Erbrechen' | Flecken auf Zähnen und/oder Zunge | Hämorrhagische Kolitis Abdominalschmerz Sodbrennen Glossitis Hypertrophie der Zungenpapillen* Erhöhte Speichelbildung* | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Anstieg Alanin-Aminotransferase' Anstieg Aspartat-Aminotransferase' | Leberversagen Hepatitis | Fulminante Hepatitis* | Ikterus* | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag (z. B. exanthematös) | Urtikaria Pruritus* | Toxische epidermale Nekrolyse Angioödem Stevens-Johnson- Syndrom* Erythema multiforme* Exfoliative Dermatitis* | Hyperhidrose Hautstrukturveränderungen | |
| Skelettmuskulatur-, Binde-gewebs- und Knochenerkrankungen | Polyarthralgie* Schmerz in der Thorakalwirbelsäule* |
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Anstieg des Kreatinins im Serum* | Akutes Nierenversagen* Oligurie /Anurie Polyurie Urinverfärbung (harmlos und sollte nicht mit Hämaturie verwechselt werden) | |||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Pruritus vulvae | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber* Lokaler Schmerz und Verhärtung an der Injektionsstelle* | Brustkorbbeschwerden* Asthenie/ Schwäche* | |||
| Untersuchungen | Erhöhungen der alkalischen Phosphatase im Serum* | Coombs-Test positiv* Prothrombinzeit verlängert* Hämoglobin erniedrigt* Bilirubin im Serum erhöht* Anstieg der HarnstoffStickstoff Werte im Blut* | Laktatdehydrogenase im Blut erhöht* | ||
| * Unter Imipenem/Cilastatin in klinischen Studien oder aus Praxiserfahrung nach Markteinführung mit Imipenem/Cilastatin beschrieben । Unter Imipenem/Cilastatin plus Relebactam in Phase-II-Studien (N = 431) und in Phase-III-Studien (N = 266) beschrieben | |||||
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Im Falle einer Überdosierung ist Recarbrio abzusetzen; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen und allgemeine unterstützende Behandlungsmaßnahmen sollten eingeleitet werden. Imipenem, Cilastatin und Relebactam können durch Hämodialyse entfernt werden. Es liegen keine klinischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mittels Hämodialyse vor.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-Code: J01DH56
Wirkmechanismus
Die bakterizide Aktivität von Imipenem beruht auf der Inhibition von Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), was zur Hemmung der bakteriellen Peptidoglykan-Zellwandsynthese führt.
Cilastatin schränkt die renale Verstoffwechselung von Imipenem ein und hat keine antibakterielle Aktivität.
Relebactam ist ein Nicht-beta-Laktam-Inhibitor der Ambler-Klassen A- und Klassen C-beta-Laktamasen, inklusive der Klasse A-Klebsiella pneumoniae -Carbapenemase (KPC) und der Breitspektrum-beta-Laktamasen (extended-spectrum-beta-lactamases ESBLs), sowie Klasse C-(AmpC-Typ)-beta-Laktamasen, einschließlich von Pseudomonas induzierte Cephalosporinase (Pseudomonas derived Cephalosporinase, PDC). Relebactam hemmt nicht die Klasse B-Enzyme (Metallo-beta-Laktamasen) oder die Klasse D-Carbapenemasen. Relebactam hat keine antibakterielle Aktivität.
Resistenz
Die Resistenzmechanismen Gram-negativer Bakterien gegenüber Imipenem/Relebactam schließen die Produktion von Metallo-beta-Laktamasen oder Oxacillinasen mit Carbapenemasen-Aktivität ein.
