Riastap 1 g - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Riastap® 1 g

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Riastap ist ein Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung zur intravenösen Anwendung und enthält pro Flasche 1 g humanes Fibrinogen.

Das mit 50 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Produkt enthält ca. 20 mg/ml humanes Fibrinogen.

Die Menge an gerinnungsfähigem Fibrinogen wird entsprechend der Ph. Eur. Monographie für humanes Fibrinogen bestimmt.

Sonstige Bestandteile: Natrium bis zu 164 mg (7,1 mmol) pro Flasche.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Weißes Pulver

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung von Blutungen bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie mit Blutungsneigung.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie soll unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.

Dosierung

Dosierung und Dauer der Substitutionsthe­rapie richten sich nach dem Schweregrad des Fibrinogenmangels, nach Ort und Ausmaß der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Der (funktionale) Fibrinogenspiegel sollte bestimmt werden, um die individuelle Dosierung zu berechnen. Die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten für jeden Patienten individuell ermittelt werden durch regelmäßige Bestimmung des plasmatischen Fibrinogenspiegels, sowie durch eine kontinuierliche Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten und anderer Substitutionsthe­rapien.

Der normale Fibrinogenspiegel im Plasma liegt im Bereich von 1,5 – 4,5 g/l. Der kritische plasmatische Fibrinogenspiegel, ab welchem Blutungen auftreten können, liegt bei ungefähr 0,5 – 1,0 g/l. Im Falle von größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionsthe­rapie mit Hilfe von spezifischen Blutgerinnungstests unerlässlich.

Initiale Dosis

Wenn der Fibrinogenspiegel des Patienten nicht bekannt ist, beträgt die empfohlene Dosis für eine intravenöse Anwendung 70 mg pro kg Körpergewicht (KG).

Nachfolgende Dosis

Der gewünschte Plasmaspiegel (1 g/l) für kleinere Blutungsereignisse (z.B. Epitaxis, intramuskuläre Blutungen oder Menorrhagie) sollte für mindestens drei Tage aufrechterhalten werden. Der gewünschte Plasmaspiegel (1,5 g/l) für größere Blutungsereignisse (z.B. Kopfverletzungen oder intrakranielle Blutungen) sollte für mindestens sieben Tage aufrechterhalten werden.

Fibrinogendosis = [gewünschter Plasmaspiegel (g/l) – gemessener Spiegel ( g/l)] (mg/kg KG) 0,017 (g/l pro mg/kg KG)

Dosierung bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern

Es liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien zur Dosierung von Riastap bei Kindern vor. Daraus, sowie aus langjährigen klinischen Erfahrungen mit Fibrinogenpräpa­raten, ergibt sich, dass bei der Behandlung von Kindern die gleichen Dosierungsempfeh­lungen gelten wie bei Erwachsenen.

Art und Dauer der Anwendung

Intravenöse Infusion oder Injektion.

Riastap ist, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben, zu lösen. Die gebrauchsfertige Lösung sollte vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur angewärmt werden und langsam intravenös mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit injiziert oder infundiert werden. Die Injektions- oder Infusionsgeschwin­digkeit soll ca. 5 ml pro Minute nicht überschreiten.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Es besteht ein Thromboserisiko wenn Patienten mit kongenitalem Mangel mit humanem Fibrinogenkon­zentrat behandelt werden, insbesondere bei der Gabe hoher Dosen sowie bei wiederholter Dosierung. Patienten, die humanes Fibrinogenkon­zentrat erhalten, sollen engmaschig auf Zeichen oder Symptome einer Thrombose überwacht werden.

Der mögliche Nutzen einer Therapie mit humanem Fibrinogenkon­zentrat soll bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Myokardinfarkt, Lebererkrankungen, vor und nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit Risiko einer Thromboembolie oder Verbrauchskoa­gulopathie gegen das Risiko thromboembolischer Komplikationen abgewogen werden. Vorsicht und eine enge Überwachung sind ebenfalls geboten.

Bei Auftreten von allergoiden/a­naphylaktoiden Reaktionen ist die Injektion/Infusion sofort abzusetzen. Bei einem anaphylaktischen Schock sind die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung zu beachten.

Riastap enthält bis zu 164 mg (7,1 mmol) Natrium pro Flasche. Dies entspricht 11,5 mg (0,5 mmol) Natrium pro kg Körpergewicht des Patienten, wenn die empfohlene initiale Dosis von 70 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Im Falle einer Substitutionsthe­rapie mit Gerinnungsfaktoren wurden bei anderen kongenitalen Mangelerkrankungen Antikörperreak­tionen beobachtet. Zur Zeit liegen hierzu aber keine Daten für Fibrinogen vor.

