Rekambys - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

REKAMBYS 600 mg Depot-Injektionssus­pension

REKAMBYS 900 mg Depot-Injektionssus­pension

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

2 ml Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 600 mg Rilpivirin

3 ml Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 900 mg Rilpivirin

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Depot-Injektionssus­pension

Weiße bis gebrochen weiße Suspension.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

REKAMBYS wird, in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion, für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen angewendet, die unter ihrem stabilen aktuellen antiretroviralen Therapieschema virussupprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die Patienten dürfen keine derzeitigen oder früheren Hinweise auf Virusresistenzen gegen nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) oder Integrase-Inhibitoren (INI) aufweisen und es darf bei diesen Inhibitoren zu keinem virologischen Versagen gekommen sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt verschrieben werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Jede Injektion muss von medizinischem Fachpersonal angewendet werden.

Vor dem Beginn der Behandlung mit REKAMBYS sollte das medizinische Fachpersonal sorgfältig Patienten auswählen, die mit dem erforderlichen Injektionsschema einverstanden sind, und die Patienten über die Bedeutung der Einhaltung der geplanten Termine zur Anwendung des Arzneimittels aufklären, um die Virussuppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines viralen Rebounds und einer möglichen Resistenzentwic­klung im Zusammenhang mit verpassten Dosen zu verringern.

Nach Absetzen von REKAMBYS in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion ist es unerlässlich, ein alternatives, vollständig suppressives antiretrovirales Regime innerhalb eines Monats nach der letzten Injektion von REKAMBYS bei einem monatlichen Dosierungsschema und innerhalb von zwei Monaten nach der letzten Injektion von REKAMBYS bei einem zweimonatlichen Dosierungsschema einzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Für die empfohlene Dosierung der Cabotegravir-Injektion soll die entsprechende Fachinformation hinzugezogen werden.

Dosierung

REKAMBYS kann mit oder ohne eine orale Einleitungsphase initiiert werden (direkt mit Injektion).

Das medizinische Fachpersonal und der Patient können entscheiden, Rilpivirin-Tabletten als orale Einleitung vor Beginn der REKAMBYS-Injektionen zu verwenden, um die Verträglichkeit zu beurteilen (siehe Tabelle 1) oder direkt mit der REKAMBYS-Therapie zu beginnen (siehe Tabellen 2 und 3 für monatliche bzw. zweimonatliche Dosierungsempfeh­lungen).

Orale Einleitungsphase (Lead-in)

Bei Start mit einer oralen Einleitungsphase vor dem Beginn mit REKAMBYS sollen etwa 1 Monat lang (mindestens 28 Tage) Rilpivirin-Tabletten zusammen mit Cabotegravir-Tabletten eingenommen werden, um die Verträglichkeit von Rilpivirin und Cabotegravir zu beurteilen. Eine Tablette Rilpivirin 25 mg sollte gleichzeitig mit einer Tablette Cabotegravir 30 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Orales Dosierungsschema der Einleitungsphase bei Erwachsenen

	Orale Einleitungsphase
Arzneimittel	Für 1 Monat (mindestens 28 Tage), gefolgt von der Initiierungsin­jektiona
Rilpivirin	25 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit
Cabotegravir	30 mg einmal täglich

aSiehe Tabelle 2 für ein monatliches Dosierungsschema für die Injektion und Tabelle 3 für ein zweimonatliches Dosierungsschema für die Injektion.

Monatliche Injektionen

Initiierungsphase (900 mg entsprechend 3 ml)

Am letzten Tag der laufenden antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsphase beträgt die empfohlene Initialdosis für die Injektion von Rilpivirin bei Erwachsenen eine einzige intramuskuläre Injektion von 900 mg.

Erhaltungsphase (600 mg entsprechend 2 ml)

Nach der Initiierungsphase beträgt die empfohlene Injektionsdosis von Rilpivirin in der Erhaltungsphase bei Erwachsenen eine einmalige monatliche intramuskuläre Injektion von 600 mg. Patienten können die Injektion jeweils bis zu 7 Tage vor oder nach dem Zieldatum der geplanten monatlichen Injektion erhalten.

Tabelle 2 Empfohlenes monatliches Dosierungsschema für die intramuskuläre Injektion bei

erwachsenen Patienten

Arzneimittel	Initiierungsin­jektion	Erhaltungsinjek­tionen
	Direkte Einleitung mit Injektion: Monat 1 oder Nach oraler Einleitungsphase: Monat 2	Einen Monat nach der Initiierungsin­jektion und danach monatlich
Rilpivirin	900 mg	600 mg
Cabotegravir	600 mg	400 mg

Zweimonatliche Injektionen

Initiierungsphase – 1 Monat Abstand (900 mg entsprechend 3 ml)

Am letzten Tag der laufenden antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsphase beträgt die empfohlene Initialdosis der Injektion von Rilpivirin bei Erwachsenen eine einzige intramuskuläre Injektion von 900 mg.

Einen Monat später sollte eine zweite intramuskuläre Injektion von 900 mg angewendet werden. Patienten können die zweite Injektion von 900 mg jeweils bis zu 7 Tage vor oder nach dem Zieldatum der geplanten Injektion erhalten.

Erhaltungsphase – Intervall von 2 Monaten (900 mg entsprechend 3 ml)

Nach der Initiierungsphase beträgt die empfohlene Injektionsdosis von Rilpivirin in der Erhaltungsphase bei Erwachsenen eine einmalige intramuskuläre Injektion von 900 mg, die alle 2 Monate angewendet wird. Patienten können die Injektionen jeweils bis zu 7 Tage vor oder nach dem Zieldatum der geplanten zweimonatlichen Injektion erhalten.

Tabelle 3 Empfohlenes zweimonatliches Dosierungsschema für die intramuskuläre

Injektion bei erwachsenen Patienten

Arzneimittel	Initiierungsin­jektionen	Erhaltungsinjek­tionen
	Direkte Einleitung mit Injektion: Monate 1 und 2 oder Nach oraler Einleitungsphase: Monate 2 und 3	Zwei Monate nach der letzten Initiierungsin­jektion und danach zweimonatlich
Rilpivirin	900 mg	900 mg
Cabotegravir	600 mg	600 mg

Dosierungsempfeh­lungen beim Wechsel von monatlichen Injektionen zu zweimonatlichen Injektionen Patienten, die von einem monatlichen Injektionsschema zu einem zweimonatlichen Injektionsschema in der Erhaltungsphase wechseln, sollten einen Monat nach der letzten 600 mg REKAMBYS-Injektion eine einmalige intramuskuläre Injektion von 900 mg REKAMBYS und danach alle 2 Monate 900 mg erhalten.

Dosierungsempfeh­lungen beim Wechsel von zweimonatlichen Injektionen zu monatlichen Injektionen Patienten, die von einem zweitmonatlichen Injektionsschema auf ein monatliches Injektionsschema in der Erhaltungsphase wechseln, sollten zwei Monate nach der letzten 900 mg REKAMBYS-Injektion eine einzige intramuskuläre Injektion von 600 mg REKAMBYS und danach monatlich 600 mg erhalten.

Versäumte Dosen

Patienten, die einen Injektionstermin versäumen, sollten klinisch neu beurteilt werden, um sicherzustellen, dass die Wiederaufnahme der Therapie angebracht ist. Siehe Tabelle 4 und 5 für Dosierungsempfeh­lungen nach einer versäumten Injektion.

Monatliche Injektionen versäumt (orale Einnahme als Ersatz für bis zu 2 aufeinander folgende monatliche Injektionen)

Wenn ein Patient beabsichtigt, eine geplante Injektion um mehr als 7 Tage zu verschieben, kann eine tägliche orale Therapie (eine Rilpivirin-Tablette [25 mg] und eine Cabotegravir-Tablette [30 mg]) bis zu 2 aufeinander folgende monatliche Injektionstermine ersetzen. Die erste Dosis der oralen Therapie sollte 1 Monat (± 7 Tage) nach den letzten Injektionsdosen von REKAMBYS und Cabotegravir eingenommen werden. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte am Tag der Einnahme der letzten Tablette erfolgen, wie in Tabelle 4 empfohlen.

Falls mehr als zwei Monate überbrückt werden müssen, d. h., wenn mehr als zwei der monatlichen Injektionen versäumt werden, sollte einen Monat nach der letzten Injektion von REKAMBYS (± 7 Tage) ein alternatives orales Therapieschema eingeleitet werden.

Tabelle 4: Dosierungsempfeh­lungen für REKAMBYS nach versäumten Injektionen oder oraler Therapie für Patienten mit monatlichem Injektionsschema

Vergangene Zeit seit der letzten Injektion	Empfehlung
< 2 Monate:	Fahren Sie so bald wie möglich mit der Anwendung des monatlichen Injektionsschemas von 600 mg fort.
> 2 Monate:	Leiten Sie bei diesem Patienten die Therapie erneut mit der 900 mgDosis ein und fahren Sie dann mit dem monatlichen Injektionsschema von 600 mg fort.

