Ribavirin Mylan (vorher Ribavirin Three Rivers) - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Ribavirin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 15 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Hartkapsel

er Kappe, mit

Weiß-opaker Kapselkörper, mit Aufdruck „riba/200“ in grüner Farbe, und mi Aufdruck „riba/200“ in grüner Farbe.

itis-C- Virusinfektion

ngsschemas mit Interferon alfa-2b

3 Jahren und Jugendlichen). Eine

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Ribavirin Mylan ist indiziert zur Behandlung der chronis (HCV-Infektion) und darf nur als Teil eines Kombinati angewendet werden (Erwachsene, Kinder ab dem A Ribavirin-Monotherapie darf nicht angewendet w

Es liegen keine Informationen zur Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit für die Anwendung von Ribavirin Mylan Hartkapseln zusammen mit anderen Formen von Interferon (d. h. nicht alfa-2b) vor.

Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu Interferon alfa 2b ist für Informationen zur Verschreibung des jeweiligen Produktes ebenfalls zu beachten.

Nicht vorbehandelte (naiv

Erwachsene Patienten (18

Interferon alfa-2b i chronischer Hepati

re und älter) : Die Anwendung von Ribavirin Mylan in Kombination mit für die Behandlung erwachsener Patienten mit allen Varianten

mit erhöhten Serum (siehe

C außer Genotyp 1, ohne vorherige Behandlung, ohne Leberdekompen­sation, minotransferase-Werten (ALT) und positivem Befund auf HCV-RNA im

schnitt 4.4).

Alter von 3 Jahren und Jugendliche: In Kombination mit Interferon alfa-2b ist Ribavirin Mylan bestimmt zur Behandlung von Kindern ab dem Alter von 3 Jahren und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C jeden Typs außer Genotyp 1, die nicht vorbehandelt sind, keine Leberdekompensation zeigen und die HCV-RNA positiv sind. Bei der Entscheidung, eine Therapie nicht bis zum Erwachsenenalter zu verschieben, ist unbedingt zu berücksichtigen, dass die Kombinationsthe­rapie eine Hemmung des Wachstums induzierte, die bei einigen Patienten irreversibel sein kann. Die Entscheidung über eine Behandlung sollte von Fall zu Fall abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Rückfall nach vorheriger Behandlung

Erwachsene: Die Anwendung von Ribavirin Mylan in Kombination mit Interferon alfa-2b ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Hepatitis C, bei denen nach einem initialen Ansprechen (mit Normalisierung der ALT-Werte am Ende der Behandlung) auf die Monotherapie mit Interferon alfa ein Rückfall aufgetreten ist (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Einleiten und Überwachung der Behandlung sollten durch einen in der Therapie der chronischen Hepatitis C erfahrenen Arzt erfolgen.

Ribavirin Mylan muss in Kombination mit Interferon alfa-2b angewendet werden.

inheiten,

arteten Wirksamkeit

Die Fachinformation zu Interferon alfa-2b ist für Informationen zur Verschreibung dieses Produktes ebenfalls zu beachten.

Die Dosis von Ribavirin Mylan basiert auf dem Körpergewicht des Patienten (Tabelle Kapseln werden täglich, auf zwei Dosen verteilt, zusammen mit einer Mahlzeit eingeno (morgens und abends).

Ribavirin Mylan muss in Kombination mit Interferon alfa-2b (3 Millionen Int Mio I.E., dreimal pro Woche) eingenommen werden.

800 mg

1.000

1.20

Anzahl der 200-mg-Kapseln

4 a

5 b

6 c

7 d

iterferon alfa-2b:

Das angewendete Schema sollte anhand der für einen individuellen Patie und Sicherheit der Kombinationsthe­rapie ausgewählt werden (siehe

Tabelle 1 Dosierung von Ribavirin Mylan auf Grundlage des Körpe

Körpergewicht (kg)

Tagesdosis Ribavirin Myl

< 65

65 – 80

81 – 105

> 105

a: 2 am Morgen, 2 am Abend b: 2 am Morgen, 3 am Abend c: 3 am Morgen, 3 am Abend d: 3 am Morgen, 4 am Abend

Ribavirin in Kombinate

00 mg

Patienten, di erzielten anhaltend Behandlu

Auf Grundlage klinischer Prüfungen wird empfohlen, dass Patienten mindestens sechs Monate lang behandelt werden. ährend der klinischen Studien zur Behandlung über ein Jahr hinweg war es bei chs Behandlungsmonaten kein virologisches Ansprechen auf die Therapie A unterhalb der unteren Nachweisgrenze), unwahrscheinlich, dass sie ein logisches Ansprechen zeigten (HCV-RNA sechs Monate nach Absetzen der nter der unteren Nachweisgrenze).

der Behandlung – Naive Patienten

Genotypen non-1: Die Entscheidung, nach sechs Behandlungsmonaten bei Patienten mit negativem HCV-RNA-Nachweis die Therapie auf ein Jahr auszuweiten, sollte auf anderen prognostischen Faktoren beruhen (z. B. Alter > 40 Jahre, männliches Geschlecht, Bindegewebsbrücken).

Behandlungsdauer – Re-Therapie

Gesamtdauer 1 Jahr) bei Patienten fortgesetzt werden, die einen negativen HCV-RNANachweis nach sechs Monaten Behandlung zeigen.

Genotypen non-1: Die Entscheidung, nach sechs Behandlungsmonaten bei Patienten mit negativem HCV-RNA-Nachweis die Therapie auf ein Jahr auszuweiten, sollte auf anderen prognostischen Faktoren beruhen (z. B. Alter > 40 Jahre, männliches Geschlecht, Bindegewebsbrücken).

Anmerkung: Für Patienten, die < 47 kg wiegen oder keine Kapseln schlucken können, steht Ribavirin als orale Lösung zur Verfügung und sollte wie angemessen angewendet werden.

osen

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen wird für Ribavirin Mylan anhand des Körpergewichts und für Interferon alfa-2b anhand der Körperoberfläche bestimmt.

Bei Kindern und Jugendlichen anzuwendende Dosierung für die Kombinationsthe­rapie mi alfa-2b:

Bei an dieser Population durchgeführten Studien wurden Ribavirin und Interferon alfa-2b Dosierungen von 15 mg/kg KG/Tag beziehungsweise 3 Mio I.E. /m2, dreimal wöchentlich angewendet (Tabelle 2 ). Ribavirin Mylan wird mit den Mahlzeiten täglich in zwei geteilte (morgens und abends) peroral mit Nahrung eingenommen.

Tabelle 2 Dosierung von Ribavirin Mylan bei Kindern und Jugendlichen basierend auf dem Körpergewicht bei Kombinationsthe­rapie mit Interferon alfa-2b

Gewicht des Patienten (kg)

47 – 49

50 – 65

> 65

600 mg

800 mg

Tägliche Ribavirin-Dosis

Siehe Tabelle für

er 200-mg-Kapseln

3 Kapseln a

4 Kapseln b

g bei Erwachsenen (Tabelle 1)

a1 am Morgen, 2 am Abend b2 am Morgen, 2 am Abend

Dauer der Behandlung bei Kindern un

handlungsdauer beträgt 24 Wochen.

Falls unter der Behandlun Nebenwirkungen oder

Einhaltung Dosis so n Konse werde

eine Modifikation d Nebenwirkungen Dosierungsanp

it Ribavirin Mylan und Interferon alfa-2b schwerwiegende

e außerhalb des Normalbereiches auftreten, sollte wenn angemessen gen für jedes Präparat vorgenommen werden, bis sich die ildet haben. In klinischen Prüfungen wurden Leitlinien für ausgearbeitet (siehe Tabelle 3 , Leitlinien für Dosismodifika­tionen). Da die

hlenen Dosierung für das Behandlungsresultat wesentlich sein kann, sollte die als möglich an der empfohlenen Standarddosis gehalten werden. Potentielle negative iner Senkung der Ribavirin-Dosis auf die Wirksamkeit können nicht ausgeschlossen

Obere Normgrenze

Für Dosierungsanpas

d Therapieabbruch Fachinformation für Interferon alfa-2b beachten.

Anmerkung 1:

Besondere Behandlungsgruppen

enen Patienten beträgt die erste Dosisreduktion von Ribavirin Mylan mg/Tag (außer bei Patienten, die 1.400 mg erhalten, bei denen die sisreduktion 400 mg/Tag betragen sollte). Falls notwendig ist eine zweite osisreduktion von Ribavirin Mylan um weitere 200 mg/Tag vorzunehmen.

Patienten, deren Tagesdosis Ribavirin Mylan auf 600 mg/Tag reduziert wird, erhalten eine 200-mg-Kapsel am Morgen und zwei 200-mg-Kapseln am Abend. Bei Kindern und jugendlichen Patienten, die mit Ribavirin Mylan plus Interferon alfa-2b behandelt werden, ist die Dosis Ribavirin Mylan auf 7,5 mg/kg KG/Tag zu reduzieren.

merkung 2: Bei erwachsenen Patienten, Kindern und jugendlichen Patienten, die mit Ribavirin Mylan und Interferon alfa-2b behandelt werden, ist die Dosis von Interferon alfa-2b auf die Hälfte zu reduzieren.

Anwendung bei Nierenfunktion­sstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter von Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen sind aufgrund einer offensichtlichen Verminderung der Kreatinin-Clearance verändert (siehe Abschnitt 5.2). Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor der Anwendung von Ribavirin Mylan zu bestimmen. Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 50 ml/min dürfen nicht mit Ribavirin Mylan behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollten noch engmaschiger auf die Entwicklung einer Anämie hin kontrolliert werden. Wenn der Serum-Kreatininspiegel auf > 2 mg/dl steigt (Tabelle 3 ), müssen Ribavirin Mylan und Interferon alfa 2b abgesetzt werden.

