Ribavirin BioPartners - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. bezeichnung des arzneimittels

Ribavirin BioPartners 200 mg Filmtabletten

• 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Ribavirin BioPartners Filmtablette enthält 200 mg Ribavirin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Runde, weiße, bikonvexe Filmtablette.

4.1 anwendungsgebiete

Ribavirin BioPartners ist indiziert zur Behandlung der chronischen

Hepatitis-C-Virus-(HCV)-Infektion bei Erwachsenen, Kindern ab dem Alter von 3 Jahren und Jugendlichen und darf nur als Teil eines Kombinations-Dosierungsschemas mit Interferon alfa-2b angewendet werden. Ribavirin darf nicht als Monotherapie angewendet werden.

Es liegen keine Informationen zur Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit für die Anwendung von Ribavirin mit anderen Formen von Interferon (d.h. kein alfa-2b) vor.

bination mit Interferon alfa-2b indiziert zur Behandlung ischer Hepatitis C aller Typen mit Ausnahme von Genotyp 1, die ekompensation sind, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte ie virale Ribonukleinsäure HCV-RNA nachweisbar ist (siehe

ahren und Jugendliche : Ribavirin BioPartners ist, in Kombination mit ndlung von Kindern im Alter von 3 Jahren und älter und Jugendlichen mit C aller Typen mit Ausnahme von Genotyp 1 vorgesehen, die nicht vorbehandelt sind, keine Leberdekompensation zeigen und die Serum-HCV-RNA-positiv sind.

Bei der Entscheidung, eine Therapie nicht bis zum Erwachsenenalter zu verschieben, ist unbedingt zu berücksichtigen, dass die Kombinationsthe­rapie eine Hemmung des Wachstums induziert. Es ist unklar, ob diese Wachstumshemmung reversibel ist. Die Entscheidung über eine Behandlung sollte von Fall zu Fall abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

^Patienten, bei denen eine Vorbehandlung versagt hat

Erwachsene: Ribavirin BioPartners ist in Kombination mit Interferon alfa-2b indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zunächst auf eine

Interferon-alfa-Monotherapie angesprochen haben (mit Normalisierung der ALT-Werte am Ende der

Behandlung), jedoch später einen Rückfall erlitten haben (siehe Abschnitt 5.1).

• 4. 2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von chronischer Hepatitis C eingeleitet und überwacht werden.

Ribavirin BioPartners muss in Kombination mit Interferon alfa-2b angewendet werden.

Bitte lesen Sie für spezielle Informationen zur Verordnung des jeweiligen Präparats auch die Fachinformationen (SPC) von Interferon alfa-2b.

Zu verabreichende Dosierung

Die Dosierung von Ribavirin BioPartners basiert auf dem Körpergewicht des Patienten. Die Ribavirin

BioPartners Tabletten werden täglich in zwei geteilten Dosen (morgens und abends) oral mit Nahrung eingenommen.

Erwachsene:

Die Dosierung von Ribavirin BioPartners basiert auf dem Gewicht des Patienten (Tabelle 1 ). Ribavirin BioPartners muss in Kombination mit Interferon alfa-2b (3 Millionen Internationale Einheiten (Mio I.E.) dreimal in der Woche) angewendet werden. Die Wahl der Kombinations-Dosierungsschemata hängt von der Charakteristik des Patienten ab. Das angewendete Dosierungsschema sollte auf der erwarteten Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Kombinationsbe­handlung für den individuellen Patienten basieren (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 1 Dosierung von Ribavirin BioPartners basierend auf dem Körpergewicht

Gewicht des Patienten (kg)	Tägliche Ribavirin BioPartners-Dosis	Anzahl der	200 mg Filmtabletten
< 65	800 mg		4a
65 – 80	1.000 mg	J\ 5b
81 – 105	1.200 mg		6c
> 105	1.400 mg	7d

a: 2 morgens, 2 abends

b: 2 morgens, 3 abends

c: 3 morgens, 3 abends

d: 3 morgens, 4 abends

Ribavirin BioPartners Filmtabletten in Kombination mit Interferon alfa-2b:

Basierend auf den Ergebnissen klinischer Studien wird empfohlen, dass Patienten mindestens sechs Monate behandelt werden. Während dieser klinischen Studien, in denen Patienten über die Dauer von einem Jahr behandelt wurden, war es unwahrscheinlich, dass Patienten, die nach sechs Monaten Behandlung kein virologisches Ansprechen zeigten (HCV-RNA unter der unteren Erfassungsgrenze), doch noch ein anhaltendes virologisches Ansprechen zeigen (HCV-RNA unter der unteren Erfassungsgrenze sechs Monate nach Absetzen der Behandlung).

Dauer der Behandlung – Naive Patienten

• Genotyp Non-1: Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit negativem HCV-RNA-Nachweis nach sechs Monaten Behandlung auf ein Jahr fortzusetzen, sollte auf anderen prognostischen Faktoren basieren (z.B. Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücken).

Dauer der Behandlung – Re-Therapie

• Genotyp 1: Die Behandlung sollte für weitere sechs Monate (d.h. Gesamtdauer 1 Jahr) bei Patienten fortgesetzt werden, die einen negativen HCV-RNA-Nachweis nach sechs Monaten

Behandlung zeigen.

Genotyp Non-1: Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit negativem HCV-RNA-Nachweis nach sechs Monaten Behandlung auf ein Jahr fortzusetzen, sollte auf anderen prognostischen Faktoren basieren (z.B. Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücken).

Kinder ab dem Alter von 3 Jahren und Jugendliche:

Hinweis: Für Patienten, die < 47 kg wiegen oder keine Tabletten schlucken können, steht Ribavirin Lösung zum Einnehmen zur Verfügung und sollte gegebenenfalls angewendet werden.

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen wird für Ribavirin BioPartners anhand des

Körpergewichts und Interferon alfa-2b anhand der Körperoberfläche bestimmt.

Anzuwendende Dosierung für die Kombinationsthe­rapie mit Interferon alfa-2b:

In den in dieser Population durchgeführten klinischen Studien wurden Ribavirin und Interferon alfa-2b in einer Dosierung von 15 mg/kg/Tag bzw. 3 Millionen Internationale Einheiten (Mio I.E.)/m2 dreimal in der Woche verabreicht (Tabelle 2 ).

Tabelle 2 Dosierung von Ribavirin BioPartners basierend auf dem Körpergewicht bei Kombinationsthe­rapie mit Interferon alfa-2b für Kindern und Jugendlichen
Gewicht des Patienten (kg)	Tägliche Ribavirin-BioPartners-Dosis	Anzahl der 200-mg-Tabletten
47 – 49	600 mg	3 Tabletten
50 – 65	800 mg	4 Tablettenb
> 65	Siehe bitte Dosierung für Erwachsene (Tabelle 1 )

a 1 morgens, 2 abends b 2 morgens, 2 abends

Dauer der Behandlung von Kindern und Jugendlichen

Genotyp 2 oder 3: Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt

Dosierungsänderung für alle Patienten

Treten schwere Nebenwirkungen oder abnormale Laborwerte während der Behandlung mit Ribavirin und Interferon alfa-2b auf, ist die Dosierung eines jeden Arzneimittels entsprechend abzuändern, bis die Nebenwirkungen abklingen. Richtlinien für die Dosierungsänderung wurden in klinischen Studien entwickelt (siehe Richtlinien zur Dosierungsänderung, Tabelle 3 ). Da die Einhaltung der empfohlenen

Dosierung für den Erfolg der Therapie wichtig sein kann, sollte die Dosis so nah wie möglich an der empfohlenen Standarddosis gehalten werden. Der potentielle negative Einfluss einer Dosisreduktion von Ribavirin auf die Wirksamkeit konnte nicht ausgeschlossen werden.

sisreduktion von Ribavirin BioPartners erhalten, bei denen die Dosisreduktion endig ist eine zweite Dosisreduktion von g/Tag vorzunehmen. Patienten, deren Dosis

0 mg/Tag reduziert wird, erhalten eine 200-mg-

Tablette am Morgen und zwei 200-mg-Tabletten am Abend.

Bei Kindern und jugendlichen Patienten, die mit Ribavirin BioPartners und Interferon alfa-2b behandelt werden, ist die Dosis von Ribavirin BioPartners auf 7,5 mg/kg/Tag zu reduzieren.

Anmerkung 2: Bei erwachsenen Patienten, Kindern und jugendlichen Patienten, die mit Ribavirin BioPartners und Interferon alfa-2b behandelt werden, ist die Dosis von Interferon alfa-2b auf die Hälfte zu reduzieren.

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Besondere Behandlungsgruppen

Anwendung bei Nierenfunktion­sstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter von Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen sind aufgrund einer offensichtlichen Verminderung der Kreatininclearance verändert (siehe Abschnitt 5.2). Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor der Anwendung von Ribavirin zu bestimmen. Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min dürfen nicht mit Ribavirin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollten noch engmaschiger auf die Entwicklung einer Anämie hin kontrolliert werden. Wenn der Serumkreatinin-Spiegel auf > 2,0 mg/dl steigt (Tabelle 3 ), müssen Ribavirin BioPartners und Interferon alfa-2b abgesetzt werden.

Anwendung bei Leberfunktion­sstörungen: Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und der Leberfunktion bestehen nicht (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist keine Dosierungsanpas­sung von

Ribavirin bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nötig. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion oder dekompensierter Zirrhose ist die Anwendung von Ribavirin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung in der Geriatrie (> 65 Jahre): Anscheinend gibt es keine signifikante, altersbedingte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ribavirin. Trotzdem muss, wie auch bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit Ribavirin untersucht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Ribavirin kann in Kombination mit Interferon alfa-2b zur Behandlung von Kindern im Alter von 3 Jahren und älter und Jugendlichen eingesetzt werden. Die Auswahl der Darreichungsform basiert auf individuellen Merkmalen des Patienten (siehe Abschnitt 4.1). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Ribavirin mit anderen Formen von Interferonen (d.h. nicht alfa-2b) ist bei diesen Patienten bislang nicht nachgewiesen.

HCV/HIV-co-infizierte Patienten: Patienten, die eine Therapie mit

Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) zusammen mit Ribavirin und Interferon alfa-2b erhalten, sind unter Umständen einem erhöhten Risiko für mitochondriale Toxizität, Laktatazidose un hepatische Dekompensation ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.4). Bitte beachten Sie ebenfalls die entsprechende Fachinformation für antiretrovirale Arzneimittel.

4.3 gegenanzeigen

• - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

• - Schwangere Frauen (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.3). Mit Ribavirin BioPartners darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaf­tstest kurz vor dem Beginn der Therapie vorliegt.

• - Stillzeit.

• - Anamnestisch vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschließlich instabile oder nicht

beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe Abschnitt 4.4).

• - Patienten mit schweren, stark schwächenden Erkrankungen.

• - Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Patienten mit einer Kreatininclearance < 50 ml/Minute und/oder dialysepflichtigen Patienten.

• - Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B oder C) oder dekompensierte Leberzirrhose.

• - Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämi­e).

• - Die Therapie mit Peginterferon alfa-2b ist bei HCV/HIV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert von > 6 kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche:

• - Bestehende oder in der Vorgeschichte bekannte schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche.

Aufgrund der kombinierten Anwendung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b: - Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendungpsyche und zentrales nervensystem (zns):schwerwiegende, zentralnervöse erscheinungen wie vor allem depressionen, suizidabsichten und suizidversuche sind während einer ribavirin-kombinationstherapie mit peginterferon alfa-2b oder interferon alfa-2b und auch nach beendigung der behandlung vor allem während der 6 folgemonate bei einigen patienten beobachtet worden. bei kindern und jugendlichen, die mit einer kombinationstherapie aus ribavirin und interferon alfa-2b behandelt wurden, wurde häufiger von suizidabsichten und suizidversuchen während der behandlung und während der 6 folgemonate nach der behandlung im vergleich zu erwachsenen patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. wie erwachsene entwickelten kinder und jugendliche andere psychiatrische nebenwirkungen (z.b. depression, emotionale labilität und somnolenz). andere zentralnervöse auswirkungen wie aggressives verhalten (manchmal gegen andere personen gerichtet, wie mordgedanken), bipolare störung, manie, konfusion und veränderungen des mentalen status sind mit alpha-interferonen beobachtet worden. die patienten sollten auf jegliche anzeichen oder symptome von psychiatrischen störungen eng überwacht werden. falls solche symptome auftauchen, muss die mögliche ernsthaftigkeit dieser unerwünschten effekte vom verschreibenden arzt berücksichtigt werden und die notwendigkeit von geeigneten therapeutischen maßnahmen sollte bedacht werden. dauern die psychiatrischen symptome an, verschlimmern sie sich oder zeigen sich selbstmordabsichten, wird empfohlen die behandlung mit ribavirin und peginterferon alfa-2b oder interferon alfa-2b abzubrechen und den patienten mit angemessener psychiatrischer betreuung zu beobachten.

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkran­kungen: Falls die Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen für notwendig erachtet wird, sollte diese nur begonnen werden, nachdem eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie der psychiatrischen Begleiterkrankung gewährleistet ist.

Die Anwendung von Ribavirin und Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit bestehenden oder in der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Störungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Substanzgebrauch/-missbrauch :

HCV-infizierte Patienten, bei denen zeitgleich ein Substanzmißbrauch (Alkohol, Cannabis, etc) vorliegt, haben ein erhöhtes Risiko, psychiatrische Störungen zu entwickeln oder dass sich bereits bestehende psychiatrische Störungen verstärken, wenn sie mit alfa Interferon behandelt werden. Sofern die Behandlung mit alfa Interferon bei diesen Patienten als notwendig erachtet wird, ist das Vorliegen von psychiatrischen Begleiterkrankungen und die Möglichkeit des Gebrauchs anderer Substanzen sorgfältig zu bewerten und vor Beginn der Therapie angemessen zu kontrollieren. Falls notwendig, ist als interdisziplinärer Ansatz die Konsultation eines Psychotherapeuten oder Suchttherapeuten zu erwägen, um den Patienten einschätzen, therapieren und begleiten zu können. Die Patienten sind während der Therapie und auch nach Behandlungsende engmaschig zu überwachen. Frühzeitige Intervention wird empfohlen bei Wiederauftreten oder Entwicklung von psychiatrischen Störungen und Substanzgebrauch.

Wachstum und Entwicklung (Kinder und Jugendliche):

Während der Kombinationsthe­rapie mit Interferon (Standard-Interferon oder pegyliertes Interferon) und Ribavirin über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen wurden bei Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren häufig eine Gewichtsabnahme und eine Hemmung des Wachstums beobachtet (siehe

n Langzeitdaten bei Kindern, die mit der

eron und Ribavirin behandelt wurden, weisen auf eine nahme > 15 Perzentilen in der Körpergrößenper­zentilen im % der Kinder hin, obwohl deren Behandlung bereits mehr als

Fallspezifische Nutzen-Risiko-Abwägung bei Kindern

Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen die in den klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Sicherheitsdaten abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die Kombinationsthe­rapie eine Wachstumshemmung induzierte, deren Reversibilität unsicher ist.

ieses Risiko muss gegen das Krankheitsbild des Kindes, wie etwa Hinweise auf eine rankheitsprogres­sion (insbesondere Fibrose), Begleiterkran­kungen, die die rankheitsprogres­sion negativ beeinflussen könnten (z. B. eine HIV-Co-Infektion) sowie

Faktoren mit prognostischem Wert für das Ansprechen (HCV-Genotyp und Viruslast), abgewogen werden.

Um das Risiko einer Wachstumshemmung möglichst gering zu halten, sollten Kinder nach Möglichkeit erst nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden. Es liegen keine Daten zu Langzeitfolgen hinsichtlich der Geschlechtsre­ife vor.

Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirksam und Ribavirin darf daher nicht alleine angewendet werden. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dieser Kombination wurde nur für Ribavirin zusammen mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b-Injektionslösung nachgewiesen.

In ausgewählten klinischen Studien zur Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Einschluss in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Für die Frage der Notwendigkeit einer Leberbiopsie vor Beginn der Behandlung sollten aktuelle Behandlungsrichtli­nien zu Rate gezogen werden.

Hämolyse: Bei bis zu 14 % der erwachsenen Patienten und bei 7 % der Kinder und Jugendlichen, die im Rahmen klinischer Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Obwohl Ribavirin keine direkte kardiovaskuläre Wirkung aufweist, kann eine Anämie in Verbindung mit Ribavirin zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome e Koronarerkrankung oder beidem führen. Daher muss Ribavirin bei Patienten mit vorbestehende kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Der Zustand muss vor Therapiebeginn bestimmt werden und während der Therapie klinisch ü werden. Tritt eine Verschlechterung ein, muss die Therapie abgebrochen werden (si

Kardiovaskuläres System: Erwachsene Patienten, bei denen aus der Vorgeschicht dekompensierte Herzinsuffizienz oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder di Herzrhythmusstörun­gen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden.

Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen sollte man vor und wäh wiederholt ein Elektrokardiogramm anfertigen. Herzrhythmusstörun sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemaßnahmen gut Abbruch der Behandlung zwingen. Bei Kindern und Jugendlichen Vorgeschichte sind keine Daten verfügbar.

Akute Überempfindlichke­itsreaktion: Tritt eine akute Überempfindlichke­itsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstrik­tion, Anaphylaxie) auf, muss Ribavirin unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Ein vorübergehendes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie.

inktion: Jeder Patient, der während der Behandlung Leberfunktion­sstörungen entwickelt, muss chig kontrolliert werden. Die Behandlung ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung erinnungsmarker entwickeln, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte.

Mögliche Verstärkung einer Immunsuppression : Das Auftreten von Panzytopenie und Knochenmarksup­pression, innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach Verabreichung eines Peginterferons und Ribavirin zusammen mit Azathioprin, ist in der Literatur berichtet worden. Diese Myelotoxizität war nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und Azathioprin innerhalb von 4 bis 6 Wochen reversibel und trat nach Wiederaufnahme einer der beiden Behandlungen nicht erneut auf (siehe Abschnitt 4.5).

Die Schilddrüse betreffende zusätzliche Kontrollen speziell bei Kindern und Jugendlichen:

Annähernd 12 bis 21 % der Kinder, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert) behandelt wurden, entwickelten erhöhte Werte des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH). Weitere ca. 4 % zeigten eine vorübergehende Abnahme unter die untere Normgrenze. Vor Beginn einer Interferon alfa-2b-Therapie, muss der TSH-Spiegel bewertet und jegliche zu diesem Zeitpunkt festgestellte Schilddrüsener­krankung mit einer konventionellen Therapie behandelt werden. Eine Interferon alfa-2b-Therapie (pegyliert und nicht-pegyliert) kann begonnen werden, wenn der TSH-Spiegel durch Medikation im Normalbereich gehalten werden kann. Schilddrüsenstörun­gen während der Behandlung mit Ribavirin und Interferon alfa-2b und während der Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b sind beobachtet worden. Falls eine Schilddrüsener­krankung festgestellt wird, sollten die Schilddrüsenwerte des Patienten kontrolliert werden und angemessen medizinisch behandelt werden. Kinder und jugendliche Patienten sollten alle 3 Monate auf Anzeichen einer Schilddrüsenfun­ktionsstörung hin untersucht werden (z.B. TSH).

HCV/HIV Co-Infektion:

Hepatische Dekompensation bei HCV/HIV co-infizierten Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose: Co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine hoch aktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, sind unter Umständen einem erhöhten Risiko für hepatische Dekompensation und Tod ausgesetzt. Die zusätzliche Therapie mit alfa-Interferonen allein oder in Kombination mit Ribavirin kann dieses Risiko in dieser Patienten-Untergruppe erhöhen. Andere Faktoren bei co-infizierten Patienten, die mit einem erhöhten Risiko für eine Leberdekompensation in Zusammenhang stehen können, sind eine Behandlung mit Didanosin und erhöhte

ine antiretrovirale (ARV) Behandlung als auch eine Behandlung esondere hinsichtlich ihrer Leberfunktion streng zu überwachen. mpensation sollte die Hepatitis-Therapie sofort abgebrochen und die

Hämatologischeeiten bei HCV/HIV co-infizierten Patienten:

HCV/HIV co-ine Patienten, die eine Peginterferon alfa-2b/Ribavirin Behandlung und HAART erhalten, könnten einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein, hämatologische Abnormalitäten (z­.B.

Neutro, Thrombozytopenie und Anämie) zu entwickeln, verglichen mit HCV monoinfizierten Patiebwohl diese mehrheitlich mittels einer Dosisreduktion zu beherrschen waren, sollten die schen Parameter in dieser Patientengruppe streng überwacht werden (siehe

itt 4.2 und unter „Labortests“ und Abschnitt 4.8).

ienten, die mit Ribavirin und Zidovurin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko eine Anämie zu entwickeln. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit niedrigen CD4-Werten:

Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die CD4-Werte von weniger als 200 Zellen/pl haben, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit (N = 25) vor. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Werten geboten.

Bitte beachten Sie die entsprechende Fachinformation der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Behandlung angewendet werden, um die für jedes Produkt spezifischen

Toxizitätsreak­tionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreak­tionen mit denen von Ribavirin BioPartners und Peginterferon alfa-2b erkennen und behandeln zu können.

Interferon alfa-2b: Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b in einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.

Antazida: Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin 600 mg wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines Magnesium-, Aluminium- und Simethicon-haltigen Antazidums vermindert. AUCtf nahm um 14 % ab. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird jedoch als klinisch nicht relevant angesehen.