Zweimonatliche Injektionen versäumt (orale Einnahme als Ersatz für eine der zweimonatlichen Injektionen)

Wenn ein Patient beabsichtigt, einen geplanten Injektionstermin um mehr als 7 Tage zu verschieben, kann eine tägliche orale Therapie (eine Rilpivirin-Tablette [25 mg] und eine Cabotegravir-Tablette [30 mg]) einen der zweimonatlichen Injektionstermine ersetzen. Die erste Dosis der oralen Therapie sollte ungefähr zwei Monate (± 7 Tage) nach den letzten Injektionsdosen von REKAMBYS und Cabotegravir eingenommen werden. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte am Tag der Einnahme der letzten Tablette erfolgen, wie in Tabelle 5 empfohlen.

Falls mehr als zwei Monate überbrückt werden müssen, d. h., wenn mehr als eine der zweimonatlichen Injektionen versäumt werden, sollte zwei Monate nach der letzten Injektion von REKAMBYS (± 7 Tage) ein alternatives orales Therapieschema eingeleitet werden.

Tabelle 5: Dosierungsempfeh­lungen für REKAMBYS nach versäumten Injektionen oder oraler Therapie für Patienten mit zweimonatlichem Injektionsschema

Versäumter Injektionstermin	Vergangene Zeit seit der letzten Injektion	Empfehlung (alle Injektionen mit 3 ml)
Injektion 2	< 2 Monate	Setzen Sie so bald wie möglich die Injektionsdosis von 900 mg fort und fahren Sie dann mit dem zweimonatlichen Injektionssche­ma fort.
	> 2 Monate	Leiten Sie bei diesem Patienten die Therapie erneut mit der 900 mg-Dosis ein, gefolgt von einer zweiten 900 mgDosis einen Monat später. Befolgen Sie dann das zweimonatliche Injektionsschema.
Injektion 3 oder später	< 3 Monate	Setzen Sie so bald wie möglich die Injektionsdosis von 900 mg fort und fahren Sie dann mit dem zweimonatlichen Injektionssche­ma fort.
	> 3 Monate	Leiten Sie bei diesem Patienten die Therapie erneut mit der 900 mg-Dosis ein, gefolgt von einer zweiten 900 mgDosis einen Monat später. Befolgen Sie dann das zweimonatliche Injektionsschema.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Informationen über die Anwendung von REKAMBYS bei Patienten im Alter von > 65 Jahren vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von REKAMBYS erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von REKAMBYS mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Phase-III-Studien aufgenommen. Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor, Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich, doch ist bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung Vorsicht geboten. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score C) liegen keine Daten vor. Deshalb wird REKAMBYS für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REKAMBYS bei Kindern und Jugendlichen im Alter

< 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur intramuskulären Anwendung.

Es muss mit Vorsicht vorgegangen werden, um eine unbeabsichtigte Injektion von REKAMBYS in ein Blutgefäß zu vermeiden. Die Suspension sollte langsam injiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Anwendung sollte die REKAMBYS Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht werden.

REKAMBYS darf nur von medizinischem Fachpersonal angewendet werden. Hinweise zur Anwendung siehe „Hinweise zur Handhabung“ in der Gebrauchsinfor­mation.

REKAMBYS muss immer zusammen mit einer Cabotegravir-Injektion angewendet werden. Die REKAMBYS- und Cabotegravir-Injektionen müssen dabei während desselben Termins an getrennten Injektionsstellen in der Glutealregion angewendet werden. Die Reihenfolge der Injektionen ist dabei unerheblich.

Bei der Anwendung von REKAMBYS sollte das medizinische Fachpersonal den Body-Mass-Index (BMI) des Patienten berücksichtigen, um sicherzustellen, dass die Nadellänge ausreicht, um den Gluteus-Muskel zu erreichen. Die Packung enthält 1 Injektionsnadel (siehe Abschnitt 6.5.).

Die Durchstechflasche sollte fest gehalten und 10 Sekunden lang kräftig geschüttelt werden. Die Durchstechflasche sollte umgedreht und die Resuspension geprüft werden. Die Suspension muss homogen aussehen. Wenn sie nicht homogen aussieht, muss die Durchstechflasche erneut geschüttelt werden. Es ist normal, wenn kleine Luftblasen zu sehen sind.

Die Injektionen müssen in die ventrogluteale (empfohlen) oder dorsogluteale Region erfolgen.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Da es aufgrund der CYP3A-Enzyminduktion zu einer erheblichen Abnahme der Rilpivirin-Konzentration im Plasma mit einem daraus resultierenden Verlust der therapeutischen Wirkung von REKAMBYS kommen kann, darf REKAMBYS nicht gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5):

– den Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

– den antimykobakte­riellen Therapeutika Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin

– dem systemischen Glukokortikoid Dexamethason (außer einer Behandlung mit einer

Einzeldosis)

– Johanniskraut (Hypericum perforatum).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Risiko einer Resistenz nach Behandlungsabbruch

Um das Risiko der Entwicklung einer Virusresistenz zu minimieren, ist es unerlässlich, ein alternatives, vollständig suppressives antiretrovirales Regime innerhalb eines Monats nach der letzten Injektion von REKAMBYS bei einem monatlichen Dosierungsschema und innerhalb von zwei Monaten nach der letzten Injektion von REKAMBYS bei einem zweimonatlichen Dosierungsschema einzuführen.

Wenn ein virologisches Versagen vermutet wird, sollte so schnell wie möglich ein alternatives Behandlungsregime eingeleitet werden.

Langwirksame Eigenschaften der Rilpivirin-Injektion

Restkonzentrationen von Rilpivirin können über längere Zeiträume (bis zu 4 Jahre bei einigen Patienten) im systemischen Kreislauf der Patienten verbleiben und sollten bei Absetzen von REKAMBYS berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).

Baseline-Faktoren im Zusammenhang mit virologischem Versagen

Vor Beginn des Injektionsschemas sollte berücksichtigt werden, dass multivariable Analysen darauf hindeuten, dass eine Kombination von mindestens 2 der folgenden Basis-Faktoren mit einem erhöhten Risiko für virologisches Versagen verbunden sein können: archivierte Mutationen einer Rilpivirin-Resistenz, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI>30 kg/m2. Bei Patienten mit einer unvollständigen oder unklaren Behandlungshistorie ohne Resistenzanalysen vor Therapiestart ist entweder bei einem BMI von > 30 kg/m2 oder HIV-1-Subtyp A6/A1 Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.1).

Reaktionen nach der Injektion

Eine unbeabsichtigte intravenöse Anwendung kann zu Nebenwirkungen aufgrund vorübergehend erhöhter Plasmakonzentra­tionen führen. In klinischen Studien wurden innerhalb von Minuten nach der Injektion von Rilpivirin schwerwiegende Reaktionen nach der Injektion berichtet. Zu diesen Ereignissen gehörten Symptome wie Dyspnoe, Bronchospasmus, Agitiertheit, abdominale Krämpfe, Hautausschlag/Ur­tikaria, Schwindel, Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Taubheitsgefühl im Mund, Veränderungen des Blutdrucks und Schmerzen (z. B. im Rücken und in der Brust). Diese Ereignisse waren sehr selten und begannen innerhalb von Minuten nach der Injektion wieder abzuklingen. Einige der Patienten erhielten eine symptomatische Behandlung, die im Ermessen des behandelnden Arztes lag.

Bei der Vorbereitung und Anwendung von REKAMBYS sind die Hinweise zur Handhabung sorgfältig zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2). Beobachten Sie die Patienten für einen kurzen Zeitraum (ca. 10 Minuten) nach der Injektion. Wenn bei einem Patienten eine Reaktion nach der Injektion auftritt, überwachen und behandeln Sie ihn wie klinisch indiziert.

Kardiovaskuläre Symptome

REKAMBYS sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade-de-Pointes-Tachykardie mit Vorsicht angewendet werden. Bei supratherapeu­tischen Dosen (75 und 300 mg einmal täglich) war orales Rilpivirin mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) assoziiert (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 5.2). Bei der empfohlenen Dosierung von 25 mg einmal täglich war orales Rilpivirin nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert. Die Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin nach REKAMBYS-Injektionen sind vergleichbar mit denen, die bei einer Behandlung mit oralem Rilpivirin erreicht werden.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Virusinfektion

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-Infektion wurden von Studien mit REKAMBYS ausgeschlossen. Es wird nicht empfohlen, REKAMBYS bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-Infektion einzuleiten. Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-Infektion, die orales Rilpivirin erhielten, war die Inzidenz der Leberenzym-Erhöhung höher als bei Patienten, die orales Rilpivirin erhielten und nicht gleichzeitig mit Hepatitis B infiziert waren. Für eine Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-Infektion sollten Ärzte die aktuellen Therapieleitlinien für die HIV-Therapie beachten.

Für Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-C-Infektion liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-C-Infektion, die orales Rilpivirin erhielten, war die Inzidenz erhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die orales Rilpivirin erhielten und nicht gleichzeitig mit Hepatitis C infiziert waren. Die pharmakokinetische Verfügbarkeit von oralem und injiziertem Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar. Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-C-Infektion wird empfohlen, die Leberfunktion zu überwachen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

REKAMBYS soll nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, mit Ausnahme von Cabotegravir-Injektionen zur Behandlung von HIV-1-Infektionen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von REKAMBYS bei Schwangeren vor. Die Anwendung von REKAMBYS wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, außer wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Eine geringere Verfügbarkeit von oralem Rilpivirin wurde beobachtet, wenn Rilpivirin 25 mg einmal täglich während der Schwangerschaft eingenommen wurde. In den Phase-III-Studien mit oralem Rilpivirin war eine geringere Verfügbarkeit von Rilpivirin, ähnlich wie die während der Schwangerschaft beobachtete, mit einem erhöhten Risiko für ein virologisches Versagen verbunden, daher sollte die Viruslast engmaschig überwacht werden. Alternativ sollte eine Umstellung zu einer anderen antiretroviralen Therapie erwogen werden (siehe Abschnitte 4.6, 5.1 und 5.2).