Die Expression von bestimmten Allelen der Klasse A-beta-Laktamasen (Guiana-Breitband-beta-Laktamase, GES) und die Überexpression der Pseudomonas induzierten Cephalosporinase, gekoppelt mit dem Verlust des Eintrittsporins OprD für Imipenem, kann zu einer Resistenz gegenüber Imipenem/Relebactam bei P. aeruginosa führen. Die Expression von Effluxpumpen bei P. aeruginosa hat keinen Einfluss, weder auf die Aktivität von Imipenem noch auf die von Relebactam. Bakterielle Resistenzmechanismen, welche die antibakterielle Wirkung von Imipenem/Relebactam auf Enterobacterales-Stämme verringern, umfassen Porin-Mutationen mit Beeinträchtigung der Permeabilität der äußeren Zellmembran.
Antibakterielle Aktivität in Kombination mit anderen Antibiotika
In In-vitro- Studien wurde kein Antagonismus zwischen Imipenem/Relebactam und Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Colistin, Gentamicin, Levofloxacin, Linezolid, Tigecyclin, Tobramycin oder Vancomycin gezeigt.
Grenzwerte der Empfindlichkeitsprüfung
Die von der EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte der Minimalen-Hemmkonzentration (MHK) sind wie folgt:
| Erreger | Minimale Hemmkonzentrationen MHK (mg/l) | |
| empfindlich < | resistent > | |
| Enterobacterales (außer Morganellaceae ) | 2 | 2 |
| Pseudomonas aeruginosa | 2 | 2 |
| Acinetobacter spp. | 2 | 2 |
| Streptokokken der Viridans Gruppe | 2 | 2 |
| Anaerobier, Gram-positiv | 2 | 2 |
| Anaerobier, Gram-negativ | 2 | 2 |
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die Zeitspanne, in der die Plasmakonzentration an ungebundenem Imipenem die MHK von Imipenem/Relebactam übersteigt (%f T > MHK), korreliert nachweislich am besten mit der Wirksamkeit. Der Quotient aus der 24 – Stunden-AUC der Plasmakonzentration an ungebundenem Relebactam und der Imipenem/Relebactam-MHK (f AUC / MHK) hat sich als der Index gezeigt, der die Aktivität von Relebactam am besten prognostiziert.
Klinische Wirksamkeit bei bestimmten Erregern
Die Wirksamkeit gegen die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in vitro empfindlich gegen Imipenem und Relebactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen:
Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie Gram-negative Mikroorganismen
Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescensIn-vitro -Studien deuten darauf hin, dass die folgenden Pathogene empfindlich gegenüber Imipenem und Relebactam sind, sofern keine erworbenen Resistenzmechanismen vorliegen.
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Acinetobacter calcoaceticus-baumannii-Komplex Citrobacter spp. (einschließlich C. freundii und C. koseri) Enterobacter spp. (einschließlich E. asburiae und E. cloacae) Escherichia coli Klebsiella spp. (einschließlich K. aerogenes, K. oxytoca und K. pneumoniae) Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescensAnaerobe Gram-negative Mikroorganismen
Bacteroides spp. (einschließlich B. fragilis) Fusobacterium spp. (einschließlich F. nucleatum und F. necrophorum) Prevotella spp. (einschließlich P. melaninogenica, P. bivia und P. buccae)Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (nur Methicillin-sensible Isolate) Streptokokken der Viridans-Gruppe (einschließlich S. anginosus und S. constellatus)In-vitro -Studien deuten darauf hin, dass die folgenden Arten nicht empfindlich gegenüber Imipenem und Relebactam sind:
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Legionella spp. Stenotrophomonas maltophiliaKinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Recarbrio eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung Gram-negativer bakterieller Infektionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine Einleitung
Die pharmakokinetischen Parameter von Imipenem, Cilastatin und Relebactam im Steady State bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 90 ml/min), nach mehreren 30minütigen intravenösen Infusionen von 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin plus 250 mg Relebactam alle 6 Stunden, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter von Imipenem und Relebactam im Steady State bei Patienten mit cIAI oder cUTI und HAP oder VAP mit normaler Nierenfunktion (90 ml/min < CrCl < 150 ml/min), nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin plus 250 mg Relebactam alle 6 Stunden, sind in den Tabellen 5 und 6 aufgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter der Einzel- und der Mehrfachdosisanwendung waren aufgrund der geringen Kumulation vergleichbar.