Anwendung bei Leberfunktion­sstörungen: Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und der Leberfunktion bestehen nicht (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist keine Dosierungsanpassung von Ribavirin Mylan bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nötig. Die Anwendung von Ribavirin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung oder dekompensierter Zirrhose kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten (> 65 Jahre): Anscheinend gibt es keine signifikante, altersbedi Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ribavirin. Trotzdem muss, wie auch bei jüngeren Patie die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit Ribavirin Mylan untersucht werden Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Ribavirin Mylan kann in Kombination mit Interferon alfa-2b zur Behandlung von Kindern ab dem Alter von 3 Jahren und Jugendlichen eingesetzt werden. Die Auswahl der Darreichungsform beruht auf den individuellen Merkmalen des Patienten (siehe Abschnitt 4.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ribavirin Mylan zusammen mit pegylierten oder anderen Formen von Interferonen (d. h. nicht alfa-2b) ist bei diesen Patienten bislang nicht nachgewiesen.

Patienten mit HCV/HIV-Coinfektion: Patienten, die eine Therapie mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) zusammen mit Ribavirin und Interferon alfa-2b erhalten, sind unter Umständen einem erhöhten Risiko für mitochondriale Toxizität, Laktatazidose und hepatische Dekompensation ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.4). Bitte beachten Sie ebenfalls die entsprechende Fachinformation der antiretroviralen Arzneimittel.

4.3

Überempfindlichkeit gegen den Wi Bestandteile.

Schwangere Frauen (siehe Abschni begonnen werden, bis ein negativer

off oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

vorliegt. Stillzeit.

Anamnestisc beherrschte Patienten Patienten

4.4, 4.6 und 5.3). Mit Ribavirin Mylan darf solange nicht hwangerschaftstest kurz vor dem Beginn der Therapie

ende schwere Herzkrankheit, einschließlich instabile oder nicht ung in den letzten sechs Monaten (siehe Abschnitt 4.4).

stark schwächenden Erkrankungen.

onischer Niereninsuffizienz, Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

—

l/Minute und/oder dialysepflichtige Patienten.

e Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh Klassifikation B oder C) oder dekompensierte rrhose.

globinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämi­e).

—

Die Therapie mit Peginterferon alfa-2b ist bei HCV/HIV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert von > 6 kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche:

– Bestehende oder in der Vorgeschichte bekannte schwere psychiatrische Störungen,

insbesondere schwere Depression, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuch.

Aufgrund der kombinierten Anwendung mit Interferon alfa-2b:

– Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, Suizidgedanken und Suizidversuche sind während einer Ribavirin -Kombinationsthe­rapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b und auch nach Beendigung der Behandlung vor allem während der 6 Folgemonate bei einigen Patienten beobachtet worden. Bei Kindern und Jugendlichen, die mit einer Kombinationsthe­rapie aus Ribavirin und Interferon alfa-2b behandelt wurden, wurde häufiger von Suizidgedanken und Suizidversuchen während der Behandlung und während der 6 Folgemonate nach der Behandlung im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. Wie Erwachsene entwickelten Kinder und Jugendliche andere psychiatrische Nebenwirkungen (z.B. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz). Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet wie Mordgedanken), bipolare Störung, Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit alfa-Interferonen beobachtet wor Patienten sollten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von psychiatrischen Störungen e

ris

überwacht werden. Falls solche Symptome auftauchen, muss die mögliche Ernsthaftig

unerwünschten Effekte vom verschreibenden Arzt berücksichtigt werden und die geeigneten therapeutischen Maßnahmen sollte bedacht werden. Dauern die psychi an, verschlimmern sie sich oder zeigen sich Selbstmordabsichten, wird empfohle Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abzubrechen u angemessener psychiatrischer Betreuung zu beobachten.

r igkeit von n Symptome andlung mit

tienten mit

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten sc Begleiterkran­kungen: Falls die Behandlung mit Ribavirin in K oder Interferon alfa-2b bei erwachsenen Patienten mit beste bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankunge begonnen werden, nachdem eine geeignete individuell Begleiterkrankung gewährleistet ist.

psychiatrischen

mit Peginterferon alfa-2b

aus der Vorgeschichte ndig erachtet wird, sollte diese nur und Therapie der psychiatrischen

Die Anwendung von Ribavirin und Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit bestehenden oder in der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Störungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Substanzgebrauch/-missbrauch: HCV-infizierte Patienten, bei denen zeitgleich ein Substanzmissbrauch (Alkohol, Cannabis, etc) vorliegt, haben ein erhöhtes Risiko, psychiatrische Störungen zu entwickeln oder dass sich bereits bestehende psychiatrische Störungen verstärken, wenn sie mit alfa Interferon behandelt werden. Sofern die Behandlung mit alfa Interferon bei diesen Patienten als notwendig erachtet wird, ist das Vorliegen von psychiatrischen Begleiterkrankungen und die Möglichkeit des Gebrauchs anderer Substanzen sorgfältig zu bewerten und vor Beginn der Therapie angemessen zu kontrollieren. Falls notwendig, ist als interdisziplinärer Ansatz die Konsultation eines Psychotherapeuten oder Suchttherapeuten zu erwägen, um den Patienten einschätzen, t ren und begleiten zu können. Die Patienten sind während der Therapie und auch

nach Beha sende engmaschig zu überwachen. Frühzeitige Intervention wird empfohlen bei

WiederaUftreten ~Oder Entwicklung von psychiatrischen Störungen und Substanzgebrauch.

ährend der Kombinationsthe­rapie mit Interferon (Standard-Interferon oder pegyliertes Interferon) ibavirin über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen wurden bei Patienten im Alter zwischen 3

d 17 Jahren häufig eine Gewichtsabnahme und eine Hemmung des Wachstums beobachtet. Die verfügbaren Langzeitdaten bei Kindern, die mit der Kombinationsthe­rapie aus pegyliertem Interferon und Ribavirin behandelt wurden, weisen auf eine beträchtliche Wachstumshemmung hin. 32 % (30/94) der Patienten zeigten 5 Jahre nach Therapieende eine Abnahme > 15 Perzentilen in der Körpergrößen-Alter-Perzentilenkurve (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Die verfügbaren Langzeitdaten bei Kindern, die mit der Kombinationsthe­rapie aus Standard-Interferon und Ribavirin behandelt wurden, weisen zudem auf eine beachtliche Wachstumshemmung (Abnahme > 15 Perzentilen in der Körpergrößenper­zentilenkurve im Vergleich zum Ausgangswert) bei 21 % (n=20) der Kinder hin, obwohl deren Behandlung bereits mehr als 5 Jahre zurück liegt.. Von 14 dieser Kinder war die endgültige Körpergröße im Erwachsenenalter bekannt und zeigte, dass 12 Kinder 10 bis 12 Jahre nach Therapieende weiterhin Größendefizite von > 15 Perzentilen aufwiesen

Fallspezifische Nutzen-Risiko-Abwägung bei Kindern

Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen die in den klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Sicherheitsdaten abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

- Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die Kombinationsthe­rapie eine Wachstumshemmung

induzierte, die bei einigen Patienten zu einer reduzierten Körpergröße führte.

- Dieses Risiko muss gegen das Krankheitsbild des Kindes, wie etwa Hinweise auf eine

Krankheitspro­gression (insbesondere Fibrose), Begleiterkran­kungen, die die Krankheitspro­gression negativ beeinflussen könnten (z. B. eine HIV-Co-Infektion) sowie Faktoren mit prognostischem Wert für das Ansprechen (HCV-Genotyp und Viruslast), abgewogen werden.

Um das Risiko einer Wachstumshemmung möglichst gering zu halten, sollten Kinder Möglichkeit erst nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden. Obwohl n Daten vorliegen, konnte im Rahmen der 5-jährigen Nachbeobachtun­gsstudie kein Hin Langzeitfolgen auf die Geschlechtsreife festgestellt werden.

Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirksam und Ribavirin darf daher nicht alleine angewendet werden. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dieser Kombination wurde nur für Ribavirin-Kapseln zusammen mit Peginterferon alfa-2b Interferon alfa-2b-

Injektionslösung nachgewiesen.

In ausgewählten klinischen Studien zur chronischen Hepatitis

in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmte 3) könnte eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Notwendigkeit einer Leberbiopsie vor Beginn der Behandl Rate gezogen werden.

ei allen Patienten vor Einschluss h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder

estätigung möglich sein. Für die Frage der g sollten aktuelle Behandlungsrichtli­nien zu

Hämolyse: Bei bis zu 14 % der erwachsenen^ n und bei bis zu 7 % der Kinder und Jugendlichen,

die im Rahmen klinischer Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Obwohl Ribavirin keine direkte kardiovaskuläre Wirkung aufweist, kann eine Anämie in Verbindung mit

Ribavirin zu einer Verschlechter Koronarerkrankung oder beidem

kardiovaskulären Erkrank

Zustand muss vor Ther werden. Tritt eine Vers

r Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome einer. Daher muss Ribavirin Mylan bei Patienten mit vorbestehenden

mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Der kardiale inn bestimmt werden und während der Therapie klinisch überwacht erung ein, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

a

Kardiovask

Herzins^ffi oder Beglei

äreS^SyStcm: Erwachsene Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine dekompensierte enz oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörun­gen als Vor-rkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden. Bei Patienten mit kardialen kungen sollte man vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm erzrhythmusstörun­gen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf ionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlung en. Bei Kindern und Jugendlichen mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sind keine Daten fügbar.

Akute Überempfindlichke­itsreaktion: Tritt eine akute Überempfindlichke­itsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstrik­tion, Anaphylaxie) auf, muss Ribavirin Mylan unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Ein vorübergehendes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie.

Augenveränderun­gen: Ribavirin wird als Kombinationsthe­rapie mit alfa Interferonen angewendet. Von Retinopathie, einschließlich retinaler Hämorrhagien, Retina-Exsudaten, Papillenödem, optischer Neuropathie und retinalem Arterien- oder Venenverschluss, die in einem Verlust des Sehvermögens resultieren kann, wurde in der Kombinationsthe­rapie mit alfa Interferonen selten berichtet. Alle Patienten sollten bei Therapiebeginn einer Augenuntersuchung unterzogen werden. Jeder Patient, der über eine Verminderung oder den Verlust des Sehvermögens klagt, ist einer sofortigen und vollständigen Augenuntersuchung zu unterziehen. Patienten mit vorbestehenden ophthalmologischen Erkrankungen (z.B. diabetischer oder hypertensiver Retinopathie) sollten während der Kombinationsthe­rapie mit alfa Interferonen periodischen ophthalmologischen Untersuchungen unterzogen werden. Bei Patienten mit Neuentwicklung oder Verschlechterung ophthalmologischer Erkrankungen ist die Kombinationsthe­rapie mit alfa Interferonen abzubrechen.