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie. Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

HIV-Übertragung

Obwohl sich gezeigt hat, dass eine erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß den nationalen Leitlinien getroffen werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass REKAMBYS oder jede andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die Patienten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen besitzen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

REKAMBYS wird in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion als vollständiges Behandlungsregime für die Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet und darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1 angewendet werden. Deshalb sind keine Informationen zu Arzneimittelwechsel­wirkungen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln enthalten. Was Arzneimittelwechsel­wirkungen angeht, gibt es nach dem Absetzen von REKAMBYS keine Einschränkungen für die Anwendung anderer antiretroviraler Arzneimittel.

Für die orale Einleitungsphase (Lead-in) mit Rilpivirin und für den Fall, dass versäumte Dosen durch eine orale Behandlung mit Rilpivirin ersetzt werden, finden Sie Informationen über Arzneimittelwechsel­wirkungen in der Fachinformation der oralen Rilpivirin-Tablette.

Arzneimittel, die die Verfügbarkeit von Rilpivirin beeinflussen

Rilpivirin wird vorwiegend über Cytochrom P450-(CYP)3A metabolisiert. Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Bei gleichzeitiger Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, wurden verminderte Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin beobachtet, wodurch die therapeutische Wirkung von Rilpivirin vermindert sein kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, wurden erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin beobachtet.

Bei der Anwendung von oralem Rilpivirin sind Protonenpumpen­hemmer kontraindiziert (siehe Fachinformation der oralen Rilpivirin-Tablette, Abschnitt 4.3).

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Rilpivirin beeinflusst werden

Rilpivirin hat wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Effekt auf die Verfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.

Rilpivirin hemmt P-Glykoprotein in vitro (IC50 beträgt 9,2 ^M). In einer klinischen Studie hatte orales Rilpivirin (25 mg einmal täglich) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin.

Rilpivirin hemmt in vitro den MATE-2K-Transporter mit einem IC50 von < 2,7 nM. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist derzeit unbekannt.

Wechselwirkun­gstabelle

Ausgewählte etablierte und theoretische Wechselwirkungen zwischen Rilpivirin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 6 aufgeführt. Diese basieren auf den Studien, die mit oralem Rilpivirin durchgeführt wurden, oder es handelt sich um potenzielle Arzneimittelwechsel­wirkungen, die auftreten könnten (Anstieg ist als „$“ gekennzeichnet, Abnahme als ,4“, keine Veränderung als „^“, nicht zutreffend als „n. z.“, Konfidenzintervall als „KI“).

Tabelle 6 Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel entsprechend Behandlungsge­bieten	Wechselwirkung Veränderung der geometrischen Mittelwerte (%) “	Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung
ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL
Cabotegravir	Cabotegravir AUC ^ Cabotegravir Cmm ^ Cabotegravir Cmax ^ Rilpivirin AUC ^ Rilpivirin Cmin ^ 8 % Rilpivirin Cmax ^	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Ribavirin	Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelwechsel­wirkung erwartet.	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin	Nicht untersucht. Es werden stark verminderte Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin erwartet. (Induktion von CYP3A-Enzymen)	Rilpivirin darf nicht in Kombination mit diesen Antikonvulsiva angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen kann (siehe Abschnitt 4.3).
AZOL-ANTIMYKOTIKA
Ketoconazol*# 400 mg einmal täglich	Ketoconazol AUC ^ 24 % Ketoconazol Cmm ^ 66 % Ketoconazol Cmax ^ (Induktion von CYP3A durch die hohe Rilpivirindosis in der Studie) Rilpivirin AUC f 49 % Rilpivirin Cmin f 76 % Rilpivirin Cmax f 30 % (Hemmung von CYP3A-Enzymen)	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol	Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von REKAMBYS und Azol-Antimykotika kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin führen. (Hemmung von CYP3A-Enzymen)	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
ANTIMYKOBAKTE­RIELLE THERAPEUTIKA
Rifabutin*# 300 mg einmal täglich 300 mg einmal täglich (+25 mg Rilpivirin einmal täglich)	Rifabutin AUC ~ Rifabutin Cmin ^ Rifabutin Cmax ^ 25-O- Desacetylrifabutin AUC ^ 25-O- Desacetylrifabutin Cmin ^ 25-O- Desacetylrifabutin Cmax ^ Rilpivirin AUC j 42% Rilpivirin Cmin j 48 % Rilpivirin Cmax j 31 %	REKAMBYS darf nicht in Kombination mit Rifabutin angewendet werden, da keine spezifischen Dosierungsempfeh­lungen festgelegt wurden. Eine gleichzeitige Anwendung wird wahrscheinlich zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen (siehe Abschnitt 4.3).

300 mg einmal täglich (+50 mg Rilpivirin einmal täglich)	Rilpivirin AUC f 16 %* Rilpivirin Cmin ^* Rilpivirin CmIHx f 43 % im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin einmal täglich allein (Induktion von CYP3A-Enzymen)
Rifampicin*# 600 mg einmal täglich	Rifampicin AUC ^ Rifampicin Cmn n. z. Rifampicin Cmax ^ 25-Desacetyl-Rifampicin AUC j 9 % 25-Desacetyl-Rifampicin Cmm n. z. 25-Desacetyl-Rifampicin Cmax ^ Rilpivirin AUC j 80 % Rilpivirin Cmin j 89 % Rilpivirin Cmax j 69 % (Induktion von CYP3A-Enzymen)	Rilpivirin darf nicht in Kombination mit Rifampicin angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung wahrscheinlich zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führt (siehe Abschnitt 4.3).
Rifapentin	Nicht untersucht. Es werden stark verminderte Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin erwartet. (Induktion von CYP3A-Enzymen)	Rilpivirin darf nicht in Kombination mit Rifapentin angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung wahrscheinlich zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führt (siehe Abschnitt 4.3).
MAKROLID-ANTIBIOTIKA
Clarithromycin Erythromycin	Nicht untersucht. Es wird eine erhöhte Verfügbarkeit von Rilpivirin erwartet. (Hemmung von CYP3A-Enzymen)	Wenn möglich, sollten Alternativen, wie Azithromycin, in Betracht gezogen werden.
GLUKOKORTIKOIDE ODER KORTIKOSTEROIDE
Dexamethason (systemisch, außer bei Anwendung einer Einzeldosis)	Nicht untersucht. Es werden dosisabhängig verminderte Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin erwartet. (Induktion von CYP3A-Enzymen)	Rilpivirin soll nicht in Kombination mit systemischem Dexamethason (ausgenommen ist eine Einzeldosis) angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen kann (siehe Abschnitt 4.3). Alternativen sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Langzeitanwendung.
NARKOTISCHE ANALGETIKA
Methadon* 60–100 mg einmal täglich, individuell angepasste Dosis	R(-) Methadon AUC j 16 % R(-) Methadon Cm n j 22 % R(-) Methadon Cmax j 14 % Rilpivirin AUC ^* Rilpivirin Cmin ^* Rilpivirin Cmax ^ auf historischen Kontrollen basierend	Zu Beginn der gleichzeitigen Anwendung von Methadon und Rilpivirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Es wird jedoch eine klinische Überwachung empfohlen, da die Methadon-Erhaltungstherapie bei einigen Patienten eventuell angepasst werden muss.
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin*	Digoxin AUC ^ Digoxin Cmin n. z. Digoxin Cmax ^	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
ANTIDIABETIKA
Metformin*	Metformin AUC ^ Metformin Cmin n. z. Metformin Cmax ^	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)	Nicht untersucht. Es werden stark verminderte Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin erwartet. (Induktion von CYP3A-Enzymen)	Rilpivirin darf nicht in Kombination mit Produkten, die Johanniskraut enthalten, angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen kann (siehe Abschnitt 4.3).
ANALGETIKA
Paracetamol*# 500 mg-Einzeldosis	Paracetamol AUC ^ Paracetamol Cmin n. z. Paracetamol Cmax ^ Rilpivirin AUC ^ Rilpivirin Cmin t 26 % Rilpivirin Cmax ^	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
ORALE KONTRAZEPTIVA
Ethinylestradiol* 0,035 mg einmal täglich Norethisteron* 1 mg einmal täglich	Ethinylestradiol AUC ^ Ethinylestradiol Cmin ^ Ethinylestradiol Cmax t 17 % Norethisteron AUC ^ Norethisteron Cmin ^ Norethisteron Cmax ^ Rilpivirin AUC ^* Rilpivirin Cmin ^* Rilpivirin Cmax ^ auf historischen Kontrollen basierend	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER
Atorvastatin*# 40 mg einmal täglich	Atorvastatin AUC ^ Atorvastatin Cmin i 15 % Atorvastatin Cmax T 35 % Rilpivirin AUC ^ Rilpivirin Cmin ^ Rilpivirin Cmax i 9 %	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PHOSPHODIESTERASE-TYP-5-(PDE-5-)HEMMER
Sildenafil*# 50 mg-Einzeldosis	Sildenafil AUC ~ Sildenafil Cmin n. z. Sildenafil Cmax ^ Rilpivirin AUC ^ Rilpivirin Cmin ^ Rilpivirin Cmax ^	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Vardenafil Tadalafil	Nicht untersucht.	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

n% Zunahme/Abnahme basiert auf Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen mit oralem Rilpivirin.

