Ribavirin BioPartners - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Ribavirin BioPartners Filmtablette enthält 200 mg Ribavirin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Runde, weiße, bikonvexe Filmtablette.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Ribavirin BioPartners ist indiziert zur Behandlung der chronischen

Hepatitis-C-Virus-(HCV)-Infektion bei Erwachsenen, Kindern ab dem Alter von 3 Jahren und Jugendlichen und darf nur als Teil eines Kombinations-Dosierungsschemas mit Interferon alfa-2b angewendet werden. Ribavirin darf nicht als Monotherapie angewendet werden.

Es liegen keine Informationen zur Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit für die Anwendung von Ribavirin mit anderen Formen von Interferon (d.h. kein alfa-2b) vor.

Naive Patienten

Erwachsene: Ribavirin BioPartners von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelt sind, ohne L (ALT-Werte) haben und bei Abschnitt 4.4).

bination mit Interferon alfa-2b indiziert zur Behandlung ischer Hepatitis C aller Typen mit Ausnahme von Genotyp 1, die ekompensation sind, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte ie virale Ribonukleinsäure HCV-RNA nachweisbar ist (siehe

Kinder ab dem Alter Interferon alfa-2 chronischer Hep

ahren und Jugendliche : Ribavirin BioPartners ist, in Kombination mit ndlung von Kindern im Alter von 3 Jahren und älter und Jugendlichen mit C aller Typen mit Ausnahme von Genotyp 1 vorgesehen, die nicht vorbehandelt sind, keine Leberdekompensation zeigen und die Serum-HCV-RNA-positiv sind.

Bei der Entscheidung, eine Therapie nicht bis zum Erwachsenenalter zu verschieben, ist unbedingt zu berücksichtigen, dass die Kombinationsthe­rapie eine Hemmung des Wachstums induziert. Es ist unklar, ob diese Wachstumshemmung reversibel ist. Die Entscheidung über eine Behandlung sollte von Fall zu Fall abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

^Patienten, bei denen eine Vorbehandlung versagt hat

Erwachsene: Ribavirin BioPartners ist in Kombination mit Interferon alfa-2b indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zunächst auf eine

Interferon-alfa-Monotherapie angesprochen haben (mit Normalisierung der ALT-Werte am Ende der

Behandlung), jedoch später einen Rückfall erlitten haben (siehe Abschnitt 5.1).

4. 2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von chronischer Hepatitis C eingeleitet und überwacht werden.

Ribavirin BioPartners muss in Kombination mit Interferon alfa-2b angewendet werden.

Bitte lesen Sie für spezielle Informationen zur Verordnung des jeweiligen Präparats auch die Fachinformationen (SPC) von Interferon alfa-2b.

Die Dosierung von Ribavirin BioPartners basiert auf dem Körpergewicht des Patienten. Die Ribavirin

BioPartners Tabletten werden täglich in zwei geteilten Dosen (morgens und abends) oral mit Nahrung eingenommen.

Die Dosierung von Ribavirin BioPartners basiert auf dem Gewicht des Patienten (Tabelle 1 ). Ribavirin BioPartners muss in Kombination mit Interferon alfa-2b (3 Millionen Internationale Einheiten (Mio I.E.) dreimal in der Woche) angewendet werden. Die Wahl der Kombinations-Dosierungsschemata hängt von der Charakteristik des Patienten ab. Das angewendete Dosierungsschema sollte auf der erwarteten Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Kombinationsbe­handlung für den individuellen Patienten basieren (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 1 Dosierung von Ribavirin BioPartners basierend auf dem Körpergewicht

a: 2 morgens, 2 abends

b: 2 morgens, 3 abends

c: 3 morgens, 3 abends

d: 3 morgens, 4 abends

Ribavirin BioPartners Filmtabletten in Kombination mit Interferon alfa-2b:

Basierend auf den Ergebnissen klinischer Studien wird empfohlen, dass Patienten mindestens sechs Monate behandelt werden. Während dieser klinischen Studien, in denen Patienten über die Dauer von einem Jahr behandelt wurden, war es unwahrscheinlich, dass Patienten, die nach sechs Monaten Behandlung kein virologisches Ansprechen zeigten (HCV-RNA unter der unteren Erfassungsgrenze), doch noch ein anhaltendes virologisches Ansprechen zeigen (HCV-RNA unter der unteren Erfassungsgrenze sechs Monate nach Absetzen der Behandlung).

Dauer der Behandlung – Naive Patienten

Dauer der Behandlung – Re-Therapie

Behandlung zeigen.

Genotyp Non-1: Die Entscheidung, die Behandlung bei Patienten mit negativem HCV-RNA-Nachweis nach sechs Monaten Behandlung auf ein Jahr fortzusetzen, sollte auf anderen prognostischen Faktoren basieren (z.B. Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücken).

Hinweis: Für Patienten, die < 47 kg wiegen oder keine Tabletten schlucken können, steht Ribavirin Lösung zum Einnehmen zur Verfügung und sollte gegebenenfalls angewendet werden.

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen wird für Ribavirin BioPartners anhand des

Körpergewichts und Interferon alfa-2b anhand der Körperoberfläche bestimmt.

Anzuwendende Dosierung für die Kombinationsthe­rapie mit Interferon alfa-2b:

In den in dieser Population durchgeführten klinischen Studien wurden Ribavirin und Interferon alfa-2b in einer Dosierung von 15 mg/kg/Tag bzw. 3 Millionen Internationale Einheiten (Mio I.E.)/m2 dreimal in der Woche verabreicht (Tabelle 2 ).

a 1 morgens, 2 abends b 2 morgens, 2 abends

Dauer der Behandlung von Kindern und Jugendlichen

Genotyp 2 oder 3: Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt

Treten schwere Nebenwirkungen oder abnormale Laborwerte während der Behandlung mit Ribavirin und Interferon alfa-2b auf, ist die Dosierung eines jeden Arzneimittels entsprechend abzuändern, bis die Nebenwirkungen abklingen. Richtlinien für die Dosierungsänderung wurden in klinischen Studien entwickelt (siehe Richtlinien zur Dosierungsänderung, Tabelle 3 ). Da die Einhaltung der empfohlenen

Dosierung für den Erfolg der Therapie wichtig sein kann, sollte die Dosis so nah wie möglich an der empfohlenen Standarddosis gehalten werden. Der potentielle negative Einfluss einer Dosisreduktion von Ribavirin auf die Wirksamkeit konnte nicht ausgeschlossen werden.

konsultieren.

Obere Normgrenze

Für Dosisänderungen und ein Absetzen der Behandlung die SPC für Inte

Anmerkung 1: Bei erwachsenen Patienten beträgt 200 mg/Tag (außer bei Patienten, 400 mg/Tag betragen sollte). Falls

Ribavirin BioPartners um weite von Ribavirin BioPartners auf 6

sisreduktion von Ribavirin BioPartners erhalten, bei denen die Dosisreduktion endig ist eine zweite Dosisreduktion von g/Tag vorzunehmen. Patienten, deren Dosis

0 mg/Tag reduziert wird, erhalten eine 200-mg-

Tablette am Morgen und zwei 200-mg-Tabletten am Abend.

Bei Kindern und jugendlichen Patienten, die mit Ribavirin BioPartners und Interferon alfa-2b behandelt werden, ist die Dosis von Ribavirin BioPartners auf 7,5 mg/kg/Tag zu reduzieren.

Anmerkung 2: Bei erwachsenen Patienten, Kindern und jugendlichen Patienten, die mit Ribavirin BioPartners und Interferon alfa-2b behandelt werden, ist die Dosis von Interferon alfa-2b auf die Hälfte zu reduzieren.