Nukleosid-Analoga: Die Anwendung von Nukleosid-Analoga, allein oder in Kombination mit an Nukleosiden, führte zu Laktatazidose. In vitro erhöht Ribavirin pharmakologisch die phosphoryli Metaboliten von Purin-Nukleosiden. Diese Aktivität könnte das Risiko einer Purin-Nukleosid-Analoga

(z.B. Didanosin oder Abacavir) induzierten Laktatazidose erhöhen. Die gleichzeitige Ribavirin BioPartners und Didanosin wird nicht empfohlen. Es gab Berichte über Fäl mitochondrialer Toxizität, insbesondere Laktatazidose und Pankreatitis, von denen ei verliefen (siehe Abschnitt 4.4).

Über die Verschlechterung einer Anämie aufgrund von Ribavirin wurde berichtet, wenn Zidovudin Bestandteil eines HIV-Behandlungsschemas war; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten Anämie-Risikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte ein Betracht gezogen werden, Zidovudin, falls es Bestandteil des antiretroviralen Behandlungsregimes (ART) ist, a aufgenommen wurde. Dies wäre insbesondere bei Patienten mit ei Zidovudin-induzierten Anämie von Bedeutung.

Jegliche mögliche Wechselwirkung kann bis zu zwei Mo nach Absetzen der Therapie mit Ribavirin aufgrund der langen Halbwertszeit anhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ribavirin Wechselwirkungen mit nicht-nukleosidalen Reverse

Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-

In der Literatur finden sich widersphe Aussagen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Abacavir und Ribavirin. Einige Datsen darauf hin, dass HIV/HCV co-infizierte Patienten, die eine ART mit Abacavir erhalten, möglicherweise eine geringere Ansprechrate auf eine Therapie mit pegyliertem Interferon/Ri­bavirin haben. Eine gleichzeitige Therapie mit beiden Arzneimitteln sollte unter besonderer Vorsicht erfolgen.

• 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

  Die Anwe

  
  

n Ribavirin BioPartners ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Präklinische Daten:

Fertilität: Ribavirin zeigte in tierexperimentellen Studien reversible Auswirkungen auf die Spermatogenese (siehe Abschnitt 5.3).

Teratogenität: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein deutliches teratogenes und/oder embryotoxisches Potential bereits bei Dosen, die einem Zwanzigstel der für den Menschen empfohlenen Dosis entsprachen (siehe Abschnitt 5.3).

Genotoxizität: Ribavirin induziert Genotoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Weibliche Patienten: Ribavirin darf nicht von schwangeren Frauen eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Es muss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.3). Mit der Ribavirin-Therapie darf nicht begonnen werden, bevor nicht ein negativer Schwangerschaf­tstest unmittelbar vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Methoden zur

Empfängnisverhütung während der Behandlung sowie einschließlich vier Monate nach Beendigung der Therapie anwenden; während dieser Zeit müssen regelmäßige monatliche Schwangerschaf­tstests durchgeführt werden. Sollte trotzdem eine Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von vier Monaten nach Therapieende auftreten, muss die Patientin über das außerordentliche teratogene Risiko von Ribavirin für den Fetus aufgeklärt werden.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Besondere Aufmerksamkeit ist nötig, um bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Ribavirin einnehmen, eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine potentiellen teratogenen oder genotoxischen Wirkungen auch auf den menschlichen Embryo/Fetus ausübt. Obwo Daten aus annähernd 300 prospektiv verfolgten Schwangerschaften, mit einer Ribavirin-Belastung väterlicherseits, weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen im Vergleich zur breiten Bevölkerung, noch irgendein spezifisches Missbildungsmuster zeigten, muss entweder männlichen Patient oderderen Partnerinnen im gebärfähigen Alter zu einer wirksamen Empfängnisverhütu Behandlung mit Ribavirin sowie einschließlich der sieben Monate nach Beendigung dringend geraten werden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angewerden, ein Kondom zu verwenden, um eine Übertragung von Ribavirin auf die Partnerin so gering wie möglich zu halten.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übertritt. Wegen des

Nebenwirkungspo­tentials für gestillte Säuglinge muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähi Maschinen

Ribavirin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss au

zum Bedienen von Maschinen. Aber das in Kombination gegebene Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b kann eine Wirkung haben. Daher müssen Patienten, bei denen während der Behandlung Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, vorsichtig sein und das Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinerlassen.

4.8 Nebenwirkungen

in wurde aus Daten von vier klinischen Studien an Patienten ohne Interferon-naive Patienten) ermittelt: Zwei Studien untersuchten

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b, und zwei Studien untersuchte Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b.

Patienten, die nach einem vorherigen Rückfall nach Interferon-Therapie oder einer kürzeren Behandlungsdauer mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt werden, scheinen ein verbessertes Unbedhkeitsprofil zu haben, als das, was nachfolgend beschrieben wird.

elle 4 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf den Erfahrungen aus klinischen Studien achsenen therapienaiven Patienten, die über ein Jahr behandelt wurden, und aus der

endung nach Markteinführung. Eine gewisse Anzahl von Nebenwirkungen, die im Allgemeinen r Interferontherapie zugeschrieben wird, von denen aber auch im Kontext der Hepatitis C Therapie (in Kombination mit Ribavirin) berichtet wurde, ist als Referenz in Tabelle 4 ebenfalls aufgeführt. Die einer Interferon-Monotherapie zugeschriebenen Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen für Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-2b. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Virusinfektion, Pharyngitis

Häufig:

Bakterielle Infektion einschließlich Sepsis, Pilzinfektion, Influenza, Infektion der Atemwege, Bronchitis, Herpes simplex, Sinusitis, Otitis media, Rhinitis, Harnwegsinfektion

Gelegentlich:

Infektion an der Injektionsstelle, Infektion der unteren £ Atemwege

Selten:

Pneumonie*

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Neoplasie (n. n. b.)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Anämie, Neutropenie

Häufig:

Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Lymphopenie

Sehr selten:

Aplastische Anämie*

Nicht bekannt:

Erythrozytena­plasie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotisch thrombozytopenische Purpura

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Arzneimittelübe­rempfindlichke­it

Selten:

Sarkoidose*, rheumatoide Arthritis (Neuauftreten oder

Verschlechterung)

Nicht bekannt:

Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, akute Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Bronchokonstrik­tion, Anaphylaxie

Endokrine Erkrankungen J

Häufig:

Hypothyreose, Hyperthyreose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig:

Anorexie

Häufig:

Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypocalcämie, Dehydratation, gesteigerter Appetit

Gelegentlich:

Diabetes mellitus, Hypertriglyze­ridämie*

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: /

Depression, Angst, emotionale Instabilität, Schlaflosigkeit

Häufig:

Suizidgedanken, Psychose, aggressives Verhalten, Verwirrtheit, Agitiertheit, Zorn, Stimmungsverände­rung, Verhaltensstörung, Nervosität, Schlafstörungen, verminderte Libido, Apathie, ungewöhnliche Träume, Weinen

Gelegentlich:

Selbstmordversuche, Panikattacke, Halluzination

Selten:

Bipolare Störung*

Sehr selten:

Selbstmord*

Häufig:	Ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Mundulzera, Colitis, Schmerzen im oberen rechten Quadranten, Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux*, Glossitis, Cheilitis, Blähbauch, Zahnfleischbluten, Gingivitis, dünner Stuhl, Störung an den Zähnen, Obstipation, Flatulenz
Gelegentlich:	Pankreatitis, Schmerzen im Mund
Selten:	Ischämische Colitis
Sehr selten:	Colitis ulcerosa*
Nicht bekannt:	Erkrankungen des Zahnfleisches, Erkrankungen der Zähne
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:	Hepatomegalie, Ikterus, Hyperbilirubinämie*
Sehr selten:	Hepatotoxizität (einschließlich Todesfälle)
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Sehr häufig:	Alopezie, Pruritus, Hauttrockenheit, Hautausschlag
Häufig:	Psoriasis, Psoriasisverschlechte­rung, Ekzem, Photosensitivitätsre­aktionen, makulopapulöser Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Nachtschweiß, Hyperhidrose, Dermatitis, Akne, Furunkel, Erythem, Urtikaria, Veränderungen der Haut, Bluterguss, vermehrtes Schwitzen, anormale Haarstruktur, Nagelerkrankungen
Selten:	Kutane Sarkoidose
Sehr selten:	Stevens-Johnson-Syndrom*, toxisch epidermale Nekrolyse*, Erythema multiforme*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Sehr häufig:	Arthralgie, Myalgie, Muskel-/Skelettschmerzen
Häufig:	Arthritis, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten
Gelegentlich:	Knochenschmerzen, Muskelschwäche
Selten:	Rhabdomyolyse*, Myositis*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:	Erhöhte Miktionsfrequenz, Polyurie, abnormaler Harn
Selten: ♦<	Nierenversagen, Niereninsuffizienz*
Sehr selten:	Nephrotisches Syndrom*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig:	Bei Frauen: Amenorrhoe, Menorrhagie, Menstruationsstörun­g, Dysmenorrhoe, Schmerzen in der Brustdrüse, ovariale Erkrankung, vaginale Erkrankung. Bei Männern: Impotenz, Prostatitis, erektile Dysfunktion, sexuelle Dysfunktion (n. n. b.)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Entzündung an der Injektionsstelle, Veränderung an der Injektionsstelle, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, grippeartige Symptome, Asthenie, Reizbarkeit

Häufig:	Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustkorb, periphere Ödeme, Malaise, Schmerzen an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Durst
Gelegentlich:	Gesichtsödem
Selten:	Nekrose am Injektionsort
Untersuchungen
Sehr häufig:	Gewichtsverlust
Häufig:	Herzgeräusch

Da Ribavirin stets mit einem alpha Interferon enthaltenden Arzneimittel verschrieben wird und die aufgeführten Nebenwirkungen die Erfahrung nach Markteinführung widerspiegeln, diese Erfahrung eine exakte Quantifizierung der Nebenwirkungen aber nicht erlaubt, entstammen obenstehende Häufigkeitsangaben klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b (pegyliert oder unpegyliert).

Eine Abnahme der Hämoglobinkon­zentration von > 4 g/dl wurde bei 30 % der Patienten beobachtet, die mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b behandelt wurden bzw. bei 37 % der Patienten, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis zu 14 % der erwachsenen Patienten und 7 % der Kinder und Jugendlichen, die mit Ribavirin entweder in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder in Kombination mit Interferon alfa-2b behandelt wurden.

Die meisten Fälle von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie waren mäßig (WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21 %] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7 %]); es wurde auch von Leukopenie WHO Grad 3 bei 7 % dieser Behandlungsgruppe berichtet.

Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins verbunden mit Hämolyse wurde

bei einigen Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit

Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b b

den Ausgangswert zurück. Unter den Patienten mit

ehr wenige, mit der Kombination behandelte Patienten iner eine Dosierungsänderung benötigte oder aus den musste.

HCV/HIV co-infizierte Patie

nten, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b enwirkungen (über die bei mono-infizierten Patienten nicht berichtet ien mit einer Häufigkeit von > 5 % berichtet wurde: orale Candidose strophie (13 %), verminderte CD4-Lymphozytenzahl (8 %), verminderter

Appetit (8 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9 %), Rückenschmerzen (5 %), erhöhte Blutamylase (6 %), erhöhte Laktat-Werte im Blut (5 %), zytolytische Hepatitis (6 %), erhöhte Lipasewerte (6 %) und Gliederschmerzen (6 %).