* Die Wechselwirkung zwischen Rilpivirin und dem Arzneimittel wurde in einer klinischen Studie untersucht. Alle anderen aufgeführten Wechselwirkungen beruhen auf Vorhersagen.

#Diese Wechselwirkun­gsstudie wurde mit einer höheren Dosis als der empfohlenen Dosis für Rilpivirin durchgeführt, wobei die maximale Wirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel untersucht wurde. Die Dosierungsempfeh­lung bezieht sich auf die empfohlene Dosis Rilpivirin von 25 mg einmal täglich.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Die Anwendung von oralem Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin nach REKAMBYS-Injektionen in der empfohlenen Dosis von 600 mg monatlich oder 900 mg alle 2 Monate sind vergleichbar mit denen, die mit oralem Rilpivirin in einer Dosis von 25 mg/täglich erreicht werden. In einer Studie mit gesunden Studienteilnehmern verlängerten supratherapeutische Dosen von oralem Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) das QTc-Intervall im EKG (siehe Abschnitt 5.1). Die gleichzeitige Anwendung von REKAMBYS mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das Risiko für Torsade-de-Pointes-Tachykardie erhöhen, sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Auswirkung von REKAMBYS auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.

Weitergehende Erfahrungen mit oralem Rilpivirin an schwangeren Frauen (zwischen 300

1.000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Rilpivirin hin.

Eine Studie mit 19 schwangeren Frauen, die im zweiten und dritten Trimenon sowie nach der Geburt mit oralem Rilpivirin in Kombination mit einem Basisregime behandelt wurden, zeigte geringere Verfügbarkeiten von oralem Rilpivirin während der Schwangerschaft, weshalb die Viruslast genau überwacht werden sollte, wenn REKAMBYS während der Schwangerschaft angewendet wird.

Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von REKAMBYS wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, außer wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Ein alternatives orales Therapieschema sollte im Einklang mit den aktuellen Behandlungsle­itlinien erwogen werden. Nach Absetzen von REKAMBYS kann Rilpivirin bei einigen Patienten für bis zu 4 Jahre im systemischen Kreislauf verbleiben (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Ausgehend von Daten aus tierexperimentellen Studien wird erwartet, dass Rilpivirin in die Muttermilch übergeht, auch wenn dies beim Menschen noch nicht bestätigt wurde. Rilpivirin kann bei einigen Patienten bis zu 4 Jahre nach Absetzen von REKAMBYS in der Muttermilch vorhanden sein.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Rilpivirin auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei der Behandlung mit REKAMBYS Erschöpfung (Fatigue), Schwindelgefühl und Somnolenz auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen aus allen Studien mit einmal monatlicher Anwendung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (bis zu 84 %), Kopfschmerzen (bis zu 12 %) und Fieber (10 %).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei zweimonatlicher Anwendung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (76 %), Kopfschmerzen (7 %) und Fieber (7 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die mit Rilpivirin und/oder Cabotegravir identifizierten Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeiten aufgelistet (siehe Tabelle 7). Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (> 1/1 000 bis < 1/100).

Tabelle 7 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen1

MedDRA- Systemorganklasse (SOC)

Häufigkeitska­tegorie

Nebenwirkungen (Therapieschema mit Rilpivirin + Cabotegravir)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen2, vermindertes Hämoglobin2, verminderte Thrombozytenzahl2

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Immun-Rekonstitutions-Syndrom2

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern)2, erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern)2

Häufig

verminderter Appetit2, erhöhte Triglyceride (nüchtern)2

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Depression, Angst, abnorme Träume, Schlaflosigkeit, Schlafstörung2, depressive

Verstimmung2

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Häufig

Schwindelgefühl

Gelegentlich

Somnolenz, vasovagale Reaktionen (als Reaktion auf Injektionen)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

erhöhte Pankreasamylase2

Häufig

Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz3, Flatulenz, Diarrhö, abdominale Beschwerden2, Mundtrockenheit2, erhöhte

Lipase2

Leber- und

Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Lebertoxizität

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig

Ausschlag4

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen und Beschwerden, Knötchen, Induration), Fieber5

Häufig

Reaktionen an der Injektionsstelle (Schwellung, Erythem, Pruritus, blaue Flecken, Wärme, Hämatom), Erschöpfung (Fatigue), Asthenie, Unwohlsein

Gelegentlich

Reaktionen an der Injektionsstelle (Zellulitis, Abszess, Gefühllosigkeit, Blutungen, Verfärbung)

Untersuchungen

Häufig

Gewicht erhöht

Gelegentlich

Transaminase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht

1 Die Häufigkeit der identifizierten Nebenwirkungen basiert auf allen berichteten Vorkommnissen der Ereignisse und ist nicht auf diejenigen beschränkt, die vom Prüfer als zumindest möglicherweise mit der Behandlung assoziiert betrachtet werden.

2 Weitere unerwünschte Arzneimittelwir­kungen, die mit oralem Rilpivirin in anderen Studien beobachtet wurden.

3 Abdominalschmerz umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen nach MedDRA: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch.

4 Ausschlag umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen nach MedDRA: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag morbilliform, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz.

5 Fieber umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen nach MedDRA: Fieber, Wärmegefühl, Körpertemperatur erhöht. Die Mehrheit der Wärmegefühl-/Fieber-Ereignisse (Pyrexie) wurde innerhalb einer Woche nach den Injektionen gemeldet.

Das allgemeine Sicherheitsprofil in Woche 96 und Woche 124 der Studie FLAIR stimmte mit dem in Woche 48 beobachteten Profil überein, ohne dass neue Sicherheitsbefunde ermittelt wurden. In der Verlängerungsphase der Studie FLAIR war die Einleitung des Injektionsschemas mit Rilpivirin plus Cabotegravir ohne orale Einleitung (direkt mit Injektion) nicht mit neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit dem Wegfallen der oralen Einleitungsphase verbunden.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR, Injection Site Reaction)

Bis zu 1 % der Studienteilnehmer brachen die Behandlung mit Rilpivirin- und Cabotegravir-Injektionen aufgrund von Reaktionen an der Injektionsste­lle ab.

Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen leicht (Grad 1, 70 %-75 % der Studienteilnehmer) oder mittelschwer (Grad 2, 27 %-36 % der Studienteilnehmer). Bei 3 %-4 % der Studienteilnehmer traten schwere (Grad 3) ISR auf. Die mediane Dauer der ISR-Ereignisse betrug 3 Tage. Der Prozentsatz der Studienteilnehmer, die ISR berichteten, nahm im Laufe der Zeit ab.

Gewichtszunahme

In Woche 48 nahmen Studienteilnehmer in den Phase-III-Studien FLAIR und ATLAS, die Rilpivirin plus Cabotegravir erhielten, im Median 1,5 kg an Gewicht zu; Studienteilnehmer, die ihr aktuelles antiretrovirales Therapieschema (CAR) fortsetzten, nahmen im Median 1,0 kg zu (gepoolte Analyse).

In den individuellen Studien FLAIR und ATLAS betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studienarmen unter Rilpivirin plus Cabotegravir 1,3 kg bzw. 1,8 kg, verglichen mit 1,5 kg und 0,3 kg in den Studienarmen unter CAR.

In Woche 48 betrug in der Studie ATLAS-2M die mediane Gewichtszunahme sowohl in den Studienarmen mit monatlicher als auch mit zweimonatlicher Anwendung von Rilpivirin+Ca­botegravir 1,0 kg.

Änderungen der Laborwerte

Erhöhte Transaminasenwerte (ALT/AST) traten bei Patienten auf, die während der klinischen Studien Rilpivirin plus Cabotegravir erhielten. Diese Erhöhungen wurden in erster Linie einer akuten Virushepatitis zugeschrieben. Bei einigen wenigen Patienten, die orales Rilpivirin plus orales Cabotegravir erhielten, war die Erhöhung der Transaminasenwerte auf eine vermutete arzneimittelbe­dingte Lebertoxizität zurückzuführen; diese Veränderungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Geringe, nicht progrediente Erhöhungen des Gesamtbilirubins (ohne klinischen Ikterus) wurden bei der Behandlung mit Rilpivirin plus Cabotegravir beobachtet. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen, da sie wahrscheinlich die Konkurrenz zwischen Cabotegravir und unkonjugiertem Bilirubin in Bezug auf einen gemeinsamen Stoffwechselweg (UGT1A1) widerspiegeln.