Leberfunktion: Jeder Patient, der während der Behandlung Leberfunktion­sstörungen entwickelt, muss engmaschig kontrolliert werden. Die Behandlung ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängeru der Gerinnungsmarker entwickeln, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte.

Mögliche Verstärkung einer Immunsuppression: Das Auftreten von Panzytopenie und. Knochenmarksup­pression, innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach Verabreichung eines Pegin und Ribavirin zusammen mit Azathioprin, ist in der Literatur berichtet worden. Diese toxizität

war nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und Azathioprin innerhalb von 4 bi chen

reversibel und trat nach Wiederaufnahme einer der beiden Behandlungen nicht erneut auf (siehe Abschnitt 4.5).

Zusätzliche Kontrolle der Schilddrüsenfun­ktion bei Kindern und J Annähernd 12 %-21 % der Kinder, die mit Ribavirin und Interfer pegyliert) behandelt wurden, entwickelten erhöhte Thyreoidea-sti Weitere ca. 4 % zeigten eine vorübergehende Abnahme unter die einer Interferon alfa-2b-Therapie muss der TSH-Spiegel bew festgestellte Schilddrüsener­krankung mit einer konventio

Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert)-Thera Spiegel durch Medikation im Normalbereich ge­halt

während der Behandlung mit Ribavirin und Inter

Ribavirin und Peginterferon alfa-2b sind be festgestellt wird, sollten die Schilddrüsenw behandelt werden. Kinder und Jugendlic Schilddrüsenfun­ktionsstörung untersucht

htet

b (pegyliert und nicht-des Hormon (TSH)-Werte. ormgrenze. Vor Beginn jegliche zu diesem Zeitpunkt apie behandelt werden. Eine gonnen werden, wenn der TSH-

n kann. Schilddrüsenfun­ktionsstörungen a-2b und während der Behandlung mit orden. Falls eine Schilddrüsener­krankung

HCV/HIV Co-Infektion: Mitochondriale Toxizität u Vorsicht ist angebracht bei Behandlung mit Nukleo eine Interferon alf

ontrolliert und der Patient medizinisch angemessen n alle 3 Monate auf Anzeichen einer

en (z. B. TSH).

ein NRTI-Regi Laktatazidose

die gl

4 ei

d Laktatazidose:

HIV-positiven und gleichzeitig mit HCV infizierten Patienten, die eine Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) (insbesondere ddI und d4T) sowie virin-Behandlung erhalten. In einer HIV-positiven Behandlungsgruppe, die llten die Ärzte sorgfältig auf Hinweise für mitochondriale Toxizität und

wenn Ribavirin mit angewendet wird. Insbesondere:

eitige Anwendung von Ribavirin Mylan und Didanosin wird aufgrund des Risikos für

itochondriale Toxizität nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

ichzeitige Anwendung von Ribavirin Mylan und Stavudin sollte vermieden werden, um das o einer überlappenden mitochondrialen Toxizität zu begrenzen..

Hepatische Dekompensation bei HCV/HIV co-infizierten Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose: Co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine hoch aktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, sind unter Umständen einem erhöhten Risiko für hepatische Dekompensation und Tod ausgesetzt. Die zusätzliche Therapie mit alfa Interferonen allein oder in Kombination mit Ribavirin kann dieses Risiko in dieser Patienten-Untergruppe erhöhen. Andere Faktoren bei co-infizierten Patienten, die mit einem erhöhten Risiko für eine Leberdekompensation in Zusammenhang stehen können, sind eine Behandlung mit Didanosin und erhöhte Bilirubin-Serumkonzentra­tionen. Co-infizierte Patienten, die sowohl eine antiretrovirale (ARV) Behandlung als auch eine Behandlung gegen die Hepatitis erhalten, sind insbesondere hinsichtlich ihrer Leberfunktion streng zu überwachen wobei ihr Child-Pugh-Score während der Behandlung zu erfassen ist. Bei Entwicklung einer

Leberdekompensation sollte die Hepatitis-Therapie sofort abgebrochen und die ARV-Therapie neu überdacht werden.

Hämatologische Auffälligkeiten bei HCV/HIV co-infizierten Patienten:

HCV/HIV co-infizierte Patienten, die eine Peginterferon alfa-2b/Ribavirin Behandlung und HAART erhalten, könnten einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein, hämatologische Auffälligkeiten (z­.B.

Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) zu entwickeln, verglichen mit HCV monoinfizierten Patienten. Obwohl diese mehrheitlich mittels einer Dosisreduktion zu beherrschen waren, sollten die hämatologischen Parameter in dieser Patientengruppe streng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2 und unter „Labortests“ und Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Ribavirin und Zidovudin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, eine Anämi zu entwickeln. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit niedrigen CD4-Werten:

Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die CD4-Werte von weniger als 200 Zeilen/^! nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit (N = 25) vor. Vorsicht ist daher Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Werten geboten.

egen

Bitte beachten Sie die entsprechende Fachinformation der antiretroviralen Ar el, die

gleichzeitig mit der HCV-Behandlung angewendet werden, um die für jedes Produkt spezifischen Toxizitätsreak­tionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreak­tionen mit denen von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b erkennen und behandeln zu kö

Zahn- und Zahnfleischer­krankungen: Zahn- und Zahnfleische führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die ein Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b erhielten. Zusätzli

gen, die zum Verlust der Zähne ionstherapie aus Ribavirin und te während einer langfristigen

Behandlung mit der Kombination von Ribavirin und Peg feron alfa-2b oder Interferon alfa-2b ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich und regelmäßige zahnärztliche Untersuchungen

durchführen lassen. Zusätzlich können einige en an Erbrechen leiden. Wenn dies auftritt, sollte

ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.

Labortests: Vor Einleitung der Therapiewüssen bei allen Patienten die standardmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden und die klinischen Laborwerte (vollständiges Blutbild mit Differentialblut­bild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) bestimmt werden. Folgende Ausgangswerte können als Richtlinie vor Einleitung der Therapie mit Ribavirin Mylan als abel erachtet werden:

Hämoglobi

Erwachsene: > 12 g/dl (weiblich); > 13 g/dl (männlich)

Kinder und Jugendliche: > 11 g/dl (weiblich); > 12 g/dl (männlich) > 100.000/mm3

> 1.500/mm3

tersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der Therapie und danach in regelmäßigen tänden durchzuführen, wenn klinisch indiziert. Während der Behandlung ist regelmäßig die HCV-zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfähigen Alter : Weibliche Patienten müssen sich während der Behandlung und über vier Monate nach Abschluss der Behandlung routinemäßig monatlich einem Schwangerschaf­tstest unterziehen. Partnerinnen von männlichen Patienten müssen sich während der Behandlung und über sieben Monate nach Abschluss der Behandlung routinemäßig monatlich einem Schwangerschaf­tstest unterziehen (siehe Abschnitt 4.6).

Die Harnsäure-Werte können unter Ribavirin Mylan aufgrund von Hämolyse ansteigen, daher müssen Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden.

Anwendung bei Patienten mit seltenen Erbkrankheiten: Jede Ribavirin Mylan Kapsel enthält 15 mg Lactose. Patienten mit seltenen Erbproblemen, wie Galactoseinto­leranz, Lapp-Lactasemangel-Syndrom oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht nehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

6–

Ergebnisse von in vitro- Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Mensch verwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Ribavirin. Ribavirin hemmt nicht die Cytochrom P450-Enzyme. Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis, dass Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P450-Enzym vermittelte Wechselwirk sehr gering.

Ribavirin, welches einen inhibitorischen Effekt auf die Inosin-Monophosphat-Dehydroge mit dem Metabolismus von Azathioprin interferieren und möglicherweise zu einer Akkum Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führen, die mit der Myelotoxizität bei Patie

wendung von ieden werden. In

n und Azathioprin das zathioprin eine enge erkennen. Im Falle des

Azathioprin behandelt worden waren, in Zusammenhang gebracht wurde. Die An pegylierten alfa-Interferonen und Ribavirin zusammen mit Azathioprin sollte verm Einzelfällen, bei denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribaviri potentielle Risiko rechtfertigt, wird während der gleichzeitigen Anwendung mit A

hämatologische Überwachung empfohlen, um Anzeichen einer Myelot Auftretens einer Myelotoxizität sollte die Behandlung mit diesen Arzne (siehe Abschnitt 4.4).

ität

eln sofort beendet werden

Außer mit Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b und Wechselwirkun­gsstudien zwischen Ribavirin und ander

urden keine

itteln durchgeführt.

Interferon alfa-2b: Es wurden keine pharmakokin Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b in ei beobachtet.

echselwirkungen zwischen Ribavirin und akokinetischen Mehrfachdosis-Studie

Antazida: Die Bioverfügbarkeit von Ri b600 mg wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines

Magnesium-, Aluminium- und Sime ltigen Antazidums vermindert. AUCtf nahm um 14 % ab.

Möglicherweise war die vermindert erfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage von

Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird als klinisch nicht relevant angesehen.

Nukleosid-Analo Nukleosiden, füh

Metaboliten v (z.B. Didan Ribaviri Toxizitä

endung von Nukleosid-Analoga, allein oder in Kombination mit anderen azidose. In vitro erhöht Ribavirin pharmakologisch die phosphorylierten osiden. Diese Aktivität könnte das Risiko einer Purin-Nukleosid-Analoga

Abacavir) induzierten Laktatazidose erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von n und Didanosin wird nicht empfohlen. Es gab Berichte über Fälle mitochondrialer sondere Laktatazidose und Pankreatitis, von denen einige tödlich verliefen (siehe

Abschnitt 4.4).

Über die Verschlechterung einer Anämie aufgrund von Ribavirin wurde berichtet, wenn Zidovudin Bestandteil eines HIV-Behandlungsschemas war; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten Anämie-Risikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte in Betracht gezogen werden, Zidovudin, falls es Bestandteil des antiretroviralen Behandlungsregimes (ART) ist, auszutauschen, sofern dieses bereits aufgenommen wurde. Dies wäre insbesondere bei Patienten mit einer anamnestisch vorbekannten Zidovudin-induzierten Anämie von Bedeutung.