Mitochondriale Toxizität:

Über mitochondriale Toxizität und Laktatazidose wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, die eine Behandlung mit NRTIs zusammen mit Ribavirin bei HCV Co-Infektion erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwerte bei HCV/HIV co-infizierten Patienten:

Obwohl die durch die hämatologische Toxizität verursachte Neutropenie, Thrombozytope­nie und

Anämie häufiger bei HCV/HIV co-infizierten Patienten auftrat, konnte sie mehrheitlich mittels einer Dosisanpassung beherrscht werden und es bedurfte nur selten eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs (siehe Abschnitt 4.4). Über hämatologische Auffälligkeiten wurde häufiger bei Patienten berichtet, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten als bei Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b erhielten. In Studie 1 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 4 % (8/194) der Patienten ein Abfall der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 beobachtet und bei 4 %

(8/194) der Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, wurde ein Abfall der Thrombozyten unter 50.000/mm3 beobachtet. Über Anämie (Hämoglobin < 9,4 g/dl) wurde bei 12 % (23/194) der Patienten berichtet, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden.

ung nach Behandlungsende betrug die mittlere Abnahme der len bzw. der Körpergrößenper­zentile noch 7 Perzentilen nder zeigten weiterhin eine Wachstumshemmung

Basierend auf Daten aus einer Zwischenauswertung der

dieser Studie war bei 22 % der Kinder (16/74) die

Körpergrößenper­zentile um > 15 Perzentilen reduziert. Von diesen Kindern zeigten 3 (4 %) eine

Reduktion um > 30 Perzentilen, und dies trotz der Tatsache, dass der Behandlungsab­schluss schon mehr als 1 Jahr zurücklag. Der Rückgang der mittleren Perzentile für die Körpergröße am Ende des ersten Jahres der Langzeitnachbe­obachtung war bei präpubertären Kindern besonders stark ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.4).

In dieser Studie waren die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen bei allen Patienten Pyrexie (80 %), Kopfschmerzen (62 %), Neutropenie (33 %), Müdigkeit (30 %), Anorexie (29 %) und Erytheme an der Injektionsstelle (29 %). Nur 1 Patient brach die Behandlung als Folge einer Nebenwirkung (Thrombozytopenie) ab. Die meisten im Rahmen der Studie beschriebenen Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 7 % (8/107) aller Patienten beschrieben und umfassten Schmerzen an der Injektionsstelle (1 %), Gliederschmerzen (1 %), Kopfschmerzen (1 %), Neutropenie (1 %) und Pyrexie (4 %). Wichtige unter der Therapie aufgetretene unerwünschte Reaktionen in diesem Kollektiv waren Nervosität (8 %), Aggression (3 %),

Wut (2 %), Depression/de­pressive Verstimmung (4 %) und Hypothyreose (3 %). 5 Patienten wurden aufgrund einer Hypothyreose bzw. eines erhöhten TSH-Spiegels mit Levothyroxin behandelt.

In Kombination mit Interferon alfa-2b In klinischen Studien mit 118 Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren, die mit einer

Kombinationsthe­rapie aus Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, brachen 6 % die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Generell war das Nebenwirkungsprofil in der begrenzten Behandlungsgruppe untersuchter Kinder und Jugendlicher ähnlich dem der Erwachsenen, obwohl eine spezifisch pädiatrische Beobachtung, die Wachstumshemmung, während der Behandlung auftrat, die sich in der Abnahme der Körpergrößenper­zentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 9 Perzentilen) und der Körpergewichtsper­zentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 13 Perzentilen) zeigte. In der 5-jährigen Nachbeobachtung nach Behandlungsende wiesen die Kinder eine mittlere Körpergröße auf der 44. Perzentile auf, was weniger als der mediane Normwert in der Allgemeinbevölke­rung und weniger als der Ausgangswert für die mittlere Körpergröße dieser Kinder war (48. Perzentile). Am Ende der Langzeitnachbe­obachtung (d. h. nach bis zu 5 Jahren) bestand bei insgesamt 20 von 97 Kindern (21 %) eine um > 15 Perzentilen reduzierte Abnahme des Größenwachstums, und bei 10 dieser 20 Kinder lag die Rate des Größenwachstums um > 30 Perzentilen niedriger als vor Behandlungsbeginn. Während einer bis zu 48-wöchigen Kombinationsbe­handlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin wird eine Wachstumshemmung beobachtet. Es ist unklar, ob diese Wachstumshemmung reversibel ist. Bei präpubertären Kindern war die Abnahme der mittleren Perzentile für die Körpergröße vom Anfang bis zum Ende der Langzeitnachbe­obachtung besonders stark ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.4).

Des Weiteren wurde während der Behandlung und während der 6 Folgemonate nach der Behandlung häufiger von Suizidabsichten und Suizidversuchen im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. Wie Erwachsene entwickelten auch Kinder und Jugendliche andere psychiatrische Nebenwirkungen (z.B. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz) (siehe Abschnitt 4.4). Zusätzlich traten Beschwerden an der Injektionsstelle, Pyrexie, Anorexie, Erbrechen und Gefühlsschwankungen bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen auf.

Dosisänderungen waren bei 30 % der Patienten nötig, hauptsächlich wegen Anämie und Neutropenie.

Die in Tabelle 5 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf der Erfahrung aus den zwei multizentrischen klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen, in denen Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b bzw. Peginterferon alfa-2b angewendet wurde. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10) und gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Virusinfektion, Pharyngitis

Häufig:

Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion, Nasopharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis, Otitis media, Sinusitis, Zahnabszess, Influenza, orale Herpesinfektion, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis, Gastroenteritis

Gelegentlich:

Pneumonie, Askariasis, Enterobiasis, Herpes zoster, Entzündung des Unterhautzellge­webes

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Neoplasie (n. n. b.)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Anämie, Neutropenie

Häufig:

Thrombozytopenie, Lymphadenopathie

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig:

Hypothyreose

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b stellte die höchste Überdosis 10 g Ribavirin (50 × 200 mg) und 39 Mio I.E. Interferon alfa-2b, Injektionslösung (13 subkutane Injektionen von jeweils 3 Mio I.E.) dar, die in suizidaler Absicht an einem Tag von einem Patienten angewendet worden war. Der Patient wurde für zwei Tage in der Notaufnahme beobachtet, ohne dass eine Nebenwirkung infolge der Überdosis auftrat.

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

  • 5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: direkt wirkende Virustatika, Nukleoside und Nukleotide e Reverse Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AB04

Bei Ribavirin handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, e in vitro Aktivität gegenüber einigen RNA- und DNA-Viren aufweist. Der Mechanismus, durch den Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b seine Wirkung gegenüber HCV entfaltet, ist unbekannt. Zubereitungen einer peroralen Ribavirin-Monotherapie wurden in verschiedenen klinischen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C überprüft. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dass nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6-monatiger Nachbeobachtung die Ribavirin-Monotherapie zu keiner Hepatitisvirus (HCV-RNA) eliminierenden Wirkung oder einer Verbesserung der Leberhistologie führte.

Klinische Studien mit Ribavirin bei Erwachsenen:

Die Anwendung von Ribavirin als Kombinationsbehand klinischen Studien bewertet. Die für diese Studien ausgewählten Patienten hatten chronische

Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 30 I.E./ml), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.

Naive Patienten

Drei klinische Studien untersuchten die Anwendung von Interferon an naiven Patienten, zwei mit Ribavirin + Interferon alfa-2b (C95–132 and I95–143) und eine mit Ribavirin + Peginterferon alfa-2b (C/I98–580). In allen Fällen betrug die Behandlung ein Jahr mit einer Nachbeobachtun­gsphase von sechs Monaten. Das anhaltende Ansprechen am Ende der Nachbeobachtun­gsphase war signifikant erhöht durch den Zusatz von Ribavirin zu Interferon alfa-2b (41 % vs 16 %, p <0,001).

In den klinischen Studien C95–132 und I95–143 erwies sich die Kombinationsthe­rapie bestehend aus Ribavirin + Interferon alfa-2b als signifikant wirksamer als die Interferon alfa-2b-Monotherapie (Verdopplung des anhaltenden Ansprechens). Die Kombinationsthe­rapie reduzierte auch die Rückfallrate.

In der klinischen Studie C/I98–580 wurden 1.530 naive Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:

• Ribavirin (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogram­m/kg/Woche) (n = 511).
• Ribavirin (1.000/1.200 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogram­m/kg/Woche über einen Monat, gefolgt von 0,5 Mikrogram­m/kg/Woche über 11 Monate) (n = 514).
• Ribavirin (1.000/1.200 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) (n = 505).

In dieser Studie war die Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b

(1,5 Mikrogram­m/kg/Woche) signifikant wirksamer als die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b, insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten. Das Langzeitansprechen wurde festgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte

Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. Jedoch wurde in dieser Studie auch gezeigt, dass die Ansprechrate auch von der verabreichten Ribavirin-Dosis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast > 10,6 mg/kg Ribavirin (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die < 10,6 mg/kg Ribavirin erhielten (Tabelle 6) , während die Ansprechraten bei Patienten, die > 13,2 mg/kg Ribavirin erhielten, sogar noch höher waren.

Tabelle 6 Langzeitansprechen bei Ribavirin + Peginterferon alfa-2b

(abhängig von Ribavirin-Dosis [mg/kg], Genotyp und Viruslast)

HCV-Genotyp	RibavirinDosis (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R N’ XY
Alle Genotypen	Alle < 10,6 > 10,6	54 % 50 % 61 %	47 % 41 % 48 % „V.	47 % Xz 27 % 47 %
Genotyp 1	Alle < 10,6 > 10,6	42 % 38 % 48 %	34 % V 25 % />34 %	33 % 20 % 34 %
Genotyp 1 < 600.000 I.E./ml	Alle < 10,6 > 10,6	73 % 74 % 71 %	51 % 25 % 52 %	45 % 33 % 45 %
Genotyp 1 > 600.000 I.E./ml	Alle < 10,6 > 10,6	20 %T 37 %	27 % 25 % 27 %	29 % 17 % 29 %
Genotyp 2/3	Alle < 10,6 / > 10,6	O 82 % 79 % 88 %	80 % 73 % 80 %	79 % 50 % 80 %

P1,5/R Ribavirin (800 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg)

P0,5/R Ribavirin (1.000/1.200 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg)

I/R Ribavirin (1.000/1.200 mg) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E.)

HCV/HIV co-infizierte Patienten:

Es wurden zwei Studien bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien ist in Tabelle 7 dargestellt. Studie 1 (RIBAVIC;

P01017) war eine randomisierte Multizenter-Studie, die 412 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder Ribavirin (800 mg/Tag) plus Peginterferon alfa-2b (1,5 ^g/kg/Woche) oder Ribavirin (800 mg/Tag) plus Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) über 48 Wochen zu erhalten mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten. Studie 2 (P02080) war eine randomisierte, monozentrische Studie, die 95 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) plus Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 ^g/Woche gewichtsbasiert) oder Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) plus Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) zu erhalten. Die Therapiedauer betrug 48 Wochen mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten, außer für Patienten, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziert waren und eine Viruslast von < 800.000 I.E./ml (Amplicor) hatten, die über 24 Wochen therapiert und 6 Monate nachbeobachtet wurden.