Bei klinischen Studien mit Rilpivirin plus Cabotegravir wurden erhöhte Lipasen beobachtet. Eine Lipaseerhöhung der Grade 3 und 4 trat bei Rilpivirin plus Cabotegravir mit einer höheren Inzidenz im Vergleich zur CAR auf. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch und führten nicht zum Absetzen von Rilpivirin plus Cabotegravir. In der Studie ATLAS-2M wurde ein Fall von tödlicher Pankreatitis mit Grad 4 Lipaseerhöhung und Störfaktoren (einschließlich Pankreatitis in der Anamnese) berichtet, bei dem die Kausalität zum Injektionsschema nicht ausgeschlossen werden konnte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von REKAMBYS vor. Bei einer Überdosierung sollte der Patient unterstützend und wie klinisch indiziert behandelt werden, gegebenenfalls mit Überwachung der Vitalparameter und des EKGs (QT-Intervall). Da Rilpivirin in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Dialyse erheblich eliminiert wird.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AG05

Wirkmechanismus

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-nichtnukleosi­discher Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) von HIV-1. Die Aktivität von Rilpivirin wird durch eine nicht-kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNAPolymerasen a, ß und y.

Antivirale Aktivität in vitro

Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2.510 bis 10.830 nM (920 bis 3.970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirin aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.

Des Weiteren hat Rilpivirin antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) gezeigt.

Resistenz

Unter Berücksichtigung aller verfügbaren in-vitro -Daten und der bei nicht vorbehandelten Patienten unter oralem Rilpivirin erhobenen in-vivo -Daten könnten folgende Resistenz-assoziierten Mutationen, wenn sie bei Baseline vorliegen, die Aktivität von Rilpivirin beeinflussen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.

In Zellkultur

Ausgehend von Viren vom HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtyps sowie von NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die am häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, waren L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

Virussupprimierte Patienten

Die Zahl der Studienteilnehmer, die die Kriterien für ein bestätigtes virologisches Versagen (CVF) erfüllten, war in den gepoolten Phase-III-Studien ATLAS und FLAIR gering. Hier wiesen nach 48 Wochen 7 Patienten, die Rilpivirin plus Cabotegravir erhalten hatten (7/591; 1,2 %) und 7 Patienten, die auf ihrem aktuellen antiretroviralen Therapieschema verblieben waren (7/591; 1,2 %) ein CVF auf. In der Gruppe unter Rilpivirin plus Cabotegravir wiesen in der gepoolten Analyse 5/591 Patienten (0,8 %) eine Resistenzentwic­klung auf: 5/591 (0,8 %) und 4/591 (0,7 %) mit Resistenz-assoziierten Mutationen gegen Rilpivirin (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] oder E138K [n=2]) und/oder Cabotegravir (G140R [n=1], Q148R [n=2] oder N155H [n=1]). Die 4 Patienten mit CVF bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der Studie FLAIR hatten HIV-1-Subtyp A1 (n=3) oder AG (n=1). Ein Patient mit CVF in der Studie FLAIR hat nie eine Injektion erhalten. Die 3 Patienten mit CVF bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der Studie ATLAS wiesen den HIV-1-Subtyp A, A1 oder AG auf. Bei 2 dieser 3 Patienten mit CVF wurden die bei Versagen beobachteten mit Rilpivirin-Resistenz assoziierten Mutationen auch bei Baseline in HIV-1-DNA in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) nachgewiesen.

In der Studie ATLAS-2M erfüllten 10 Patienten die Kriterien für ein CVF bis Woche 48: 8/522 (1,5 %) im Q8W-Arm und 2/523 (0,4 %) im Q4W-Arm. In der Q8W-Gruppe entwickelten 5/522 (1,0 %) eine Resistenz: 4/522 (0,8 %) und 5/522 (1,0 %) jeweils mit Resistenz-assoziierten Mutationen gegen Rilpivirin (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] oder Y188L [n=1]) bzw. Cabotegravir (Q148R [n=3] oder N155H [n=4]). In der Q4W-Gruppe entwickelten 2/523 (0,4 %) eine Resistenz: 1/523 (0,2 %) und 2/523 (0,4 %) jeweils mit Resistenz-assoziierten Mutationen gegen Rilpivirin (K101E [n=1], M230L [n=1]) und/oder Cabotegravir (E138K [n=1], Q148R [n=1] oder N155H [n=1]). Bei Baseline wiesen im Q8W-Arm 5 Patienten Resistenz-assoziierte Mutationen gegen Rilpivirin und 1 dieser Patienten eine Resistenz-assoziierte Mutation gegen Cabotegravir auf. Keiner der Patienten im Q4W-Arm wies bei Baseline eine mit Resistenz-assoziierte Mutation gegen Rilpivirin oder Cabotegravir auf. Die 10 Patienten mit CVF bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der ATLAS-2M-Studie wiesen den HIV-1 Subtyp A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) oder Komplex (n=1) auf.

Kreuzresistenz

Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen

In einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Mutation an den mit NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen, darunter die am häufigsten gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin antivirale Aktivität gegen 64 (96 %) dieser Stämme. Die einzigen mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbundenen Resistenz-assoziierten Mutationen waren: K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Mutation allein führte nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombination von K103N und L100I zu einer 7-fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.

Rekombinante klinische Isolate

Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC < BCO) gegenüber 62 % der 4.786 rekombinanten klinischen HIV-1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.

Bei virussupprimierten Patienten

In der Analyse nach Woche 48 der Phase-III-Studien ATLAS und FLAIR hatte sich bei 5/7 Patienten mit virologischem Versagen eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin entwickelt. Bei diesen 5 Patienten wurde eine phänotypische Kreuzresistenz gegen Efavirenz (n=4), Etravirin (n=3) und Nevirapin (n=4) beobachtet.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, Placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady-State ergaben sich keine Auswirkungen von oralem Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall. Die Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin nach REKAMBYS-Injektionen sind vergleichbar mit denen, die mit oralem Rilpivirin in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erreicht werden. REKAMBYS ist bei der empfohlenen Dosis von 600 mg einmal monatlich oder 900 mg alle 2 Monate nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert.

Bei der Untersuchung supratherapeu­tischer oraler Rilpivirin-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95 %) Differenzen gegenüber Placebo beim QTcF-Intervall nach Bereinigung der Baseline-Werte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-State-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg oralem Rilpivirin führte zu einer mittleren Cmax, die jeweils ungefähr um das 4,4– bzw. 11,6-Fache höher war als die mittlere Steady-State-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal monatlich 600 mg REKAMBYS beobachtet wurde. Eine Steady-State-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg oralem Rilpivirin führte zu einer mittleren Cmax, die jeweils ungefähr um das 4,1– bzw. 10,7-Fache höher war, als die mittlere Steady-State-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von 900 mg REKAMBYS alle zwei Monate beobachtet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Monatliche Injektionen

Die Wirksamkeit von REKAMBYS in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, aktiv-kontrollierten, parallelarmigen, offenen Nichtunterlegen­heitsstudien der Phase III, FLAIR (201584) und ATLAS (201585), untersucht. Die Analyse des primären Endpunkts wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten den Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

Virologisch supprimierte Patienten (nach einer Vortherapie mit Dolutegravir-basierter Behandlung für 20 Wochen)

In der Studie FLAIR erhielten 629 HIV-1-infizierte Patienten, die zuvor noch keine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten hatten, 20 Wochen lang ein Behandlungsschema, das Dolutegravir, einen Integrase-Inhibitor (INI), enthielt (entweder Dolutegravir/A­bacavir/Lamivu­din oder Dolutegravir + 2 andere nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wenn die Patienten HLA-B*5701-positiv waren). Patienten, die virussupprimiert waren (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, n=566), wurden dann randomisiert (1:1) und erhielten entweder Rilpivirin plus Cabotegravir oder weiterhin das aktuelle antiretrovirale Therapieschema (CAR). Die Patienten, die zum Behandlungsschema mit Rilpivirin plus Cabotegravir randomisiert worden waren, begannen die Behandlung mit einer oralen Einleitungsdosis mit einer Cabotegravir-Tablette (30 mg) plus einer Rilpivirin-Tablette (25 mg) einmal täglich über mindestens 4 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit einer monatlichen Cabotegravir-Injektion (Monat 1: 600 mg, ab Monat 2: 400 mg) plus einer monatlichen Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg, ab Monat 2: 600 mg) über bis zu 96 Wochen.

Virologisch supprimierte Patienten (bei antiretroviraler Vortherapie (ART) seit mindestens 6 Monaten stabil)

In der Studie ATLAS wurden 616 HIV-1-infizierte Patienten, die bereits mit einer antiretroviralen ART vorbehandelt worden waren, und (mindestens 6 Monate lang) virussupprimiert waren (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) randomisiert (1:1) und erhielten daraufhin entweder Rilpivirin plus Cabotegravir oder weiterhin das aktuelle antiretrovirale Therapieschema (CAR). Die Patienten, die zum Behandlungsschema mit Rilpivirin plus Cabotegravir randomisiert worden waren, begannen die Behandlung mit einer oralen Einleitungsdosis mit einer Cabotegravir-Tablette (30 mg) plus einer Rilpivirin-Tablette (25 mg) einmal täglich über mindestens 4 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit einer monatlichen Cabotegravir-Injektion (Monat 1: 600 mg, ab Monat 2: 400 mg) plus einer monatlichen Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg, ab Monat 2: 600 mg) über 44 weitere Wochen. In der Studie ATLAS erhielten 50 %, 17 % und 33 % der Patienten bei Baseline vor der Randomisierung entweder eine NNRTI-, PI- oder INI-Behandlung als dritte Wirkstoffklasse; dies war in allen Behandlungsarmen vergleichbar.