Die C max und AUC von Imipenem, Cilastatin und Relebactam steigen dosisproportional an. Die Eliminationshalbwertzeiten (t /2) von Imipenem, Cilastatin und Relebactam sind dosisunabhängig.
Tabelle 4: Geometrische Mittelwerte im Steady State (prozentuale geometrische Variationskoeffizienten) der pharmakokinetischen Plasmaparameter von Imipenem, Cilastatin und Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von 500 mg Imipenem/ 500 mg Cilastatin + 250 mg Relebactam alle 6 Stunden bei gesunden Erwachsenen
| Imipenem (n = 6) | Cilastatin (n = 6) | Relebactam (n = 6) | |
| AUC 0 — 6 h (pM-h) | 138,0 (17,8) | 98,0 (17,0) | 81,6 (17,8) |
| C max (pM) | 106,0 (26,8) | 96,4 (21,8) | 48,3 (24,9) |
| Cl (l/h) | 12,0 (17,8) | 14,2 (17,0) | 8,8 (17,8) |
| t/2 (h) | 1,1 (± 0,1) | 1,0 (± 0,1) | 1,7 (± 0,2) |
| *Bei t/2 Angaben als arithmetischer Mittelwert (Standardabweichung). AUC0 –6 h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 6 Stunden; Cmax: Höchstkonzentration; Cl: Plasma-Clearance; t/2: Eliminationshalbwertzeit. | |||
Tabelle 5: Geometrische Mittelwerte im Steady State auf Grundlage eines populationspharmakokinetischen Models (prozentuale geometrische Variationskoeffizienten) der pharmakokinetischen Plasmaparameter von Imipenem und Relebactam nach mehreren 30minütigen intravenösen Infusionen von Recarbrio (500 mg Imipenem/ 500 mg Cilastatin/ 250 mg Relebactam) alle 6 Stunden bei cIAI- oder cUTI-Patienten mit CrCl > 90 ml/min
| Imipenem | Relebactam | |
| AUC 0 — 24 h (pM-h) | 500,0 (56,3) | 390,5 (44,5) |
| C max (pM) | 88,9 (62,1) | 58,5 (44,9) |
| Cl (l/h) | 13,4 (56,3) | 7,4 (44,5) |
| t/2 (h) | 1,0 (± 0,5) | 1,2 (± 0,7) |
*Bei t/2 Angaben als arithmetischer Mittelwert (Standardabweichung).
AUC0 — 24 h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden;
Cmax: Höchstkonzentration; Cl: Plasma-Clearance; t/2: Eliminationshalbwertzeit.
Tabelle 6: Geometrische Mittelwerte im Steady-State auf Grundlage eines populationspharmakokinetischen Models (prozentuale geometrische Variationskoeffizienten) der pharmakokinetischen Plasmaparameter von Imipenem und Relebactam nach mehreren 30minütigen intravenösen Infusionen von Recarbrio (500 mg Imipenem/ 500 mg Cilastatin plus 250 mg Relebactam) alle 6 Stunden bei HAP- oder VAP-Patienten mit CrCl > 90 ml/min
| Imipenem | Relebactam | |
| AUCo — 24 h (pM-h) | 812,2 (59,4) | 655,2 (47,9) |
| Cmax (pM) | 159,1 (62,3) | 87,6 (43,8) |
| Cl (l/h) | 8,2 (59,4) | 4,4 (47,9) |
| AUCo — 24 h Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden; Cmax: Höchstkonzentration; Cl: Plasma-Clearance | ||
Verteilung
Die Bindung an humane Plasmaproteine beträgt bei Imipenem ca. 20 % und bei Cilastatin ca. 40 %. Bei Relebactam beträgt die Bindung an humane Plasmaproteine ca. 22 % und ist konzentrationsunabhängig.
