Refludan - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Refludan 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 20 mg Lepirudin

(Lepirudin ist ein aus Hefezellen hergestelltes rekombinantes DNA-Produkt)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Weißes bis fast weißes gefriergetrocknetes Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Gerinnungshemmung bei Erwachsenen mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II und thromboembolischer Erkrankung, die eine parenterale antithrombotische Therapie erfordern.

Die Diagnose sollte durch den HIPAA (Heparin-induzierten Plättchen-Aktivierungs-Assay) oder einen gleichwertigen Test bestätigt werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Refludan sollte unter der Leitung eines Arztes mit Erfahrungen auf dem Gebiet der Gerinnungsstörungen eingeleitet werden.

Anfangsdosierung

Gerinnungshemmung bei Erwachsenen mit HIT Typ II und thromboembolischer Erkrankung:

– 0,4 mg/kg Körpergewicht intravenös als Bolus

– anschließend 0,15 mg/kg Körpergewicht pro Stunde als intravenöse Dauerinfusion über

2 – 10 Tage oder länger, wenn das klinische Bild es erfordert.

Im Normalfall richtet sich die Dosierung nach dem Körpergewicht des Patienten. Dieses gilt für ein Körpergewicht von bis zu 110 kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 110 kg sollte die für 110 kg Körpergewicht geltende Dosis nicht überschreiten (siehe auch Tabellen 2 und 3 unten).

Steuerung und Modifizierung der Refludan-Dosierung

Standard-Empfehlungen

Steuerung:

– Im Allgemeinen sollte die Dosierung (Infusionsrate) an die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) angepasst werden.

– Die erste aPTT-Bestimmung sollte 4 Stunden nach Beginn der Refludan-Therapie durchgeführt werden.

Die aPTT sollte mindestens einmal täglich bestimmt werden. Häufigere Bestimmungen können nötig werden, z.B. bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder erhöhtem Blutungsrisiko.

Zielbereich (therapeutisches Fenster) für die aPTT:

– Unter Verwendung von “Actin FS” oder “Neothromtin” auf automatischen Koagulometern ist der Zielbereich für die aPTT die 1,5 bis 3fache Verlängerung des Normalwertes.

– Bei Einsatz anderer Reagenzien sollte der obere Grenzwert des therapeutischen Fensters auf die 2,5fache Verlängerung des Normalwertes reduziert werden.

– Zur Erzielung spezifischer und exakter aPTT-Grenzwerte kann die Laborausrüstung/das Testreagenz durch Mischung von standardisiertem Humanplasma mit 0,15 pg/ml Lepirudin (unterer Grenzwert) und 1,5 pg/ml Lepirudin (oberer Grenzwert) kalibriert werden.

Dosisanpassung:

– Jeder aPTT-Wert außerhalb des Zielbereiches ist sofort erneut zu bestimmen, bevor Dosisanpassungen erfolgen, es sei denn, es besteht dringender klinischer Handlungsbedarf.

– Liegt der erneut bestimmte aPTT-Wert oberhalb des Zielbereiches, sollte die Infusion für zwei Stunden unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme sollte die Infusionsgeschwin­digkeit um 50 % gesenkt werden. (Eine zusätzliche intravenöse Bolusdosis sollte nicht gegeben werden.) Die aPTT sollte nach 4 Stunden erneut bestimmt werden.

Liegt der erneut bestimmte aPTT-Wert unterhalb des Zielbereiche Infusionsgeschwin­digkeit um 20 % erhöht werden. Die aPTT mus bestimmt werden.

e die

4 Stunden erneut

Im Allgemeinen sollte eine Infusionsgeschwin­digkeit von 0,21 g/Stunde nicht

überschritten werden, ohne nach Gerinnungsstörungen zu suchen, die eine angemessene aPTT-Antwort verhindern könnten.