Gepoolte Phase-III-Studien

In der gepoolten Analyse betrug das mediane Baseline-Alter der Patienten im Behandlungsarm, der Rilpivirin plus Cabotegravir erhielt, 38 Jahre, 27 % der Patienten waren weiblich, 27 % waren nichtweiß, 1 % war > 65 Jahre alt und 7 % hatten eine CD4±Zellzahl von weniger als 350 Zellen/mm3; diese Merkmale waren in allen Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt beider Studien war der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In einer gepoolten Analyse der beiden Phase-III-Studien war das Behandlungsschema mit Rilpivirin plus Cabotegravir in Bezug auf den Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine Plasmaviruslast von HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml (1,9 % bzw. 1,7 %) aufwiesen, der CAR nicht unterlegen. Die adjustierte Behandlungsdif­ferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir und CAR (0,2; 95 %-KI: –1,4; 1,7) erfüllte das Kriterium für Nichtunterlegenheit (obere Grenze des 95 %-KI unter 4 %) [siehe Tabelle 8].

Der primäre Endpunkt und andere Ergebnisse der Woche 48, einschließlich der Ergebnisse nach wichtigen Basisfaktoren für FLAIR, ATLAS und gepoolte Daten sind in Tabelle 8 und Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 8 Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien FLAIR

und ATLAS in Woche 48 (Snapshot-Analyse)

	FLAIR		ATLAS		Gepoolte Daten
	RPV+ CAB N=283	CAR N=283	RPV+ CAB N=308	CAR N=308	RPV+ CAB N=591	CAR N=591
HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml'	6 (2,1)	7 (2,5)	5 (1,6)	3 (1,0)	11 (1,9)	10 (1,7)
Behandlungsdif­ferenz, % (95 %-KI)	–0,4 (-2,8; 2,1)		0,7 (-1,2; 2,5)		0,2 (-1,4; 1,7)
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml	265 (93,6)	264 (93,3)	285 (92,5)	294 (95,5)	550 (93,1)	558 (94,4)
Behandlungsdif­ferenz, % (95 %-KI)	0,4 (-3,7; 4,5)		–3,0 (-6,7; 0,7)		–1,4 (-4,1; 1,4)
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfen­ster in Woche 48	12 (4,2)	12 (4,2)	18 (5,8)	11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Gründe
Abbruch der Studie bzw. Absetzen der Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod	8 (2,8)	2 (0,7)	11 (3,6)	5 (1,6)	19 (3,2)	7 (1,2)
Abbruch der Studie bzw. Absetzen der Studienmedikation aus anderen Gründen	4 (1,4)	10 (3,5)	7 (2,3)	6 (1,9)	11 (1,9)	16 (2,7)
Fehlende Daten im Untersuchungsfen­ster, aber weiterhin in der Studie	0	0	0	0	0	0

* Adjustierte um Baseline-Stratifizierun­gsfaktoren.

^ Umfasst Patienten, die die Studie wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und die abgebrochen haben,

aber nicht virussupprimiert waren.

N=Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI=Konfidenzin­tervall, CAR=aktuelle antiretrovirale Therapie, RPV=Rilpivirin, CAB=Cabotegravir.

Tabelle 9 Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml in

Woche 48 für wichtige Ausgangsfaktoren (Snapshot-Ergebnisse)

Baseline-Faktoren		Gepoolte Daten der Studien FLAIR und ATLAS
		RPV+CAB N=591 n/N (%)	CAR N=591 n/N (%)
Baseline CD4+ (Zellen/mm3)	<350 > 350 bis <500 >500	0/42 5/120 (4,2) 6/429 (1,4)	2/54 (3,7) 0/117 8/420 (1,9)
Geschlecht	Männlich Weiblich	6/429 (1,4) 5/162 (3,1)	9/423 (2,1) 1/168 (0,6)
Ethnische Zugehörigkeit	Weiß Schwarzafrika­nisch/Afroame­rikanisch Asiatisch/Sonstige	9/430 (2,1) 2/109 (1,8) 0/52	7/408 (1,7) 3/133 (2,3) 0/48
BMI	<30 kg/m2 >30 kg/m2	6/491 (1,2) 5/100 (5,0)	8/488 (1,6) 2/103 (1,9)
Alter (in Jahren)	<50 >50	9/492 (1,8) 2/99 (2,0)	8/466 (1,7) 2/125 (1,6)
Antivirale Therapie bei Baseline zum Zeitpunkt der Randomisierung	PI INI NNRTI	1/51 (2,0) 6/385 (1,6) 4/155 (2,6)	0/54 9/382 (2,4) 1/155 (0,6)

BMI=Body-Mass-Index, PI=Protease-Inhibitor, INI=Integrase-Inhibitor, NNRTI=nichtnu­kleosidischer Reverse-

Transkriptase-Inhibitor, RPV=Rilpivirin, CAB=Cabotegravir, CAR=aktuelle antiretrovirale Therapie

In den Studien FLAIR und ATLAS waren die Behandlungsdif­ferenzen bei allen Merkmalen bei Baseline (CD4±Zellzahl, Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, BMI, dritte Wirkstoffklasse bei Baseline) vergleichbar.

Woche 96 FLAIR

In der Studie FLAIR blieben die Ergebnisse nach 96 Wochen konsistent mit den Ergebnissen nach 48 Wochen. Der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml in der Behandlungsgruppe, die Rilpivirin plus Cabotegravir (n=283) und CAR (n=283) erhielt, betrug 3,2 % bzw. 3,2 % (adjustierte Behandlungsdif­ferenz zwischen REKAMBYS plus Cabotegravir und CAR [0,0; 95 %-KI: –2,9; 2,9]). Der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in der Behandlungsgruppe, die REKAMBYS plus Cabotegravir und CAR erhielt, betrug 87 % bzw. 89 % (adjustierte Behandlungsdif­ferenz zwischen REKAMBYS plus Cabotegravir und CAR [-2,8; 95 %-KI: –8,2; 2,5]).

Woche 124 FLAIR Direkte Einleitung mit Injektion im Vergleich zu oraler Einleitungsphase

In der Studie FLAIR wurde in Woche 124 eine Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten durchgeführt, die sich in Woche 100 für eine Umstellung von Abacavir/Dolu­tegravir/Lami­vudin auf Rilpivirin plus Cabotegravir mit oder ohne orale Einleitungsphase in der Verlängerungsphase entschieden hatten, wobei eine Gruppe mit oraler Einleitungsphase und eine Gruppe mit direkter Einleitung mit Injektion gebildet wurde.

In Woche 124 betrug der Anteil der Teilnehmer mit einer Plasma-HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml in der Gruppe mit oraler Einleitungsphase 1/121 (0,8 %) und in der Gruppe mit direkter Einleitung mit Injektion 1/111 (0,9 %). Die virologischen Suppressionsraten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) waren in der Gruppe mit oraler Einleitungsphase (113/121 [93,4 %]) und in der Gruppe mit direkter Einleitung mit Injektion (110/111 [99,1 %]) vergleichbar.

Zweimonatliche Injektionen

Virologisch supprimierte Patienten (bei antiretroviraler Vortherapie (ART) seit mindestens 6 Monaten stabil)

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Rilpivirin-Injektion, die alle 2 Monate angewendet wird, wurde in der randomisierten, multizentrischen, parallelarmigen, offenen Phase-IIIb-Studie, ATLAS-2M (207966), zum Nachweis der Nichtunterlegenheit untersucht. Die Analyse des primären Endpunkts wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten den Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

In der Studie ATLAS-2M wurden 1.045 HIV-1-infizierte, mit ART vorbehandelte, virussupprimierte Patienten randomisiert (1:1) und erhielten ein Behandlungsschema mit einer Rilpivirin-Injektion in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion, das entweder alle 2 Monate oder monatlich angewendet wurde. Patienten, die anfänglich nicht mit Cabotegravir/Ril­pivirin behandelt wurden, erhielten eine orale Einleitungsbe­handlung, bestehend aus einer Rilpivirin-Tablette (25 mg) plus einer Cabotegravir-Tablette (30 mg) täglich, über mindestens 4 Wochen. Patienten, die zu monatlichen Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg, ab Monat 2: 600 mg) und Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg, ab Monat 2: 400 mg) randomisiert worden waren, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Patienten, die zu zweimonatlichen Rilpivirin-Injektionen (900 mg in den Monaten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) und Cabotegravir-Injektionen (600 mg in den Monaten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) randomisiert worden waren, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Vor der Randomisierung erhielten 63 %, 13 % und 24 % der Patienten Rilpivirin plus Cabotegravir für 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. > 24 Wochen.

Bei Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 42 Jahre, 27 % waren weiblich, 27 % waren nicht-weiß, 4 % waren > 65 Jahre alt und 6 % hatten eine CD4±Zellzahl von weniger als 350 Zellen/mm3; diese Merkmale waren in allen Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt in der Studie ATLAS-2M war der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In der Studie ATLAS-2M war zweimonatliches Rilpivirin plus Cabotegravir monatlichem Cabotegravir und Rilpivirin in Bezug auf den Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml (1,7 % bzw. 1,0 %) in Woche 48 nicht unterlegen. Die adjustierte Behandlungsdif­ferenz zwischen zweimonatlichem und monatlichem Cabotegravir plus Rilpivirin (0,8; 95 %-KI: –0,6; 2,2) erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (obere Grenze des 95 %-KI unter 4 %).