Besondere Behandlungsgruppen

Anwendung bei Nierenfunktion­sstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter von Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen sind aufgrund einer offensichtlichen Verminderung der Kreatininclearance verändert (siehe Abschnitt 5.2). Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor der Anwendung von Ribavirin zu bestimmen. Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min dürfen nicht mit Ribavirin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollten noch engmaschiger auf die Entwicklung einer Anämie hin kontrolliert werden. Wenn der Serumkreatinin-Spiegel auf > 2,0 mg/dl steigt (Tabelle 3 ), müssen Ribavirin BioPartners und Interferon alfa-2b abgesetzt werden.

Anwendung bei Leberfunktion­sstörungen: Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und der Leberfunktion bestehen nicht (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist keine Dosierungsanpas­sung von

Ribavirin bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nötig. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion oder dekompensierter Zirrhose ist die Anwendung von Ribavirin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung in der Geriatrie (> 65 Jahre): Anscheinend gibt es keine signifikante, altersbedingte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ribavirin. Trotzdem muss, wie auch bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit Ribavirin untersucht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Ribavirin kann in Kombination mit Interferon alfa-2b zur Behandlung von Kindern im Alter von 3 Jahren und älter und Jugendlichen eingesetzt werden. Die Auswahl der Darreichungsform basiert auf individuellen Merkmalen des Patienten (siehe Abschnitt 4.1). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Ribavirin mit anderen Formen von Interferonen (d.h. nicht alfa-2b) ist bei diesen Patienten bislang nicht nachgewiesen.

HCV/HIV-co-infizierte Patienten: Patienten, die eine Therapie mit

Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) zusammen mit Ribavirin und Interferon alfa-2b erhalten, sind unter Umständen einem erhöhten Risiko für mitochondriale Toxizität, Laktatazidose un hepatische Dekompensation ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.4). Bitte beachten Sie ebenfalls die entsprechende Fachinformation für antiretrovirale Arzneimittel.

4.3 gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

- Schwangere Frauen (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.3). Mit Ribavirin BioPartners darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaf­tstest kurz vor dem Beginn der Therapie vorliegt.

- Stillzeit.

- Anamnestisch vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschließlich instabile oder nicht

beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten mit schweren, stark schwächenden Erkrankungen.

- Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Patienten mit einer Kreatininclearance < 50 ml/Minute und/oder dialysepflichtigen Patienten.

- Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B oder C) oder dekompensierte Leberzirrhose.

- Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämi­e).

- Die Therapie mit Peginterferon alfa-2b ist bei HCV/HIV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert von > 6 kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche:

- Bestehende oder in der Vorgeschichte bekannte schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche.

Aufgrund der kombinierten Anwendung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b: - Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendungschwerwiegende, zentralnervöse erscheinungen wie vor allem depressionen, suizidabsichten und suizidversuche sind während einer ribavirin-kombinationstherapie mit peginterferon alfa-2b oder interferon alfa-2b und auch nach beendigung der behandlung vor allem während der 6 folgemonate bei einigen patienten beobachtet worden. bei kindern und jugendlichen, die mit einer kombinationstherapie aus ribavirin und interferon alfa-2b behandelt wurden, wurde häufiger von suizidabsichten und suizidversuchen während der behandlung und während der 6 folgemonate nach der behandlung im vergleich zu erwachsenen patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. wie erwachsene entwickelten kinder und jugendliche andere psychiatrische nebenwirkungen (z.b. depression, emotionale labilität und somnolenz). andere zentralnervöse auswirkungen wie aggressives verhalten (manchmal gegen andere personen gerichtet, wie mordgedanken), bipolare störung, manie, konfusion und veränderungen des mentalen status sind mit alpha-interferonen beobachtet worden. die patienten sollten auf jegliche anzeichen oder symptome von psychiatrischen störungen eng überwacht werden. falls solche symptome auftauchen, muss die mögliche ernsthaftigkeit dieser unerwünschten effekte vom verschreibenden arzt berücksichtigt werden und die notwendigkeit von geeigneten therapeutischen maßnahmen sollte bedacht werden. dauern die psychiatrischen symptome an, verschlimmern sie sich oder zeigen sich selbstmordabsichten, wird empfohlen die behandlung mit ribavirin und peginterferon alfa-2b oder interferon alfa-2b abzubrechen und den patienten mit angemessener psychiatrischer betreuung zu beobachten.

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkran­kungen: Falls die Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen für notwendig erachtet wird, sollte diese nur begonnen werden, nachdem eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie der psychiatrischen Begleiterkrankung gewährleistet ist.

Die Anwendung von Ribavirin und Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit bestehenden oder in der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Störungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Substanzgebrauch/-missbrauch :

HCV-infizierte Patienten, bei denen zeitgleich ein Substanzmißbrauch (Alkohol, Cannabis, etc) vorliegt, haben ein erhöhtes Risiko, psychiatrische Störungen zu entwickeln oder dass sich bereits bestehende psychiatrische Störungen verstärken, wenn sie mit alfa Interferon behandelt werden. Sofern die Behandlung mit alfa Interferon bei diesen Patienten als notwendig erachtet wird, ist das Vorliegen von psychiatrischen Begleiterkrankungen und die Möglichkeit des Gebrauchs anderer Substanzen sorgfältig zu bewerten und vor Beginn der Therapie angemessen zu kontrollieren. Falls notwendig, ist als interdisziplinärer Ansatz die Konsultation eines Psychotherapeuten oder Suchttherapeuten zu erwägen, um den Patienten einschätzen, therapieren und begleiten zu können. Die Patienten sind während der Therapie und auch nach Behandlungsende engmaschig zu überwachen. Frühzeitige Intervention wird empfohlen bei Wiederauftreten oder Entwicklung von psychiatrischen Störungen und Substanzgebrauch.

Während der Kombinationsthe­rapie mit Interferon (Standard-Interferon oder pegyliertes Interferon) und Ribavirin über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen wurden bei Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren häufig eine Gewichtsabnahme und eine Hemmung des Wachstums beobachtet (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1). Die verfügb Kombinationsthe­rapie mit Stand beachtliche Wachstumshemmu Vergleich zum Ausgangswert) be 5 Jahre zurück liegt.

n Langzeitdaten bei Kindern, die mit der

eron und Ribavirin behandelt wurden, weisen auf eine nahme > 15 Perzentilen in der Körpergrößenper­zentilen im % der Kinder hin, obwohl deren Behandlung bereits mehr als

Fallspezifische Nutzen-Risiko-Abwägung bei Kindern

Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen die in den klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Sicherheitsdaten abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die Kombinationsthe­rapie eine Wachstumshemmung induzierte, deren Reversibilität unsicher ist.

ieses Risiko muss gegen das Krankheitsbild des Kindes, wie etwa Hinweise auf eine rankheitsprogres­sion (insbesondere Fibrose), Begleiterkran­kungen, die die rankheitsprogres­sion negativ beeinflussen könnten (z. B. eine HIV-Co-Infektion) sowie

Faktoren mit prognostischem Wert für das Ansprechen (HCV-Genotyp und Viruslast), abgewogen werden.

Um das Risiko einer Wachstumshemmung möglichst gering zu halten, sollten Kinder nach Möglichkeit erst nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden. Es liegen keine Daten zu Langzeitfolgen hinsichtlich der Geschlechtsre­ife vor.

Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirksam und Ribavirin darf daher nicht alleine angewendet werden. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dieser Kombination wurde nur für Ribavirin zusammen mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b-Injektionslösung nachgewiesen.

In ausgewählten klinischen Studien zur Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Einschluss in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Für die Frage der Notwendigkeit einer Leberbiopsie vor Beginn der Behandlung sollten aktuelle Behandlungsrichtli­nien zu Rate gezogen werden.

4.2).