Empfehlungen zur Anwendung bei Patienten zur Ums

Vor der Umstellung eines Patienten auf Cumarin-Derivate (Vitamin-K-Antagonisten) zur oralen Gerinnungshemmung nach Refludan-Therapie sollte Folgendes beachtet werden: Die Behandlung mit Cumarin-Derivaten sollte erst begonnen werden, wenn sich die Thrombozytenzahl normalisiert. Mit der beabsichtigten Erhaltungsdosis sollte ohne Initialdosis begonnen werden. Um prothrombotische Effekte zu Beginn der Cumaringabe zu vermeiden, sollte die parenterale Gerinnungshemmung für 4 bis 5 Tage fortgesetzt werden (für weitere Informationen siehe Packungsbeilage des oralen Antikoagulans). Die Verabreichung des parenteralen Wirkstoffs kann beendet werden, sobald der INR-Wert innerhalb des gewünschten Bereichs stabil bleibt.

Empfehlungen zur Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkung

Da Lepirudin nahezu vollständig renal ausgeschieden und metabolisiert wird (siehe auch Abschnitt 5.2), sollte die Nierenfunktion des Patienten vor der Verabreichung berücksichtigt werden. Bei Nierenfunktion­seinschränkung kann selbst unter einer Standard-Dosierung eine relative Überdosierung auftreten. Daher müssen die Bolusdosis und die Infusionsrate bei bekannter oder vermuteter Niereninsuffizienz reduziert werden (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min oder KreatininWert über 15 mg/l [133 pmol/l]).

Refludan wurde in klinischen Studien nicht bei HIT Typ II-Patienten mit signifikanter Nierenfunktion­seinschränkung therapeutisch angewendet. Die folgenden Dosierungsempfeh­lungen basieren auf Einzeldosis-Studien bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkun­g. Daher sind diese Empfehlungen nur vorläufig.

Wenn verfügbar, sollten Dosisanpassungen an der Kreatinin-Clearance (bestimmt nach einer verlässlichen Methode, z.B. aus dem 24-Stunden-Sammel-Urin) ausgerichtet werden. In allen anderen Fällen richtet sich die Dosierung nach dem Kreatinin-Wert.

Grundsätzlich ist die Bolusdosis auf 0,2 mg/kg Körpergewicht zu reduzieren.

Die Infusionsrate ist gemäß Tabelle 1 zu reduzieren. Eine zusätzliche aPTT-Überwachung ist notwendig.

Tabelle 1: Reduzierung der Infusionsrate bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkung

Kreatinin-Clearance [ml/min]	Kreatinin-Wert mg/l (pmol/l)
45 – 60	16 – 20 (141 – 177)	50 %
30 – 44	21 – 30 (178 – 265)	30 %
15 – 29	31 – 60 (266 – 530)	15 %
unter 15*	über 60 (530)	keine Infusion bzw. InfUsions-STOP!

Bei Hämodialyse-Patienten oder akutem Nierenversagen (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min oder Kreatinin-Werten über 60 mg/l [530 pmol/l]) ist die Infusion von Refludan zurückzustellen oder abzubrechen.

Nur bei Rückgang der aPTT-Werte unter die untere therapeutische Grenze (siehe Steuerung:

Zielbereich) können weitere intravenöse Bolusgaben von 0,1 mg/kg Körpergewicht jeden zweiten Tag erwogen werden.

A

Anwendung xv

Herstellung der Lösung wie in Abschnitt 6.6 beschrieben.

Initialer intravenöser Bolus:

Zur intravenösen Bolusinjektion wird eine Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml benötigt.

Die intravenöse Injektion ist langsam durchzuführen.

Tabelle 2: Beispiele für Standard-Injektionsvolumina in Abhängigkeit vom Körpergewicht

Körpergewicht [kg]	Injektionsvolumen [ml]
	Dosierung 0,4 mg/kg K örpergewicht	Dosierung 0,2 mg/kg Körpergewicht
50	4,0	2,0
60	4,8	2,4
70	5,6	2,8
80	6,4	3,2
90 X	7,2	3,6
100	8,0	4,0
> 110	8,8	4,4

Intravenöse Infusion:

Zur intravenösen Dauerinfusion wird eine Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml benötigt. Die Geschwindigkeit des Perfusors [ml pro Stunde] richtet sich nach dem Körpergewicht.