Jegliche mögliche Wechselwirkung kann bis zu zwei Monate (fünf Halbwertszeiten von Ribavirin) nach Absetzen der Therapie mit Ribavirin Mylan aufgrund der langen Halbwertszeit anhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ribavirin Wechselwirkungen mit nicht-nukleosidalen Reverse Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-Inhibitoren eingeht.

In der Literatur finden sich widersprüchliche Aussagen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Abacavir und Ribavirin. Einige Daten weisen darauf hin, dass HIV/HCV co-infizierte Patienten, die eine ART mit Abacavir erhalten, möglicherweise eine geringere Ansprechrate auf eine Therapie mit pegyliertem Interferon/Ri­bavirin haben. Eine gleichzeitige Therapie mit beiden Arzneimitteln sollte unter besonderer Vorsicht erfolgen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinenribavirin mylan hat keinen oder vernachlässigbaren einfluss auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen. aber das in kombination gegebene peginterferon alfa-2b oder interferon alfa-2b kann eine wirkung haben. daher müssen patienten, bei denen während der behandlung müdigkeit, schläfrigkeit oder verwirrung auftritt, vorsichtig sein und das führen von fahrzeugen oder bedienen von maschinen unterlassen.4.8 nebenwirkungenerwachsene patienten:die unbedenklichkeit von ribavirin kapseln wurde aus daten von vier klinischen studien an patienten ohne vorherige interferonbehandlung (interferon-naive patienten) ermittelt: zwei studien untersuchten ribavirin hartkapseln in kombination mit interferon alfa-2b, zwei studien untersuchten ribavirin hartkapseln in kombination mit peginterferon alfa-2b.patienten, die nach einem vorherigen rückfall nach interferon-therapie oder über eine kürze behandlungsdauer mit interferon alfa-2b und ribavirin behandelt werden, scheinen ein v unbedenklichkeitsprofil zu haben, als das, was nachfolgend beschrieben wird.die in tabelle 4 aufgeführten nebenwirkungen basieren auf den erfahrunge bei erwachsenen therapienaiven patienten, die über ein jahr behandelt wurde anwendung nach markteinführung. eine gewisse anzahl von nebenwirkungder interferontherapie zugeschrieben werden, von denen aber auch i therapie (in kombination mit ribavirin) berichtet wurde, sind als aufgeführt. die einer interferon monotherapie möglicherweise entnehmen sie bitte den fachinformationen für peginterferon aen studien, die im allgemeinen der hepatitis cesnz in tabelle 4 ebenfalls nbaren nebenwirkungen zw. interferon alfa-2b.innerhalb der systemorganklassen sind die nebenwirkungen nach häufigkeit in folgende kategorien eingeteilt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis 1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000);un^^k^^t (häufigkeit auf grundlage der verfügbaren daten nicht abschätzbar). innerhalb jeder häufigkeitsgruppe werden die nebenwirkungen nach abnehmendem schweregrad angegebetabelle 4      in klinischen studien oder«nach markteinführung berichtete nebenwirkungen beiverwendung von^ribavirin mit pegyliertem interferon alfa-2b oder interferon alfa-2bsystemorganklasse^lf^j*nebenwirkungeninfektionen und parasitäre erkrankungensehr häufig:virusinfektion, pharyngitishäufig:bakterielle infektion einschließlich sepsis, pilzinfektion, influenza, infektion der atemwege, bronchitis, herpes simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis, harnwegsinfektiongelegentlichstesinfektion an der injektionsstelle, infektion der unteren atemwegeselten:pneumonie*gutartige,0ösartige und unspezifische neubildungen (einschl. zysten und polypen)hz\vneoplasie (n. n. b.)¿erkrankungen des blutes und des lymphsystemsisehthäufig:anämie, neutropeniehufig:hämolytische anämie, leukopenie, thrombozytopenie, lymphadenopathie, lymphopeniesehr selten:aplastische anämie*unbekannt:erythrozytenaplasie, idiopathische thrombozytopenische purpura, thrombotisch thrombozytopenische purpuraerkrankungen des immunsystemsgelegentlich:arzneimittelüberempfindlichkeitselten:sarkoidose*, rheumatoide arthritis (neuauftreten oder v erschlechterung)unbekannt:vogt-koyanagi-harada syndrom, systemischer lupus erythematodes, vaskulitis, akute überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich urtikaria, angioneurotisches ödem, bronchokonstriktion, anaphylaxieendokrine erkrankungenhäufig:hypothyreose, hyperthyreosestoffwechsel- und ernährungsstörungensehr häufig:anorexiehäufig:hyperglykämie, hyperurikämie, hypocalcämie, dehydratation, gesteigerter appetit,                      vgelegentlich:diabetes mellitus, hypertriglyzeridämie*psychiatrische erkrankungensehr häufig:depression, angst, emotionale instabilität, schlaflosigkeithäufig:suizidgedanken, psychose, aggressives verhalten/^. verwirrtheit, agitiertheit, zorn, stimmungsveränderung, verhaltensstörung, nervosität, schlafstörungen.vermmderte libido, apathie, ungewöhnliche träume^wemen,gelegentlich:selbstmordversuche, panikattacke,■^haüuznationselten:bipolare störung*            .sehr selten:selbstmord*            x|unbekannt:mordgedanken*, manie*, veränderung des mentalen statuserkrankungen des nervensystemssehr häufig:kopfschmerzen, schwndel, mundtrockenheit, konzentrationsstörungenhäufig:amnesie, vermindertes erinnerungsvermögen, synkope, migräne, aaxiegparästhesie, dysphonie, geschmacksverlust, hypästhesie, hyperästhesie, hypettone/somnolenz, aufmerksamkeitsstörung, tremor, »dysgcusjrgelegentlich:                                _^neuropathie, periphere neuropathieselten:tkus*"(krampfanfall) *sehr selten:                             y^erebrovaskuläre hämorrhagie*, zerebrovaskuläre ischämie*, enzephalopathie*, polyneuropathie*unbekannt:gesichtslähmung, mononeuropathienaugenerkrankungenhäufig:sehstörungen, verschwommenes sehen, konjunktivitis, reizung am auge, augenschmerzen, veränderung des sehens, störung der tränendrüsen, trockenes augeselten:retinale hämorrhagien*, retinopathien (einschließlich makulaödeme)*, retinaler arterienverschluss*, retinaler venenverschluss*, optikusneuritis*, papillenödem*, verminderung der sehschärfe oder des gesichtsfeldes*, retina-exsudateerkrankungen des ohrs und des labyrinthshäufigdrehschwindel, hörstörungen/hörverlust, tinnitus, schmerzen am ohruerzerkrankungenhäufig:palpitation, tachykardiegelegentlich:myokardinfarktselten:kardiomyopathie, arrhythmie*sehr selten:kardiale ischämie*unbekannt:perikarderguss*, perikarditis*gefäßerkrankungenhäufig:hypotonie, hypertonie, flushingselten:vaskulitissehr selten:periphere ischämie*erkrankungen der atemwege, des brustraums und mediastinumssehr häufig:dyspnoe, hustenhäufig:nasenbluten, atemstörung, atemwegsblockade, verstopfung der nasennebenhöhlen, verstopfte nase, rhinorrhoe, vermehrte sekretion in den oberen atemwegen, pharyngolaryngeale schmerzen, reizhustensehr selten:lungeninfiltrate*, pneumonitis*, interstitielle pneumonitis*erkrankungen des gastrointestinaltraktssehr häufig:diarrhoe, erbrechen, übelkeit, abdominalschmerzenhäufig:ulzerative stomatitis, stomatitis, mundulzera, colitis, schmerzen im oberen rechten quadranten, dyspepsie, gastroösophagealer reflux*, glossitis, cheilitis, blähbauchf zahnfleischbluten, gingivitis, dünner stuhl, störung^njen zähnen, obstipation, flatulenz           vgelegentlich:pankreatitis, schmerzen im mundselten:ischämische colitis                         |sehr selten:colitis ulcerosa*unbekannt:erkrankungen des zahnfleisches, erkrankungen der zähne, zungenpigmentierungleber- und gallenerkrankungenhäufig:hepatomegalie, ikterus, hyperbilirubinämie*sehr selten:hepatotoxizität (einschließlich todesfälle)*erkankungen der haut und des unterhautzellgewebessehr häufig:alopezie, pruritusshouttrockenheit, hautausschlaghäufig:psoriasis, psoriasisverschlechterung, ekzem, photosensi^itätsreaktionen, makulopapulöser hautausschlogk erythematöser hautausschlag, nachtschweiß, hyperhidrose, dermatitis, akne, furunkel, £rythemvrtikaria, veränderungen der haut, bluterguss, vermehrtes schwitzen, anormale haarstruktur, ^ageterkrankungen*selten:okutane sarkoidosesehr selten:stevens-johnson-syndrom*, toxisch epidermale nekrolyse*, erythema multiforme*skelettmuskulatur-, bindegewebs-und knochenerkrankungensehr häufig:arthralgie, myalgie, muskel-/skelettschmerzenhäufig:            karthritis, rückenschmerzen, muskelkrämpfe, schmerzen in den extremitätengelegentlich:knochenschmerzen, muskelschwächeselten:rhabdomyolyse*, myositis*erkrankungenkder nieren und harnwegehäufig:erhöhte miktionsfrequenz, polyurie, abnormaler harnseiten^^txnierenversagen, niereninsuffizienz*sehjetennephrotisches syndrom*^erkrankungen der geschlechtsorgane und der brustdrüse■häufig:bei frauen: amenorrhoe, menorrhagie, menstruationsstörung, dysmenorrhoe, schmerzen in der brustdrüse, ovariale erkrankung, vaginale erkrankung. bei männern: impotenz, prostatitis, erektile dysfunktion, sexuelle dysfunktion (n. n. b.)*allgemeine erkrankungen und beschwerden am verabreichungsortsehr häufig:entzündung an der injektionsstelle, veränderung an der injektionsstelle, müdigkeit, schüttelfrost, pyrexie, grippeartige symptome, asthenie, reizbarkeithäufig:schmerzen im brustkorb, beschwerden im brustkorb, periphere ödeme, malaise, schmerzen an derinjektionsstelle, unwohlsein, durst.gelegentlich:gesichtsödemselten:nekrose am injektionsortuntersuchungensehr häufig:gewichtsverlusthäufig:herzgeräusch* da ribavirin stets mit einem alfa interferon enthaltenden arzneimittel verschrieben wird und die aufgeführten nebenwirkungen die erfahrung nach markteinführung widerspiegeln, diese erfahrung eine exakte quantifizierung der nebenwirkungen aber nicht erlaubt, entstammen obenstehende häufigkeitsangaben klinischen studien mit ribavirin in kombination mit interferon alfa-2b (pegyliert oder unpegyliert).eine abnahme der hämoglobinkonzentration von > 4 g/dl wurde bei 30 % der patienten beobac die mit ribavirin und peginterferon alfa-2b behandelt wurden bzw. bei 37 % der patienten, die ribavirin und interferon alfa-2b behandelt wurden. die hämoglobinwerte fielen unter 10 g/ zu 14 % der erwachsenen patienten und 7 % der kinder und jugendlichen, die mit ribavirin in kombination mit peginterferon alfa-2b oder in kombination mit interferon alfa-2b behan wurden.die meisten fälle von anämie, neutropenie und thrombozytopenie waren mäßig ausgeprägt. es gab einige schwerere fälle von neutropenie bei patienten, die mi in kombination mit peginterferon alfa-2b behandelt wurden (who-grad 3: who-grad 4: 13 von 186 [7 %]); es wurde auch von leukopenie who gra behandlungsgruppe berichtet.ad 1 oder 2) ibavirin hartkapseln 6 [21 %] und ei 7 % diesereine erhöhung des harnsäurespiegels und des indirekten biliru einigen patienten beobachtet, die in klinischen studien mit ribaalfa-2b oder interferon alfa-2b behandelt wurden. die we nach behandlungsende auf den ausgangswert zurück. entwickelten nur sehr wenige, mit der kombinati wiederum keiner eine dosierungsänderung benötigte werden musste.nden mit hämolyse wurde bei in kombination mit peginterferon doch innerhalb von vier wochenden patienten mit erhöhten harnsäurewerten te patienten eine klinische gicht, von denen aus den klinischen studien ausgeschlossenhcv/hiv co-infizierte patienten: bei hcv/hiv co-infizierten patien erhielten, waren weitere nebenwirk wurde), über die in den studien mit(14%), erworbene lipodys appetit (8%), erhöhte gam blutamylase (6%) lipasewerte (6%)hieen, die ribavirin in kombination mit peginterferon alfa-2b ngen (über die bei mono-infizierten patienten nicht berichtet einer häufigkeit von >5% berichtet wurde: orale candidose 3%), verminderte cd4-lymphozytenzahl (8%), verminderterla-glutamyltransferase (9%), rückenschmerzen (5%), erhöhte aktat-werte im blut (5%), zytolytische hepatitis (6%), erhöhte rschmerzen (6%).mitochondriüber mito behant:ndriale toxizität und laktatazidose wurde bei hiv-positiven patienten berichtet, die eine nrtis zusammen mit ribavirin bei hcv co-infektion erhielten (siehe abschnitt 4.4).e bei hcv/hiv co-infizierten patienten:die durch die hämatologische toxizität verursachte neutropenie, thrombozytopenie undämie häufiger bei hcv/hiv co-infizierten patienten auftrat, konnte sie mehrheitlich mittels einer osisanpassung beherrscht werden und es bedurfte nur selten eines vorzeitigen behandlungsabbruchs (siehe abschnitt 4.4). über hämatologische auffälligkeiten wurde häufiger bei patienten berichtet, die ribavirin in kombination mit peginterferon alfa-2b erhielten als bei patienten, die ribavirin in kombination mit interferon alfa-2b erhielten. in studie 1 (siehe abschnitt 5.1) wurde bei 4% (8/194) der patienten ein abfall der absoluten neutrophilenzahl unter 500 zellen/mm3beobachtet und bei 4% (8/194) der patienten, die ribavirin hartkapseln in kombination mit peginterferon alfa-2b erhielten, wurde ein abfall der thrombozyten unter 50.000/mm3beobachtet. über anämie (hämoglobin < 9,4 g/dl) wurde bei 12% (23/194) der patienten berichtet, die mit ribavirin in kombination mit peginterferon alfa-2b behandelt wurden.abnahme der cd4-lymphozyten:die behandlung mit ribavirin in kombination mit peginterferon alfa-2b war mit einer abnahme der absoluten cd4+-zellzahl innerhalb der ersten 4 wochen verbunden ohne eine reduktion des anteils an cd4+-zellen. die abnahme der cd4+-zellzahl war nach dosisreduktion oder absetzen der therapie reversibel. die anwendung von ribavirin in kombination mit peginterferon alfa-2b hatte keinen erkennbaren negativen einfluss auf die kontrolle der hiv-virämie während der therapie oder der nachbeobachtungszeit. für co-infizierte patienten mit cd4+-zellzahl < 200/^1 sind nur eingeschränkte daten zur sicherheit (n=25) verfügbar (siehe abschnitt 4.4).bitte beachten sie die entsprechende fachinformation der antiretroviralen arzneimittel, die gleichzeitig mit der hcv-behandlung verabreicht werden, um die für jedes produkt spezifischen toxizitätsreaktionen sowie die mögliche überlagerung von toxizitätsreaktionen mit denen von ribavirin und peginterferon alfa-2b erkennen und behandeln zu können.kinder und jugendliche (nur duale therapie):in kombination mit peginterferon alfa-2bin einer klinischen studie mit 107 kindern und jugendlichen patienten (im alter v die eine kombinationstherapie mit peginterferon alfa-2b und ribavirin erhielten, w patienten dosismodifikationen erforderlich, meistens aufgrund von anämie, neutr gewichtsabnahme. generell war das profil an unerwünschten arzneimittelwirkunjahren), bei 25 % der ie oderjugendlichen ähnlich dem von erwachsenen, allerdings bestehen spezifis bedenken wegen der beobachteten wachstumshemmung. diese wachstun bei kindern und ädiatrische patientenpatienten zu einer reduzierten körpergröße führte, wurde währen behandlung mit pegyliertem interferon alfa-2b und ribavirin be gewichtsabnahme und wachstumshemmung traten während de ende der behandlung betrug die mittlere abnahme 15 körpe 8 körpergrößenperzentile vom ausgangswert), und die wac bei 70 % der patienten).                 .vx>mshemmung, die bei einigenr bis zu 48-wöchigenet. (siehe abschnitt 4.4). ndlung sehr häufig auf (am tsperzentile bzw.rate war reduziert (< 3. perzentil