Tabelle 7 Anhaltendes virologisches Ansprechen basierend auf dem Genotyp nach Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b bei HCV/HIV co-infizierten Patienten
	Studie 11	Studie 22

	Ribavirin (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 ^ig/kg/Wochc)	Ribavirin (800 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. TIW)	P-Werta	Ribavirin (800–1.200 mg/Ta g)d + Peginterferon alfa-2b (100 oder 150C^g/Woche)	Ribavirin (800–1.200 mg/T ag)d + Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E. TIW)	p-Wert b
Alle	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0,047	44 % (23/52)	21 % (9/43)	0,017
Genotyp 1, 4	17 % (21/125)	6 % (8/129)	0,006	38 % (12/32)	7 % (2/27)	0,007
Genotyp 2, 3	44 % (35/80)	43 % (33/76)	0,88	53 % (10/19)	47 % (7/15)	0,730

Mio I.E. = Millionen internationale Einheiten; TIW = dreimal in der Woche. a: p-Wert basierend auf Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat-Test. b: p-Wert basierend auf Chi-Quadrat-Test.

c: Patienten < 75 kg erhielten 100 ^g/Woche Peginterferon alfa-2b und Patienten > 75 kg erhielten 150 gg/Woche Peginterferon alfa-2b.

d: Die Ribavirin-Dosis betrug 800 mg bei Patienten <60 kg, 1.000 mg bei Patienten 60–75 kg und 1.200 mg bei Patienten > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839–2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisches Ansprechen

Leberbiopsien wurden vor und nach der Behandlung in Studie 1 durchgeführt und waren für 210 von 412 Patienten (51 %) verfügbar. Sowohl der Metavir-Score als auch der Ishak-Grad verminderte sich bei den Patienten, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt worden waren. Diese Abnahme war signifikant bei den Respondern (-0,3 bei Metavir und –1,2 bei Ishak) und stabil (-0,1 bei Metavir und –0,2 bei Ishak) bei den Non-Respondern. Ca. ein Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen zeigte in Bezug auf die Aktivität eine Verbesserung – kein Patient zeigte eine Verschlechterung. Hinsichtlich der Fibrose wurde in dieser Studie keine Verbesserung beobachtet.

Bei Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, verbesserte sich die Steatose signifikant.

Re-Therapie von Relapsern unter Kombinationsbe­handlung mit Ribavirin und Interferon alfa-2b Zwei klinische Studien untersuchten die Anwendung der Kombinationsbe­handlung bestehend aus

Ribavirin + Interferon alfa-2b an Rückfall-Patienten (C95–144 and I95–145); 345 Patienten mit chronischer Hepatitis, die nach einer Interferon-Behandlung einen Rückfall erlitten hatten, wurden über sechs Monate behandelt, mit einer 6monatigen Nachbeobachtun­gsphase. Die Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin + Interferon alfa-2b führte zu einem anhaltenden virologischen Ansprechen, das 10mal höher war wie das mit Interferon alfa-2b alleine (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Dieser Nutzen wurde aufrecht erhalten unabhängig von Standardindikatoren für ein Ansprechen auf Interferon alfa-2b wie Viruslast, HCV-Genotyp und histologisches Stadium.

Langfristige Wirksamkeitsdaten – Erwachsene

Zwei große Langzeit-Follow-Up-Studien schlossen 1.071 Patienten bzw. 567 Patienten ein, die in vorhergehenden Studien mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) bzw. mit pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) behandelt worden waren. Der Zweck der Studien war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 462 Patienten bzw. 327 Patienten wurden nach der Behandlung mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Während dieser Studien erlitten 12 von 492 Patienten bzw. nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen einen Rückfall.

Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt 97 % (95 % CI: 95–99 %) bei Patienten, die nicht-pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) erhielten, und 99 % (95 % CI: 98–100 %) bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) erhielten.

Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert, mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Klinische Studien mit Ribavirin bei Kindern und Jugendlichen:

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachgewiesener HCV-RNA (durch ein Zentrallabor mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten

RT-PCR-Assays) waren in zwei multizentrische Studien eingebunden und erhielten täglich 15 mg/kg Ribavirin zuzüglich 3 Mio I.E./m2 Interferon alfa-2b dreimal in der Woche für 1 Jahr, gefolgt von 6 Monaten Nachbeobachtung nach Therapieende. Insgesamt waren 118 Patienten eingebunden: 57 % männlich, 80 % kaukasisch und 78 % Genotyp 1, 64 % < 12 Jahren. Die Studienpopulation bestand hauptsächlich aus Kindern mit leicht- bis mittelgradiger Hepatitis C. In den zwei multizentrischen Studien waren die dauerhaften virologischen Ansprechenraten bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen ähnlich. Aufgrund mangelnder Daten in diesen zwei multizentrischen Studien bei

Kindern mit schwerem Krankheitsverlauf und aufgrund des Nebenwirkungspo­tentials, muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b bei dieser Population sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8 Virologisches Langzeitansprechen bei zuvor unbehandelten Kindern und Jugendlichen
	Ribavirin 15 mg/kg/Tag + Interferon alfa-2b 3 Mio I.E./m2 dreimal in der Woche
Gesamtes Ansprechen3 (n = 118)	54 (46 %)
Genotyp 1 (n = 92)	33 (36 %)
Genotyp 2/3/4 (n = 26)	21 (81 %)

Anzahl (%) der Patienten a. Definiert als HCV-RNA unter der Erfassungsgrenze unter Verwendung eines RT-PCR-Assay zu Forschungszwecken am Ende der Behandlung und während der Beobachtungsperiode

Langfristige Wirksamkeitsdaten – Kinder und Jugendliche

Insgesamt 97 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen von zwei oben erwähnten multizentrischen Studien behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige Langzeit-Nachbeobachtun­gsstudie rekrutiert. Diese Studie schlossen siebzig Prozent (68/97) der rekrutierten Patienten ab, davon 75 % (42/56) mit Langzeitansprechen. Das Ziel der Studie war die jährliche Evaluierung der Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) sowie die Beurteilung der Auswirkungen einer fortwährenden viralen Negativität auf den klinischen Verlauf bei Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung einer 48-wöchigen Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin ein Langzeitansprechen aufgewiesen hatten. Alle bis auf einen pädiatrischen Patienten konnten das virologische Langzeitansprechen während der Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung nach Beendigung der Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin aufrechterhalten. Die Kaplan-Meier-Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt bei pädiatrischen Patienten, die mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, 98 % (95 % CI: 95–100 %). Zudem zeigten 98 % (51/52) der Patienten, die in der Nachbeobachtun­gswoche 24 normale ALT-Werte aufgewiesen hatten, auch beim letzten Besuch weiterhin normale ALT-Werte.

Die SVR nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin bedingt eine anhaltende Virusclearance mit einem daraus resultierenden Abklingen der Leberinfektion und einer klinischen „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzi­nomen) bei Patienten mit Zirrhose aus.

• 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Ribavirin wird nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere

Tmax=1,5 Stunden), gefolgt von einer raschen Verteilungs- und einer verlängerten Eliminierungsphase (die Halbwertszeiten für die Einzeldosis betragen für die Resorption 0,05 Stunden, für die Verteilung 3,73 Stunden und für die Eliminierung 79 Stunden). Ribavirin wird umfassend resorbiert, wobei ca.

10 % einer radioaktiv markierten Dosis mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca.45–65 %. Dies scheint auf einen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Das Verhältnis zwischen der Dosis und AUCtf nach Einzeldosen von 200–1.200 mg Ribavirin ist linear. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 5.000 l. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.

Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmakokinetischen Größen von Ribavirin eine hohe i intraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von etwa 30 % bei AUC und Cmax ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb des Blutkompartimentes haben könnten.

Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartiment wurde sehr ausgiebig an Erythrozyten untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierenden Nukleosid-Transporter des es-Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis zwischen Vollblut und Plasma-Ribavirin-Konzentration beträgt annähernd 60:1. Der überwiegende Anteil des gesamten Ribavirins im Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyten vor.

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1

durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, so dass ein Triazolcarbonsäure-Metabolit entsteht. Ribavirin sowie seiriazolcarbamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werden ebenfalls über die Niere ausgeschieden.

Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei AUC12h der Mehrfachdosis das 6fache der Einzeldosis beträgt. Nach peroraler Einnahme von 2 × 600 mg/Tag wurde der Steady State nach ca. vier Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentra­tionen im Steady State ungefähr 2.200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 298 Stunden, was wahrscheinlich die langsame Eliminierung aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt.

Übergang in die Samenflüssigkeit: Der Übergang von Ribavirin in den Samen wurde untersucht. Die Ribavirin-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Vergleich zum Serum ist etwa doppelt so hoch. Allerdings ist die systemische Exposition von Ribavirin bei einer Partnerin eines unter Behandlung stehenden Patienten nach Sexualkontakt bewertet worden und bleibt im Vergleich zu den therapeutischen Plasmaspiegeln von Ribavirin extrem begrenzt.

Wechselwirk;ungen mit Nahrung: Die Bioverfügbarkeit einer peroral eingenommenen Einzeldosis von Ribavirin wurde durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht (AUCtf und Cmax nahmen beide um zu). Die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist möglicherweise auf eine verzögerte ge von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Die klinische Relevanz der nisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht bekannt. In der klinischen Pivotal-Studie zur erträglichkeit wurden die Patienten angehalten, Ribavirin mit der Nahrung einzunehmen, um die maximale Plasmakonzentration von Ribavirin zu erreichen.

Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis war bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung verändert (AUCtf und Cmax erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten (Kreatininclearance > 90 ml/Minute). Dies scheint auf die Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen zu sein. Die Konzentration von Ribavirin wird durch Hämodialyse kaum verändert.

Leberfunktion: Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mäßiggradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.

Geriatrische Patienten (> 65 Jahre): Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetis­chen Daten

an geriatrischen Patienten erhoben. In einer pharmakokinetischen Studie an verschiedenen Populationen war das Alter jedoch kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist die Nierenfunktion.

Eine pharmakokinetische Auswertung bezogen auf verschiedene Populationen wurde anhand von wenigen erhobenen Serumkonzentra­tionswerten aus vier kontrollierten klinischen Studien durchgeführt. Das entwickelte Clearance-Modell zeigte, dass Körpergewicht, Geschlecht, Alter u Serumkreatinin die wichtigsten Kovariablen waren. Bei Männern lag die Clearance um 20 % höh bei Frauen. Die Clearance nahm mit dem Körpergewicht zu und ging bei Patienten über 40 Jahren zurück. Die Auswirkungen dieser Kovariablen auf die Ribavirin-Clearance scheinen aufgrund der erheblichen Restvariabilität, die bei diesem Modell außer Acht gelassen wurde, von begrenzter klinischer Bedeutung zu sein.