Tabelle 3: Beispiele für Standard-Infusionsgeschwin­digkeiten in Abhängigkeit vom Körpergewicht

Körpergewicht [kg]	Infusionsgeschwin­digkeit [ml/h]
	Dosierung 0,15 mg/kg Körpergewicht /h	Dosierung 0,1 mg/kg Körpergewicht /h
50	3,8	2,5
60	4,5	3,0
70	5,3	3,5
80	6,0	4,0
90	6,8	4,5
100	7,5	5,0
> 110	8,3	5,5

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Lepirudin, Hirudinen oder irgendeinem der

Hilfsstoffe

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4,6)

Bei Patienten mit akuter Blutung oder Blutungsneigung ist es im Allgemeinen nicht ratsam, Refludan zu verabreichen. Der Arzt muss das Risiko der Refludan-Gabe gegenüber dem zu erwartenden Nutzen unter Berücksichtigung möglicher Maßnahmen zur Blutungskontrolle sorgfältig abwägen.

Dazu zählen insbesondere folgende Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko:

– Kurz zurückliegende Punktion großer Gefäße oder O..ganbiopsie

– Anomalie von Gefäßen oder Organen »/¿a

– Kurz zurückliegende zerebrovaskuläre Ereignisse, Schlaganfall oder chirurgische Eingriffe am Gehirn

– Schwerer, unkontrollierter Bluthochdruck

– Bakterielle Endokarditis

– Fortgeschrittene Nierenfunktion­seinschränkung

– Hämorrhagische Diathese

– Kurz zurückliegende große operative Eingriffe

– Kurz zurückliegende Blutungen (z.B. intrakranielle, gastrointestinale, intraokulare, pulmonale

Blutungen)

– Sichtbare Anzeichen von Blutungen

– Akutes peptisches Ulkus in jüngster Vergangenheit

– Alter über 65 Jahre.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

– Anaphylaktischer Schock: Refludan kann allergische Reaktionen auslösen, einschließlich Anaphylaxie und Schock (siehe Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufene anaphylaktische Reaktionen bei Patienten wurden bei der zweiten oder bei weiteren Reexpositionen mit Refludan berichtet. Aus diesem Grund sollen andere therapeutische Alternativen in Erwägung gezogen werden, bevor die Entscheidung getroffen wird, einen Patienten erneut mit Refludan zu behandeln. Da diese Reaktionen immunologischer Natur sind, kann für Patienten, die kürzlich mit Hirudin oder Hirudin-Analoga behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko bestehen. Die Behandlung mit Refludan sollte nur in einer Einrichtung erfolgen, in der eine sofortige medizinische Hilfe und die Möglichkeit zur Behandlung eines anaphylaktischen Schocks gewährleistet ist.

– Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass sie mit Refludan behandelt worden sind.

– Bei Nierenfunktion­seinschränkung kann selbst unter einer Standarddosierung eine relative Überdosierung auftreten. Daher muss der behandelnde Arzt das Risiko der Anwendung sorgfältig gegen den zu erwartenden Nutzen abwägen. Möglicherweise müssen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von einer Behandlung mit Lepirudin ausgeschlossen werden. Die Infusionsgeschwin­digkeit muss bei bekannter oder vermuteter Niereninsuffizienz reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

– Bei Patienten mit signifikant eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen mit Lepirudin vor. Eine Leberzirrhose kann auch die renale Exkretion von Lepirudin beeinflussen. Eine stark eingeschränkte Leberfunktion (z. B. bei Leberzirrhose) kann die gerinnungshemmende Wirkung von Lepirudin erhöhen, weil infolge einer reduzierten Bildung von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren die Gerinnung bereits beeinträchtigt ist.

– Bildung von Antikörpern gegen Hirudine wurde in ca. 40 % der HIT Typ II-Patienten beobachtet und wurde insbesondere bei einer Behandlungsdauer von mehr als 5 Tagen berichtet. Dies kann möglicherweise eine erhöhte antikoagulatorische Wirkung von Lepirudin zur Folge haben, welche möglicherweise auf einer verzögerten renalen Ausscheidung der aktiven Lepirudin-Antihirudin-Komplexe beruht. Daher ist eine strenge Überwachung der aPTT auch während längerer Therapie notwendig. Eine Neutralisierung von Lepirudin oder eine allergische Reaktion im Zusammenhang mit den positiven Antikörpertests wurden nicht festgestellt.