Das Verteilungsvolumen von Imipenem, Cilastatin bzw. Relebactam im Steady State bei Prüfungsteilnehmern nach Mehrfachdosen, die alle 6 Stunden über 30 Minuten infundiert wurden, beträgt 24,3 l; 13,8 l bzw. 19,0 l.
Die Penetration in die pulmonale epitheliale Schleimhautflüssigkeit (epithelial lining fluid, ELF), die als Expositionsrate des gesamten ELF-zu-ungebundenen Plasma ausgedrückt wird, betrug 55 % für Imipenem bzw. 54 % für Relebactam.
Biotransformation
Bei alleiniger Anwendung wird Imipenem in der Niere durch die Dehydropeptidase I verstoffwechselt, weshalb Imipenem nur in niedrigen Konzentrationen (durchschnittlich 15–20 % der Dosis) aus dem humanen Urin zurückgewonnen werden kann. Cilastatin, ein Hemmer dieses Enzyms, verhindert effektiv die renale Verstoffwechselung, so dass bei zeitgleicher Anwendung von Imipenem und Cilastatin ausreichende Imipenem-Spiegel im Urin (ca. 70 % der Dosis) erreicht werden, um eine antibakterielle Aktivität zu ermöglichen.
Cilastatin wird hauptsächlich als unveränderte Muttersubstanz (ca. 70–80 % der Dosis) über den Harn eliminiert, wobei 10 % der Dosis als N-Acetyl-Metabolit, der eine mit der Muttersubstanz vergleichbare inhibitorische Aktivität gegen Dehydropeptidase I aufweist, zurückgewonnen werden können.
Relebactam wird hauptsächlich durch renale Exkretion als unveränderte Muttersubstanz eliminiert (> 90 % der Dosis) und minimal verstoffwechselt. Unverändertes Relebactam war der einzige wirkstoffbezogene Bestandteil, der in Humanplasma nachgewiesen wurde.
Elimination
Imipenem, Cilastatin und Relebactam werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.
Nach der Mehrfachdosisanwendung von 500 mg Imipenem, 500 mg Cilastatin und 250 mg Relebactam bei gesunden männlichen Probanden werden ca. 63 % der Imipenem-Dosis und 77 % der Cilastatin-Dosis als unveränderte Muttersubstanz aus dem Harn zurückgewonnen. Die renale Exkretion von Imipenem und Cilastatin umfasst sowohl glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion. Mehr als 90 % der verabreichten Relebactam-Dosis wurde beim Menschen unverändert in den Harn ausgeschieden. Die mittlere renale Clearance von Relebactam beträgt 135 ml/min und liegt nahe an der Plasma-Clearance (148 ml/min), was darauf hindeutet, dass Relebactam nahezu vollständig renal eliminiert wird. Die ungebundene renale Clearance von Relebactam ist höher als die glomeruläre Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass neben der glomerulären Filtration auch die aktive tubuläre Sekretion an der renalen Elimination beteiligt ist und ca. 30 % der Gesamt-Clearance ausmacht.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Relebactam verhält sich linear im untersuchten Einzeldosisspektrum von 25 mg bis 1150 mg i.v. und im untersuchten Mehrfachdosisspektrum von 50 mg bis 625 mg i.v. alle 6 Stunden über bis zu 7 Tage. Es wurde eine minimale Kumulation von Imipenem, Cilastatin bzw. Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von Relebactam (50 – 625 mg) zusammen mit 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin alle 6 Stunden über bis zu 7 Tage bei gesunden erwachsenen Männern mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
Wirkstoff-metabolisierende Enzyme
Studien hinsichtlich des Interaktionspotentials für Imipenem oder Cilastatin mit CYP450-Enzymen, wurden nicht durchgeführt.