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Virusinfektion, Pharyngitis

Häufig:

Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion, Nasopharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis, Otitis media,

Die in der klinischen Studie mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b aufgetretenen Laborwertverände­rungen waren meist leicht- bis mäßiggradig. Ein Rückgang des Hämoglobinspiegels, der Leukozytenzahl, der Thrombozytenzahl oder der Zahl der neutrophilen Granulozyten sowie ein Anstieg des Bilirubinspiegels kann eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2). Zwar wurden während der klinischen Studie bei einigen Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, Veränderungen der Laborwerte beschrieben, doch kehrten die Werte innerhalb weniger Wochen nach dem Therapieende wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.[*Für die gedruckten Packmittel

werden wir wortwörtlich die Formulierung der noch ausstehenden Bfarm-Bekanntmachung übernehmen.]

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b stellte die höchste Überdosis 10 g Ribavirin (50 × 200 mg-Kapseln) und 39 Mio I.E. Interferon alfa-2b, Injektionslösung (13 subkutane Injektionen von jeweils 3 Mio I.E.) dar, die in suizidaler Absicht an einem Tag von einem Patienten angewendet worden war. Der Patient wurde für zwei Tage in der Notaufnahme beobachtet, ohne dass eine Nebenwirkung infolge der Überdosis auftrat.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: direkt wirkende Virustatika, Nukleoside und Nukleo Reverse Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05A B04

Wirkmechanismus

Bei Ribavirin (Ribavirin Mylan) handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes das eine in-vitro Aktivität gegenüber einigen RNA- und DNA-Viren z Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon al HCV entfaltet, ist unbekannt.

Analogon, echanismus, durch den Wirkung gegenüber

Pharmakodynamische Wirkungen

Orale Darreichungsformen einer Ribavirin -Monotherapie wurden in verschiedenen klinischen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C überprüft. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dass nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6-monatiger Nachbeobachtung die Ribavirin-Monotherapie zu keiner Hepatitisvirus (HCV-RNA) eliminierenden Wirkung oder einer Verbesserung der Leberhistologie führte.

Erwachsene Patienten

Die Anwendung von Ribavirin

alfa-2b wurde in mehreren hatten chronische Hepatiti Reaktion (PCR einer chronisch ausgeschlossen

linis

Naive P Drei kli Ribaviri

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

inationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon n Studien bewertet. Die für diese Studien ausgewählten Patienten

C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-l), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnose ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis ie einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.

dien untersuchten die Anwendung von Interferon an naiven Patienten, zwei mit eron alfa-2b (C95–132 and I95–143) und eine mit Ribavirin + Peginterferon alfa-2b 80). In allen Fällen betrug die Behandlung ein Jahr mit einer Nachbeobachtun­gsphase von onaten. Das anhaltende Ansprechen am Ende der Nachbeobachtun­gsphase war signifikant urch den Zusatz von Ribavirin Hartkapseln zu Interferon alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

In den klinischen Studien C95–132 und I95–143 erwies sich die Kombinationsthe­rapie bestehend aus Ribavirin + Interferon alfa-2b als signifikant wirksamer als die Interferon alfa-2b-Monotherapie (Verdopplung des anhaltenden Ansprechens). Die Kombinationsthe­rapie reduzierte auch die Rückfallrate. Dies galt für alle HCV-Genotypen, insbesondere Genotyp 1, bei dem die Rückfallrate um 30 % reduziert wurde verglichen mit der Interferon alfa-2b-Monotherapie.

In der klinischen Studie C/I98–580 wurden 1.530 naive Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:

einen Monat, gefolgt von 0,5 Mikrogram­m/kg/Woche über 11 Monate) (n = 514).

(n = 505).