– Erfahrungen einer kombinierten Therapie mit Thrombolytika bei Patienten mit HIT Typ II sind sehr begrenzt. Da das Risiko schwerer Blutungen in dieser Situation beträchtlich ist, sollte die Dosierung von Refludan wesentlich reduziert werden. Das optimale Dosierungsschema von Refludan unter diesen Umständen ist nicht bekannt.

– Anwendung bei Kindern: Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern sind noch nicht belegt.

– Ältere Patienten: Patienten in höherem Alter haben unter Antikoagulation ein erhöhtes Risiko für Blutungskompli­kationen. Bei älteren Patienten muss die Möglichkeit einer Nierenfunktion­seinschränkung bei der Dosierung von Lepirudin beachtet werden. Eine spezifische Dosisanpassung wird bei älteren Patienten nicht vorgenommen. Dosisanpassungen müssen unter Berücksichtigung der Nierenfunktion, des Gewichtes und der aPTT (siehe Abschnitt 4.2) erfolgen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Gleichzeitige Gabe mit Thrombolytika (z.B. rt-PA oder Streptokinase) kan­n:

– das Blutungsrisiko erhöhen

– die Wirkung von Refludan auf die aPTT-Verlängerung beträchtlich verstärken.

Die gleichzeitige Therapie mit Kumarin-Derivaten (Vitamin-K-Antagonisten) oder mit Substanzen, die die Plättchenfunktion beeinflussen, kann das Blutungsrisiko ebenfalls erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von Refludan und folgenden Substanzen wurde nicht geprüft:

– Thrombozytenag­gregationshem­mer außer Acetylsalicylsäure wie z. B. Ticlopidin oder Clopidogrel,

– GpIIb/IIIa-Rezeptorantago­nisten wie z. B. Eptifibatid, Tirofiban oder Abciximab,

– andere Thrombin-Inhibitoren wie z. B. niedermolekulare Heparine.

4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Die Sicherheit von Refludan in Schwangerschaft oder Stillzeit wurde am Menschen bisher nicht untersucht.

In einer Standard-Studie zur embryo-foetalen Toxizität war die Überlebensrate von Nachkommen und Müttern reduziert.

Über die Anwendung von Refludan in der Stillzeit liegen derzeit keine Erfahrungen vor.

Refludan sollte daher nicht in der Schwangerschaft oder Stillzeit angewendet werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und das bedienen von maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 nebenwirkungen

Die bei Patienten unter der Behandlung mit Refludan aufgetretenen Nebenwirkungen waren größtenteils Blutungen (>1/10). Lebensbedrohliche Blutungsereignisse (einschließlich intrakranielle Blutungen) wurden in klinischen Prüfungen an Patienten mit akutem Koronarsyndrom gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100) berichtet. Während der intensivierten Beobachtung nach Markteinführung wurden bei Patienten mit HIT Typ II bei 1 % tödliche Blutungen und bei 0,2 % intrakranielle Blutungen berichtet.

Die unter Refludan berichteten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000 <1/100); selten (>1/10.000 <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) __
Systemorganklasse	Sehr häufig	Selten
Erkrankungen des Immunsystems		Anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen
Gefässerkrankun­gen	Anämie oder Abfall des Hämoglobinwerts ohne sichtbare Blutungsquelle Hämatom Blutung aus Punktionsstellen Nasenbluten Hämaturie Gastrointestinale Blutung Vaginale Blutung Rektale Blutung Lungenblutung Postoperativer Hämothorax Hämatoperikard Intrakranielle Blutung	Hitzewallungen Schock, einschließlich Schock m it tödlichem Ausgang
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten Stridor Dyspnoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Allergische Hautreaktionen (einschließlich Hautausschlag) Juckreiz Urtikaria Angioödem (einschließlich: Gesichts-, Zungen-, Laryngxödem)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Fieber Schüttelfrost Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen

4.9 Überdosierung

Überdosierung kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Zur Zeit ist kein spezifisches Antidot gegen Lepirudin verfügbar. Bei lebensbedrohlichen Blutungen oder Verdacht auf übermäßig hohe Lepirudin-Plasmaspiegel sollten die folgenden Empfehlungen befolgt werden:

– Refludan-Gabe SOFORT abbrechen

– aPTT bestimmen und andere Gerinnungspara­meter, soweit notwendig

– Hämoglobin bestimmen und Bluttransfusion vorbereiten

– Gültige Richtlinien zur Schocktherapie befolgen.