Hämolyse: Bei bis zu 14 % der erwachsenen Patienten und bei 7 % der Kinder und Jugendlichen, die im Rahmen klinischer Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Obwohl Ribavirin keine direkte kardiovaskuläre Wirkung aufweist, kann eine Anämie in Verbindung mit Ribavirin zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome e Koronarerkrankung oder beidem führen. Daher muss Ribavirin bei Patienten mit vorbestehende kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Der Zustand muss vor Therapiebeginn bestimmt werden und während der Therapie klinisch ü werden. Tritt eine Verschlechterung ein, muss die Therapie abgebrochen werden (si

Kardiovaskuläres System: Erwachsene Patienten, bei denen aus der Vorgeschicht dekompensierte Herzinsuffizienz oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder di Herzrhythmusstörun­gen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden.

Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen sollte man vor und wäh wiederholt ein Elektrokardiogramm anfertigen. Herzrhythmusstörun sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemaßnahmen gut Abbruch der Behandlung zwingen. Bei Kindern und Jugendlichen Vorgeschichte sind keine Daten verfügbar.

d der Behandlung

r allem supraventrikuläre) en aber auch zu einem rzerkrankungen in der

Akute Überempfindlichke­itsreaktion: Tritt eine akute Überempfindlichke­itsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstrik­tion, Anaphylaxie) auf, muss Ribavirin unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Ein vorübergehendes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie.

Augenveränderun­gen: Ribavirin wird al Von Retinopathie, einschließlich retinal

Neuropathie und retinalem Arteri resultieren kann, wurde in der Patienten sollten bei Therapi

s Kombination­stherapie mit alpha Interferonen angewendet. er Hämorrhagien, Retina-Exsudaten, Papillenödem, optischer r Venenverschluss, die in einem Verlust des Sehvermögens ionstherapie mit alpha Interferonen selten berichtet. Alle

inn einer Augenuntersuchung unterzogen werden. Jeder Patient, der

über eine Verminderung ode Verlust des Sehvermögens klagt, ist einer sofortigen und vollständigen Augenuntersuchung zu unterziehen.

Patienten mit vorbestehenden ophthalmologischen Erkrankungen (z.B. diabetischer oder hypertensiver

Retinopathie) sollten während der Kombinationsthe­rapie mit alpha Interferonen periodischen ophthalmologischen Untersuchungen unterzogen werden. Bei Patienten mit Neuentwicklung oder

Verschlechterung ophthalmologischer Erkrankungen ist die Kombinationsthe­rapie mit alpha

Interferonen abzubrechen.

inktion: Jeder Patient, der während der Behandlung Leberfunktion­sstörungen entwickelt, muss chig kontrolliert werden. Die Behandlung ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung erinnungsmarker entwickeln, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte.

Mögliche Verstärkung einer Immunsuppression : Das Auftreten von Panzytopenie und Knochenmarksup­pression, innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach Verabreichung eines Peginterferons und Ribavirin zusammen mit Azathioprin, ist in der Literatur berichtet worden. Diese Myelotoxizität war nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und Azathioprin innerhalb von 4 bis 6 Wochen reversibel und trat nach Wiederaufnahme einer der beiden Behandlungen nicht erneut auf (siehe Abschnitt 4.5).

Die Schilddrüse betreffende zusätzliche Kontrollen speziell bei Kindern und Jugendlichen:

Annähernd 12 bis 21 % der Kinder, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert) behandelt wurden, entwickelten erhöhte Werte des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH). Weitere ca. 4 % zeigten eine vorübergehende Abnahme unter die untere Normgrenze. Vor Beginn einer Interferon alfa-2b-Therapie, muss der TSH-Spiegel bewertet und jegliche zu diesem Zeitpunkt festgestellte Schilddrüsener­krankung mit einer konventionellen Therapie behandelt werden. Eine Interferon alfa-2b-Therapie (pegyliert und nicht-pegyliert) kann begonnen werden, wenn der TSH-Spiegel durch Medikation im Normalbereich gehalten werden kann. Schilddrüsenstörun­gen während der Behandlung mit Ribavirin und Interferon alfa-2b und während der Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b sind beobachtet worden. Falls eine Schilddrüsener­krankung festgestellt wird, sollten die Schilddrüsenwerte des Patienten kontrolliert werden und angemessen medizinisch behandelt werden. Kinder und jugendliche Patienten sollten alle 3 Monate auf Anzeichen einer Schilddrüsenfun­ktionsstörung hin untersucht werden (z.B. TSH).

HCV/HIV Co-Infektion:

Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose:

Vorsicht ist angebracht bei HIV-positiven und gleichzeitig mit HCV infizierten Patienten, die eine

Behandlung mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) (insbesondere ddI und d4T)

sowie eine Interferon alfa-2b/Ribavirin-Behandlung erhalten. In einer HIV-positi Behandlungsgruppe, die ein NRTI-Regime erhält, sollten die Ärzte so mitochondriale Toxizität und Laktatazidose achten, wenn Ribavirin m Insbesondere:

- die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin BioPartners und Di Risikos für eine mitochondriale Toxizität nicht empfohlen (s

die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin BioPartners werden, um das Risiko einer überlappenden mitochon

nweise für wird.

des

din sollte vermieden en Toxizität zu begrenzen.

Hepatische Dekompensation bei HCV/HIV co-infizierten Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose: Co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine hoch aktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, sind unter Umständen einem erhöhten Risiko für hepatische Dekompensation und Tod ausgesetzt. Die zusätzliche Therapie mit alfa-Interferonen allein oder in Kombination mit Ribavirin kann dieses Risiko in dieser Patienten-Untergruppe erhöhen. Andere Faktoren bei co-infizierten Patienten, die mit einem erhöhten Risiko für eine Leberdekompensation in Zusammenhang stehen können, sind eine Behandlung mit Didanosin und erhöhte

Bilirubin-Serumkonzentra­tionen Co-infizierte Patienten, die sow gegen die Hepatitis erhalten, si

t werden.

Bei Entwicklung einer Le

ARV-Therapie neu üb

ine antiretrovirale (ARV) Behandlung als auch eine Behandlung esondere hinsichtlich ihrer Leberfunktion streng zu überwachen. mpensation sollte die Hepatitis-Therapie sofort abgebrochen und die

Hämatologischeeiten bei HCV/HIV co-infizierten Patienten:

HCV/HIV co-ine Patienten, die eine Peginterferon alfa-2b/Ribavirin Behandlung und HAART erhalten, könnten einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein, hämatologische Abnormalitäten (z­.B.

Neutro, Thrombozytopenie und Anämie) zu entwickeln, verglichen mit HCV monoinfizierten Patiebwohl diese mehrheitlich mittels einer Dosisreduktion zu beherrschen waren, sollten die schen Parameter in dieser Patientengruppe streng überwacht werden (siehe

itt 4.2 und unter „Labortests“ und Abschnitt 4.8).

ienten, die mit Ribavirin und Zidovurin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko eine Anämie zu entwickeln. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit niedrigen CD4-Werten:

Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die CD4-Werte von weniger als 200 Zellen/pl haben, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit (N = 25) vor. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Werten geboten.

Bitte beachten Sie die entsprechende Fachinformation der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Behandlung angewendet werden, um die für jedes Produkt spezifischen

Toxizitätsreak­tionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreak­tionen mit denen von Ribavirin BioPartners und Peginterferon alfa-2b erkennen und behandeln zu können.

Zahn- und Zahnfleischer­krankungen: Zahn- und Zahnfleischer­krankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die eine Kombinationsthe­rapie aus Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b erhielten. Zusätzlich könnte während einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmäßige zahnärztliche Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn dies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.