Kinder und Jugendliche:

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b:

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Mehrfachdosierung für Ribavirin und Interferon alfa-2b für Kinder und Jugendliche zwischen 5 und 16 Jahren mit chronischer Hepatitis C sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die Pharmakokinetik von Ribavirin und Interferon alfa-2b (Dosis-normalisiert) ist bei Erwachsenen und Kindern oder Jugendlichen ähnlich.

Tabelle 9. Durchschnit­tliche (% CV) pharmakokinetische Parameter der Mehrfachdosierung für Interferon alfa-2b und Ribavirin bei Verabreichung an Kinder und Jugendliche mit chronischer Hepatitis C
Parameter		15 n	Ribavirin rg/kg/Tag verteilt auf 2 Dosen (n = 17)	Interferon alfa-2b 3 Mio I.E./m2 dreimal in der Woche (n = 54)
Tmax (h)		1,9 (83)		5,9 (36)
Cmax (ng/ml)		3.275 (25)		51 (48)
AUC*	/O	29.774 (26)		622 (48)
Scheinbare Clearance 1	/h/kg	0,27 (27)		Nicht durchgeführt

*AUC12 (ng.h/ml) für Ribavirin; AUC0–24 (I.E.h/ml) für Interferon alfa-2b

• 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ribavirin: Ribavirin hat sich bei allen Tierspezies, mit denen Studien durchgeführt wurden und bei Dosierungen weit unterhalb der für den Menschen empfohlenen Dosis, als embryotoxisch oder teratogen oder beides erwiesen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst und Gastrointesti­naltrakt wurden beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Effekte nahmen mit ansteigender Dosis zu. Die Überlebensfähigkeit der Feten und Nachkommen war vermindert.

In einer Studie an juvenilen Ratten, die von Tag 7 bis Tag 63 (postnatal) mit 10, 25 und 50 mg/kg Ribavirin behandelt wurden, zeigte sich eine dosisabhängige Abnahme des Gesamtwachstums, welches sich in einer leichten Reduktion des Körpergewichts, der Scheitel-Steiß-Länge und der Knochenlänge manifestierte. Am Ende der Erholungsphase waren die Veränderungen an Schienbein und Oberschenkel leicht, aber dennoch statistisch signifikant bei den männlichen Tieren in allen Dosierungen und bei den weiblichen Tieren in den beiden höchsten Dosierungen verglichen mit den jeweiligen Kontrollgruppen. An den Knochen wurden keine histopathologischen Veränderungen beobachtet. Bezüglich der Entwicklung des neurologischen Verhaltens und der Geschlechtsorgane wurden keine Auswirkungen durch Ribavirin beobachtet. Die bei den juvenilen Ratten erreichten Plasmakonzentra­tionen lagen unter den Plasmakonzentra­tionen, die beim Menschen bei therapeutischen Dosen erreicht werden.

Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien betrifft die Erythrozyten. Eine Anämie tritt kurz nach Einleitung der Therapie auf, ist aber bei Absetzen der Therapie rasch reversibel.

Im Rahmen von 3– und 6-monatigen Untersuchungen an Mäusen, in denen die Wirkung von Ribavirin auf die Hoden und Spermien geprüft werden sollte, traten Veränderungen an Spermien bei einer Dosierung von 15 mg/kg und darüber auf. Diese Dosen führen bei Tieren zu systemischen Expositionen, die weit unter denen beim Menschen bei therapeutischen Dosen liegen. Nach Absetzen der Therapie trat innerhalb von ein oder zwei Spermatogenese­zyklen eine vollständige Erholung von der Ribavirin-induzierten testikulären Toxizität ein (siehe Abschnitt 4.6).

Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Ribavirin eine genotoxische Aktivität ausübt. Im Balb/3T3 in vitro Transformations-Test war Ribavirin positiv. Eine genotoxische Aktivität wurde im Maus-Lymphoma-Test und bei Dosierungen von 20–200 mg/kg im Maus-Mikrokern-Test beobachtet. Ein Dominant-Letal-Test bei Ratten war negativ, was darauf hindeutet, dass bei Ratten etwaig aufgetretene Mutationen nicht durch männliche Gameten weitergegeben wurden.

Herkömmliche Kanzerogenitätsstu­dien an Nagetieren mit niedriger Exposition im Vergleich zur Exposition beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen (Faktor 0,1 bei Ratten und 1 bei Mäusen) ließen keine tumorerzeugende Aktivität von Ribavirin erkennen. Darüber hinaus erzeugte Ribavirin keine Tumoren in einer 26-Wochen Kanzerogenitätsstu­die am heterozygoten p53(+/-) Mausmodell bei der maximal tolerierten Dosis von 300 mg/kg (Exposition im Plasma annähernd 2,5-fach im Vergleich zum Menschen). Diese Studien deuten darauf hin, dass ein kanzerogenes Potential von Ribavirin bei Menschen unwahrscheinlich is­t.

Ribavirin plus Interferon: In Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b bewirkte Ribavirin keine Effekte, die nicht schon vorher mit jedem der arzneilich wirksamen Substanzen alleine aufgetreten waren. Die größte behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwache bis mäßige Anämie, deren Schweregrad größer war als der durch die einzelnen Wirkstoffe alleine verursachte Schaden.

• 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumstearat.

Überzug:

Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol.

• 6.2 Inkompati­bilitäten

Nicht zutreffend.

• 6.3 Dauer der Haltbarkeit

  5 Jahre

  
  

  6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

  
  

  Nicht über 25 °C lagern.

  
  

  6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

  
  

  84 Filmtabletten

  112 Filmtablett

  140 Filmtablett

  168 Fil

  
  

  Ribavirin BioPartners Filmtabletten sind in Blistern, bestehend aus Polyvinylchlorid (PVC)/Polyviny­lidenchlorid (PVdC)-Aluminiumblis­terpackungen, abgepackt.

  
  

  Packungen mit 84, 112, 140 und 168 Filmtabletten

  
  

  Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

  
  

  6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

  
  

  Keine besonderen Anforderungen.

  
  

  7. INHABER DER ZULASSUNG

  
  

  Biopartners GmbH Kaiserpassage 11 D-72764 Reutlingen Deutschland

  
  

  8. ZULASSUNGSNUM­MER(N)

  
  

  EU/1/10/626/001

  EU/1/10/626/002

  EU/1/10/626/003

  EU/1/10/626/004

  
  
  
  

  9. DATUM DER ER ZULASSUNG

  
  

  NG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER

  
  

  Datum der Ertei

  10.

  
  

  ulassung: 06. April 2010

  
  

  ER INFORMATION

  
  

  hrliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen zneimittel Agentur verfügbar.

  
  

  ANHANG II

  
  
  
  

  A.

  
  

INHABER DER HERSTELLUNGSER­LAUBNIS, DER FÜR

DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

• A. INHABER DER HERSTELLUNGSER­LAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Biopartners GmbH

Kaiserpassage 11

D-72764 Reutlingen

Deutschland

• B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

• BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Nicht zutreffend.

• SONSTIGE BEDINGUNGEN

Pharmakovigilanz-System

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat sicherzustellen, dass das

Pharmakovigilanz-System wie in Version 5 vom 27. April 2009, beschrieben und in Modul 1.8.2 des

Zulassungsantrags dargelegt, vorhanden und funktionsfähig ist, bevor und während das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird.

Risikomanagement-Plan

Nicht zutreffend. Der Antrag bezieht sich auf ein Referenzprodukt, für das keine

Sicherheitsvor­kehrungen zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung notwendig machen.

PSURs

Das PSUR Einreichschema soll dem PSUR Einreichschema des Referenz-Arzneimittels folgen.

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Äußere Schachtel

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ribavirin BioPartners 200 mg Filmtabletten

• 4. DARREICHUN­GSFORM UND INHALT 84 Filmtabletten

112 Filmtabletten

140 Filmtabletten

168 Filmtabletten

• 5. HINWEISE ZUR UND ART DER ANWE

Zum Einnehmen.

Packungsbeilage beachten.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Nicht über 25 °C lagern

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

GEBRAUCHSINFOR­MATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Ribavirin BioPartners 200 mg Filmtabletten

Ribavirin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.

— Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

— Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

— Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

— Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet :

Was ist Ribavirin BioPartners und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Einnahme von Ribavirin BioPartners beachten?

Wie ist Ribavirin BioPartners einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Ribavirin BioPartners aufzubewahren?

Weitere Informationen

• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Ribavirin oder einen der sonstigen Bestandteile von Ribavirin BioPartners sind (weitere Informationen siehe Abschnitt 6).
• wenn Sie schwanger sind oder planen, schwanger zu werden (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“).
• wenn Sie einen ernsten Gesundheitszustand haben, der Sie sehr schwächt, z. B. eine schwere Nierenerkrankung.
• wenn Sie stillen.

wenn Sie schon einmal an einer schweren Herzerkrankung gelitten haben oder während der letzten 6 MonateProbleme mit dem Herzen hatten.

wenn Sie schon einmal ein schwerwiegendes Leberproblem gehabt haben, ausgenommen chronische Hepatitis C.

wenn Sie eine Störung des Blutbildes gehabt haben, wie beispielsweise eine Anämie (Blutarmut), Thalassämie, Sichelzellanämie.

wenn Sie eine Autoimmunhepatitis haben oder gehabt haben oderwenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, die Ihr Immunsystem unterdrücken (dieses schützt Sie gegen

Infektionen und einige andere Erkrankungen)

Kinder und Jugendliche dürfen die Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin BioPartners und einem alfa-Interferon nicht anwenden, wenn bei ihnen jemals schwerwiegende nervliche Beeinträchtigungen oder geistige oder seelische Störungen wie schwere Depression, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche aufgetreten sind.

Sie müssen Ihren Arzt informieren, wenn Sie in der Vergangenhei Erkrankung gelitten haben.

Erinnerung: Bitte lesen Sie vor Beginn der Kombina den Abschnitt „… darf nicht angewende Interferon alfa-2b. rx

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Ribavirin BioPartners ist erforderlich

Suchen Sie unverzüglich einen Arzt auf, wenn Sie während der Anwendung des Arzneimittels Symptome einer schweren allergischen Reaktion entwickeln (wie z. B. Atemnot, pfeifender Atem oder Nesselsucht).

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von weniger als 47 kg: Die Anwendung von RibavioPartners Tabletten wird nicht empfohlen.

mieren , wenn eines der folgenden Kriterien auf Sie bzw. auf Ihr von

Erwachsene: wenn bei Ihnen schwere nervliche Beeinträchtigungen oder geistige oder rungen , Verwirrtheit oder Bewusstlosigkeit auftreten oder aufgetreten sind oder

stmordgedanken hatten oder einen Selbstmordversuch hatten oder aus der schichte Substanzmissbrauch (z.B. Alkohol oder Drogen) bekannt ist..

nn Sie jemals Depressionen hatten oder Symptome, die mit einer Depression in Zusammenhang stehen (z. B. Traurigkeitsgefühl, Niedergeschla­genheit etc.) während der Behandlung mit Ribavirin entwickeln.

• wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“).
• wenn Sie männlich sind und Ihre Partnerin im gebärfähigen Alter ist (siehe Abschnitt

„Schwangerschaft und Stillzeit“).

wenn Sie früher einmal eine schwerwiegende Herzstörung hatten oder eine Herzerkrankun­g haben.

wenn Sie älter als 65 Jahre alt sind oder Probleme mit den Nieren haben.

wenn Sie irgendeine schwerwiegende Erkrankung haben oder in der Vergangenheit hatten.

wenn Sie Probleme mit der Schilddrüse haben.

Unter der Behandlung mit Ribavirin in Kombinationsthe­rapie mit einem alfa-Interferon wurden Zahn-und Zahnfleischer­krankungen beschrieben, die zum Verlust der Zähne führen können. Zusätzlich wurde während der langfristigen Behandlung mit Ribavirin in Kombinationsthe­rapie mit einem alfa-Interferon Mundtrockenheit beschrieben, die ebenfalls einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben kann. Sie sollten Ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmäßige zahnärztliche Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn dies bei Ihnen auftritt, sollten Sie danach den Mund gründlich ausspülen.

Unter der Behandlung mit Ribavirin BioPartners in Kombinationsthe­rapie mit einem alfa-Interferon wurden Augenprobleme , in seltenen Fällen auch ein Verlust an Sehfähigkeit, beschrieben. Wenn Sie Ribavirin in Kombination mit einem alfa-Interferon erhalten, sollte bei Ihnen vor der Behandlung ei Augenuntersuchung durchgeführt werden. Jeder Patient, der einen Rückgang oder einen Verlust der Sehfähigkeit bemerkt, ist umgehend einer ausführlichen Augenuntersuchung zu unterziehen. Bei

Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen des Auges (wie z.B. einer diabetischen oder hypertensiven Retinopathie) sollten während der Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin Interferon regelmäßige Augenuntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, be Entwicklung neuer Störungen oder zur Verschlimmerung bestehender Störungen die Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin und einem alfa-Interferon abzusetzen.

Bei Patienten mit einer Co-Infektion und einer fortgeschrittenen Lebererkrankung, die eine HAART erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung der Leberfunktion. Bei dieser Untergruppe von Patienten kann das Hinzufügen eines alfa-Interferons allein oder in Kombination mit Ribavirin das entsprechende Risiko noch erhöhen.

Erinnerung: Bitte lesen Sie vor Beginn der Kombinationsthe­rapie auch den Abschnitt „Bei Einnahme mit anderen Arzneimitteln“ in der Packungsbeilage von Interferon alfa-2b.

Bei Einnahme von Ribavirin BioPartners zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken Ribavirin BioPartners ist mit der Nahrung einzunehmen.

Allgemeine Informationen zu Ribavirin BioPartners:

Wenn das Kind, für das Sie verantwortlich sind, unter 3 Jahre alt ist, darf Ribavirin BioPartners nicht angewendet werden.

en Sie Ribavirin BioPartners immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

chreiten Sie nicht die empfohlene Dosis und wenden Sie das Arzneimittel so lange wie schrieben an.

r Arzt hat die für Sie bzw. das von Ihnen betreute Kind richtige Dosis von Ribavirin BioPartners entsprechend dem Körpergewicht berechnet.

Es werden Standard-Blutuntersuchungen durchgeführt, um Ihr Blut, Ihre Nieren- und Ihre Leberfunktion zu überwachen.

• – Blutuntersuchungen werden regelmäßig durchgeführt, damit Ihr Arzt weiß, ob diese Behandlung wirkt.

• – Abhängig von den Ergebnissen dieser Tests kann Ihr Arzt die Anzahl der Tabletten, die Sie bzw. das von Ihnen betreute Kind einnehmen, ändern/anpassen. Er kann auch eine andere Packungsgröße von Ribavirin BioPartners verschreiben und/oder die Behandlungsdauer für die Therapie verändern.

Wenn Sie ein schweres Nieren- oder Leberleiden haben oder bekommen, wird diese Behandlung abgebrochen.

In der unten stehenden Tabelle ist die übliche Dosierung auf Grundlage des Körpergewichts des

Nehmen Sie die verordnete Dosis mit Wasser und während der Mahlzeit ein. Kauen Sie die Filmtabletten nicht. Für Kinder und Jugendliche, die keine Filmtabletten schlucken können, ist Ribavirin auch als Lösung zum Einnehmen erhältlich.

Erinnerung: Ribavirin BioPartners darf nur in Kombination mit Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis-C-Virusinfektion angewendet werden. Zur vollständigen Information lesen Sie den Abschnitt „Wie ist… anzuwenden?“ in der Packungsbeilage von Interferon alfa-2b.

Die in Kombination mit Ribavirin BioPartners angewendeten Interferon-Arzneimittel können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen; wenn Sie das Arzneimittel selbst injizieren oder einem Kind verabreichen, wenden Sie es vor dem Schlafengehen an.

Wenn Sie eine größere Menge von Ribavirin BioPartners eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie sobald wie möglich Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Ribavirin BioPartners vergessen haben

Wenn Sie die Behandlung selbst anwenden oder wenn Sie ein Kind betreuen, das Ribavirin BioPartners in Kombination mit Interferon alfa-2b einnimmt, wenden Sie die vergessene Dosis so bald wie möglich am selben Tag an. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn bereits ein ganzer Tag vergangen ist. Nehmen Sie nicht eine doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Bitte lesen Sie den Abschnitt „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“ in der Packungsbeilage von Interferon alfa-2b.

Wie alle Arzneimittel kann Ribavirin BioPartners, angewendet in Kombination mit einem alfa-Interferon enthaltenden Arzneimittel, Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Suchen Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt auf, wenn die folgenden Nebenwirkungen während einer Behandlung mit Ribavirin BioPartners und Interferon alfa-2b auftreten:

Psyche und zentrales Nervensystem:

Im Rahmen einer Behandlung von Ribavirin in Kombination mit einem Interferon werden einige Patienten depressiv und in manchen Fällen traten bei Patienten Gedanken, das Leben anderer zu bedrohen oder Selbstmordgedanken auf oder sie zeigten aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet). Einige Patienten haben tatsächlich Selbstmord begangen. Suchen Sie in jedem Fall ärztliche Nothilfe auf, wenn Sie bemerken, dass Sie depressiv werden oder Selbstmordgedanken haben oder Veränderungen in Ihrem Verhalten feststellen. Vielleicht hilft es Ihnen, Familienangehörige oder enge Freunde zu bitten, Sie bei der Erkennung von etwaigen Anzeichen einer Depression oder von Verhaltensände­rungen zu unterstützen.

Kinder und Jugendliche neigen besonders dazu, während der Behandlung mit Ribavirin und Interferon alfa Depressionen zu entwickeln. Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf oder nehmen Sie ärztliche Nothilfe in Anspruch, wenn das Kind irgendwelche ungewöhnlichen Verhaltensmuster zeigt, sich niedergeschlagen fühlt oder das Gefühl hat, sich selbst oder anderen Schaden zufügen zu wollen.

Wachstum und Entwicklung (Kinder und Jugendliche):

Während der einjährigen Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b wiesen manche Kinder und Jugendliche nicht die zu erwartende Körpergrößen- und Gewichtszunahme auf. Manche Kinder erreichten innerhalb der ersten fünf Jahre nach Ende der Behandlung nicht die zu erwartende Körpergröße.

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt , wenn während der Behandlung mit Ribavirin BioPartners in Kombination mit einem Interferon-alfa-Produkt eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt: - Schmerzen im Brustkorb oder anhaltender Husten; Veränderungen des Herzschlags, Ohnmacht, - Verwirrtheit, Niedergeschla­genheit; Selbstmordgedanken oder aggressives Verhalten,

Selbstmordversuch, Gedanken, das Leben anderer zu bedrohen,

• - Taubheitsgefühl oder Kribbeln,

• - Schwierigkeiten beim Schlafen, Denken oder Konzentrieren,

• - Starke Magenschmerzen, schwarzer oder teerartiger Stuhl, Blut im Stuhl oder Urin, Kreuz- oder Seitenschmerzen,

• - Schmerzhaftes oder erschwertes Wasserlassen,

• - Starkes Nasenbluten,

• - Fieber oder Schüttelfrost einige Wochen nach Behandlungsbeginn,

• - Seh- oder Hörstörungen,

• - Schwere Hautausschläge oder Hautrötung.

Bei der Bewertung von möglichen Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(bei mehr als 1 von 10 Anwendern) (bei 1–10 von 100 Anwendern) (bei 1–10 von 1.000 Anwendern) (bei 1–10 von 10.000 Anwendern) (bei weniger als 1 von 10.000 Anwendern) (Häufigkeit auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht abschätzbar)

Folgende Nebenwirkungen wurden unter der Kombination von Ribavirin und einem alfa-Interferon enthaltenden Arzneimittel bei Erwachsenen berichtet:

Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen:

Abnahme der Zahl der roten Blutzellen (was zu Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Schwindel

führen kann), Abnahme der Neutrophilen (was zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber diversen Infektionen führen kann),

Konzentration­sschwierigkei­ten, Gefühl von Angst oder Nervosität, Stimmungsschwan­kungen, Gefühl der Niedergeschla­genheit oder Reizbarkeit, Gefühl der Müdigkeit, Einschlaf- oder

Durchschlafstörun­gen,

Husten, Mundtrockenheit, Pharyngitis (Rachenentzündung),

Durchfall, Schwindel, Fieber, grippeähnliche Symptome, Kopfschmerzen, Übelkeit,

Schüttelfrost, Virusinfektion, Erbrechen, Schwächegefühl,

Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Magenschmerzen,

Hauttrockenheit, Reizung oder Schmerzen oder Rötung an der Injektionsstelle Juckreiz, Muskelschmerzen, Muskelziehen, Gelenk- und Muskelschmerzen, H

Häufig berichtete Nebenwirkungen:

- Abnahme der Zahl der für die Blutgerinnung zuständigen Zellen (Blutplättchen), was zu einer erhöhten Neigung zu Blutergüssen und Spontanblutungen führen kann, Abnahme der Zahl bestimmter weißer Blutzellen (Lymphozyten), die dabei helfen, Infektionen zu bekämpfen, Abnahme der Schilddrüsenfun­ktion (was Sie müde oder demachen, Ihre

Kälteempfindlichke­it steigern und andere Symptome he oder erhöhte Harnsäure im Blut (wie bei Gicht), niedri Blutarmut,