Virussicherheit

Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskran­kheiten, die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Marker für Infektionen, sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschrit­te zur Inaktivierung/E­liminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV und für das nicht umhüllte Virus HAV.

Für andere, nicht-umhüllte Viren, wie z. B. Parvovirus B19, können die getroffenen Maßnahmen von eingeschränktem Wert sein.

Parvovirus B19 Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fetale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkran­kheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.

Für Patienten, die regelmäßig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und B empfohlen.

Es wird auf die Dokumentation­spflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es sind bisher keine Wechselwirkungen von humanem Fibrinogenkon­zentrat mit anderen Arzneimitteln bekannt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft:

Reproduktionsstu­dien mit Tieren wurden mit Riastap nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Da der Wirkstoff humaner Natur/Herkunft ist, wird er in der gleichen Weise wie das körpereigene Protein des Patienten abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, daß diese physiologischen Bestandteile des menschlichen Blutes zu Nebenwirkungen bei der Fortpflanzung oder dem Foetus führen.

Die Sicherheit von Riastap in der Schwangerschaft wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien geprüft.

Klinische Erfahrungen mit Fibrinogenkon­zentrat bei der Behandlung von geburtshilflichen Komplikationen lassen darauf schließen, dass keine schädlichen Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus oder Neugeborenen zu erwarten sind.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt ob Riastap über die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Anwendung von Riastap bei stillenden Frauen wurde nicht in klinischen Studien untersucht.

Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muß entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen werden soll oder die Riastap-Behandlung abgebrochen bzw. darauf verzichtet werden soll. Dabei

sollen der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau gegeneinander abgewogen werden.

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7    Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Riastap hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die Tabelle kombiniert die Nebenwirkungen, die während klinischer Studien beobachtet wurden, mit Post-Marketing-Erfahrungen. Die Häufigkeiten in der Tabelle unten, basieren auf Analysen aus zwei firmengesponserten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Aortenchirurgie mit oder ohne andere chirurgische Maßnahmen [BI3023_2002 (N=61) und BI3023_3002 (N=152)] und wurden entsprechend der nachfolgenden Konventionen berechnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥ 1/100 und < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 und < 1/100); selten (≥ 1/10.000 und < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000). Für spontane PostMarketing gemeldete Nebenwirkungen wurde die Häufigkeit als nicht bekannt eingestuft.

Da diese Studien nur in der begrenzten Population der Aortenchirurgie durchgeführt wurden, ist es möglich, dass die Nebenwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, nicht den Häufigkeiten entsprechen, die in der klinischen Praxis beobachtet werden. Für Nebenwirkungen in klinischen Situationen außerhalb der Studienindikation, sind die Häufigkeiten nicht bekannt.

* In Einzelfällen mit tödlichem Ausgang.

Basierend auf den Resultaten von zwei klinischen Studien (Aortenchirurgie mit oder ohne andere chirurgische Maßnahmen), war die zusammengefasste Häufigkeit von Thromboembolien bei mit Fibrinogen behandelten Probanden niedriger (N=8, 7,4 %) als in der Plazebogruppe. (N=11, 10,4 %).

Informationen zur Virussicherheit siehe Abschnitt “4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51–59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 770, Fax: +49 6103 77 1234, Webseite:anzu­zeigen.

4.9    überdosierung

Zur Vermeidung von Überdosierungen sind regelmäßige Kontrollen des Fibrinogenplas­maspiegels während der Therapie angezeigt (siehe 4.2). Im Falle einer Überdosierung besteht ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Komplikationen.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihämorrhagika, humanes Fibrinogen, ATC-Code: B02B B01

Humanes Fibrinogen (Gerinnungsfaktor I) wird unter dem Einfluss von Thrombin, aktiviertem Gerinnungsfaktor XIII (F XIIIa) und Calciumionen zu einem festen, belastbaren dreidimensionalen Fibrinnetz umgewandelt.

Die Gabe von humanem Fibrinogenkon­zentrat bewirkt einen Anstieg des Fibrinogenspiegels, und kann vorübergehend den Gerinnungsdefekt bei Patienten mit Fibrinogenmangel korrigieren.

Die pivotale Phase II Studie untersuchte die Pharmakokinetik von Einzeldosen (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften) und lieferte Wirksamkeitsdaten anhand der Bestimmung des MCF (maximale Gerinnselfestig­keit) Wertes als Surrogatendpunkt sowie Daten zur Sicherheit.

Für jeden Studienteilnehmer wurde der MCF-Wert vor (baseline) und eine Stunde nach Gabe einer Einzeldosis von 70 mg/kg Körpergewicht Riastap bestimmt. Riastap zeigte einen wirksamen Anstieg des thrombelastome­trisch gemessenen MCF Wertes bei Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie). Die blutstillende Wirksamkeit bei akuten Blutungen, und derenKorrelation mit MCF, werden aktuell in einer postmarketing Studie bestätigt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Humanes Fibrinogen ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigenes Fibrinogen. Im Plasma liegt die biologische Halbwertszeit von Fibrinogen bei 3 bis 4 Tagen. Beim Abbau im Organismus verhält sich Riastap wie das körpereigene Fibrinogen.