Tabelle 10 Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in der Studie ATLAS-

2M in Woche 48 (Snapshot-Analyse)

	Zweimonatliche Injektion (Q8W)	Monatliche Injektion (Q4W)
	N=522 (%)	N=523 (%)
HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml '	9 (1,7)	5 (1,0)
Behandlungsdif­ferenz, % (95 %-KI)	0,8 (-0,6, 2,2)
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml	492 (94,3)	489 (93,5)
Behandlungsdif­ferenz, % (95 %-KI)	0,8 (—2,1, 3,7)
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfen­ster in Woche 48	21 (4,0)	29 (5,5)
Gründe:
Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod	9 (1,7)	13 (2,5)
Abbruch der Studie aus anderen Gründen	12 (2,3)	16 (3,1)

Fehlende Daten im Untersuchungsfen­ster, aber weiterhin in der Studie

0

0

* Adjustiert nach Baseline-Stratifizierun­gsfaktoren.

f Umfasst Patienten, die die Studie wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und die abgebrochen haben,

während sie nicht virussupprimiert waren.

N=Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI=Konfidenzin­tervall, CAR=aktuelle antiretrovirale Therapie.

Tabelle 11 Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml in

der Studie ATLAS-2M in Woche 48 für wichtige Ausgangsfaktoren (Snapshot- Ergebnisse)

Ausgangsfaktor		Anzahl der HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml/In­sgesamt bewertet (%)
		Zweimonatliche Injektion (Q8W)	Monatliche Injektion (Q4W)
CD4±Zellzahl bei Baseline (Zellen/mm3)	<350	1/35 (2,9)	1/27 (3,7)
	350 bis <500	1/96 (1,0)	0/89
	>500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Geschlecht	Männlich	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
	Weiblich	5/137 (3,5)	0/143
Ethnische Zugehörigkeit	Weiß	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
	Nicht-Weiß	4/152 (2,6)	0/130
	Schwarz/Afroa­merikanisch	4/101 (4,0)	0/90
	Nicht- Schwarz/Afroa­merikanisch	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)
BMI	<30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
	>30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Alter (in Jahren)	<35	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
	35 bis <50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
	>50	2/143 (1,4)	2/139 (1,4)
Vorherige Exposition gegenüber CAB/RPV	Keine	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
	1–24 Wochen	3/69 (4,3)	0/68
	> 24 Wochen	1/126 (0,8)	0/128

BMI=Body-Mass-Index, CAB=Cabotegravir, RPV=Rilpivirin

In der Studie ATLAS-2M waren die Behandlungsdif­ferenzen hinsichtlich des primären Endpunkts nach Baseline-Kriterien (CD4±Lymphozy­tenzahl, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI, Alter und vorherige Exposition gegenüber Cabotegravir/Ril­pivirin) klinisch nicht bedeutend.

Posthoc-Analysen

Multivariable Analysen von gepoolten Phase-III-Studien (ATLAS, FLAIR, ATLAS-2M), einschließlich Daten von 1.039 HIV-infizierten Erwachsenen ohne vorherige Exposition gegenüber Rilpivirin plus Cabotegravir, untersuchten den Einfluss der folgenden Kovariaten: Baseline-Merkmale des Virus und der Studienteilnehmer, Dosierungsschema (Q4W oder Q8W) und Plasmakonzentra­tionen des Wirkstoffs nach Baseline bei Patienten mit CVF unter Verwendung einer Regressionsmo­dellierung mit einem kovariaten Auswahlverfahren. Bis Woche 48 kam es in diesen Studien bei 13/1.039 (1,25 %) der Teilnehmer zu einem CVF, während sie Rilpivirin plus Cabotegravir erhielten.

Vier Kovariate waren signifikant (p < 0,05 für jede adjustierte Odds Ratio) mit einem erhöhten Risiko für ein CVF assoziiert: mit einer Resistenz gegen Rilpivirin assoziierte Mutationen (RAM) bei Baseline, die durch einen proviralen DNA-Genotyp-Test identifiziert wurden, HIV-1-Subtyp A6/A1 (assoziiert mit dem Integrase-L74I-Polymorphismus), Rilpivirin-Talkonzentration 4 Wochen nach der ersten Injektionsdosis, BMI von mindestens 30 kg/m2 (assoziiert mit Cabotegravir-Pharmakokinetik). Andere Kovariate einschließlich Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder andere virale Subtypen (nicht A6/A1) wiesen keine signifikante Assoziation mit CVF auf. Kein Faktor bei

Baseline war, wenn er isoliert vorlag, prädiktiv für ein virologisches Versagen. Allerdings war eine Kombination von mindestens 2 der folgenden Faktoren bei Baseline mit einem erhöhten Risiko für ein CVF verbunden: mit Rilpivirin-Resistenz assoziierte Mutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI >30 kg/m2 (Tabelle 12).

Tabelle 12 Ergebnisse für wichtige Ausgangsfaktoren von Rilpivirin assoziierten Mutationen,

HIV-1 Subtyp A6/A1	1 und BMI > 30 kg/m2 in Woche 48
Ausgangsfaktor (Anzahl)	Virologische Erfolge2	Bestätigtes virologisches Versagen (%)3
0	694/732 (94,8)	3/732 (0,41)
1	261/272 (96,0)	1/272 (0,37)4
>2	25/35 (71,4)	9/35 (25,7)5
Insgesamt (95 % Konfidenzintervall)	980/1.039 (94,3) (92,74 %, 95,65 %)	13/1.039 (1,25) (0,67 %, 2,13 %)

1 HIV-1-Subtyp A1– oder A6-Klassifikation basierend auf der Los Alamos HIV-Sequenzdatenbank (Juni 2020)

2Basierend auf dem FDA-Snapshot-Algorithmus von RNA < 50 Kopien/ml

3Definiert als zwei aufeinanderfolgende Messungen von HIV-RNA > 200 Kopien/ml

4Positiver prädiktiver Wert (PPV) < 1 %; Negativer prädiktiver Wert (NPV) 98 %; Sensitivität 8 %; Spezifität 74 %

5PPV 26 %; NPV 99,6 %; Sensitivität 69 %; Spezifität 97,5 %

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für REKAMBYS zur Injektion eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von HIV-1-Infektionen gewährt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von REKAMBYS wurden an gesunden und HIV-1-infizierten erwachsenen Studienteilnehmern untersucht.

Tabelle 13 Population­spharmakokine­tische Parameter nach einmal täglich oral

eingenommenem Rilpivirin und nach der Einleitung von monatlichen oder zweimonatlichen fortgesetzten intramuskulären Injektionen von REKAMBYS

Dosierungsphase	Dosierungsschema	Geometrisches Mittel (5.; 95. Perzentil)
		AUC (0-tau)b (ng^h/ml)	C max (ng/ml)	C taub (ng/ml)
Orale Einleitungsphase	25 mg	2 083	116	79,4
(Lead-in)c	einmal täglich	(1 125;3 748)	(48,6; 244)	(31,8; 177)
Initiierungsin­jektiona,d	900 mg i.m. Anfangsdosis	44 842 (21 712; 87 575)	144 (93,9; 221)	41,9 (21,7; 78,9)
Monatliche Injektiona,e	600 mg i.m. monatlich	68 324 (39 042; 118 111)	121 (68,1; 210)	85,8 (49,6; 147)
Zweimonatliche	900 mg i.m.	132 450	138	68,9
Injektiona,e	alle zwei Monate	(76 638; 221 783)	(80,6; 228)	(38,0; 119)

aBasierend auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus dem pharmakokinetischen Modell der Rilpivirin-i.m.-Population (gepoolte Daten der Studien FLAIR, ATLAS und ATLAS-2M).

btau ist das Dosierungsinter­vall: 24 Stunden für orale; 1 oder 2 Monate für monatliche oder zweimonatliche i.m. Injektionen.

cFür orales Rilpivirin repräsentiert Ctau die beobachteten gepoolten Daten der Studien FLAIR, ATLAS und ATLAS-2M, AUC(0-tau) und Cmax repräsentieren pharmakokinetische Daten aus Phase-III-Studien mit oralem Rilpivirin.

dBei Anwendung mit oraler Einleitung spiegelt die Cmax der Initiierungsin­jektion in erster Linie die orale Dosierung wider, da die erste Injektion am selben Tag wie die letzte orale Dosis angewendet wurde. Bei Anwendung ohne orale Einleitung (direkt mit Injektion, n = 110) betrug der beobachtete geometrische Mittelwert (5.; 95. Perzentil) der Cmax von Rilpivirin (1 Woche nach der Initiierungsin­jektion) 68,0 ng/ml (27,5; 220) und die Ctau 48,9 ng/ml (17,7; 138).

eDaten der Woche 48.

Resorption

Die Depot-Injektion von Rilpivirin zeigt eine Resorptionsraten-begrenzte Kinetik (d. h. Flip-FlopPharmakoki­netik), die aus der langsamen Resorption aus dem Gluteus-Muskel in den systemischen Kreislauf resultiert und zu anhaltenden Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin führt.