In dieser Studie war die Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b

(1,5 Mikrogram­m/kg/Woche) signifikant wirksamer als die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b, insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten. Das Langzeitansprechen wurde festgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

ren

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. Jedoch wurde in dieser Studie auch gezeigt, dass die Ansprechrate auch von der verabreichten Ribavirin -Dosis in Kombination mit Peginterferon alf oder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Virusl > 10,6 mg/kg Ribavirin (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die < 10,6 mg/kg Ribavirin erhielten

, sogar

(Tabelle 6 ), während die Ansprechraten bei Patienten, die > 13,2 mg/kg Riba noch höher waren.

Ribaviri

Ribav

Ribav

Tabelle 6

islast)

Langzeitansprechen bei Ribavirin + Peginterferon a (abhängig von Ribavirin -Dosis [mg/kg], Genotyp U

P1,5/R

P0,5/R I/R

g) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg)

1.200 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg)

1.200 mg) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E.)

In einer separaten Studie erhielten 224 Patienten mit Genotyp 2 oder 3 für 6 Monate Peginterferon alfa-2b 1,5<Mikrogramm/kg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit Ribavirin 800 mg –1.400 mg peroral (körpergewichtsa­daptiert, wobei nur 3 Patienten mit einem Gewicht von > 105 kg die Dosis von 1.400 mg erhielten) (Tabelle 7 ). 24 % der Patienten wiesen Bindegewebsbrücken oder Zirrhose auf (Knodell 3/4).

le 7. Virologisches Ansprechen am Ende der Behandlung, anhaltendes virologisches Ansprechen und Rückfallquote nach HCV-Genotypen und Viruslast _________

* Alle Studienpatienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Woche 12 der Nachbeobachtun­gsphase und fehlenden Daten

in Woche 24 der Nachbeobachtun­gsphase wurden als Patienten mit einem Langzeitansprechen (Responder) betrachtet. Alle Studienpatienten mit fehlenden Daten während und nach Woche 12 der Nachbeobachtun­gsphase wurden als Patienten mit keinem dauerhaften Therapieerfolg (Non-Responder) in Woche 24 betrachtet.

Bei der in dieser Studie angewendeten Therapiedauer von 6 Monaten war die Therapie besser verträglich als bei der einjährigen Therapiedauer in der Zulassungsstudie zur Kombinationsthera bzgl. Therapieabbrüche 5 % vs. 14 %, bzgl. Dosierungsände­rungen 18 % vs. 49 %.

In einer nicht-vergleichenden Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp 1 und einer n Viruslast (< 600.000 I.E./ml) 1,5 Mikrogramm/kg Peginterferon alfa-2b subkutan ein in Kombination mit gewichtsadaptierter Ribavirin -Dosierung. Insgesamt betrug di dauerhaften Ansprechens nach einer 24-wöchigen Behandlungsdauer 50 %. 41

(97/235) hatten keinen nachweisbaren HCV-RNA-Plasmaspiegel in Beha dieser Untergruppe gab es eine dauerhafte virologische Ansprechrate von dauerhafte Ansprechrate in dieser Patienten-Untergruppe wurde in einer I

chentlich

andelten

4 und 24. In

97). Die hohe lyse (n=49)

ermittelt und in der Folge bestätigt (n=48).

Begrenzte historische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung über 48 Wochen möglicherweise mit einer höheren dauerhaften Ansprechrate (11/11) und mit einem geringeren Rückfallrisiko verbunden ist (0/11 im Vergleich zu 7/96 bei einer Behandlung von 24 Wochen).

Eine große randomisierte Studie verglich die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung über

48 Wochen mit zwei Peginterferon alfa-2b/ Ribavirin ^Regimen [Peginterferon alfa-2b 1,5 pg/kg und 1 pg/kg einmal wöchentlich subkutan verabreicht, Beidenn Kombination mit 800 bis 1.400 mg Ribavirin peroral täglich (in zwei geteilten Dosen)] und Peginterferon alfa-2a 180 pg einmal

wöchentlich subkutan verabreicht mit 1. Dosen) bei 3.070 Behandlungs-naiven Das Ansprechen auf die Behandlun gemessen, das als nicht nachwei (siehe Tabelle 8 ).

is 1.200 mg Ribavirin peroral täglich (in zwei geteilten hsenen mit chronischer Hepatitis C mit HCV-Genotyp 1.

als anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR)

-RNA in Woche 24 nach der Behandlung definiert ist

Tabelle 8 Virologisches echen in Behandlungswoche 12, Ansprechen am Ende der

Behandlung, Relapse-Rate* und anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR)

* (HCV-RNA PCR assay, mit einer unteren Nachweisgrenze von 27 I.E./ml)

Ausbleiben eines frühen virologischen Ansprechens zu Behandlungswoche 12 (nachweisbare HCV-RNA mit einer < 2 log10 Reduktion vom Ausgangswert) war ein Kriterium für den Behandlungsabbruch.

In allen drei Behandlungsgruppen waren die anhaltenden virologischen Ansprechraten ähnlich. Bei Patienten mit afro-amerikanischem Ursprung (der als schlechter prognostischer Faktor für die HCV-Eliminierung bekannt ist), führte die Behandlung mit der Peginterferon alfa-2b (1,5 pg/kg)/ Ribavirin Kombinationsthe­rapie zu einer höheren anhaltenden virologischen Ansprechrate im Vergleich zur Peginterferon alfa-2b 1 pg/kg-Dosis. Bei der Dosis von Peginterferon alfa-2b 1,5 pg/kg und Ribavirin waren die anhaltenden virologischen Ansprechraten niedriger bei Patienten mit Zirrhose, bei Patienten mit normalen ALT-Spiegeln, bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast von > 600.000 I.E./ml u Patienten, die > 40 Jahre alt waren. Kaukasische Patienten hatten eine höhere Rate an anhaltend virologischem Ansprechen im Vergleich zu Afro-Amerikanern. Unter den Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA am Ende der Behandlung betrug die Relapse-Rate 24 %.

2) haben sich als

Vorhersagbarkeit von anhaltendem virologischem Ansprechen bei naiven Patiente Virologisches Ansprechen in Woche 12, definiert als Abnahme der Viruslast u Stufen oder nicht mehr nachweisbare HCV-RNA-Spiegel. Virologisches Ansprec

ns 2 log-oche 4, hweisbare HCV-

definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 1 log-Stufe oder nicht RNA-Spiegel. Diese Zeitpunkte (Behandlungswoche 4 und Behandlungsw prädiktiv für ein anhaltendes Ansprechen erwiesen (Tabelle 9 ).

r Behandlung mit Peginterferon

frapie _____________­_________________

Tabelle 9 Vorhersagewert des virologischen Ansprechens währen ______________alfa-2b 1,5 gg/kg/800–1.400 mg Ribavirin Kombination

Tabelle 10 Anhaltendes virologisches Ansprechen basierend auf dem Genotyp nach Ribavirin in

Kombination mit Peginterferon alfa-2b bei HCV/HIV co-infizierten Patienten

Mio I.E. = Millionen internationale Einheiten; TIW = dreimal in der Woche.

a: p-Wert basierend auf Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat-Test.

b: p-Wert basierend auf Chi-Quadrat-Test.

T: Patienten < 75 kg erhielten 100 gg/Wochc Peginterferon alfa-2b und Patienten > 75 kg erhielten 150 gg/Wochc Peginterferon alfa-2b.

d: Die Ribavirin -Dosis betrug 800 mg bei Patienten < 60 kg, 1.000 mg bei Patienten 60–75 kg und 1.200 mg bei Patienten > 75 kg.

Histologisches Ansprechen

Leberbiopsien wurden vor und nach der Behandlung in Studie 1 durchgeführt und waren für 210 von 412 Patienten (51 %) verfügbar. Sowohl der Metavir-Score als auch der Ishak-Grad verminderte sich bei den Patienten, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt worden waren. Diese Abnahme war signifikant bei den Respondern (-0,3 bei Metavir und –1,2 bei Ishak) und stabil (-0,1 bei Metavir und –0,2 bei Ishak) bei den Non-Respondern. Ca. ein Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen zeigte in Bezug auf die Aktivität eine Verbesserung – kein Patient zeigte eine Verschlechterung. Hinsichtlich der Fibrose wurde in dieser Studie keine Verbesserung beobachtet. Bei Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, verbesserte sich die Steatose signifikant.

Vorbehandelte Patienten

– Re-Therapie bei vorangehenden Therapie-Versagern (Relapser und Non-Responder) mit

Peginterferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin:

In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2.293 Patienten mit mäßiger bis schwerer Fi eine vorangegangene Kombinationsthe­rapie mit alfa Interferon/Ri­bavirin nicht angesproc mit 1,5 Mikrogramm/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten Dosen von Ribavirin einer Re-Therapie unterzogen. Das Versage vorangegangene Therapie wurde als Rückfall (Relapse) oder als Nichtansprechen (No definiert (HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12wöchigen Therapiephase).

ine esponse)

fort und wurden für einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapiee Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RN definiert. Anhaltendes virologisches Ansprechen (Sustained Viro nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach Therapieende defi

Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA-negativ waren, setzte

herapie bis Woche 48

nachbeobachtet. Das

12 Wochen Behandlung esponse, SVR) ist als nicht

abelle 11 ).

Genotyp 1 erhält 48 Wochen Behandlung

Genotyp 2, 3 erhält 24 Wochen Behandlung

***Dargestellte Ergebnisse sind von einem einzelnen Zeitpunkt. Ein Patient kann fehlen oder ein unterschiedliches Ergebnis für Woche 4 oder Woche 12 gehabt haben.

t Diese Kriterien wurden im Prüfplan verwendet: Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positiv ist und die Abnahme vom Ausgangswert < 2 log10 beträgt, sollten die Patienten die Therapie abbrechen. Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positiv ist und die Abnahme vom Ausgangswert > 2 logio beträgt, ist die HCV-RNA in Woche 24 erneut zu testen und, falls positiv, sollten die Patienten die Therapie abbrechen.