Darüber hinaus lassen individuelle Fallberichte und Ergebnisse von in-vitro-Untersuchungen vermuten, dass entweder die Anwendung von Hämofiltration oder Hämodialyse (unter Verwendung von “high flux”-Dialysemembranen mit einer Filtrationsgrenze von 50.000 Dalton) in dieser Situation von Nutzen sein kann.

Ergebnisse aus Studien mit Schweinen zeigen, dass die Anwendung von von-Willebrand-Faktor (vWF, 66 I.E./kg Körpergewicht) die Blutungszeit deutlich verringert.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotikum – direkter Thrombin-Inhibitor (ATC Code: B01AE02)

Lepirudin ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudin) ist ein rekombinantes Hirudin, das aus Hefezellen gewonnen wird. Das Polypeptid besteht aus 65 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von 6979,5 Dalton. Natürliches Hirudin wird vom Blutegel Hirudo medicinalis als eine Familie weitgehend homologer Isopolypeptide in Spuren produziert.

Lepirudin ist ein hochspezifischer direkter Inhibitor des Thrombins. Seine Aktivität wird in einem chromogenen Test ermittelt. Eine Antithrombin-Einheit (ATE) entspricht der Menge Hirudin, die eine Einheit der WHO-Zubereitung 89/588 von Thrombin neutralisiert. Die spezifische Aktivität von Lepirudin ist ca. 16.000 ATE/mg.

Seine Wirkungsweise ist unabhängig von Antithrombin III. Der Plättchenfaktor 4 hemmt Lepirudin nicht. Ein Molekül Hirudin bindet sich an ein Molekül Thrombin und blockiert so die thrombogene Wirkung des Thrombins.

Daraus ergibt sich, dass alle Thrombin-abhängigen Gerinnungstests beeinflusst werden, z.B. steigen die aPTT-Werte dosisabhängig.

Die klinische Information zur HIT Typ II in dieser SPC basiert auf den Daten von zwei prospektiven Studien mit insgesamt 198 HIT Typ II-Patienten, die mit Refludan behandelt wurden. Bei der Indikation HIT Typ II mit thromboembolischer Erkrankung (125 Patienten) betrug die GesamtMortalität während der Studiendauer ca. 9 %, während Amputationen und neue thromboembolische Komplikationen bei 6 % bzw. 10 % der Patienten dokumentiert wurden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lepirudin nach intravenöser Gabe sind durch ein ZweiKompartiment-Modell gut beschrieben. Die Verteilung ist im Wesentlichen beschränkt auf die extrazellulären Flüssigkeiten und ist durch eine initiale Halbwertszeit von ca. 10 Minuten charakterisiert. Die Elimination folgt einem Prozess erster Ordnung und ist durch eine terminale Halbwertszeit von ca. 1,3 Stunden bei jungen gesunden Freiwilligen charakterisiert.

Sowohl Ausscheidung als auch Metabolisierung finden in der Niere statt und ca. 45 % der verabreichten Dosis ist im Urin nachweisbar. Ca. 35 % der Dosis wird unverändert ausgeschieden.

Die systemische Clearance von Lepirudin sinkt proportional zu der bestehenden glomerulären Filtrationsrate. Bei weiblichen Patienten ist die systemische Clearance ca. 25 % niedriger als bei männlichen Patienten.