Relebactam hemmt in vitro bei humanen Lebermikrosomen in klinisch relevanten Konzentrationen nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4. Relebactam zeigte in vitro bei humanen Hepatozyten kein Potential für die Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass Relebactam klinische Arzneimittelwechselwirkungen über CYP-vermittelte Stoffwechselwege auslöst.
Imipenem, Cilastatin und Relebactam werden primär unverändert über die renale Exkretion ausgeschieden; die Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle bei der Elimination. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass Recarbrio Arzneimittelwechselwirkungen unterliegt, wenn es mit CYP-Inhibitoren oder CYP-Induktoren gleichzeitig angewendet wird.
Membrantransporter
Relebactam hemmt in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen nicht die folgenden hepatischen und renalen Transporter: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K oder BSEP.
Relebactam wird aktiv in den Urin sezerniert. Es ist kein Substrat von OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 oder MRP4 Membrantransportern, jedoch ist es ein Substrat von OAT3, OAT4, MATE1 und MATE2K Transportern. Die aktive tubuläre Sekretion trägt nur zu annähernd 30 % der Gesamt-Clearance von Relebactam bei. Folglich wird erwartet, dass das Ausmaß der Arzneimittelwechselwirkung durch die Hemmung der tubulären Transporter von minimaler klinischer Bedeutung ist, was in einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Probenecid und Recarbrio bestätigt wurde (siehe Abschnitt 4.5).
Spezielle Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
In einer klinischen Pharmakokinetik-Studie und einer Populationspharmakokinetik-Auswertung wurden auf dem Grad der Nierenfunktionsstörung beruhende, klinisch relevante Unterschiede bei der Exposition (AUC) gegenüber Imipenem, Cilastatin und Relebactam beobachtet.
In der klinischen Studie waren die geometrischen Mittelwerte der AUC von Imipenem bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,4-, 1,5– bzw. 2,5– Fache erhöht. Die entsprechenden geometrischen Mittelwerte der AUC von Cilastatin waren um das 1,6-, 1,9– bzw. 5,6– Fache erhöht. Die geometrischen Mittelwerte der AUC von Relebactam bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung waren im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,6-, 2,2– bzw. 4,9– Fache erhöht. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden Imipenem, Cilastatin und Relebactam durch die Hämodialyse effizient eliminiert.
Um vergleichbare systemische Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu erhalten, wird für Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen. Hämodialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollten Recarbrio im Anschluss an die Hämodialyse erhalten (siehe Abschnitt 4.2.).
Leberfunktionsstörung
Imipenem, Cilastatin und Relebactam werden hauptsächlich renal eliminiert; daher ist es unwahrscheinlich, dass eine Einschränkung der Leberfunktion Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Recarbrio hat (siehe Abschnitt 4.2).
Ältere Patienten/Geschlecht
In einer Studie zu geriatrischen Patienten/zum Geschlecht und einer PopulationspharmakokinetikStudie wurden keine klinisch relevanten alters- oder geschlechtsabhängigen Unterschiede bei der Imipenem-, Cilastatin- und Relebactam-Exposition (AUC), abgesehen von den Effekten der renalen Funktion, beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).
Hautfarbe/ethnische Abstammung
In den klinischen Studien war nur eine geringe Anzahl nicht weißer Patienten eingeschlossen, aber es werden keine größeren Auswirkungen aufgrund der Hautfarbe/ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Imipenem, Cilastatin und Relebactam erwartet.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Imipenem/Cilastatin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Tierstudien zeigten, dass die Toxizität durch Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere beschränkt war. Die Kombination von Imipenem mit Cilastatin im Verhältnis 1:1 verhinderte die nephrotoxischen Wirkungen von Imipenem bei Kaninchen und Affen. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass Cilastatin die Nephrotoxizität dadurch verhindert, indem es einen Eintritt von Imipenem in die Tubuluszellen verhindert.