Pilzinfektionen oder bakterielle Infektionen, Weinen, k

vermindertes Erinnerungsver­mögen, Nervosität, verändertes Verhalten, aggressives Verhalten, Zorn, Verwirrtheit, Interesselosigkeit, geistig-seelische Störungen, Stimmungsände­rungen, ungewöhnliche Träume, Drang zur Selbstverletzung, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, mangelndes Interesse an Sex oder Unfähigkeit, diesen auszuüben, Drehschwindel (Vertigo),

verschwommenes Sehen oder Sehstörungen, Reizung am Auge, Augenschmerzen oder –

infektion, trockene oder tränende Augen, Veränderungen des Hörvermögens oder der Stimme, Ohrenklingeln, Infektion am Ohr, Ohrenschmerzen, Fieberbläschen (Herpes simplex), Veränderung des Geschmackssinns, Verlust des Geschmackssinns, Zahnfleischbluten oder wunde Stellen im Mund, Brennen auf der Zunge, wunde Zunge, Zahnfleischen­tzündung, Zahnprobleme, Migräne, Atemwegsinfek­tionen, Nebenhöhlenen­tzündung, Nasenbluten, trockener Husten, schnelles oder erschwertes Atmen, verstopfte oder laufende Nase, Durst, Zahnerkrankung,

Herzgeräusche (ungewöhnliche Herztöne), Schmerzen oder Beschwerden im Brustkorb, Ohnmacht-artiges Gefühl, Unwohlsein, Hitzewallungen, verstärktes Schwitzen, Hitzeunverträglichke­it und starkes Schwitzen, niedriger oder hoher Blutdruck, Herzklopfen, rascher Herzschlag,

Völlegefühl, Verstopfung, Verdauungsstörun­gen, Blähungen (Flatulenz), gesteigerter Appetit, Reizdarm, Reizung der Prostatadrüse, Gelbsucht (Ikterus), weicher Stuhl, rechtsseitige Seitenschmerzen im Rippenbereich, Lebervergrößerung, Magenverstimmung, erhöhter Harndrang, gesteigerte Harnmenge, Harnwegsinfektion, veränderter Harn,

Erschwerte, unregelmäßige oder ausbleibende Monatsblutungen, ungewöhnlich starke und lang anhaltende Monatsblutungen, schmerzhafte Monatsblutungen, Störungen der Eierstöcke oder der Vagina, Schmerzen in der Brustdrüse, Erektionsprobleme, ungewöhnliche Haarstruktur, Akne, Arthritis, Bluterguss, Ekzem (entzündete, gerötete, juckende und trockene Haut mit möglichen nässenden Hautveränderungen), Nesselausschlag, erhöhte oder verminderte Berührungsempfin­dlichkeit, Nagelerkrankung, Muskelkrämpfe, Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Schmerzen in den Gliedmaßen, Schmerzen an der Einstichstelle, Gelenkschmerzen, zitternde Hände, Schuppenflechte (Psoriasis), geschwollene Hände und Knöchel, Sonnenlichtem­pfindlichkeit, Ausschlag mit erhabenen fleckigen Hautveränderungen, Hautrötung oder Hautveränderung, geschwollenes Gesicht, geschwollene Drüsen (geschwollene Lymphknoten), Muskelsteifigkeit, Tumor (nicht näher bezeichnet), unsteter Gang, Flüssigkeitsstörun­g.

Gelegentlich berichtete Nebenwirkungen:

• - Hören oder Sehen von Dingen, die nicht vorhanden sind,

• - Herzanfall, Panikattacke,

• - Arzneimittelübe­rempfindlichke­itsreaktion,

• - Bauchspeichel­drüsenentzündun­g, Knochenschmerzen, Diabetes mellitus,

• - Muskelschwäche.

Selten berichtete Nebenwirkungen:

• - Epileptischer Anfall (Krampfanfall)

• - Lungenentzündung,

• - Rheumatoide Arthritis, Nierenprobleme,

• - Dunkler oder blutiger Stuhl, starke Bauchschmerzen

• - Sarkoidose (Erkrankung, die durch anhaltendes Fieber, Gewichtsverlus­t, Schm

Anschwellen der Gelenke, Hautläsionen und geschwollene Drüsen charakterisi

• - Vaskulitis.

  
  

Sehr selten berichtete Nebenwirkungen : - Selbstmord.

Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit:

• - Gedanken, das Leben anderer zu bedrohen,

• - Manie (exzessive oder nicht nachvollziehbare Übersch

  
  

  eit),

  
  

- Perikarditis (Entzündung des Herzbeutels), Perikarderguss (eine Flüssigkeitsan­sammlung, die sich zwischen dem Perikard (Herzbeutel) und dem Herzen selbst entwickelt).

Über die folgenden Nebenwirkungen wurde bei Kindern und Jugendlichen berichtet, die mit

Ribavirin und Interferon alfa-2b behandelt

Schlafwandeln, Selbstmordversuch, Schlafstörungen, ungewöhnliche Träume, Drang zur

Selbstverletzung,

bakterielle Infektionen, Erkältung, Pilzinfektionen, Sehstörungen, trockene oder tränende Augen, Infektion am Ohr, Reizung am Auge, Augenschmerzen oder -infektion, Veränderung des Geschmackssinns, Veränderungen der Stimme, Fieberbläschen, Husten, Zahnfleischen­tzündung, Nasenbluten, Nasenreizung, Schmerzen im Mund, Pharyngitis (Rachenentzündung), beschleunigter Atem, Atemwegsinfek­tionen, Abschälen der Haut auf den Lippen und Risse im Mundwinkel, Atemnot, Nebenhöhlenen­tzündung, Niesen, wunde Stellen im Mund, wunde Zunge, verstopfte oder laufende Nase, Rachenschmerzen, Zahnschmerzen, Zahnabszess, Zahnstörung, Drehschwindel (Vertigo), Schwächegefühl, Schmerzen im Brustkorb, Hitzewallung, Herzklopfen, rascher Herzschlag, Leberfunktion­sstörung, Rückfluss von Magensäure in die Speiseröhre, Rückenschmerzen, Bettnässen, Verstopfu Erkrankung der Speiseröhre oder des Enddarms, Inkontinenz, gesteigerter Appetit, Entzü der Schleimhäute in Magen und Darm, Magenverstimmung, weicher Stuhl, Störungen beim Wasserlassen, Harnwegsinfektion,

Erschwerte, unregelmäßige oder ausbleibende Monatsblutungen, ungewöhnli anhaltende Monatsblutungen, Erkrankung der Vagina, Entzündung der Va Hodenschmerzen, Entwicklung männlicher Körpermerkmale,

Akne, Bluterguss, Ekzem (entzündete, gerötete, juckende und trockene mit möglichen

nässenden Hautveränderungen), erhöhte oder verminderte Berührungsempfin­dlichkeit, verstärktes Schwitzen, Zunahme der Muskelbewegungen, Muskelverspan­nungen, Reizung oder Juckreiz an der Injektionsstelle, Gliederschmerzen, Nagelerkrankung, Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Blässe, Ausschlag mit erhabenen fleckigen Hautveränderungen, zitternde Hände, Hautrötung oder Hautveränderungen, Pigmentstörung der Haut, erhöhte Sonnenlichtem­pfindlichkeit der Haut, Hautwunde, Schwellung durch verstärkte Wassereinlagerung, geschwollene Drüsen (geschwollene Lymphknoten), Zittern, Tumor (nicht näher bezeichnet).

Gelegentlich berichtete Nebenwirkungen

• - Ungewöhnliches Verhalten, Störun Gefühlslebens, Furcht, Alptraum,

• - Blutungen der Bindehaut (der schle tähnlichen Haut auf der Innenfläche der Augenlider),

verschwommenes Sehen, Benommenheit, Lichtunverträglichke­it, juckende Augen, Gesichtsschmerzen, Zahnfleischen­tzündung,

• - Beschwerden im Brustkorb, Atemnot, Lungeninfektion, Nasenbeschwerden, Lungenentzündung, p der Atem,

  
  

• - niedriger Blutdruck,

• - Lebervergrößerung,

• - schmerzhafte Monatsblutungen,

• - Juckreiz im Analbereich (durch Maden- oder Spulwürmer), blasenartiger Hautausschlag

(Gürtelrose), verminderte Berührungsempfin­dlichkeit, Muskelzucken, Schmerzen in der Haut, Blässe, Hautabschälung, Rötung, Schwellung.

Der Versuch, sich selbst Schaden zuzufügen, wurde sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und ndlichen berichtet.

irin BioPartners kann in Kombination mit einem alfa-Interferon enthaltenden Arzneimittel auch rursachen:

Aplastische Anämie, isolierte Aplasie der Erythrozyten (eine Erkrankung, bei der der Körper gar keine oder vermindert rote Blutkörperchen produziert); dies verursacht eine schwere Anämie, zu deren Symptomen ungewöhnliche Müdigkeit und Energielosigkeit gehören, Wahnvorstellungen,

Entzündung der oberen und unteren Atemwege,

Entzündung der Bauchspeicheldrüse,

Schwere Ausschläge, die mit Blasenbildung in Mund, Nase, Augen und anderen Schleimhäuten einhergehen können (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom), toxisch epidermale Nekrolyse (Blasenbildung und Abschälen der oberen Hautschicht).

Darüber hinaus wurden unter der Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin und einem alfa-Interferon enthaltenden Arzneimittel die folgenden Nebenwirkungen beschrieben:

• - ungewöhnliche Gedanken, Halluzinationen (das Hören oder Sehen von Dingen, die nicht vorhanden sind), veränderter Geisteszustand, Orientierungslo­sigkeit,

• - Angioödem (Anschwellen von Händen, Füßen, Knöcheln, Gesicht, Lippen, Mund oder Hals, was Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen verursachen kann), Schlaganfall (zerebrovaskulärer Insult),

• - Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (eine entzündliche Autoimmunerkran­kung, die die Augen, die Haut und die Membranen in Ohr, Gehirn und Rückenmark angreift),

• - Bronchokonstriktion (Verengung der Bronchien) und Anaphylaxie (eine schwere allergische Reaktion des ganzen Körpers), anhaltender Husten,

• - Augenprobleme einschließlich einer Schädigung der Netzhaut, Verschluss der Netzhauta Entzündung des Sehnervs, Schwellung des Auges und Cotton-wool-Herde (weiße Ablagerungen auf der Netzhaut),

• - Aufblähung des Bauchs, Sodbrennen, Schwierigkeiten oder Schmerzen beim

• - Akute Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Urtikaria (Nesselsucht),rgüss­e, starke Schmerzen in einer Extremität, Schmerzen im Bein oder Oberschenrlust an Bewegungsspielraum, Steifigkeit, Sarkoidose (eine Krankheit, die durch aendes Fieber, Gewichtsverlust, Gelenkschmerzen und -schwellungen, Hautwunden und geschwollene Drüsen charakterisier­t ist).

  
  
  
  

  Ribavirin Biopartners in Kombination mit Peginterferon alfa-2b o außerdem verursachen:

  • - dunkler, trüber oder verfärbter Urin,

  • - Atemnot, Veränderungen des Herzschlags, Schmerz

• - Bewusstlosigkeit,

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind.

5.  WIE IST RIBAVIRIN BIOPARTNERS AUFZUBEWAHREN

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