Bei älteren Patienten ist die systemische Clearance von Lepirudin ca. 25 % niedriger als bei jungen Patienten. Das Alter allein verursacht eine 7 %ige Reduzierung der Clearance ab einem Alter von 30 bis 70 Jahren. Der Unterschied in der Clearance zwischen jungen und älteren Patienten ist hauptsächlich auf die Unterschiede in der renalen Funktion zurückzuführen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden verlängerte Eliminations-Halbwertszeiten von ca. 2 Tagen beobachtet.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Allgemeine Toxizität

In Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachgaben bei Mäusen, Ratten und Affen zeigten sich die Nebenwirkungen, die von einer übermäßigen pharmakodynamischen Wirkung des Lepirudins erwartet werden konnten. Bei Affen traten retinale Blutungen auf. Darüber hinaus wurden bei Ratten leichte bis mittelschwere Sinushistiozytosen der regionalen Lymphknoten und verringerte Haemosiderin-Ablagerungen in der Milz beobachtet. Antikörper gegen Hirudin, die bei mehreren der behandelten Affen auftraten, führten zu einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit und zu einem Anstieg der systemischen Lepirudin-Exposition.

Mutagenität

Lepirudin zeigte keine mutagenen oder clastogenen Eigenschaften in Standard-Versuchen zu solchen Wirkungen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Natriumhydroxid zur Einstellung auf pH 7

6.2

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, Arzneimitteln gemischt w

mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach Rekonstitution: sofort verbrauchen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche für die Injektion:

Farblose Glasflasche (Typ I Glas), verschlossen mit einem Brombutyl-Gummi-Infusionsstopfen, einer Plastik-Kappe und einer Aluminiumkappe.

Packungsgrößen:</e­m>

– Packung mit 1 Durchstechflasche

– Packung mit 10 Durchstechflas­chen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Allgemeine Hinweise

– Rekonstitution und weitere Verdünnung sind unter sterilen Bedingungen durchzuführen.

– Zur Rekonstitution ist Wasser für Injektionszwecke oder Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu verwenden.

– Zur weiteren Verdünnung eignen sich Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder 5 %-ige Glukoselösung.

– Zur schnellen und vollständigen Auflösung ist 0,4 ml des Lösungsmittels in die Vakuumflasche zu injizieren. Anschließend Flasche leicht schwenken. Nach Auflösung erhält man eine klare, farblose Lösung in weniger als 3 Minuten.

– Trübe Lösungen oder Lösungen mit Niederschlag nicht verwenden.

– Die hergestellte Lösung ist sofort zu verbrauchen.

– Das Präparat sollte vor Anwendung auf Raumtemperatur erwärmt werden.

– Nicht verbrauchte Lösung muss fachgerecht entsorgt werden.

– Zur Injektion dürfen nur Polypropylen-Spritzen verwendet werden.

Herstellung einer Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml

Zur intravenösen Bolus-Injektion wird eine Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml benötigt: – Inhalt einer Durchstechflasche (20 mg Lepirudin) mit 0,4 ml Wasser für Injektionszwec­ke oder

Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) auflösen.

Die gewünschte Konzentration von 5 mg/ml wird erreicht durch Überführung in eine sterile Einmalspritze (Größe mind. 5 ml) und weitere Verdünnung mit Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml

(0,9 %) oder 5 %-iger Glukoselösung auf ein Gesamtvolumen von 4 ml.

– Die Lösung wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht verabreicht (siehe Abschnitt 4.2).

Herstellung einer Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml

Zur intravenösen Dauerinfusion wird eine Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml benötigt:

– Inhalt zweier Flaschen (zu je 20 mg Lepirudin) mit je 0,4 ml Wasser für Injektionszwecke oder Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) auflösen.

– Die gewünschte Konzentration von 2 mg/ml wird erreicht durch Überführung der beiden Lösungen in eine sterile Einmal-Perfusor-Spritze (Größe 50 ml) und weitere Verdünnung mit Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder 5 %-iger Glukoselösung auf ein Gesamtvolumen von 20 ml.

– Die Infusionsgeschwin­digkeit des Perfusors richtet sich nach dem Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

– Die Perfusor-Spritze ist spätestens alle 12 Stunden nach Beginn der Infusion zu wechseln.

7. inhaber der zulassung

Celgene Europe Ltd., 1 Longwalk Road, Stockley Park, Uxbridge, UB11 1DB, Großbritannien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/97/035/003 REFLUDAN – 20 mg – Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung – 1 Durchstechflasche

EU/1/97/035/004 REFLUDAN – 20 mg – Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung – 10 Durchstechflas­chen

9. DATUM DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 13.03.1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05.03.2007