Eine Teratologiestudie an trächtigen Javaner-Affen, die Imipenem/Cilastatin-Natrium in Dosen von 40 mg/40 mg/kg/Tag als intravenöse Bolusinjektion erhielten, führte zu maternaler Toxizität einschließlich Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Durchfall, Abort sowie einigen letalen Fällen. Bei Dosierungen von Imipenem/Cilastatin-Natrium von ca. 100 mg/100 mg/kg/Tag oder ca. dem 3-Fachen der empfohlenen Humandosis pro Tag mit einer Infusionsrate, die der klinischen Anwendung beim Menschen nachempfunden war, kam es nur zu geringer maternaler Intoleranz (gelegentliches Erbrechen), keinen maternalen Todesfällen, keinen Hinweisen auf Teratogenität, aber zu einem Anstieg der Verluste an Embryos im Vergleich zu den Kontrollgruppen (siehe Abschnitt 4.6).
Es wurden keine Langzeit-Kanzerogenitätsstudien zu Imipenem/Cilastatin bei Tieren durchgeführt.
Relebactam
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zu Relebactam durchgeführt.
Intravenös an laktierende Ratten verabreichtes Relebactam in Dosen von 450 mg/kg/Tag (Gestationstag 6 bis Laktationstag 14) ging in einer Konzentration, die circa 5 % der des maternalen Plasmas entspricht, in die Milch über.
Tierstudien zeigen, dass Relebactam, als Einzeldosis verabreicht, bei Affen zu einer renalen tubulären Degeneration führte. Dabei entsprach deren AUC-Exposition dem 7-Fachen der humanen AUC-Exposition bei der maximalen empfohlenen Humandosis (maximum recommended human dose, MRHD). Die renale tubuläre Degeneration hat sich nach Abbruch der Gabe als reversibel erwiesen. Es gab kein Anzeichen für eine Nephrotoxizität bei einer AUC-Exposition, die kleiner als oder gleich groß wie das 3-Fache der humanen AUC-Exposition mit der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) ist.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriumhydrogencarbonat
6.2 inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Trockenes Pulver
30 Monate.
Nach Rekonstitution und Verdünnung
Verdünnte Lösungen sind unmittelbar zu verwenden. Die Zeitspanne zwischen dem Beginn der Rekonstitution und dem Ende der intravenösen Infusion sollte 2 Stunden nicht überschreiten.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind hinsichtlich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
20-ml-Durchstechflasche aus Glas, mit 20-mm-Gummistopfen und Aluminiumbördelkappe.
Dieses Arzneimittel ist in Packungen mit 25 Durchstechflaschen erhältlich.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Recarbrio ist als trockenes Pulver in Durchstechflaschen als Einzeldosis erhältlich und muss vor der intravenösen Anwendung unter Einhaltung aseptischer Bedingungen, wie unten beschrieben, rekonstituiert und verdünnt werden:
Zur Zubereitung der Infusionslösung ist der Inhalt der Durchstechflasche in 100 ml eines geeigneten Lösungsmittels in einem Infusionsbeutel zu überführen (siehe Abschnitte 6.2 und 6.3): 9 mg/ml (0,9 %-ige) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke. In Ausnahmefällen, wenn die 9 mg/ml (0,9 %-ige) Natriumchlorid-Lösung aus medizinischen Gründen nicht geeignet ist, kann stattdessen 50 mg/ml (5 %-ige) Glucose-Lösung für Injektionszwecke angewendet werden. Es sind 20 ml (2 × 10 ml) Lösungsmittel aus dem geeigneten Infusionsbeutel zu entnehmen und der Inhalt der Durchstechflasche mit 10 ml des Lösungsmittels zu rekonstituieren. Die rekonstituierte Suspension darf nicht direkt als intravenöse Infusion angewendet werden. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution gut schütteln und die hierdurch entstandene Suspension zu den übrigen 80 ml im Infusionsbeutel hinzugeben. Weitere 10 ml des Lösungsmittels in die Durchstechflasche geben und diese gut schütteln, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche überführt wird; die hierdurch entstandene Suspension erneut in die Infusionslösung im Infusionsbeutel überführen, bevor diese angewendet wird. Die entstandene Mischung ist so lange zu schütteln, bis die Lösung klar ist. Rekonstituierte Lösungen von Recarbrio sind farblos bis gelb. Abweichungen innerhalb dieses Farbspektrums haben keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit des Arzneimittels. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist, wie in Tabelle 7 dargelegt, eine gemäß der Kreatininclearance des Patienten verminderte Dosis von Recarbrio anzuwenden. Hierfür sind 100 ml Infusionslösung, wie oben beschrieben, zuzubereiten. Es ist das erforderliche Volumen (ml) der vorbereiteten Infusionslösung für die jeweils geeignete Dosis von Recarbrio, wie in Tabelle 7 beschrieben, auszuwählen.Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen zu prüfen, sofern Lösung und Behältnis dies zulassen. Bei Verfärbungen oder sichtbaren Partikeln ist das Arzneimittel zu verwerfen.