Nach einer einzigen intramuskulären Dosis sind die Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin am ersten Tag nachweisbar und steigen allmählich an, die maximale Plasmakonzentration wird nach einem Median von 3–4 Tagen erreicht. Rilpivirin wurde nach Anwendung einer Einzeldosis REKAMBYS bis zu 52 Wochen oder länger im Plasma nachgewiesen. Nach 1 Jahr monatlicher oder zweimonatlicher Injektionen werden etwa 80 % der pharmakokinetischen Verfügbarkeit im SteadyState von Rilpivirin erreicht.

Die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Plasma steigt im Verhältnis oder etwas weniger als im Verhältnis zur Dosis nach einmaligen und wiederholten intramuskulären Injektionen mit Dosen zwischen 300 mg und 1.200 mg.

Verteilung

Rilpivirin wird in vitro zu etwa 99,7 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse wurde das typische scheinbare Volumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) für Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung auf 132 l geschätzt, was eine mäßige Verteilung im peripheren Gewebe widerspiegelt.

Rilpivirin ist im Liquor (CSF) nachweisbar. Bei HIV-1-infizierten Studienteilnehmern, die ein Behandlungsschema bestehend aus Rilpivirin- und Cabotegravir-Injektionen erhielten, betrug das mediane Rilpivirin-Konzentration­sverhältnis von Liquor zu Plasma (n=16) 1,07 bis 1,32 % (Bereich: nicht quantifizierbar bis 1,69 %). In Übereinstimmung mit den therapeutischen Rilpivirin-Konzentrationen im Liquor betrug die HIV-1-RNA im Liquor (n=16) < 50 Kopien/ml bei 100 % und < 2 Kopien/ml bei 15/16 (94 %) der Patienten. Zum selben Zeitpunkt betrug die HIV-1-RNA im Plasma (n=18) < 50 Kopien/ml bei 100 % und < 2 Kopien/ml bei 12/18 (66,7 %) der Patienten.

Biotransformation

In-vitro- Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich oxidativ über das Cytochrom-P450-(CYP)3A-System metabolisiert wird.

Elimination

Die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Rilpivirin nach der Anwendung von REKAMBYS ist durch die Resorptionsrate begrenzt und wurde auf 13–28 Wochen geschätzt.

Die scheinbare Plasma-Clearance (CL/F) von Rilpivirin wurde auf 5,08 l/Std. geschätzt.

Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 14C-Rilpivirin konnten durchschnittlich 85 % der Radioaktivität in den Fäzes und 6,1 % im Urin gefunden werden. In den Fäzes lag der Anteil des unveränderten Rilpivirin bei durchschnittlich 25 % der angewendeten Dosis. Im Urin wurden lediglich Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 % der Dosis) festgestellt.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Es wurden in Hinblick auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin keine klinisch relevanten Unterschiede nach intramuskulärer (i.m.) Anwendung zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung beobachtet.

BMI

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des BMI auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung beobachtet.

Ältere Patienten

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung beobachtet. Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten für Rilpivirin vor.

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht. Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Nieren ist vernachlässigbar. Für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte REKAMBYS mit Vorsicht angewendet werden, da die Plasmakonzentra­tionen aufgrund der veränderten Resorption, Verteilung und/oder Metabolisierung des Wirkstoffes, die sich aus der Nierendysfunktion ergeben, erhöht sein können. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von REKAMBYS mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Da Rilpivirin in hohem Maße plasmaprotein­gebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse erheblich eliminiert wird (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Rilpivirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse A) mit 8 passenden Kontrollen und 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse B) mit 8 passenden Kontrollen verglichen wurden, war die Verfügbarkeit von oralem Rilpivirin bei mehrfacher Gabe bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung 47 % und bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung 5 % höher. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei mäßiger Leberfunktion­sstörung die Verfügbarkeit von pharmakologisch aktivem, ungebundenen Rilpivirin signifikant erhöht ist. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen, es wird jedoch zur Vorsicht geraten. REKAMBYS wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht. Deshalb wird REKAMBYS für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Koinfektion

Eine populationsspe­zifische pharmakokinetische Analyse ergab, dass eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus keine klinisch relevante Auswirkung auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach oraler Anwendung hat.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren wurde mit REKAMBYS nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Alle Studien wurden mit Rilpivirin zur oralen Anwendung durchgeführt mit Ausnahme der Studien zur lokalen Verträglichkeit von REKAMBYS-Injektionen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Nagern wurde Lebertoxizität beobachtet, die mit einer Induktion von Leberenzymen verbunden war. Bei Hunden wurden Cholestase-ähnliche Effekte beobachtet.

Reproduktionsto­xikologische Studien

Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf relevante embryonale oder fetale Toxizität oder eine Wirkung auf die Fortpflanzungsfun­ktion ergeben. Es zeigte sich keine Teratogenität von oralem Rilpivirin bei Ratten und Kaninchen. Die Verfügbarkeit mit den embryo-fetalen No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAEL) bei Ratten und Kaninchen war > 12– bzw. > 57-fach höher als die Verfügbarkeit bei Menschen bei der maximalen empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich bei HIV-1-infizierten Patienten bzw. der intramuskulären Injektion mit einer Dosis von 600 mg oder 900 mg Rilpivirin als Depot-Injektionssus­pension.

Karzinogenität und Mutagenität

Das karzinogene Potenzial von Rilpivirin wurde mittels oraler Anwendung über Sonden an Mäuse und Ratten über bis zu 104 Wochen untersucht. Bei den niedrigsten in den Karzinogenitätsstu­dien getesteten Dosen betrug die systemische Verfügbarkeit von Rilpivirin (auf Grundlage der AUC) bezogen auf die beim Menschen beobachtete Verfügbarkeit mit der maximalen empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich) bei HIV-1-infizierten Patienten bzw. der intramuskulären Injektion mit einer Dosis von 600 mg oder 900 mg Rilpivirin als Depot-Injektionssus­pension das > 17-fache (Mäuse) und > 2-fache (Ratten). Bei Ratten kam es nicht zu behandlungsbe­dingten Neoplasien. Bei Mäusen induzierte Rilpivirin hepatozelluläre Neoplasien sowohl bei Männchen als auch bei Weibchen. Die beobachteten hepatozellulären Befunde bei Mäusen könnten nagerspezifis­ch sein.

Rilpivirin wurde sowohl im In-vitro -Ames-Reverse-Mutations-Test als auch im In-vitro -Maus-Lymphom-Klastogenitätstest negativ getestet, und zwar sowohl mit als auch ohne Zugabe eines Stoffwechselak­tivierungssys­tems. Rilpivirin induzierte in vivo im Mikronukleustest bei Mäusen keine Chromosomenschädi­gung.

Lokale Verträglichkeit von REKAMBYS

Nach langfristiger wiederholter intramuskulärer Anwendung von REKAMBYS bei Hunden und Minischweinen wurde ein leichtes, kurzzeitiges (d. h. 1–4 Tage bei Minischweinen) Erythem beobachtet, und bei der Nekropsie wurden weiße Ablagerungen an den Injektionsstellen festgestellt, begleitet von einer Schwellung und Verfärbung der drainierenden Lymphknoten. Die mikroskopische Untersuchung zeigte eine Makrophagenin­filtration und eosinophile Ablagerungen an den Injektionsstellen. Eine Makrophagen-Infiltrationsre­aktion wurde auch in den drainierenden/re­gionalen Lymphknoten festgestellt. Diese Befunde wurden eher als Reaktion auf das abgelagerte Material denn als Manifestation einer lokalen Irritation betrachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Poloxamer 338

Citronensäure-Monohydrat

Glucose-Monohydrat

Natriumdihydro­genphosphat 1 H2O

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts und Sicherstellung der Isotonie)

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit 3 jahre

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Nachdem die Suspension in die Spritze aufgezogen wurde, sollte die Injektion so schnell wie möglich angewendet werden, kann aber bis zu 2 Stunden in der Spritze verbleiben. Wenn 2 Stunden überschritten werden, müssen das Arzneimittel, die Spritze und die Nadel entsorgt werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gebracht werden. Die Durchstechflasche kann jedoch bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur im Umkarton bleiben. Wird sie nach 6 Stunden nicht verwendet, muss sie entsorgt werden (siehe Abschnitt 6.3).

6.5 art und inhalt des behältnisses

Glas-Durchstechflasche, Typ I.

600 mg-Packung

Jede Packung enthält eine klare 4-ml-Durchstechflasche aus Glas mit einem Stopfen aus ButylElastomer und einem Aluminium-Deckel mit Kunststoff-Flip-Off-Verschluss, 1 Spritze (0,2 ml-Graduierung), 1 Adapter für die Durchstechflasche und 1 Injektionsnadel (23 Gauge, HA Zoll).

900 mg-Packung

Jede Packung enthält eine klare 4-ml-Durchstechflasche aus Glas mit einem Stopfen aus ButylElastomer und einem Aluminium-Deckel mit Kunststoff-Flip-Off-Verschluss, 1 Spritze (0,2 ml-Graduierung), 1 Adapter für die Durchstechflasche und 1 Injektionsnadel (23 Gauge, 1*ä Zoll).

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die vollständige Anweisung für die Anwendung und die Handhabung von REKAMBYS finden Sie in der Gebrauchsinfor­mation (siehe Hinweise zur Handhabung).

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

600 mg: EU/1/20/1482/001

900 mg: EU/1/20/1482/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Dezember 2020