Riastap wird intravenös appliziert und ist sofort in einer der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar.

Eine pharmakokinetische Studie untersuchte die Pharmakokinetik vor und nach einer Einfachgabe von humanem Fibrinogenkon­zentrat bei Patienten mit Afibrinogemie. Diese prospektive, offene, unkontrollierte, Multicenterstudie umfasste 5 Frauen und 10 Männer im Alter von 8 bis 61 Jahren (2 Kinder, 3 Jugendliche, 10 Erwachsene). Die mediane Dosierung betrug 77,0 mg/kg KG (Bereich 76,6 – 77,4 mg/kg).

Zur Bestimmung der Fibrinogenaktivität vor Beginn der Infusion bis 14 Tage nach Ende der Infusion wurden Blutproben von 15 Patienten (davon waren 14 Patienten auswertbar) gesammelt. Zusätzlich wurde die inkrementelle in vivo Recovery (IVR; d.h. der maximale Anstieg des Fibrinogenplas­maspiegels pro mg/kg KG Dosis) aus Spiegeln bis zu 4 Stunden nach der Infusion bestimmt. Die mediane inkrementelle IVR war 1,7 (Bereich 1,30 – 2,73) mg/dl pro mg/kg KG. Die nachfolgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Ergebnisse:

Pharmakokinetische Ergebnisse für Fibrinogenakti­vität

t 1/2 = terminale Halbwertszeit

h = Stunde

C max = maximale Fibrinogenkon­zentration im Plasma nach 4 Stunden

AUC = Fläche unter der Plasmakonzentra­tionskurve

Cl = Clearance

MRT = mittlere Verweildauer

V ss = Verteilungsvolumen bei steady state

SD = Standardabweichung

IVR = In vivo Recovery

KG = Körpergewicht

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Nicht-klinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und Toxikologie geben keine Hinweise für besondere Gefährdungen für den Menschen.Präkli­nische Studien mit wiederholten Dosisgaben (chronische Toxizität, Kanzerogenität, Reproduktionsto­xizität) können in herkömmlichen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden, da aufgrund der Verabreichnung heterologer humaner Proteine Antikörper gebildet werden.

6.  pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Human Albumin,

L-Argininhydrochlo­rid,

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes),

Natriumchlorid,

Natriumcitrat.

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arznei-, Verdünnungs- oder Lösungsmitteln außer den im Abschnitt 6.6 genannten, vermischt werden. Ein Standard-Infusionsset wird zur intravenösen Anwendung der bei Raumtemperatur rekonstituierten Lösung empfohlen.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre.

Die physiko-chemische Stabilität für das gelöste Produkt ist für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gelöste Produkt sofort nach Lösung verbraucht werden. Falls das gelöste Produkt nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung 8 Stunden bei Raumtemperatur (max. 25 °C) nicht überschreiten. Das gelöste Produkt nicht im Kühlschrank aufbewahren.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 ° C). Nicht einfrieren! Die Flasche in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Flasche aus farblosem Glas (Typ II Ph. Eur.), verschlossen mit einem latex-freien Gummistopfen (Bromobutyl) und versiegelt mit einer Aluminium/Kun­ststoff-Bördelkappe.

Packung mit 1 g (Abbildung 1)

1. Eine Flasche enthält 1 g humanes Fibrinogen

2. Filter: Pall® Syringe Filter

3. Entnahme-Dorn: Mini-Spike® Dispensing Pin

J'

2

Abbildung 1

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Allgemeine Hinweise

(Niederschlägen/Par­tikeln) sind nicht zu verwenden.

Zubereitung

enthält und mit dem Produkt mitgeliefert wird (Abbildung 2).

Abbildung 2

Abbildung 3

entfernt wurde, die freigelegte Oberfläche nicht mehr berühren.

Abbildung 4

Abbildung 5

Abbildung 6

Abbildung 7

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

CSL Behring GmbH

– Emil-von-Behring-Str. 76

35041 Marburg

– Verkauf Deutschland

Philipp-Reis-Str. 2

65795 Hattersheim

Tel.: +49 6190 75 84810

8.    zulassungsnummern

Riastap® 1 g Zul.-Nr.: PEI.H.04771.01.1

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

3. Dezember 2009

10.    stand der information

März 2024

11.    HERKUNFTSLÄNDER DES BLUTPLASMAS

Belgien, Deutschland, Luxemburg, Ungarn, USA