Labortests: Vor Einleitung der Therapie müssen bei allen Patienten die standardmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden und die klinischen Laborwerte (vollständiges Blut Differentialblut­bild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) bestimmt werden. Folgende Ausgangswerte können als Richtlinie vor Einleitung derpie mit Ribavirin als akzeptabel erachtet werden:

Hämoglobin

Thrombozyten

Neutrophilenzahl

Erwachsene: > 12 g/dl (weiblich); > 13 g/dl (mä

Kinder und Jugendliche: > 11 g/dl (weiblich); > 12 g/dl (männlich) > 100.000/mm3 > 1.500/mm3

Die Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der The Abständen durchzuführen, wenn klinisch indiziert. Während de HCV-RNA zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.2).

d danach in regelmäßigen dlung ist regelmäßig die

Frauen im gebärfähigen Alter : Weibliche Patienten müssen sich während der Behandlung und über vier Monate nach Abschluss der Behandlung routinemäßig monatlich einem Schwangerschaf­tstest unterziehen. Partnerinnen von männlichen Patienten müssen sich während der Behandlung und über sieben Monate nach Abschluss der Beha routinemäßig monatlich einem Schwangerschaf­tstest unterziehen (siehe Abschnitt 4.6).

Die Harnsäure-Werte können unter Ribavirin aufgrund von Hämolyse ansteigen, daher müssen Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden.

4.5 Wechselwirkunge

Ergebnisse von in vitro Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Mensch verwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Ribavirin.

Ribavirin hemmt nicht die Cytochrom P450-Enzyme. Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis, dass erenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P450-Enzym vermittelte

Ribavirin Wechselw

en sehr gering.

welches einen inhibitorischen Effekt auf die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase hat, em Metabolismus von Azathioprin interferieren und möglicherweise zu einer Akkumulation

-Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führen, die mit der Myelotoxizität bei Patienten, e mit Azathioprin behandelt worden waren, in Zusammenhang gebracht wurde. Die Anwendung von pegylierten alfa-Interferonen und Ribavirin zusammen mit Azathioprin sollte vermieden werden. In Einzelfällen, bei denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin das potentielle Risiko rechtfertigt, wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Azathioprin eine enge hämatologische Überwachung empfohlen, um Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen. Im Falle des Auftretens einer Myelotoxizität sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln sofort beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Außer mit Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b und Antazida wurden keine Wechselwirkun­gsstudien zwischen Ribavirin und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Interferon alfa-2b: Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b in einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.

Antazida: Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin 600 mg wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines Magnesium-, Aluminium- und Simethicon-haltigen Antazidums vermindert. AUCtf nahm um 14 % ab. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird jedoch als klinisch nicht relevant angesehen.

Nukleosid-Analoga: Die Anwendung von Nukleosid-Analoga, allein oder in Kombination mit an Nukleosiden, führte zu Laktatazidose. In vitro erhöht Ribavirin pharmakologisch die phosphoryli Metaboliten von Purin-Nukleosiden. Diese Aktivität könnte das Risiko einer Purin-Nukleosid-Analoga

dung von

(z.B. Didanosin oder Abacavir) induzierten Laktatazidose erhöhen. Die gleichzeitige Ribavirin BioPartners und Didanosin wird nicht empfohlen. Es gab Berichte über Fäl mitochondrialer Toxizität, insbesondere Laktatazidose und Pankreatitis, von denen ei verliefen (siehe Abschnitt 4.4).

ödlich

Über die Verschlechterung einer Anämie aufgrund von Ribavirin wurde berichtet, wenn Zidovudin Bestandteil eines HIV-Behandlungsschemas war; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten Anämie-Risikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte ein Betracht gezogen werden, Zidovudin, falls es Bestandteil des antiretroviralen Behandlungsregimes (ART) ist, a aufgenommen wurde. Dies wäre insbesondere bei Patienten mit ei Zidovudin-induzierten Anämie von Bedeutung.

chen, sofern dieses bereits nestich vorbekannten

Jegliche mögliche Wechselwirkung kann bis zu zwei Mo nach Absetzen der Therapie mit Ribavirin aufgrund der langen Halbwertszeit anhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ribavirin Wechselwirkungen mit nicht-nukleosidalen Reverse

ren eingeht.

Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-

In der Literatur finden sich widersphe Aussagen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Abacavir und Ribavirin. Einige Datsen darauf hin, dass HIV/HCV co-infizierte Patienten, die eine ART mit Abacavir erhalten, möglicherweise eine geringere Ansprechrate auf eine Therapie mit pegyliertem Interferon/Ri­bavirin haben. Eine gleichzeitige Therapie mit beiden Arzneimitteln sollte unter besonderer Vorsicht erfolgen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeitdie anwe

n Ribavirin BioPartners ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Präklinische Daten:

Fertilität: Ribavirin zeigte in tierexperimentellen Studien reversible Auswirkungen auf die Spermatogenese (siehe Abschnitt 5.3).

Teratogenität: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein deutliches teratogenes und/oder embryotoxisches Potential bereits bei Dosen, die einem Zwanzigstel der für den Menschen empfohlenen Dosis entsprachen (siehe Abschnitt 5.3).

Genotoxizität: Ribavirin induziert Genotoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Weibliche Patienten: Ribavirin darf nicht von schwangeren Frauen eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Es muss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.3). Mit der Ribavirin-Therapie darf nicht begonnen werden, bevor nicht ein negativer Schwangerschaf­tstest unmittelbar vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Methoden zur

Empfängnisverhütung während der Behandlung sowie einschließlich vier Monate nach Beendigung der Therapie anwenden; während dieser Zeit müssen regelmäßige monatliche Schwangerschaf­tstests durchgeführt werden. Sollte trotzdem eine Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von vier Monaten nach Therapieende auftreten, muss die Patientin über das außerordentliche teratogene Risiko von Ribavirin für den Fetus aufgeklärt werden.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Besondere Aufmerksamkeit ist nötig, um bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Ribavirin einnehmen, eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine potentiellen teratogenen oder genotoxischen Wirkungen auch auf den menschlichen Embryo/Fetus ausübt. Obwo Daten aus annähernd 300 prospektiv verfolgten Schwangerschaften, mit einer Ribavirin-Belastung väterlicherseits, weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen im Vergleich zur breiten Bevölkerung, noch irgendein spezifisches Missbildungsmuster zeigten, muss entweder männlichen Patient oderderen Partnerinnen im gebärfähigen Alter zu einer wirksamen Empfängnisverhütu Behandlung mit Ribavirin sowie einschließlich der sieben Monate nach Beendigung dringend geraten werden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angewerden, ein Kondom zu verwenden, um eine Übertragung von Ribavirin auf die Partnerin so gering wie möglich zu halten.

d der

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übertritt. Wegen des

Nebenwirkungspo­tentials für gestillte Säuglinge muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

um Bedienen von

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähi maschinen

Ribavirin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss au

zum Bedienen von Maschinen. Aber das in Kombination gegebene Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b kann eine Wirkung haben. Daher müssen Patienten, bei denen während der Behandlung Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, vorsichtig sein und das Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinerlassen.

Erwachsene:

Die Unbedenklichkeit von Ri vorherige Interferonbehan

4.8 Nebenwirkungen

in wurde aus Daten von vier klinischen Studien an Patienten ohne Interferon-naive Patienten) ermittelt: Zwei Studien untersuchten

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b, und zwei Studien untersuchte Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b.