HCV/HIV co-infizierte Patienten:

Es wurden zwei Studien bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien ist in Tabelle 10 dargestellt. Studie P01017) war eine randomisierte Multizenter-Studie, die 412 nicht vorbehandelte erwac mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten w randomisiert, entweder Ribavirin (800 mg/Tag) und Peginterferon alfa-2b (1,5 ^g/^g*W Ribavirin (800 mg/Tag) und Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) über

(RIBAVIC;

sene Patienten rden oche) oder

8 Wochen zu

erhalten mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten. Studie 2 ( monozentrische Studie, die 95 nicht vorbehandelte erwachsene Pati

einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden (800–1.200 mg/Tag gewichtsbezogen) und Peginterferon alfa-2 gewichtsbezogen) oder Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewic I.E. dreimal in der Woche) zu erhalten. Die Therapiedauer b Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten, außer für Patienten,

r eine randomisierte, ronischer Hepatitis C

und eine Viruslast von < 800.000 I.E./ml (Amplico Monate nachbeobachtet wurden.

isiert, entweder Ribavirin

er 150 ^ig/Woche

n) und Interferon alfa-2b (3 Mio Wochen mit einer

it Genotyp 2 oder 3 infiziert waren

e über 24 Wochen therapiert und 6

NR: Non-Responder sind definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12wöchigen Therapiephase.

Plasma HCV-RNA wird mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten quantitativen Polymerase Kettenreaktion (PCR) Assays in einem Zentrallabor bestimmt.

Die Intent to treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12wöchige, vorangegangene Therapie nicht bestätigt werden konnte.

Insgesamt hatten annähernd 36 % (821/2.286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 I.E./ml). In dieser Untergruppe gab es eine 56 %ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon oder pegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ waren, betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59 % bzw. 50 %. Von 480 Patienten mit einem Abfall der Viruslast von mehr als 2 log Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten insgesamt 188 Patienten die Therapie fort. Bei diesen Patienten betrug die SVR 12 %.

Bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin w es weniger wahrscheinlich, in Woche 12 ein Ansprechen auf eine Re-Therapie zu erreichen als bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, bestand nur ein geringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der vorangegangenen Therapie oder vorangegangenem Ansprechen.

– Re-Therapie von Relapsern mit Ribavirin und Interferon alfa-2b Kombinatio

Zwei klinische Studien untersuchten die Anwendung der Kombinationsbehan Ribavirin + Interferon alfa-2b an Rückfall-Patienten (C95–144 and I95–145); chronischer Hepatitis, die nach einer Interferon-Behandlung einen Rückfall er

ng end aus n mit

über sechs Monate behandelt, mit einer 6monatigen Nachbeobachtu Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin + Interferon alfa-2b führte z Ansprechen, das 10mal höher war wie das mit Interferon alfa-2b Dieser Nutzen wurde aufrecht erhalten unabhängig von Standard

Interferon alfa-2b wie Viruslast, HCV-Genotyp und histologische

has

litten hatten, wurden Die

anhaltenden virologischen (49 % vs 5 %, p < 0,0001). ren für ein Ansprechen auf tadium.

Langfristige Wirksamkeitsdaten – Erwachsene. Zwei große Langzeit-Follow-Up-Studien schloss vorhergehenden Studien mit nicht-pegyliert pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder o Studien war, die Dauerhaftigkeit des viro die klinische Auswirkung einer fortwähre 327 Patienten wurden nach der Beh Studien erlitten zwölf von 492 Patie Rückfall.

atienten bzw. 567 Patienten ein, die in erferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) bzw. mit

avirin) behandelt worden waren. Der Zweck der

n Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und viralen Negativität abzuschätzen. 462 Patienten bzw. mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Während dieser

bzw. nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen e­inen

erhielten, und 99 ohne Ribavirin) Das virologisc

Die Kaplan-Meier-Schätzu CI: 95–99 %) bei Patien

r ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt 97 % (95 % nicht-pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) 8–100 %) bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder

Interferon Viruscle chronisc (einschli

zeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit egyliert und nicht-pegyliert, mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhaltenden it resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer „Heilung“ der patitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen ich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Kinder und Jugendliche:

Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachweisbarer HCV-RNA wurden in eine multizentrische Studie rekrutiert und – je nach HCV-Genotyp und Viruslast bei Studienbeginn – über 24 oder 48 Wochen mit Ribavirin 15 mg/kg pro Tag und pegyliertem Interferon alfa-2b 60 ^g/m2einmal wöchentlich behandelt. Alle Patienten wurden nach Behandlungsende über 24 Wochen nachbeobachtet. Insgesamt wurden 107 Patienten behandelt, davon 52 % Mädchen, 89 % Kaukasier, 67 % mit dem HCV-Genotyp 1 und 63 % im Alter von < 12 Jahren. Das Patientenkollektiv umfasste hauptsächlich Kinder mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C. Aufgrund fehlender Daten zu Kindern mit schwer fortgeschrittener Erkrankung und aufgrund des Potenzials für unerwünschte Wirkungen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis der

Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin und pegyliertem Interferon alfa-2b bei diesem Patientenkollektiv sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 12 zusammenge­fasst.

Genotyp 4

4/5 (80 %)

a: Als Responder galten Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA 24 Wochen nach Behandlungs Untere Nachweisgrenze: 125 I.E./ml.

b: n = Anzahl der Responder/Anzahl der Patienten mit einem bestimmten Genotyp und der ents zugewiesenen Behandlungsdauer.

c: Für Patienten mit dem Genotyp 3 und einer niedrigen Viruslast (< 600.000 I.E./ml) la Behandlungsdauer bei 24 Wochen. Für Patienten mit dem Genotyp 3 und einer hohen Vi (> 600.000 I.E./ml) lag die geplante Behandlungsdauer bei 48 Wochen.

ge

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kom

nachgewiesener HCV-RNA (durch ein Zentrallabor mit RT-PCR Assays) waren in zwei multizentrische Stud Ribavirin zuzüglich 3 Mio I.E./m2Interfe­ron alf

6 Monaten Nachbeobachtung nach Therapie männlich, 80 % kaukasisch und 78 % Genot

hauptsächlich aus Kindern mit leicht- b Studien waren die dauerhaften virologi bei Erwachsenen ähnlich. Aufgrund ma

Kindern mit schwerem Krankhei Nutzen-/Risikoverhältnis der Ko sorgfältig abgewogen werden (si Tabelle 13 zusammenge­fasst.

Tabelle 13. Viro Jugendlichen

er chronischer Hepatitis C und Forschungszwecken bestimmten

nde.

ebunden und erhielten täglich 15 mg/kg in der Woche für 1 Jahr, gefolgt von mt waren 118 Patienten eingebunden: 57 %

, 64 % < 12 Jahren. Die Studienpopulation bestand iger Hepatitis C. In den zwei multizentrischen Ansprechenraten bei Kindern und Jugendlichen denen

gelnder Daten in diesen zwei multizentrischen Studien bei f und aufgrund des Nebenwirkungspo­tentials, muss das

tion von Ribavirin und Interferon alfa-2b bei dieser Population bschnitte 4.1, 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in

Langzeitansprechen bei zuvor unbehandelten Kindern und

* Anzahl (%) der Patienten

a. Definiert als HCV-RNA unter der Nachweisgrenze unter Verwendung eines zu Forschungszwecken bestimmten RT-PCR Assays am Ende der Behandlung und während der Beobachtungsperiode

Langfristige Wirksamkeitsdaten – Kinder und Jugendliche

Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

94 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen einer multizentrischen Studie behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige empirische LangzeitNachbe­obachtungsstu­die rekrutiert. Hiervon zeigten 63 ein Langzeitansprechen. Das Ziel der Studie war die jährliche Evaluierung der Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) sowie die Beurteilung der Auswirkungen einer fortwährenden viralen Negativität auf den klinischen Verlauf bei Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung einer 24– oder 48-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin ein Langzeitansprechen aufgewiesen hatten.

Nach 5 Jahren schlossen 85 % (80/94) aller rekrutierten Patienten und 86 % (54/63) aller Patienten mit Langzeitansprechen die Studie ab. Keine pädiatrischen Patienten mit SVR erlitten einen Rückfall innerhalb der 5-jährigen Nachbeobachtung.

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b

Insgesamt 97 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen v erwähnten multizentrischen Studien behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige L Nachbeobachtun­gsstudie rekrutiert. Diese Studie schlossen siebzig Prozent (68/97) de Patienten ab, davon 75 % (42/56) mit Langzeitansprechen. Das Ziel der Studie war die che

Evaluierung der Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) sowie die Beurteilung der Auswirkungen einer fortwährenden viralen Negativität auf den klinischen Verlauf bei Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung einer 48-wöchigen Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin ein Langzeitansprechen aufgewiesen hatten. Alle bis auf einen pädiatrischen Patienten konnten das virologische Langzeitansprechen während der Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung nach Beendigung der Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin aufrechterha ie Kaplan-Meier-Schätzung

für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt be diatrischen Patienten, die mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, 98 % (95 (51/52) der Patienten, die in der Nachbeobachtun­gswoche 24 auch beim letzten Besuch weiterhin normale ALT-Werte.

Die SVR nach einer Behandlung der chronischen

–100 %). Zudem zeigten 98 % le ALT-Werte aufgewiesen hatten,

C mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b

und Ribavirin bedingt eine anhaltende Virusclearance mit einem daraus resultierenden Abklingen der Leberinfektion und einer klinischen „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzi­nomen) bei Patienten mit Zirrhose aus.

für die Einzeldosi Eliminierung 7 markierten

45–65 % zwisc

Resorption

Ribavirin wird nach per gefolgt von einer rasche

5.2 Pharmakoki­netische Ei

en

ahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere Tmax = 1,5 Stunden), ungs- und einer verlängerten Eliminierungsphase (die Halbwertszeiten für die Resorption 0,05 Stunden, für die Verteilung 3,73 Stunden und für die

en). Ribavirin wird umfassend resorbiert, wobei ca. 10 % einer radioaktiv den Fäzes ausgeschieden werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca.

eint auf einen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Das Verhältnis osis und AUCtf nach Einzeldosen von 200–1.200 mg Ribavirin ist linear. Das olumen beträgt ungefähr 5.000 l. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.

Vrteilung

Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartiment wurde sehr ausgiebig an Erythrozyten untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierenden Nukleosid-Transporter des es-Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis zwischen Vollblut- und PlasmaRibavirin-Konzentration beträgt annähernd 60:1. Der überwiegende Anteil des gesamten Ribavirins im Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyten vor.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1) durch reversible Phosphorylierung;

2) durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, so dass ein Triazolcarbon­säureMetabolit entsteht. Ribavirin sowie seine Triazolcarbamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werden ebenfalls über die Niere ausgeschieden.

Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmakokinetischen Größen von Ribavirin eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von etwa 30 % bei AUC und Cmax) auf, die ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und außerhalb des Blutkompartimentes haben könnten.

Elimination

Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei AUC12h der Mehrfachdosis 6fache der Einzeldosis beträgt. Nach peroraler Einnahme von 2 × 600 mg/Tag wurde der Steady Sta nach ca. vier Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentra­tionen im Steady State ungefähr 2.200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 298 Stunden, wahrscheinlich die langsame Eliminierung aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten wi­der

as

nt

Übergang in die Samenflüssigkeit: Der Übergang von Ribavirin in den Samen wur Ribavirin-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Vergleich zum Serum ist etwa Allerdings ist die systemische Exposition von Ribavirin bei einer Partnerin eine stehenden Patienten nach Sexualkontakt bewertet worden und bleibt im Vergle Plasmaspiegeln von Ribavirin extrem begrenzt.

cht. Die o hoch. ehandlung den therapeutischen

Wechselwirkungen mit Nahrung: Die Bioverfügbarkeit einer peror Ribavirin wurde durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit er um 70 % zu). Die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist Passage von Ribavirin oder einen

Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht beka wurden die Patienten angehalten, Ribavirin mit de Plasmakonzentration von Ribavirin zu erreich

enommenen Einzeldosis von Ctf und Cmax nahmen beide erweise auf eine verzögerte en. Die klinische Relevanz der

linischen Pivotal-Studie zur Verträglichkeit einzunehmen, um die maximale

Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik eine Nierenfunktion­sstörung verändert (AUCtf u

Clearance > 90 ml/Minute). Dies Patienten zurückzuführen zu sein verändert.

ibavirin-Einzeldosis war bei Patienten mit erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten (Kreatinin-die Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen

nzentration von Ribavirin wird durch Hämodialyse kaum

Leberfunktion: Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mäßiggradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.

Geriatrisch ( > 65 Jahre): Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetischen Daten an

geriatrisch tienten erhoben. In einer pharmakokinetischen Studie an verschiedenen Populationen war das Alter je kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist die

Nierenfunktion.

Einepharmakoki­netische Auswertung bezogen auf verschiedene Populationen wurde anhand von wenigen erhobenen Serumkonzentra­tionswerten aus vier kontrollierten klinischen Studien durchgeführt. Das entwickelte Clearance-Modell zeigte, dass Körpergewicht, Geschlecht, Alter und Serumkreatinin die wichtigsten Kovariablen waren. Bei Männern lag die Clearance um 20 % höher als bei Frauen. Die Clearance nahm mit dem Körpergewicht zu und ging bei Patienten über 40 Jahren zurück. Die Auswirkungen dieser Kovariablen auf die Ribavirin-Clearance scheint aufgrund der erheblichen Restvariabilität, die bei diesem Modell außer Acht gelassen wurde, von begrenzter klinischer Bedeutung zu sein.

Kinder und Jugendliche:

Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b nach Mehrfachdosierung bei Kindern und jugendlichen Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden im Rahmen einer klinischen Studie geprüft. Bei Kindern und jugendlichen Patienten, die Peginterferon alfa-2b in einer an die Körperoberfläche angepassten Dosierung von 60 ^ig/nr/Woche erhalten, liegt das geschätzte log-transformierte Expositionsver­hältnis während des Applikationsin­tervalls um 58 % (90 % CI: 141–177 %) höher als bei Erwachsenen, die eine Dosierung von 1,5 ^ig/kg/Woche erhalten. Die Pharnakokinetik von Ribavirin (nach Dosis nornalisiert) entsprach in dieser Studie den Ergebnissen zur Pharnakokinetik aus einer früheren Studie zu Ribavirin in Konbination nit Interferon alfa-2b bei Kindern und jugendlichen Patienten und bei erwachsenen Patienten.

Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Mehrfachdosierung für Ribavirin Kapseln und Interfero alfa-2b für Kinder und Jugendliche zwischen 5 und 16 Jahren mit chronischer Hepatitis C sind in Tabelle 14 zusammenge­fasst. Die Pharmakokinetik von Ribavirin und Interferon alfa-2b normalisiert) ist bei Erwachsenen und Kindern oder Jugendlichen ähnlich.

ng für he mit

Tabelle 14 . Durchschnittliche (% CV) pharmakokinetische Parameter der Mehrf

Interferon alfa-2b und Ribavirin Kapseln bei Verabreichung an Kinder und Ju

*AUC12 (ngh/ml) für Ribavirin; AUC0–24 (I.E.h/ml) für Int

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Dosierungen weit unterhalb der für den oder beides erwiesen. Missbildungen a und Gastrointesti­naltrakt wurden beoba nahmen mit ansteigender Dosis zu. Die

Ribavirin: Ribavirin hat sich bei allen Ti

ies, mit denen Studien durchgeführt wurden und bei en empfohlenen Dosis, als embryotoxisch oder teratogen del, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst

chtet. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Effekte Überlebensfähigkeit der Feten und Nachkommen war vermindert.

In einer Studie an j Ribavirin behande

Ratten, die von Tag 7 bis Tag 63 (postnatal) mit 10, 25 und 50 mg/kg

, zeigte sich eine dosisabhängige Abnahme des Gesamtwachstums, welches eduktion des Körpergewichts, der Scheitel-Steiß-Länge und der Knochenlänge e der Erholungsphase waren die Veränderungen an Schienbein und

icht, aber dennoch statistisch signifikant bei den männlichen Tieren in allen

sich in einer leic nanifestierte.

Oberschen

Dosierung bei den weiblichen Tieren in den beiden höchsten Dosierungen verglichen mit den

jeweiligen Kontrollgruppen. An den Knochen wurden keine histopathologischen Veränderungen beobachtet. Bezüglich der Entwicklung des neurologischen Verhaltens und der Geschlechtsorgane wurden keine Auswirkungen durch Ribavirin beobachtet. Die bei den juvenilen Ratten erreichten Plasmakonzentra­tionen lagen unter den Plasmakonzentra­tionen, die beim Menschen bei therapeutischen Dosen erreicht werden.

Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien betrifft die Erythrozyten. Eine Anämie tritt kurz nach Einleitung der Therapie auf, ist aber bei Absetzen der Therapie rasch reversibel.

Im Rahmen von 3– und 6-monatigen Untersuchungen an Mäusen, in denen die Wirkung von Ribavirin auf die Hoden und Spermien geprüft werden sollte, traten Veränderungen an Spermien bei einer Dosierung von 15 mg/kg und darüber auf. Diese Dosen führen bei Tieren zu systemischen Expositionen, die weit unter denen beim Menschen bei therapeutischen Dosen liegen. Nach Absetzen der Therapie trat innerhalb

von ein oder zwei Spermatogenese­zyklen eine vollständige Erholung von der Ribavirin-induzierten testikulären Toxizität ein (siehe Abschnitt 4.6).

Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Ribavirin eine genotoxische Aktivität ausübt. Im Balb/3T3-in-vitro- Transformations-Test war Ribavirin positiv. Eine genotoxische Aktivität wurde im Maus-Lymphoma-Test und bei Dosierungen von 20–200 mg/kg im Maus-Mikrokern-Test beobachtet. Ein Dominant-Letal-Test bei Ratten war negativ, was darauf hindeutet, dass bei Ratten etwaig aufgetretene Mutationen nicht durch männliche Gameten weitergegeben wurden.

l

Herkömmliche Kanzerogenitätsstu­dien an Nagetieren mit niedriger Exposition im Vergleich zur Exposition beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen (Faktor 0,1 bei Ratten und 1 bei Mäusen) ließen keine tumorerzeugende Aktivität von Ribavirin erkennen. Darüber hinaus erzeu Ribavirin keine Tumoren in einer 26-Wochen Kanzerogenitätsstu­die am heterozygoten p53(+/-Mausmodell bei der maximal tolerierten Dosis von 300 mg/kg (Exposition im Plasma annäh fach im Vergleich zum Menschen). Diese Studien deuten darauf hin, dass ein kanzerogen von Ribavirin bei Menschen unwahrscheinlich is­t.

Ribavirin und Interferon: In Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interfcronfcifalih bewirkte Ribavirin keine Effekte, die nicht schon vorher mit jedem der arzneilich wirksamen Substanzen alleine aufgetreten waren. Die größte behandiungsbedingte Veränderung war eine reversibie, schwache bis mäßige Anämie, deren Schweregrad größer war ais der durch die einzeinen Wirkstoffe aiieine verursachte Schaden.

Sonstige Bestandteile

Gelatine, Titandioxid.

6.

6.1

32),

zutreffend.

Kapselinhalt:

Mikrokristalline Cellulose, Laktosemonohydrat, Croscarmellose-Natrium, Povidon.

Kapselhülle:

Kapselprägung: Schellack, Propylengl Ammoni Eisenox Indi

oxid, konzentriert,

6.3

Dosen: 3 Jahre

Blister: 3 Jahre

6.4

Dosen: Nicht über 30 °C lagern.

Blister: Keine besonderen Lagerungsbedin­gungen.

6.5      Art und Inhalt des Behältnisses

Ribavirin Mylan Hartkapseln ist erhätlich in:

Behältnisse aus Polyethylen hohe Dichte (HDPE) mit einem kindersicheren Schraubverschluss aus Polypropylen (PP)

Packungen mit 84, 112, 140 und 168 Kapseln.

ZULASS

0

MMER(N)

Blister:

Faltschachteln mit 56 und 168 Hartkapseln in PVC/Aclar-Aluminium-Blistern.

Einzeldosisblister:

Faltschachteln mit 56 × 1, 84 × 1, 112 × 1, 140 × 1, 168 × 1 Hartkapseln in

Aluminium perforierten Blistern zur Abgabe in Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verke

6.6

Keine besonderen Anforderungen für die Besei

7.

Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, United Kingdom.

8.

EU/1/10/634/001

EU/1/10/634/

EU/1/10/63

EU/1/10/6

EU/1/10/6 5

EU/1/10/634/006

EU/1/10/634/007

EU/1/10/634/008

EU/1/10/634/009

EU/1/10/634/010

EU/1/10/634/011

9.      DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10 Juni 2010

10.