Tabelle 7: Zubereitung der Dosen von Recarbrio
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Dosierung von Recarbrio (Imipenem/Cilastatin/Relebactam) (mg) | Volumen (ml) der zubereiteten Lösung, das zu entnehmen und zu verwerfen ist | Volumen (ml) der Infusionslösung, das final für die Dosierung benötigt wird |
| > 90 | 500/500/250 | n. z. | 100 |
| < 90 bis > 60 | 400/400/200 | 20 | 80 |
| < 60 bis > 30 | 300/300/150 | 40 | 60 |
| < 30 bis > 15 oder bei dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) | 200/200/100 | 60 | 40 |
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Kompatible Arzneimittel
Die physikalische Kompatibilität von Recarbrio mit ausgewählten injizierbaren Arzneimitteln wurde für zwei häufig erhältliche Lösungsmittel bei einem Y-Infusionsbesteck untersucht. Die kompatiblen Arzneimittel sind zusammen mit dem zugehörigen kompatiblen Lösungsmittel (d. h. 5 %-ige GlucoseLösung für Injektionszwecke oder 0,9 %-ige Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke) unten aufgelistet. Recarbrio ist nicht zusammen mit anderen als den unten aufgelisteten Arzneimitteln über denselben Infusionsschlauch (oder dieselbe Kanüle) anzuwenden, da keine Kompatibilitätsdaten zur Verfügung stehen. Zur Bestätigung der Kompatibilität der zeitgleichen gemeinsamen Anwendung beachten Sie bitte die jeweilige Fachinformation des/der zusammen angewendeten Arzneimittel(s). Dieses Arzneimittel darf nur mit den unten genannten Arzneimitteln kombiniert werden.
Liste der kompatiblen injizierbaren Arzneimittel zur Anwendung mit 5 %-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke oder mit 0,9 %-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke als Lösungsmittel
Dexmedetomidin Dopamin Adrenalin (Epinephrin) Fentanyl Heparin Midazolam Noradrenalin (Norepinephrin) PhenylephrinKompatible Infusionsbeutel und kompatible Infusionsbesteckmaterialien
Recarbrio ist kompatibel mit den folgenden Infusionsbeuteln und Infusionsbesteckmaterialien. Infusionsbeutel oder Infusionsbesteckmaterialien, die nicht unten aufgelistet sind, sind nicht zu verwenden.
Infusionsbeutelmaterialien
Polyvinylchlorid (PVC) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen)
Infusionsbesteckmaterialien (samt Schläuchen)
PVC + Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) und polyethylenbeschichtetes (PE-beschichtetes) PVC
Inkompatible Arzneimittel
Recarbrio Infusionslösung ist physikalisch nicht kompatibel mit Propofol in 5 %-iger Dextrose- bzw.
Glucose- oder 0,9 %-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke.
7. inhaber der zulassung
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/19/1420/001
9.
Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Februar 2020