Patienten, die nach einem vorherigen Rückfall nach Interferon-Therapie oder einer kürzeren Behandlungsdauer mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt werden, scheinen ein verbessertes Unbedhkeitsprofil zu haben, als das, was nachfolgend beschrieben wird.

elle 4 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf den Erfahrungen aus klinischen Studien achsenen therapienaiven Patienten, die über ein Jahr behandelt wurden, und aus der

endung nach Markteinführung. Eine gewisse Anzahl von Nebenwirkungen, die im Allgemeinen r Interferontherapie zugeschrieben wird, von denen aber auch im Kontext der Hepatitis C Therapie (in Kombination mit Ribavirin) berichtet wurde, ist als Referenz in Tabelle 4 ebenfalls aufgeführt. Die einer Interferon-Monotherapie zugeschriebenen Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen für Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-2b. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Virusinfektion, Pharyngitis

Häufig:

Bakterielle Infektion einschließlich Sepsis, Pilzinfektion, Influenza, Infektion der Atemwege, Bronchitis, Herpes simplex, Sinusitis, Otitis media, Rhinitis, Harnwegsinfektion

Gelegentlich:

Infektion an der Injektionsstelle, Infektion der unteren £ Atemwege

Selten:

Pneumonie*

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Neoplasie (n. n. b.)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Anämie, Neutropenie

Häufig:

Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Lymphopenie

Sehr selten:

Aplastische Anämie*

Nicht bekannt:

Erythrozytena­plasie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotisch thrombozytopenische Purpura

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Arzneimittelübe­rempfindlichke­it

Selten:

Sarkoidose*, rheumatoide Arthritis (Neuauftreten oder

Verschlechterung)

Nicht bekannt:

Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, akute Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Bronchokonstrik­tion, Anaphylaxie

Endokrine Erkrankungen J

Häufig:

Hypothyreose, Hyperthyreose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig:

Anorexie

Häufig:

Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypocalcämie, Dehydratation, gesteigerter Appetit

Gelegentlich:

Diabetes mellitus, Hypertriglyze­ridämie*

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: /

Depression, Angst, emotionale Instabilität, Schlaflosigkeit

Häufig:

Suizidgedanken, Psychose, aggressives Verhalten, Verwirrtheit, Agitiertheit, Zorn, Stimmungsverände­rung, Verhaltensstörung, Nervosität, Schlafstörungen, verminderte Libido, Apathie, ungewöhnliche Träume, Weinen

Gelegentlich:

Selbstmordversuche, Panikattacke, Halluzination

Selten:

Bipolare Störung*

Sehr selten:

Selbstmord*

Da Ribavirin stets mit einem alpha Interferon enthaltenden Arzneimittel verschrieben wird und die aufgeführten Nebenwirkungen die Erfahrung nach Markteinführung widerspiegeln, diese Erfahrung eine exakte Quantifizierung der Nebenwirkungen aber nicht erlaubt, entstammen obenstehende Häufigkeitsangaben klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b (pegyliert oder unpegyliert).

Eine Abnahme der Hämoglobinkon­zentration von > 4 g/dl wurde bei 30 % der Patienten beobachtet, die mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b behandelt wurden bzw. bei 37 % der Patienten, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis zu 14 % der erwachsenen Patienten und 7 % der Kinder und Jugendlichen, die mit Ribavirin entweder in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder in Kombination mit Interferon alfa-2b behandelt wurden.

Die meisten Fälle von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie waren mäßig (WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21 %] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7 %]); es wurde auch von Leukopenie WHO Grad 3 bei 7 % dieser Behandlungsgruppe berichtet.

Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins verbunden mit Hämolyse wurde

bei einigen Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit

lt wurden. Die Werte gingen jedoch innerhalb

Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b b

von vier Wochen nach Behandlungsende erhöhten Harnsäurewerten entwickelten eine klinische Gicht, von denen wiede klinischen Studien ausgeschloss

den Ausgangswert zurück. Unter den Patienten mit

ehr wenige, mit der Kombination behandelte Patienten iner eine Dosierungsänderung benötigte oder aus den musste.

HCV/HIV co-infizierte Patie

Bei HCV/HIV co-infiziert erhielten, waren weiter wurde), über die in d (14 %), erworbene Lipo

nten, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b enwirkungen (über die bei mono-infizierten Patienten nicht berichtet ien mit einer Häufigkeit von > 5 % berichtet wurde: orale Candidose strophie (13 %), verminderte CD4-Lymphozytenzahl (8 %), verminderter

Appetit (8 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9 %), Rückenschmerzen (5 %), erhöhte Blutamylase (6 %), erhöhte Laktat-Werte im Blut (5 %), zytolytische Hepatitis (6 %), erhöhte Lipasewerte (6 %) und Gliederschmerzen (6 %).

Mitochondriale Toxizität:

Über mitochondriale Toxizität und Laktatazidose wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, die eine Behandlung mit NRTIs zusammen mit Ribavirin bei HCV Co-Infektion erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwerte bei HCV/HIV co-infizierten Patienten:

Obwohl die durch die hämatologische Toxizität verursachte Neutropenie, Thrombozytope­nie und

Anämie häufiger bei HCV/HIV co-infizierten Patienten auftrat, konnte sie mehrheitlich mittels einer Dosisanpassung beherrscht werden und es bedurfte nur selten eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs (siehe Abschnitt 4.4). Über hämatologische Auffälligkeiten wurde häufiger bei Patienten berichtet, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten als bei Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b erhielten. In Studie 1 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 4 % (8/194) der Patienten ein Abfall der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 beobachtet und bei 4 %

(8/194) der Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, wurde ein Abfall der Thrombozyten unter 50.000/mm3 beobachtet. Über Anämie (Hämoglobin < 9,4 g/dl) wurde bei 12 % (23/194) der Patienten berichtet, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden.

Abnahme der CD4-Lymphozyten:

Die Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b war mit einer Abnahme der

absoluten CD4±Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen verbunden ohne eine Reduktion des Anteils an CD4±Zellen. Die Abnahme der CD4±Zellzahl war nach Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie reversibel. Die Anwendung von Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b hatte keinen erkennbaren negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie od der Nachbeobachtun­gszeit. Für co-infizierte Patienten mit CD4±Zellzahl < 200/pl sind nur eingeschränkte Daten zur Sicherheit (N = 25) verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

Bitte beachten Sie die entsprechende Fachinformation der antiretroviralen Arzneimitte gleichzeitig mit der HCV-Behandlung verabreicht werden, um die für jedes Produkt sp Toxizitätsreak­tionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreak­tionen mit d Ribavirin und Peginterferon alfa-2b erkennen und behandeln zu können.

von

In Kombination mit Peginterferon alfa-2b

In einer klinischen Studie mit 107 Kindern und jugendlichen Patiente die eine Kombinationsthe­rapie mit Peginterferon alfa-2b und Riba

Patienten Dosismodifikationen erforderlich, meistens aufgrund Gewichtsabnahme. Generell war das Profil an unerwünschten Jugendlichen ähnlich dem von Erwachsenen, allerdings besteh

Alter von 3 bis 17 Jahren), hielten, waren bei 25 % der ie, Neutropenie oder

zneimittelwirkungen bei Kindern und spezifisch für pädiatrische Patienten

Bedenken wegen der beobachteten Wachstumshemmung. Diese Wachstumshemmung wird während einer bis zu 48-wöchigen Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin beobachtet. Es ist unklar, ob sie reversibel ist (siehe Abschnitt 4.4). Gewichtsabnahme und Wachstumshemmung traten während der Behandlung sehr häufig auf (am Ende der Behandlung betrug die mittlere Abnahme 15 Körpergewichtsper­zentile bzw. 8 Körpergrößen­perzentile vom Ausgangswert), und die Wachstumsrate war reduziert (< 3. Perzentil bei 70 % der Patienten).

Am Ende der 24-wöchigen Nac Körpergewichtsper­zentile noch vom Ausgangswert, und 20

(Wachstumsrate < 3. Perzent Langzeitnachbe­obachtung zu

ung nach Behandlungsende betrug die mittlere Abnahme der len bzw. der Körpergrößenper­zentile noch 7 Perzentilen nder zeigten weiterhin eine Wachstumshemmung

Basierend auf Daten aus einer Zwischenauswertung der

dieser Studie war bei 22 % der Kinder (16/74) die

Körpergrößenper­zentile um > 15 Perzentilen reduziert. Von diesen Kindern zeigten 3 (4 %) eine

Reduktion um > 30 Perzentilen, und dies trotz der Tatsache, dass der Behandlungsab­schluss schon mehr als 1 Jahr zurücklag. Der Rückgang der mittleren Perzentile für die Körpergröße am Ende des ersten Jahres der Langzeitnachbe­obachtung war bei präpubertären Kindern besonders stark ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.4).

In dieser Studie waren die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen bei allen Patienten Pyrexie (80 %), Kopfschmerzen (62 %), Neutropenie (33 %), Müdigkeit (30 %), Anorexie (29 %) und Erytheme an der Injektionsstelle (29 %). Nur 1 Patient brach die Behandlung als Folge einer Nebenwirkung (Thrombozytopenie) ab. Die meisten im Rahmen der Studie beschriebenen Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 7 % (8/107) aller Patienten beschrieben und umfassten Schmerzen an der Injektionsstelle (1 %), Gliederschmerzen (1 %), Kopfschmerzen (1 %), Neutropenie (1 %) und Pyrexie (4 %). Wichtige unter der Therapie aufgetretene unerwünschte Reaktionen in diesem Kollektiv waren Nervosität (8 %), Aggression (3 %),

Wut (2 %), Depression/de­pressive Verstimmung (4 %) und Hypothyreose (3 %). 5 Patienten wurden aufgrund einer Hypothyreose bzw. eines erhöhten TSH-Spiegels mit Levothyroxin behandelt.

In Kombination mit Interferon alfa-2b In klinischen Studien mit 118 Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren, die mit einer

Kombinationsthe­rapie aus Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, brachen 6 % die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Generell war das Nebenwirkungsprofil in der begrenzten Behandlungsgruppe untersuchter Kinder und Jugendlicher ähnlich dem der Erwachsenen, obwohl eine spezifisch pädiatrische Beobachtung, die Wachstumshemmung, während der Behandlung auftrat, die sich in der Abnahme der Körpergrößenper­zentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 9 Perzentilen) und der Körpergewichtsper­zentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 13 Perzentilen) zeigte. In der 5-jährigen Nachbeobachtung nach Behandlungsende wiesen die Kinder eine mittlere Körpergröße auf der 44. Perzentile auf, was weniger als der mediane Normwert in der Allgemeinbevölke­rung und weniger als der Ausgangswert für die mittlere Körpergröße dieser Kinder war (48. Perzentile). Am Ende der Langzeitnachbe­obachtung (d. h. nach bis zu 5 Jahren) bestand bei insgesamt 20 von 97 Kindern (21 %) eine um > 15 Perzentilen reduzierte Abnahme des Größenwachstums, und bei 10 dieser 20 Kinder lag die Rate des Größenwachstums um > 30 Perzentilen niedriger als vor Behandlungsbeginn. Während einer bis zu 48-wöchigen Kombinationsbe­handlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin wird eine Wachstumshemmung beobachtet. Es ist unklar, ob diese Wachstumshemmung reversibel ist. Bei präpubertären Kindern war die Abnahme der mittleren Perzentile für die Körpergröße vom Anfang bis zum Ende der Langzeitnachbe­obachtung besonders stark ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.4).

Des Weiteren wurde während der Behandlung und während der 6 Folgemonate nach der Behandlung häufiger von Suizidabsichten und Suizidversuchen im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. Wie Erwachsene entwickelten auch Kinder und Jugendliche andere psychiatrische Nebenwirkungen (z.B. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz) (siehe Abschnitt 4.4). Zusätzlich traten Beschwerden an der Injektionsstelle, Pyrexie, Anorexie, Erbrechen und Gefühlsschwankungen bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen auf.

Dosisänderungen waren bei 30 % der Patienten nötig, hauptsächlich wegen Anämie und Neutropenie.

Die in Tabelle 5 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf der Erfahrung aus den zwei multizentrischen klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen, in denen Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b bzw. Peginterferon alfa-2b angewendet wurde. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10) und gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Virusinfektion, Pharyngitis

Häufig:

Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion, Nasopharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis, Otitis media, Sinusitis, Zahnabszess, Influenza, orale Herpesinfektion, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis, Gastroenteritis

Gelegentlich:

Pneumonie, Askariasis, Enterobiasis, Herpes zoster, Entzündung des Unterhautzellge­webes

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Neoplasie (n. n. b.)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Anämie, Neutropenie

Häufig:

Thrombozytopenie, Lymphadenopathie

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig:

Hypothyreose

Die in der klinischen Studie mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b aufgetretenen Laborwertverände­rungen waren meist leicht- bis mäßiggradig. Ein Rückgang des Hämoglobinspiegels, der Leukozytenzahl, der Thrombozytenzahl oder der Zahl der neutrophilen Granulozyten sowie ein Anstieg des Bilirubinspiegels kann eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2). Zwar wurden während der klinischen Studie bei einigen Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, Veränderungen der Laborwerte beschrieben, doch kehrten die Werte innerhalb weniger Wochen nach dem Therapieende wieder auf die Ausgangswerte zurück.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b stellte die höchste Überdosis 10 g Ribavirin (50 × 200 mg) und 39 Mio I.E. Interferon alfa-2b, Injektionslösung (13 subkutane Injektionen von jeweils 3 Mio I.E.) dar, die in suizidaler Absicht an einem Tag von einem Patienten angewendet worden war. Der Patient wurde für zwei Tage in der Notaufnahme beobachtet, ohne dass eine Nebenwirkung infolge der Überdosis auftrat.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: direkt wirkende Virustatika, Nukleoside und Nukleotide e Reverse Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AB04

Bei Ribavirin handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, e in vitro Aktivität gegenüber einigen RNA- und DNA-Viren aufweist. Der Mechanismus, durch den Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b seine Wirkung gegenüber HCV entfaltet, ist unbekannt. Zubereitungen einer peroralen Ribavirin-Monotherapie wurden in verschiedenen klinischen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C überprüft. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dass nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6-monatiger Nachbeobachtung die Ribavirin-Monotherapie zu keiner Hepatitisvirus (HCV-RNA) eliminierenden Wirkung oder einer Verbesserung der Leberhistologie führte.

Klinische Studien mit Ribavirin bei Erwachsenen:

it Interferon alfa-2b wurde in mehreren

Die Anwendung von Ribavirin als Kombinationsbehand klinischen Studien bewertet. Die für diese Studien ausgewählten Patienten hatten chronische

Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 30 I.E./ml), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.

Naive Patienten

Drei klinische Studien untersuchten die Anwendung von Interferon an naiven Patienten, zwei mit Ribavirin + Interferon alfa-2b (C95–132 and I95–143) und eine mit Ribavirin + Peginterferon alfa-2b (C/I98–580). In allen Fällen betrug die Behandlung ein Jahr mit einer Nachbeobachtun­gsphase von sechs Monaten. Das anhaltende Ansprechen am Ende der Nachbeobachtun­gsphase war signifikant erhöht durch den Zusatz von Ribavirin zu Interferon alfa-2b (41 % vs 16 %, p <0,001).

In den klinischen Studien C95–132 und I95–143 erwies sich die Kombinationsthe­rapie bestehend aus Ribavirin + Interferon alfa-2b als signifikant wirksamer als die Interferon alfa-2b-Monotherapie (Verdopplung des anhaltenden Ansprechens). Die Kombinationsthe­rapie reduzierte auch die Rückfallrate.

In der klinischen Studie C/I98–580 wurden 1.530 naive Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:

In dieser Studie war die Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b

(1,5 Mikrogram­m/kg/Woche) signifikant wirksamer als die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b, insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten. Das Langzeitansprechen wurde festgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte

Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. Jedoch wurde in dieser Studie auch gezeigt, dass die Ansprechrate auch von der verabreichten Ribavirin-Dosis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast > 10,6 mg/kg Ribavirin (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die < 10,6 mg/kg Ribavirin erhielten (Tabelle 6) , während die Ansprechraten bei Patienten, die > 13,2 mg/kg Ribavirin erhielten, sogar noch höher waren.

Tabelle 6 Langzeitansprechen bei Ribavirin + Peginterferon alfa-2b

(abhängig von Ribavirin-Dosis [mg/kg], Genotyp und Viruslast)

P1,5/R Ribavirin (800 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg)

P0,5/R Ribavirin (1.000/1.200 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg)

I/R Ribavirin (1.000/1.200 mg) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E.)

HCV/HIV co-infizierte Patienten:

Es wurden zwei Studien bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien ist in Tabelle 7 dargestellt. Studie 1 (RIBAVIC;

P01017) war eine randomisierte Multizenter-Studie, die 412 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder Ribavirin (800 mg/Tag) plus Peginterferon alfa-2b (1,5 ^g/kg/Woche) oder Ribavirin (800 mg/Tag) plus Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) über 48 Wochen zu erhalten mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten. Studie 2 (P02080) war eine randomisierte, monozentrische Studie, die 95 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) plus Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 ^g/Woche gewichtsbasiert) oder Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) plus Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) zu erhalten. Die Therapiedauer betrug 48 Wochen mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten, außer für Patienten, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziert waren und eine Viruslast von < 800.000 I.E./ml (Amplicor) hatten, die über 24 Wochen therapiert und 6 Monate nachbeobachtet wurden.

Mio I.E. = Millionen internationale Einheiten; TIW = dreimal in der Woche. a: p-Wert basierend auf Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat-Test. b: p-Wert basierend auf Chi-Quadrat-Test.

c: Patienten < 75 kg erhielten 100 ^g/Woche Peginterferon alfa-2b und Patienten > 75 kg erhielten 150 gg/Woche Peginterferon alfa-2b.

d: Die Ribavirin-Dosis betrug 800 mg bei Patienten <60 kg, 1.000 mg bei Patienten 60–75 kg und 1.200 mg bei Patienten > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839–2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisches Ansprechen

Leberbiopsien wurden vor und nach der Behandlung in Studie 1 durchgeführt und waren für 210 von 412 Patienten (51 %) verfügbar. Sowohl der Metavir-Score als auch der Ishak-Grad verminderte sich bei den Patienten, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt worden waren. Diese Abnahme war signifikant bei den Respondern (-0,3 bei Metavir und –1,2 bei Ishak) und stabil (-0,1 bei Metavir und –0,2 bei Ishak) bei den Non-Respondern. Ca. ein Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen zeigte in Bezug auf die Aktivität eine Verbesserung – kein Patient zeigte eine Verschlechterung. Hinsichtlich der Fibrose wurde in dieser Studie keine Verbesserung beobachtet.

Bei Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, verbesserte sich die Steatose signifikant.

Re-Therapie von Relapsern unter Kombinationsbe­handlung mit Ribavirin und Interferon alfa-2b Zwei klinische Studien untersuchten die Anwendung der Kombinationsbe­handlung bestehend aus

Ribavirin + Interferon alfa-2b an Rückfall-Patienten (C95–144 and I95–145); 345 Patienten mit chronischer Hepatitis, die nach einer Interferon-Behandlung einen Rückfall erlitten hatten, wurden über sechs Monate behandelt, mit einer 6monatigen Nachbeobachtun­gsphase. Die Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin + Interferon alfa-2b führte zu einem anhaltenden virologischen Ansprechen, das 10mal höher war wie das mit Interferon alfa-2b alleine (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Dieser Nutzen wurde aufrecht erhalten unabhängig von Standardindikatoren für ein Ansprechen auf Interferon alfa-2b wie Viruslast, HCV-Genotyp und histologisches Stadium.

Langfristige Wirksamkeitsdaten – Erwachsene

Zwei große Langzeit-Follow-Up-Studien schlossen 1.071 Patienten bzw. 567 Patienten ein, die in vorhergehenden Studien mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) bzw. mit pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) behandelt worden waren. Der Zweck der Studien war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 462 Patienten bzw. 327 Patienten wurden nach der Behandlung mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Während dieser Studien erlitten 12 von 492 Patienten bzw. nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen einen Rückfall.

Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt 97 % (95 % CI: 95–99 %) bei Patienten, die nicht-pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) erhielten, und 99 % (95 % CI: 98–100 %) bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) erhielten.

Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert, mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Klinische Studien mit Ribavirin bei Kindern und Jugendlichen:

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachgewiesener HCV-RNA (durch ein Zentrallabor mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten

RT-PCR-Assays) waren in zwei multizentrische Studien eingebunden und erhielten täglich 15 mg/kg Ribavirin zuzüglich 3 Mio I.E./m2 Interferon alfa-2b dreimal in der Woche für 1 Jahr, gefolgt von 6 Monaten Nachbeobachtung nach Therapieende. Insgesamt waren 118 Patienten eingebunden: 57 % männlich, 80 % kaukasisch und 78 % Genotyp 1, 64 % < 12 Jahren. Die Studienpopulation bestand hauptsächlich aus Kindern mit leicht- bis mittelgradiger Hepatitis C. In den zwei multizentrischen Studien waren die dauerhaften virologischen Ansprechenraten bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen ähnlich. Aufgrund mangelnder Daten in diesen zwei multizentrischen Studien bei

Kindern mit schwerem Krankheitsverlauf und aufgrund des Nebenwirkungspo­tentials, muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b bei dieser Population sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Anzahl (%) der Patienten a. Definiert als HCV-RNA unter der Erfassungsgrenze unter Verwendung eines RT-PCR-Assay zu Forschungszwecken am Ende der Behandlung und während der Beobachtungsperiode

Langfristige Wirksamkeitsdaten – Kinder und Jugendliche

Insgesamt 97 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen von zwei oben erwähnten multizentrischen Studien behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige Langzeit-Nachbeobachtun­gsstudie rekrutiert. Diese Studie schlossen siebzig Prozent (68/97) der rekrutierten Patienten ab, davon 75 % (42/56) mit Langzeitansprechen. Das Ziel der Studie war die jährliche Evaluierung der Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) sowie die Beurteilung der Auswirkungen einer fortwährenden viralen Negativität auf den klinischen Verlauf bei Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung einer 48-wöchigen Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin ein Langzeitansprechen aufgewiesen hatten. Alle bis auf einen pädiatrischen Patienten konnten das virologische Langzeitansprechen während der Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung nach Beendigung der Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin aufrechterhalten. Die Kaplan-Meier-Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt bei pädiatrischen Patienten, die mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, 98 % (95 % CI: 95–100 %). Zudem zeigten 98 % (51/52) der Patienten, die in der Nachbeobachtun­gswoche 24 normale ALT-Werte aufgewiesen hatten, auch beim letzten Besuch weiterhin normale ALT-Werte.

Die SVR nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin bedingt eine anhaltende Virusclearance mit einem daraus resultierenden Abklingen der Leberinfektion und einer klinischen „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzi­nomen) bei Patienten mit Zirrhose aus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ribavirin wird nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere

Tmax=1,5 Stunden), gefolgt von einer raschen Verteilungs- und einer verlängerten Eliminierungsphase (die Halbwertszeiten für die Einzeldosis betragen für die Resorption 0,05 Stunden, für die Verteilung 3,73 Stunden und für die Eliminierung 79 Stunden). Ribavirin wird umfassend resorbiert, wobei ca.

10 % einer radioaktiv markierten Dosis mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca.45–65 %. Dies scheint auf einen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Das Verhältnis zwischen der Dosis und AUCtf nach Einzeldosen von 200–1.200 mg Ribavirin ist linear. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 5.000 l. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.

Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmakokinetischen Größen von Ribavirin eine hohe i intraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von etwa 30 % bei AUC und Cmax ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb des Blutkompartimentes haben könnten.

die b

Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartiment wurde sehr ausgiebig an Erythrozyten untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierenden Nukleosid-Transporter des es-Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis zwischen Vollblut und Plasma-Ribavirin-Konzentration beträgt annähernd 60:1. Der überwiegende Anteil des gesamten Ribavirins im Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyten vor.

versible Phosphorylierung; 2)

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1

durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, so dass ein Triazolcarbonsäure-Metabolit entsteht. Ribavirin sowie seiriazolcarbamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werden ebenfalls über die Niere ausgeschieden.

Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei AUC12h der Mehrfachdosis das 6fache der Einzeldosis beträgt. Nach peroraler Einnahme von 2 × 600 mg/Tag wurde der Steady State nach ca. vier Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentra­tionen im Steady State ungefähr 2.200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 298 Stunden, was wahrscheinlich die langsame Eliminierung aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt.

Übergang in die Samenflüssigkeit: Der Übergang von Ribavirin in den Samen wurde untersucht. Die Ribavirin-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Vergleich zum Serum ist etwa doppelt so hoch. Allerdings ist die systemische Exposition von Ribavirin bei einer Partnerin eines unter Behandlung stehenden Patienten nach Sexualkontakt bewertet worden und bleibt im Vergleich zu den therapeutischen Plasmaspiegeln von Ribavirin extrem begrenzt.

Wechselwirk;ungen mit Nahrung: Die Bioverfügbarkeit einer peroral eingenommenen Einzeldosis von Ribavirin wurde durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht (AUCtf und Cmax nahmen beide um zu). Die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist möglicherweise auf eine verzögerte ge von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Die klinische Relevanz der nisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht bekannt. In der klinischen Pivotal-Studie zur erträglichkeit wurden die Patienten angehalten, Ribavirin mit der Nahrung einzunehmen, um die maximale Plasmakonzentration von Ribavirin zu erreichen.

Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis war bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung verändert (AUCtf und Cmax erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten (Kreatininclearance > 90 ml/Minute). Dies scheint auf die Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen zu sein. Die Konzentration von Ribavirin wird durch Hämodialyse kaum verändert.

Leberfunktion: Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mäßiggradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.

Geriatrische Patienten (> 65 Jahre): Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetis­chen Daten

an geriatrischen Patienten erhoben. In einer pharmakokinetischen Studie an verschiedenen Populationen war das Alter jedoch kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist die Nierenfunktion.

Eine pharmakokinetische Auswertung bezogen auf verschiedene Populationen wurde anhand von wenigen erhobenen Serumkonzentra­tionswerten aus vier kontrollierten klinischen Studien durchgeführt. Das entwickelte Clearance-Modell zeigte, dass Körpergewicht, Geschlecht, Alter u Serumkreatinin die wichtigsten Kovariablen waren. Bei Männern lag die Clearance um 20 % höh bei Frauen. Die Clearance nahm mit dem Körpergewicht zu und ging bei Patienten über 40 Jahren zurück. Die Auswirkungen dieser Kovariablen auf die Ribavirin-Clearance scheinen aufgrund der erheblichen Restvariabilität, die bei diesem Modell außer Acht gelassen wurde, von begrenzter klinischer Bedeutung zu sein.

Kinder und Jugendliche:

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b:

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Mehrfachdosierung für Ribavirin und Interferon alfa-2b für Kinder und Jugendliche zwischen 5 und 16 Jahren mit chronischer Hepatitis C sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die Pharmakokinetik von Ribavirin und Interferon alfa-2b (Dosis-normalisiert) ist bei Erwachsenen und Kindern oder Jugendlichen ähnlich.

*AUC12 (ng.h/ml) für Ribavirin; AUC0–24 (I.E.h/ml) für Interferon alfa-2b

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Ribavirin: Ribavirin hat sich bei allen Tierspezies, mit denen Studien durchgeführt wurden und bei Dosierungen weit unterhalb der für den Menschen empfohlenen Dosis, als embryotoxisch oder teratogen oder beides erwiesen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst und Gastrointesti­naltrakt wurden beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Effekte nahmen mit ansteigender Dosis zu. Die Überlebensfähigkeit der Feten und Nachkommen war vermindert.

In einer Studie an juvenilen Ratten, die von Tag 7 bis Tag 63 (postnatal) mit 10, 25 und 50 mg/kg Ribavirin behandelt wurden, zeigte sich eine dosisabhängige Abnahme des Gesamtwachstums, welches sich in einer leichten Reduktion des Körpergewichts, der Scheitel-Steiß-Länge und der Knochenlänge manifestierte. Am Ende der Erholungsphase waren die Veränderungen an Schienbein und Oberschenkel leicht, aber dennoch statistisch signifikant bei den männlichen Tieren in allen Dosierungen und bei den weiblichen Tieren in den beiden höchsten Dosierungen verglichen mit den jeweiligen Kontrollgruppen. An den Knochen wurden keine histopathologischen Veränderungen beobachtet. Bezüglich der Entwicklung des neurologischen Verhaltens und der Geschlechtsorgane wurden keine Auswirkungen durch Ribavirin beobachtet. Die bei den juvenilen Ratten erreichten Plasmakonzentra­tionen lagen unter den Plasmakonzentra­tionen, die beim Menschen bei therapeutischen Dosen erreicht werden.

Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien betrifft die Erythrozyten. Eine Anämie tritt kurz nach Einleitung der Therapie auf, ist aber bei Absetzen der Therapie rasch reversibel.

Im Rahmen von 3– und 6-monatigen Untersuchungen an Mäusen, in denen die Wirkung von Ribavirin auf die Hoden und Spermien geprüft werden sollte, traten Veränderungen an Spermien bei einer Dosierung von 15 mg/kg und darüber auf. Diese Dosen führen bei Tieren zu systemischen Expositionen, die weit unter denen beim Menschen bei therapeutischen Dosen liegen. Nach Absetzen der Therapie trat innerhalb von ein oder zwei Spermatogenese­zyklen eine vollständige Erholung von der Ribavirin-induzierten testikulären Toxizität ein (siehe Abschnitt 4.6).

Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Ribavirin eine genotoxische Aktivität ausübt. Im Balb/3T3 in vitro Transformations-Test war Ribavirin positiv. Eine genotoxische Aktivität wurde im Maus-Lymphoma-Test und bei Dosierungen von 20–200 mg/kg im Maus-Mikrokern-Test beobachtet. Ein Dominant-Letal-Test bei Ratten war negativ, was darauf hindeutet, dass bei Ratten etwaig aufgetretene Mutationen nicht durch männliche Gameten weitergegeben wurden.

Herkömmliche Kanzerogenitätsstu­dien an Nagetieren mit niedriger Exposition im Vergleich zur Exposition beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen (Faktor 0,1 bei Ratten und 1 bei Mäusen) ließen keine tumorerzeugende Aktivität von Ribavirin erkennen. Darüber hinaus erzeugte Ribavirin keine Tumoren in einer 26-Wochen Kanzerogenitätsstu­die am heterozygoten p53(+/-) Mausmodell bei der maximal tolerierten Dosis von 300 mg/kg (Exposition im Plasma annähernd 2,5-fach im Vergleich zum Menschen). Diese Studien deuten darauf hin, dass ein kanzerogenes Potential von Ribavirin bei Menschen unwahrscheinlich is­t.

Ribavirin plus Interferon: In Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b bewirkte Ribavirin keine Effekte, die nicht schon vorher mit jedem der arzneilich wirksamen Substanzen alleine aufgetreten waren. Die größte behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwache bis mäßige Anämie, deren Schweregrad größer war als der durch die einzelnen Wirkstoffe alleine verursachte Schaden.

6. PHARMAZEUTI

NGABEN

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Magnesiumstearat.

Überzug:

Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol.