Ribavirin Teva - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ribavirin Teva 200 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Ribavirin Teva Kapsel enthält 200 mg Ribavirin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Weiß, undurchsichtig und bedruckt mit blauer Tinte.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ribavirin Teva ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln be chronischen Hepatitis C(CHC) bei Erwachsenen (siehe Abschnit

zur Behandlung der

4.4 und 5.1).

Ribavirin Teva ist in Kombination mit anderen Arzneim chronischen Hepatitis C(CHC) bei Kindern und Jugendl Jugendliche), die nicht vorbehandelt sind und keine Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

mmt zur Behandlung der

der ab dem Alter von 3 Jahren und pensation zeigen (siehe

4.2 Dosierung und Art der Anwend

Die Behandlung sollte von einem eingeleitet und überwacht werden.

rung in der Behandlung von chronischer Hepatitis C

Dosierung

Die Ri

Ribavirin Teva muss beschrieben.

Die entsprechend angewendet w weitere Dosi

ombinationstherapie angewendet werden, wie in Abschnitt 4.1 ationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Ribavirin Teva d für zusätzliche Informationen zur Verschreibung dieser Arzneimittel und für pfehlungen bei gleichzeitiger Gabe mit Ribavirin Teva zu beachten.

eva-Kapseln werden zweimal täglich (tägliche Gesamtdosis aufgeteilt auf zwei Dosen, d abends) oral mit Nahrung eingenommen.

chsene:

empfohlene Dosierung und Dauer der Gabe von Ribavirin Teva ist abhängig vom Gewicht des Patienten und von dem Arzneimittel, das in Kombination angewendet wird. Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Ribavirin Teva angewendet werden, sind zu beachten.

Falls es keine spezifische Dosierungsempfeh­lung gibt, sollte die folgende Dosierung angewendet werden: Patientengewicht: < 75 kg = 1.000 mg und > 75 kg = 1.200 mg.

Kinder und Jugendliche:

Es liegen keine Daten bei Kindern unter 3 Jahren vor.

Anmerkung: für Patienten, die < 47 kg wiegen oder keine Kapseln schlucken können steht Ribavirin Lösung zum Einnehmen zurVerfügung und sollte entsprechend angewendet werden.

Die Dosierung von Ribavirin bei Kindern und Jugendlichen wird anhand des Körpergewichts des Patienten bestimmt.

Beispielsweise ist die Dosierung gemäß Körpergewicht in Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b in Tabelle 1 dargestellt. Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Ribavirin angewendet werden, sind zu beachten, da einige Kombinationsregime nicht der Dosierungsempfeh­lung von Ribavirin in Tabelle 1 entsprechen.

Tabelle 1 Ribavirin-Dosierung basierend auf dem Körpergewicht bei

Kombinationsthe­rapie mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b bei und

Gewicht des Patienten (kg)	Tägliche Ribavirin-Dosis	Anzahl der 200"mg^apseln
47–49	600 mg	3^Kapseina
50–65	800 mg	<Xapseinb
> 65	Siehe Dosierungsempfchlun­gfü^Erw-afnsene

a: 1 morgens, 2 abends

b: 2 morgens, 2 abends

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Dosisanpassung bei Erwachsenen

Die Dosisreduktion von Ribavirin hängt von der initialen D g von Ribavirin ab, die sich nach dem Arzneimittel richtet, das in Kombination mit Ribavirin angewendet wird.

Falls bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise mit Ribavirin in Zusammenhang steht, sollte die Ribavirin-Dosis gegebenenfalls angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abklingt oder im Schweregrad nachlässt.

Tabelle 2 enthält Richtlinien zu Dosisänderungen und Absetzen des Arzneimittels, basierend auf der Hämoglobinkon­zentration, dem kardialen Zustand und der Konzentration des indirekten Bilirubins des Patienten.

Tabelle 2 Behandl

b

n

Laborwerte	Reduktion der Ribavirin-Dosis, falls:	Absetzen von Ribavirin, falls:
Hämoglobin ^ei^PatTenten ohne Herzerkrankung	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hämoglobin! Patienten mit stabilerHerzer­krankung in der Anamnese (y	> 2 g/dl Abnahme des Hämoglobins über einen beliebigen 4-wöchigen Zeitraum während der Behandlung (permanente Dosisreduktion)	< 12 g/dl trotz 4 Wochen mit reduzierter Dosis
^Indirektes Bilirubin	> 5 mg/dl	> 4 mg/dl (Erwachsene)

notwendig ist eine zweite Ribavirin-Dosisreduktion um weitere 200 mg/Tag vorzunehmen. Patienten, deren Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduziert wird, erhalten eine 200-mg-Kapsel am Morgen und zwei 200-mg-Kapseln am Abend.

Sollte eine schwerwiegende Nebenwirkung auftreten, die möglicherweise im Zusammenhang mit den

Arzneimitteln steht, die in Kombination mit Ribavirin angewendet werden, sind die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten, da einige Kombinationsregime nicht den Richtlinien zur Dosisänderung von Ribavirin und/oder dem Absetzen von Ribavirin, wie in Tabelle 2 beschrieben, entsprechen.

direkten

Dosisanpassungen für Kinder und Jugendliche

Die Dosisreduktion bei Kindern und Jugendlichen ohne Herzerkrankungen folgt den gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene ohne Herzerkrankungen und ist abhängig von den Hämoglobinspiegeln des Patienten (Tabelle 2 ).

Es liegen keine Daten für Kinder und Jugendliche mit Herzerkrankungen vor (siehe Absc

Tabelle 3 enthält Empfehlungen für ein Absetzen basierend auf der Konzentrati Bilirubins des Patienten.

Table 3 Behandlung von Nebenwirkungen

Laborwerte _______

Indirektes Bilirubin

_____________­Absetzen vo n > 5 mg/dl (

(Kinder und Jugendliche, d

alls: _____________­__________

Wochen)

terferon alfa-2b behandelt

Besondere Behandlungsgruppen

der

er > 4 Wochen)

it Peginterferon alfa-2b behandelt

werden) _____________­____________

Ältere Menschen (> 65 Jahre)

Anscheinend gibt es keine signifikante, altersbedingte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Ribavirin. Trotzdem muss, Therapie mit Ribavirin besti

Kinder und Jugendli Ribavirin kann in K

ei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor Beginn einer en (siehe Abschnitt 5.2).

ab 3 Jahren und Jugendliche)

on mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b angewendet werden Wahl der Ribavirin-Darreichungsform richtet sich nach individuellen

Merkmalen d Die Sicherhe diesen P Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Ribavirin angewendet sind für weitere Dosierungsempfeh­lungen bei gleichzeitiger Gabe zu beachten.

enten.

irksamkeit der Anwendung von Ribavirin mit direkt wirkenden Virustatika sind bei islang nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

ie Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung aufgrund einer erminderten Kreatinin-Clearance bei diesen Patienten verändert (siehe Abschnitt 5.2). Daher wird

empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor der Anwendung von Ribavirin zu bestimmen.

Erwachsene mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) sollten alternierende Tagesdosen von 200 mg und 400 mg erhalten. Erwachsene mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD) oder Dialysepatienten sollten eine Tagesdosis von 200 mg Ribavirin erhalten. Tabelle 4 enthält Richtlinien zur Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten noch engmaschiger im

Hinblick auf die Entwicklung einer Anämie kontrolliert werden. Es liegen keine Daten zur Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktion­sstörung vor.

Tabelle 4 Dosisanpassung bei Nierenfunktion­sstörung bei erwachsenen Patienten
Kreatinin-Clearance	Ribavirin-Tagesdosis
30 bis 50 ml/min	Alternierende Dosen, 200 mg und 400 mg jeden zweiten Tag
Unter 30 ml/min	200 mg pro Tag
Hämodialyse (ESRD)	200 mg pro Tag

Leberfunktion­sstörungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und der Leberfunktion bestehen nicht (siehe Abschnitt 5.2). Zur Anwendung bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Ribavirin angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Ribavirin Teva Kapseln sind oral zusammen mit Nahrung einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.3). Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf mit

Ribavirin solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaf­tstest kurz vor dem Beginn der Therapie vorliegt.

Stillzeit.

Anamnestisch vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschließlich instabile oder nicht beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe Abschnitt 4.4).

Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie, Sichelzellenanämi­e).

Die entsprechenden Fachinformationen angewendet werden, sind für Kontraind beachten.

zneimittel, die in Kombination mit Ribavirin Teva

en, die speziell auf diese Arzneimittel zutreffen, zu

Ribavirin darf nur in K Die Fachinformation Überwachung und Therapie begonnen (Peg)Interferon alf

4.4 Besondere

orsichtsmaßnahmen für die Anwendung

mit anderen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). )Interferon alfa sind bezüglich zusätzlicher Informationen zur

g der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen zu beachten, bevor die sowie im Hinblick auf andere Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf

ende Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Kombinationsthe­rapie von

Mehrere

it (Peg)Interferon alfa. Dazu gehören:

erwiegende psychiatrische und zentralnervöse Erscheinungen (wie Depressionen,

dgedanken, Suizidversuche und aggressives Verhalten usw.)

Wachstumshemmung bei Kindern und Jugendlichen, die bei einigen Patienten irreversibel sein

kann

TSH-Erhöhung bei Kindern und Jugendlichen

Schwerwiegende Augenerkrankungen

Zahn- und Zahnfleischer­krankungen.

Kinder und Jugendliche

Bei der Entscheidung, mit einer Kombinationsthe­rapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b nicht bis zum Erwachsenenalter zu warten, ist es wichtig in Betracht zu ziehen, dass diese Kombinationsthe­rapie zu einer Wachstumshemmung führte, welche bei einigen Patienten irreversibel sein kann. Die Entscheidung über eine Behandlung ist individuell zu treffen.

Hämolyse

Bei bis zu 14 % der erwachsenen Patienten und bis zu 7 % der Kinder und Jugendlichen, die im Rahmen klinischer Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Obwohl Ribavirin keine direkte kardiovaskuläre Wirkung aufweist, kann eine Anämie in Verbindung mit Ribavirin zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder beidem führen. Daher muss Ribavirin bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Der kardiale Zustand muss vor Therapiebeginn bestimmt werden und während der Therapie klinisch überwacht werden. Tritt eine Verschlechterung ein, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.

lte

Kardiovaskuläres System

Erwachsene Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine dekompensierte Herzinsuffizie

Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörun­gen als Vor- oder Begleiter

aufweisen, müssen eng überwacht werden. Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrank man vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm anfertig Herzrhythmusstörun­gen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlu Kindern und Jugendlichen mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sind kei

onelle ingen. Bei en verfügbar.

Teratogenes Risiko

Vor Therapiebeginn mit Ribavirin muss der behandelnde Arzt sowohl männliche als auch weibliche Patienten umfassend über das teratogene Risiko von Ribavirin informieren, über die Notwendigkeit einer wirksamen und ununterbrochenen Empfängnisver­hütung, über die Möglichkeit eines Versagens der Kontrazeption und die möglichen Konsequenzen für eine Schwangerschaft während oder nach der Behandlung mit Ribavirin (siehe Abschnitt 4.6). Weitere Informationen zur Kontrolle einer Schwangerschaft durch Laboruntersuchungen siehe unter „Labortests“.

Akute Überempfmdlichke­itsreaktion

. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstrik­tion, ich abgesetzt und eine geeignete medizinische hendes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine

Tritt eine akute Überempfindlichke­itsreakt Anaphylaxie) auf, muss Ribavirin unverzü Behandlung eingeleitet werden. Ein vorüb Unterbrechung der Therapie.

Leberfunktion

Jeder Patient, der während der Behandlung Leberfunktion­sstörungen entwickelt, muss engmaschig kontrolliert werden. D prechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Ribavirin angewendet n, zu Empfehlungen zum Absetzen der Therapie oder zu Dosisänderungen sind zu beachten.

Nierenfunkl

Die Pha vermi mi

sstörung

inetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung aufgrund einer

learance bei diesen Patienten verändert. Daher wird empfohlen, vor Therapiebeginn in die Nierenfunktion bei allen Patienten zu untersuchen. Aufgrund starker Anstiege der onzentrationen von Ribavirin bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung n Dosisanpassungen von Ribavirin bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

0 ml/min empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktion­sstörung liegen keine Daten zu einer Dosisanpassung vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Hämoglobinkon­zentrationen sollten während der Behandlung engmaschig überwacht werden und falls notwendig sollten entsprechende korrektive Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Mögliche Verstärkung einer Immunsuppression

Das Auftreten von Panzytopenie und Knochenmarksup­pression, innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach Verabreichung eines Peginterferons und Ribavirin zusammen mit Azathioprin, ist in der Literatur berichtet worden. Diese Myelotoxizität war nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und Azathioprin innerhalb von 4 bis 6 Wochen reversibel und trat nach Wiederaufnahme einer der beiden

Behandlungen nicht erneut auf (siehe Abschnitt 4.5).

HCV/HIV Co-Infektion

Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose: Vorsicht ist angebracht bei HIV-positiven und gleichzeitig mit HCV infizierten Patienten, die eine Behandlung mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) (insbesondere ddI und d4T) sowie eine Interferon alfa/Ribavirin-Behandlung erhalten. In einer HIV-positiven Behandlungsgruppe, die ein NRTI-Regime erhält, sollten die Ärzte sorgfältig auf Hinweise für mitochondriale Toxizität und Laktatazidose achten, wenn Ribavirin mit angewendet wird (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.5).

Leberdekompen­sation bei HCV/HIV co-infizierten Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose: Co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine kombinierte antiretrovirale Therapi (cART) erhalten, sind unter Umständen einem erhöhten Risiko für Leberdekompensation und Tod ausgesetzt. Weitere bei co-infizierten Patienten vorliegende Faktoren, die mit einem erhöhten Risi für eine Leberdekompensation verbunden sein könnten, sind eine Therapie mit Didanosi Bilirubin-Serum-Konzentrationen.

Co-infizierte Patienten, die sowohl eine antiretrovirale (ARV) Behandlung als auch gegen Hepatitis erhalten, sollten mittels Bestimmung des Child-Pugh-Scores während engmaschig überwacht werden. Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneim Kombination mit Ribavirin angewendet werden, sind bezüglich Empfehlungen zum

öhte

Therapie oder Dosisänderungen zu beachten. Bei Patienten, die eine Leb entwickeln, sollte die Therapie gegen Hepatitis umgehend abgesetzt und neu bewertet werden.

herapie ehandlung

l, die in setzen der tion

ntiretrovirale Therapie

Hämatologische Auffälligkeiten bei HCV/HIV co-infizierten HCV/HIV co-infizierte Patienten unter Peginterferon alfa-

ein höheres Risiko für die Entwicklung hämatologisch Thrombozytopenie und Anämie) haben als HCV mo dieser Patienten durch eine Dosisreduktion be­han

virin-Therapie und cART können keiten (wie Neutropenie,

ierte Patienten. Auch wenn die Mehrheit ar, sollte eine engmaschige Überwachung

der hämatologischen Laborwerte bei dieser Patientenpopulation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2 und unter „Labortests“ sowie Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Ribavirin und Zidovurin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko eine Anämie zu entwickeln. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit niedrigen CD

Bei HCV/HIV co-in nur begrenzte Dat Behandlung von P

atienten, die CD4-Werte von weniger als 200 Zeilen/^! haben, liegen amkeit und Sicherheit (N=25) vor. Vorsicht ist daher bei der niedrigen CD4-Werten geboten.

Die entspre HCV-Be Toxizität

en Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die zusammen mit einer g angewendet werden, sind zu beachten, um die für jedes Produkt spezifischen ionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreak­tionen mit denen von rkennen und behandeln zu können.

r Einleitung der Therapie müssen bei allen Patienten die standardmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden, die klinischen Laborwerte (vollständiges Blutbild mit Differentialblut­bild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) bestimmt und ein Schwangerschaf­tstest durchgeführt werden. Folgende Ausgangswerte können als Richtlinie vor Einleitung der Therapie mit Ribavirin als akzeptabel erachtet werden:

Hämoglobin

Erwachsene: > 12 g/dl (weiblich); > 13 g/dl (männlich)

Kinder und Jugendliche: > 11 g/dl (weiblich); > 12 g/dl (männlich)

Die Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen durchzuführen, wenn klinisch indiziert. Während der Behandlung ist regelmäßig die HCV-RNA zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Harnsäure-Werte können unter Ribavirin aufgrund von Hämolyse ansteigen, daher müssen Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden.

Sonstige® Bestandteil(e)

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahez „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkun

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgefü

Ergebnisse von in vitro Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen vo verwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom P450 vermittelten Metabolis Ribavirin hemmt nicht die Cytochrom P450-Enzyme. Toxizitätsstudien erg Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P45 Wechselwirkungen sehr gering.

Ribavirin, welches einen inhibitorischen Effekt auf die Inosin-kann mit dem Metabolismus von Azathioprin interferieren u von 6-Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führ

die mit Azathioprin behandelt worden waren, in Zusam pegylierten alfa-Interferonen und Ribavirin zusammen

n

Einzelfällen, bei denen der Nutzen der gleich das potentielle Risiko rechtfertigt, wird währ enge hämatologische Überwachung emp Falle des Auftretens einer Myelotoxizitä beendet werden (siehe Abschnitt 4.4)

nd Mensch Ribavirin.

en Hinweis, dass vermittelte

sphat-Dehydrogenase hat, cherweise zu einer Akkumulation it der Myelotoxizität bei Patienten, ebracht wurde. Die Anwendung von

it Azathioprin sollte vermieden werden. In abreichung von Ribavirin und Azathioprin

der gleichzeitigen Anwendung mit Azathioprin eine m Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen. Im te die Behandlung mit diesen Arzneimitteln so­fort

Außer mit Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b und Antazida wurden keine Wechselwirkun­gsstudien zwischen Ribavirin und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Es wurden keine pharmak tischen Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und Peginterferon alfa-

2b oder Interferon alfa-2b in einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.

Antazida

Die Bioverfü Magnesium-,

M

vo

barkeit von Ribavirin 600 mg wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines luminium- und Simethicon-haltigen Antazidums vermindert. AUCtf nahm um 14 % ab. e war die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage

ibavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird als icht relevant angesehen.

kleosid-Analoga

Die Anwendung von Nukleosid-Analoga, allein oder in Kombination mit anderen Nukleosiden, führte zu Laktatazidose. In vitro erhöht Ribavirin pharmakologisch die phosphorylierten Metaboliten von Purin-Nukleosiden. Diese Aktivität könnte das Risiko einer Purin-Nukleosid-Analoga (z. B. Didanosin oder Abacavir) induzierten Laktatazidose erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Es gab Berichte über Fälle mitochondrialer Toxizität, insbesondere Laktatazidose und Pankreatitis, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.4).

Über die Verschlechterung einer Anämie aufgrund von Ribavirin wurde berichtet, wenn Zidovudin Bestandteil eines HIV-Behandlungsschemas war; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt. Die

gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten Anämie-Risikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollt ein Betracht gezogen werden, Zidovudin, falls es Bestandteil des antiretroviralen Behandlungsregimes (ART) ist, auszutauschen, sofern dieses bereits aufgenommen wurde. Dies wäre insbesondere bei Patienten mit einer anamnestich vorbekannten Zidovudin-induzierten Anämie von Bedeutung.

Jegliche mögliche Wechselwirkung kann bis zu zwei Monate (fünf Halbwertszeiten von Ribavirin)

nach Absetzen der Therapie mit Ribavirin aufgrund der langen Halbwertszeit anhalten (siehe

Abschnitt 5.2).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ribavirin Wechselwirkungen mit nicht-nukleosidalen Reverse Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-Inhibitoren eingeht.

In der Literatur finden sich widersprüchliche Aussagen bezüglich der gleichzeitigen Anwend Abacavir und Ribavirin. Einige Daten weisen darauf hin, dass HIV/HCV co-infizierte Patien eine ART mit Abacavir erhalten, möglicherweise eine geringere Ansprechrate auf eine Therapie mit pegyliertem Interferon/Ri­bavirin haben. Eine gleichzeitige Therapie mit beiden Arz tteln sollte unter besonderer Vorsicht erfolgen.

4.6   Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Weibliche Patienten

Ribavirin darf nicht von schwangeren Frauen eingenommen we siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.3). Es muss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.3). Mit der Ribavirin-Therapie darf nicht begonnen werden, bevor nicht ein negativer Schwangerschaf­tstest unmittelbar vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung während der Behandlung sowie einschließlich vier Monat Beendigung der Therapie anwenden; während erschaftstests durchgeführt werden (siehe

dieser Zeit müssen regelmäßig monatlic Abschnitt 4.4). Sollte trotzdem eine Sch

vier Monaten nach Therapieende auftrete Risiko von Ribavirin für den Fetus aufge

haft während der Behandlung oder innerhalb von ss die Patientin über das besonders hohe teratogene rt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Männliche Patienten und deren Partnerinnen

Besondere Vorsorge ist nötig, um bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Ribavirin einnehmen, eine Schwangerscha meiden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.3). Ribavirin kumuliert intrazellulär und wir ngsam aus dem Körper eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob in den

Missbild

Missb ge

ei

Spermien enthalt menschlichen Schwangers

avirin seine potentiellen teratogenen oder genotoxischen Wirkungen auch am /Fetus entfaltet. Obwohl Daten aus annähernd 300 prospektiv verfolgten n, mit einer Belastung mit Ribavirin väterlicherseits, weder ein erhöhtes Risiko für Vergleich zur Allgemeinbevölke­rung, noch irgendein spezifisches

uster zeigten, muss entweder den männlichen Patienten oder deren Partnerinnen im n Alter dringend zu einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit sowie einschließlich sieben Monate nach Beendigung der Therapie geraten werden. In dieser üssen Schwangerschaf­tstests routinemäßig in monatlichen Abständen durchgeführt werden.

nner, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angehalten werden, ein Kondom zu verwenden, um eine Übertragung von Ribavirin auf die Partnerin so gering wie möglich zu halten.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Ribavirin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ribavirin teratogen und genotoxisch wirkt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übertritt. Wegen des Nebenwirkungspo­tentials für gestillte Säuglinge muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

Fertilität

Präklinische Daten:

Fertilität: Ribavirin zeigte in tierexperimentellen Studien reversible Auswirkungen auf die Spermatogenese (siehe Abschnitt 5.3).

Teratogenität: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein deutliches teratogenes und/oder embryotoxisches Potential bereits bei Dosen, die einem Zwanzigstel der für den Menschen empfohlenen Dosis entsprachen (siehe Abschnitt 5.3).

Genotoxizität: Ribavirin induziert Genotoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Ribavirin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchti Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aber die anderen in Kombination gegebenen können eine Wirkung haben. Daher müssen Patienten, bei denen während der Beh Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, vorsichtig sein und das Führen von Fahrzeu von Maschinen unterlassen.

ittel üdigkeit, er Bedienen

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Der hervorstechende Sicherheitsaspekt von Ribavirin ist das Au die während der ersten Therapiewochen auftritt. Die mit der hämolytische Anämie kann zu einer Verschlechterung de Verschlechterung einer vorbestehenden Herzerkrankun

erhöhte Werte von Harnsäure und indirektem Bili

iner hämolytischen Anämie, irin-Therapie assoziierte ktion und/oder einer

ei einigen Patienten wurden auch

erbindung mit der Hämolyse beobachtet.

Die Nebenwirkungen, die in diesem Abschnitt aufgeführt sind, stammen insbesondere aus klinischen Studien und/oder aus Spontanberichten übe enwirkungen bei einer Anwendung von Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b ode feron alfa-2b.

Die Fachinformationen der Arznei ittel, e in Kombination mit Ribavirin angewendet werden, sind für zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln gemeldet wurden, zu beachten.

Erwachsene: Duale Therapie mit Die Unbedenklichke

vorherige Inte Ribavirin in K mit Peginterfe

Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b

it von Ribavirin wurde aus Daten von vier klinischen Studien an Patienten ohne behandlung (Interferon-naive Patienten) ermittelt: Zwei Studien untersuchten

bination mit Interferon alfa-2b, zwei Studien untersuchten Ribavirin in Kombination alfa-2b.

n, die nach einem vorherigen Rückfall nach Interferon-Therapie oder einer kürzeren ngsdauer mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt werden, scheinen ein verbessertes enklichkeitsprofil zu haben, als das, was nachfolgend beschrieben wird.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen bei Erwachsenen

Die in Tabelle 5 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf den Erfahrungen aus klinischen Studien bei erwachsenen therapienaiven Patienten, die über ein Jahr behandelt wurden, und aus der Anwendung nach Markteinführung. Eine gewisse Anzahl von Nebenwirkungen, die im Allgemeinen der Interferontherapie zugeschrieben werden, von denen aber auch im Kontext der Hepatitis-C-Therapie (in Kombination mit Ribavirin) berichtet wurde, sind als Referenz in Tabelle 5 ebenfalls aufgeführt. Die einer Interferon Monotherapie zugeschriebenen Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen für Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-2b. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr

häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); unbekannt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5 In klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen bei Verwendung von Ribavirin mit pegyliertem Interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b
Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Virusinfektion, Pharyngitis

Häufig:

Bakterielle Infektion einschließlich Sepsis, Pilzinfektion, Influenza, Infektion der Atemwege, Bronchitis, Herpes / simplex, Sinusitis, Otitis media, Rhinitis, N

Harnwegsinfektion —

Gelegentlich:

Infektion der unteren Atemwege _

Selten:

Pneumonie* <

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)^k^

Häufig:

Neoplasie (n. n. b.)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Anämie, Neutropenie <1

Häufig:

Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Lymphopenie

Sehr selten:

Aplastische Anämie*^!

Unbekannt:

Erythrozytena­plasieWdiopat­hische thrombozytopenische Purpura, thrombotischthrom­bozytopenische Purpura

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

ArzneimíttcTbbe­empfindlichke­it

Selten:

Sar^oidOse*. rheumatoide Arthritis (Neuauftreten oder Verschlechterung)

Unbekannt:

^oOt-Koyanagi-Harada Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, akute /Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Bronchokonstrik­tion, Anaphylaxie

Endokrine Erkrankungen^^

Häufig: J

Hypothyreose, Hyperthyreose

Stoffwechsel- und.Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig:

Anorexie

Häufig:

Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypocalcämie, Dehydratation, gesteigerter Appetit

GelegentffchK

Diabetes mellitus, Hypertriglyze­ridämie*

Psychiatrische Erkrankungen

^ehr^häufig:

Depression, Angst, emotionale Instabilität, Schlaflosigkeit,

häufig:

Suizidgedanken, Psychose, aggressives Verhalten, Verwirrtheit, Agitiertheit, Zorn, Stimmungsverände­rung, Verhaltensstörung, Nervosität, Schlafstörungen, verminderte Libido, Apathie, ungewöhnliche Träume, aW einen

Gelegentlich:

Selbstmordversuche, Panikattacke, Halluzination

Selten:

Bipolare Störung*

Sehr selten:

Selbstmord*

Unbekannt:

Mordgedanken*, Manie*, Veränderung des mentalen Status

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Kopfschmerzen, Schwindel, Mundtrockenheit, Konzentration­sstörungen
Häufig:	Amnesie, vermindertes Erinnerungsver­mögen, Synkope, Migräne, Ataxie, Parästhesie, Dysphonie, Geschmacksverlust, Hypästhesie, Hyperästhesie, Hypertonie, Somnolenz, Aufmerksamkeit­sstörung, Tremor, Dysgeusie
Gelegentlich:	Neuropathie, periphere Neuropatie
Selten:	Krampfanfall*
Sehr selten:	Zerebrovaskuläre Hämorrhagie*, zerebrovaskuläre / Ischämie*, Enzephalopathie*, Polyneuropathie*
Unbekannt:	Gesichtslähmung, Mononeuropathien
Augenerkrankungen
Häufig:	Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, Reizung am Auge, Augenschmerzen, Veränderung des Sehens, Störung der Tränendrüsen, |fockenes Auge
Selten:	Retinale Hämorrhagien*, Retinopathien^e­inschließlich Makulaödeme), retinaler Arterienverschlus­s, retinaler Venenverschluss*, Optikusneuritis*, Papillenödem*, Verminderung der Sehschärfe oder des Gesichtsfeldes*, Retina-Exsudate
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths 1
Häufig:	Drehschwindel, HorStorungen/Hörver­lust, Tinnitus, Schmerzen amOhr^ J
Herzerkrankungen
Häufig:	PalpltatiOXTchvkar­die
Gelegentlich:	Myokardinfarkt
Selten:	Kardiomyopathie*, Arrhythmie*
Sehr selten:	ÍKardiale Ischämie*
Unbekannt: < £	Jerikarderguss*, Perikarditis
Gefäßerkrankungen
Häufig:	Hypotonie, Hypertonie, Flushing
Selten:	Vaskulitis
Sehr selten:	Periphere Ischämie*
Erkrankungen derAemWege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig:	Dyspnoe, Husten
Häufig :	Nasenbluten, Atemstörung, Atemwegsblockade, Verstopfung der Nasennebenhölen, verstopfte Nase, Rhinorrhoe, vermehrte Sekretion in den oberen Atemwegen, pharyngolaryngeale Schmerzen, Reizhusten
^ehrÇelten:	Lungeninfiltrate*, Pneumonitis*, interstitielle Pneumonitis*
^Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
»Sehr häufig:	Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen
Häufig:	Ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Mundulzera, Colitis, Schmerzen im oberen rechten Quadranten, Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux*, Glossitis, Cheilitis, Blähbauch, Zahnfleischbluten, Gingivitis, dünner Stuhl, Störungen an den Zähnen, Obstipation, Flatulenz
Gelegentlich:	Pankreatitis, Schmerzen im Mund
Selten:	Ischämische Colitis*
Sehr selten:	Colitis ulcerosa*

Unbekannt:	Erkrankungen des Zahnfleisches, Erkrankungen der Zähne, Zungenpigmentierung
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:	Hepatomegalie, Ikterus, Hyperbilirubinämie*
Sehr selten:	Hepatotoxizität (einschließlich Todesfälle)
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Sehr häufig:	Alopezie, Pruritus, Hauttrockenheit, Hautausschlag
Häufig:	Psoriasis, Psoriasisverschlechte­rung, Ekzem, Photosensitivitätsre­aktionen, makulopapulöser Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Nachtschweiß, Hyperhidrose, Dermatitis, Akne, ( Furunkel, Erythem, Urtikaria, Veränderungen der Haut» Bluterguss, vermehrtes Schwitzen, anormale Haarstruktur, Nagelerkrankungen _
Selten:	Kutane Sarkoidose <
Sehr selten:	Stevens-Johnson-Syndrom*, toxisch epiderml^^ Nekrolyse*, Erythema multiforme* „
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Sehr häufig:	Arthralgie, Myalgie, Muske^/Skelet-schmerzen
Häufig:	Arthritis, Rückenschmerzen, MuskejBämpfe,Schmer­zen in den Extremitäten
Gelegentlich:	Knochenschmerzen, Mu^kelschWäche
Selten:	Rhabdomyolyse*, Myositis*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:	Erhöhte MiktionsfreqUeuz, Polyurie, abnormaler Harn
Selten:	NierenVersOgcn, Niereninsuffizienz*
Sehr selten:	Nephrotisches^Syn­drom*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane undjder Brustdrüse
Häufig:	Betrauen: Amenorrhoe, Menorrhagie, /Meirstruation­sstörung, Dysmenorrhoe, Schmerzen in der Brustdrüse, ovariale Erkrankung, vaginale Erkrankung. ^ei Männern: Impotenz, Prostatitis, erektile Dysfunktion. Sexuelle Dysfunktion (n. n. b.)
Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, grippeartige Symptome, Asthenie, Reizbarkeit
Häufig:	Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustkorb, periphere Ödeme, Malaise, Unwohlsein, Durst
GelegentliCh^V^	Gesichtsödem
Untersuchungen
Sehtfhäufgr	Gewichtsverlust
Häufig:	Herzgeräusch

Da Ribavirin stets mit einem alfa Interferon enthaltenden Arzneimittel verschrieben wird und die aufgeführten Nebenwirkungen die Erfahrung nach Markteinführung widerspiegeln, diese Erfahrung eine exakte Quantifizierung der Nebenwirkungen aber nicht erlaubt, entstammen obenstehende Häufigkeitsangaben klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b (pegyliert oder unpegyliert).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Eine Abnahme der Hämoglobinkon­zentration von > 4 g/dl wurde bei 30 % der Patienten beobachtet, die mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b behandelt wurden bzw. bei 37 % der Patienten, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis zu 14 % der erwachsenen Patienten und 7 % der Kinder und Jugendlichen, die mit Ribavirin entweder

in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder in Kombination mit Interferon alfa-2b behandelt wurden.

Die meisten Fälle von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie waren mäßig (WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21 %] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7 %]); es wurde auch von Leukopenie WHO Grad 3 bei 7 % dieser Behandlungsgruppe berichtet.

Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Werte gingen jedoch innerh von vier Wochen nach Behandlungsende auf den Ausgangswert zurück. Unter den Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten entwickelten nur sehr wenige, mit der Kombination behandelte Patien eine klinische Gicht, von denen wiederum keiner eine Dosisanpassung benötigte oder aus klinischen Studien ausgeschlossen werden musste.

HCV/HIV co-infizierte Patienten

Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die Ribavirin in Kombination mit P erhielten, waren weitere Nebenwirkungen (über die bei mono-infizierten Pa wurde), über die in den Studien mit einer Häufigkeit von > 5 % berichtet w

alfa-2b

t berichtet Candidose

(14 %), erworbene Lipodystrophie (13 %), verminderte CD4-Lymphozytenzahl (8 %), verminderter Appetit (8 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9 %), Rückenschmerzen (5 %), erhöhte Blutamylase (6 %), erhöhte Laktat-Werte im Blut (5 %), zytolytische Hepatitis (6 %), erhöhte Lipasewerte (6 %) und Gliederschmerzen (6 %).

Mitochondriale Toxizität

Über mitochondriale Toxizität und Laktatazidose w eine Behandlung mit NRTIs zusammen mit Ribaviri 4.4).

HIV-positiven Patienten berichtet, die

CV Co-Infektion erhielten (siehe Abschnitt

Laborwerte bei HCV/HIV co-infizierten Patienten

Obwohl die durch die hämatologische Toxizität verursachte Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie häufiger bei HCV/HIV co-infizierten Patienten auftrat, konnte sie mehrheitlich mittels einer Dosisanpassung beherrscht werden und es bedurfte nur selten eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs (siehe Abschnitt 4.4). Über hämatologische Auffälligkeiten wurde häufiger bei Patienten berichtet, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten als bei Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b erhielten. In Studie 1 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 4 % (8/194) der Patienten ein AbjataWabsoliiten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 beobachtet und bei 4 % (8/194) der Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, wurde ein Abfall der Thrombozyten unter 50.000/mm3 beobachtet. Über Anämie (Hämoglobin < 9,4 g/dl) wurde bei 12 % (23/194) der Patienten berichtet, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandel den.

Ab

e der CD4-Lymphozyten

ndlung mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b war mit einer Abnahme der ten CD4±Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen verbunden ohne eine Reduktion des Anteils

CD4±Zellen. Die Abnahme der CD4±Zellzahl war nach Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie reversibel. Die Anwendung von Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b hatte keinen erkennbaren negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie oder der Nachbeobachtun­gszeit. Für co-infizierte Patienten mit CD4±Zellzahl < 200/^i sind nur

eingeschränkte Daten zur Sicherheit (N=25) verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Behandlung verabreicht werden, sind zu beachten, um die für jedes Produkt spezifischen Toxizitätsreak­tionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreak­tionen mit anderen Arzneimitteln erkennen und behandeln zu können.

Kinder und Jugendliche

In Kombination mit Peginterferon alfa-2b

In einer klinischen Studie mit 107 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 bis 17 Jahren), die eine Kombinationsthe­rapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten, waren bei 25 % der Patienten Dosismodifikationen erforderlich, meistens aufgrund von Anämie, Neutropenie oder Gewichtsabnahme. Generell war das Profil an unerwünschten Arzneimittelwir­kungen bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem von Erwachsenen, allerdings bestehen spezifisch für Kinder und Jugendliche Bedenken wegen der beobachteten Wachstumshemmung. Diese Wachstumshemmung, die bei einigen Patienten zu einer reduzierten Körpergröße führte, wurde während einer bis zu 48wöchigen Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin beobachtet. Es ist unklar, ob sie reversibel ist (siehe Abschnitt 4.4). Gewichtsabnahme und Wachstumshemmung traten während der Behandlung sehr häufig auf (am Ende der Behandlung betrug die mittlere Abnahme 15 Körpergewichtsper­zentilen bzw. 8 Körpergrößen­perzentilen vom Ausgangswert), un Wachstumsrate war reduziert (< 3. Perzentil bei 70 % der Patienten).

Am Ende der 24-wöchigen Nachbeobachtung nach Behandlungsende betrug die mittlere Abnahme in der Körpergewichtsper­zentilenkurve noch 3 Perzentilen bzw. in der Körpergrößenp tilenkurve

noch 7 Perzentilen vom Ausgangswert, und 20 % der Kinder zeigten weiterhin e

Wachstumshemmung (Wachstumsrate < 3. Perzentile). 94 von 107 Kindern Langzeitnachbe­obachtungsstu­die eingeschlossen. Die Auswirkungen auf di

Kindern, die über 24 Wochen behandelt wurden, weniger ausgeprägt als 48 Wochen behandelt wurden. Vom Zeitpunkt vor der Behandlung bis z

die 5-jährige ren bei den n, die über schluss der

Langzeitnachbe­obachtung nahm bei den Kindern, die über 24 bzw. Körpergrößen-Alter-Perzentilenkurve um 1,3 bzw. 9,0 Perzentilen

die über 24 Wochen behandelt wurden, und bei 40 % der Ki behandelt wurden, betrug die Abnahme in der Körpergrö vom Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Abschluss

-Perzentilenkurve > 15 Perzentilen itnachbeobachtung nach 5 Jahren im

8 Wochen behandelt wurden, die. Bei 24 % der Kinder (11/46), 48), die über 48 Wochen

Vergleich zur Perzentilenkurve vor Behandlungsbe i 11 % der Kinder (5/46), die über 24 Wochen behandelt wurden, und bei 13 % der Ki /48), die über 48 Wochen behandelt wurden, wurde eine Abnahme in der Körpergrößen-Alter-Perzentilenkurve von > 30 Perzentilen zum

Abschluss der Langzeitnachbe­obachtun

Bezüglich des Gewichts betrug die Abn vor der Behandlung bis zum Abschluss der

ahren gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

er Gewicht-Alter-Perzentilenkurve vom Zeitpunkt ngzeitnachbeo­bachtung 1,3 bzw. 5,5 Perzentilen bei den delt worden waren. Bezüglich des BMI betrug die

Kindern, die über 24 bzw. 48 Wo

Abnahme in der BMI-Alter-Perzentilenkurve vom Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Abschluss der Langzeitnachbe­obachtung 1,8 bzw. 7,5 Perzentilen bei den Kindern, die über 24 bzw. 48 Wochen behandelt worden waren. Der Rückgang der mittleren Perzentile für die Körpergröße am Ende des ersten Jahres der L chbeobachtung war bei präpubertären Kindern besonders stark

ausgeprägt. Die A r Körpergröße, des Gewichts und des BMI Z-Wertes, die während der

Behandlungsphase i gleich zur Normalpopulation beobachtet wurde, wurde bei Kindern, die über

au

48 Wochen be

elt worden waren, auch nach Abschluss der Langzeitnachbe­obachtungszeit nicht 4.4).

In der all

ol

ungsphase dieser Studie waren die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen bei tienten Pyrexie (80 %), Kopfschmerzen (62 %), Neutropenie (33 %), Müdigkeit (30 %), ie (29 %) und Erytheme an der Injektionsstelle (29 %). Nur 1 Patient brach die Behandlung als einer Nebenwirkung (Thrombozytopenie) ab. Die meisten im Rahmen der Studie beschriebenen

benwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 7 % (8/107) aller Patienten beschrieben und umfassten Schmerzen an der Injektionsstelle (1 %), Gliederschmerzen (1 %), Kopfschmerzen (1 %), Neutropenie (1 %) und Pyrexie (4 %). Wichtige unter der Therapie aufgetretene Nebenwirkungen in diesem Kollektiv waren Nervosität (8 %), Aggression (3 %), Wut (2 %), Depression/de­pressive Verstimmung (4 %) und Hypothyreose (3 %). 5 Patienten wurden aufgrund einer Hypothyreose bzw. eines erhöhten TSH-Spiegels mit Levothyroxin behandelt.

In Kombination mit Interferon alfa-2b

In klinischen Studien mit 118 Kindern oder Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren, die mit einer

Kombinationsthe­rapie aus Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, brachen 6 % die

Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Generell war das Nebenwirkungsprofil in der begrenzten Behandlungsgruppe untersuchter Kinder und Jugendlicher ähnlich dem der Erwachsenen, obwohl eine spezifisch pädiatrische Beobachtung, die Wachstumshemmung, während der Behandlung auftrat, die sich in der Abnahme der Körpergrößenper­zentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 9 Perzentilen) und der Körpergewichtsper­zentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 13 Perzentilen) zeigte. In der 5-jährigen Nachbeobachtung nach Behandlungsende wiesen die Kinder eine mittlere Körpergröße auf der 44. Perzentile auf, was weniger als der mediane Normwert in der Allgemeinbevölke­rung und weniger als der Ausgangswert für die mittlere Körpergröße dieser Kinder war (48. Perzentile). Am Ende der Langzeitnachbe­obachtung (d. h. nach bis zu 5 Jahren) bestand bei insgesamt 20 von 97 Kindern (21 %) eine um > 15 Perzentilen reduzierte Abnahme des Größenwachstums, und bei 10 dieser 20 Kinder lag die Rate des Größenwachstums um > 30 Perzentilen niedriger als vor Behandlungsbeginn. Von 14 dieser Kinder war die endgültige Körpergröße im Erwachsenenalter bekannt und zeigte, dass 12 Kinder 10 bis 12 Jahre nach Therapieende weiterhin Größendefizite von > 15 Perzentilen aufwiesen. Während einer bis z 48-wöchigen Kombinationsbe­handlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde eine

e als e

Wachstumshemmung beobachtet, die bei einigen Patienten zu einer reduzierten Körperendgr Erwachsene führte. Bei präpubertären Kindern war die Abnahme der mittleren Perz

Körpergröße vom Anfang bis zum Ende der Langzeitnachbe­obachtung besonder (siehe Abschnitt 4.4).

sgeprägt

Des Weiteren wurde während der Behandlung und während der 6 Folge häufiger von Suizidgedanken und Suizidversuchen im Vergleich zu erw

e nach der Behandlung en Patienten (2,4 % zu

1 %) berichtet. Wie Erwachsene entwickelten auch Kinder und Ju Nebenwirkungen (z. B. Depression, emotionale Labilität und S Zusätzlich traten Beschwerden an der Injektionsstelle, Pyrexi Gefühlsschwankungen bei Kindern und Jugendlichen hä Dosisänderungen waren bei 30 % der Patienten nötig, h

;m und Jugendlichen

dliche andere psychiatrische enz) (siehe Abschnitt 4.4).

xie, Erbrechen und

ei Erwachsenen auf.

h wegen Anämie und Neutropenie.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen be

Die in Tabelle 6 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf der Erfahrung aus zwei multizentrischen klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen, in denen Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b bzw. Peginterferon alfa-2b angewendet wurde. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit info(genj|el<a­tegorien eingeteilt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich^>WF000 bis< 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6 Sehr häufig^äfg und gelegentlich gemeldete Nebenwirkungen in klinischen StudierabsiKjndern und Jugendlichen mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b oderaPeginterferon alfa-2b
Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Infektionen Jndparasitäre Erkrankungen

Sehr häufi'gK ^^.

Virusinfektion, Pharyngitis

Häufig:

Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion, Nasopharyngitits, Streptokokken-Pharyngitis, Otitis media, Sinusitis, Zahnabszess, Influenza, orale Herpesinfektion, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis, Gastroenteritis

Gelegentlich:

Pneumonie, Askariasis, Enterobiasis, Herpes zoster, Entzündung des Unterhautzellge­webes

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Neoplasie (n. n. b.)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Anämie, Neutropenie

Häufig:

Thrombozytopenie, Lymphadenopathie

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig:

Hypothyreose

Häufig:

Hyperthyreose, Virilismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Sehr häufig:		Anorexie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit
Häufig:		Hypertriglyze­ridämie, Hyperurikämie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig:		Depression, Schlaflosigkeit, emotionale Instabilität
Häufig:		Suizidgedanken, Aggression, Verwirrtheit, Neigung zu Affekthandlungen, Verhaltensstörung, Agitiertheit, Somnambulismus, Angst, Stimmungsände­rungen, Ruhelosigkeit, Nervosität, Schlafstörungen, ungewöhnliche— Träume, Apathie
Gelegentlich:		Ungewöhnliches Verhalten, depressive Verstimmung/^JX emotionale Störung, Furcht, Alptraum
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:		Kopfschmerzen, Schwindel
Häufig:		Hyperkinese, Tremor, Dysphonie, ParäshesiegHypästhe­sie, Hyperästhesie, Kon zentrati on sstörungenXomnol enz, Aufmerksamkeit­sstörung, schlechte SchaifqUalität
Gelegentlich:		Neuralgie, Lethargie, psychomotorfiche^y­peraktivität
Augenerkrankungen X^^J
Häufig:		Konjunktivitis, ÄiigenschmerZen­penstöriingen, Störung der Tränendrüsen
Gelegentlich:		Bindehautblutung, Juckreiz Im Auge, Keratitis, verschwommenes^ehen Photophobie
Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths < yj
Häufig:		Vertigo f Xk
Herzerkrankungen *^Xk^z
Häufig:		Tachykardie Palpitationen
Gefäßerkrankungen X>c ■ y
Häufig:		^lässXFlushing
Gelegentlich:		¿Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustranms und Mediastinums
Häufig: ♦ C V		^Dyspnoe, Tachypnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, Reizung der Nase, Rhinorrhoe, Niesen, Rachen- und Kehlkopfschmerzen
Gelegentlich:		Giemen, Nasenbeschwerden
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig:		Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit,
Häufig	X’	Geschwüre im Mund, ulzerative Stomatitis, Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Dyspepsie, Cheilitis, Glossitis, gastroösophagealer Reflux, rektale Erkrankung, gastrointestinale Erkrankung, Verstopfung, dünner Stuhl, Zahnschmerzen, Beschwerden an den Zähnen, Magenbeschwerden, Schmerzen im Mund
Belege
	ntlich:	Gingivitis
bLeber- und Gallenerkrankungen
»Häufig:		Abnormale Leberfunktion
Gelegentlich:		Hepatomegalie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Sehr häufig:		Alopezie, Hautausschlag
Häufig:		Pruritus, Photosensitivitätsre­aktion, makulopapulöser Hautausschlag, Ekzem, Hyperhidrose, Akne, Veränderung der Haut, Nagelerkrankung, Verfärbung der Haut, Hauttrockenheit, Erythem, Bluterguss
Gelegentlich:		Pigmentstörung, atopische Dermatitis, Abschälung der Haut
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Sehr häufig:	Arthralgie, Myalgie, Muskel-/ Skelettschmerzen
Häufig:	Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkontraktur
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:	Enuresis, Miktionsstörung, Harninkontinenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig:	Bei Mädchen: Amenorrhoe, Menorrhagie, Menstruationsstörun­g, vaginale Erkrankung. Bei Jungen: Hodenschmerzen
Gelegentlich:	Bei Mädchen: Dysmenorrhoe A
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, grippeartige ErkrankungL^ Asthenie, Malaise, Reizbarkeit
Häufig:	Schmerzen im Brustkorb, Ödem, Schmerzen, Kältegefü hl
Gelegentlich:	Thorakale Beschwerden, Schmerzen im Gesicht^)
Untersuchungen V !/>
Sehr häufig:	Verminderte Wachstumsrate (im AltersvergJeich reduzierte Körpergröße und/oder reduziertes Körperg ewicht)
Häufig:	Anstieg des Thyreotropinspi­egels im’^Buf'^Ansticg des Thyreoglobulin­spiegels
Gelegentlich:	Positiver Befund auf Schilddrüsen-Antikörper
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen J
Häufig:	Hautrisse
Gelegentlich:	Kontusion

Die in der klinischen Studie mit Ribavirin/Pegin­terferon alfa-2b aufgetretenen Laborwertverände­rungen waren meist leicht- bis mäßiggradig. Ein Rückgang des Hämoglobinspiegels, der Leukozytenzahl, der Thrombozytenzahl oder der Zahl der neutrophilen Granulozyten sowie ein Anstieg des Bilirubinspiegels kann eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2). Zwar wurden während der klinischen Studie bei einigen Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, Veränderungen der Laborwerte beschrieben, doch kehrten die Werte innerhalb weniger Wochen nach dem Therapieende wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9  Überdosierung

In klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b stellte die höchste Überdosis 10 g Ribavirin (50 × 200 mg-Kapseln) und 39 Mio I.E. Interferon alfa-2b (13 subkutane Injektionen von jeweils 3 Mio I.E.) dar, die in suizidaler Absicht an einem Tag von einem Patienten angewendet worden war. Der Patient wurde für zwei Tage in der Notaufnahme beobachtet, ohne dass eine Nebenwirkung infolge der Überdosis auftrat.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Virustatika zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen, ATC-Code: J05AP01

Wirkmechanismus

Bei Ribavirin handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, das eine in-vitro Aktivität gegenüber einigen RNA- und DNA-Viren zeigte. Der Mechanismus, durch den Ribavirin in Kombination mit anderen Arzneimitteln seine Wirkung gegenüber HCV entfaltet, ist unbekannt. Orale Darreichungsformen einer Ribavirin-Monotherapie wurden in verschiedenen klinischen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C überprüft. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dass nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6-monatiger Nachbeobachtung die Ribavirin-Monotherapie zu keiner Hepatitisvirus (HCV-RNA) eliminierenden Wirkung oder einer Verbesserung der Leberhistologie führte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rivabirin in Kombination mit direkt wirkenden Virustatika (Direct Antiviral Agent, DAA Die Fachinformationen der entsprechenden DAAs sind bezüglich der ausführlichen Besc klinischen Daten in einer solchen Kombination zu beachten.

Nur die Beschreibung der Anwendung von Rivabirin mit Peginterferon alfa-2b aus dem ursprünglichen Entwicklungspro­gramm ist in dieser Fachinformation detailliert dargestel

Duale Therapie mit Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-2b:

Die Anwendung von Ribavirin als Kombinationsbe­handlung mit Peginterf wurde in

mehreren klinischen Studien bewertet. Die für diese Studien ausgewählten ten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 30 I.E./ml), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.

Naive Patienten

Drei klinische Studien untersuchten die Anwendung von Interferon an naiven Patienten, zwei mit Ribavirin + Interferon alfa-2b (C95–132 und I95–143) und eine mit Ribavirin + Peginterferon alfa-2b (C/I98–580). In allen Fällen betrug die Behandlung ein Jahr mit einer Nachbeobachtun­gsphase von Ende der Nachbeobachtun­gsphase war signifikant ron alfa-2b (41 % vs 16 %, p <0,001).

sechs Monaten. Das anhaltende Ansprec erhöht durch den Zusatz von Ribavirin

In den klinischen Studien C95–13

Ribavirin + Interferon alfa-2b als

(Verdopplung des anhalten Rückfallrate. Dies galt für a um 30 % reduziert w

–143 erwies sich die Kombinationsthe­rapie bestehend aus ant wirksamer als die Interferon alfa-2b-Monotherapie sprechens). Die Kombinationsthe­rapie reduzierte auch die V-Genotypen, insbesondere Genotyp 1, bei dem die Rückfallrate

chen mit der Interferon alfa-2b-Monotherapie.

In der klinischen Studie C/I98–580 wurden 1.530 naive Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:

Rib (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogram­m/kg/Woche) (n = 511). (1.000/1,200 m­g/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogram­m/kg/Woche über nat, gefolgt von 0,5 Mikrogram­m/kg/Woche über 11 Monate) (n = 514).

avirin (1.000/1.200 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) (n =

In dieser Studie war die Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b

(1,5 Mikrogram­m/kg/Woche) signifikant wirksamer als die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b, insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten. Das Langzeitansprechen wurde festgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. Jedoch wurde in dieser Studie auch gezeigt, dass die Ansprechrate auch von der verabreichten Ribavirin-Dosis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast > 10,6 mg/kg Ribavirin (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren

die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die < 10,6 mg/kg Ribavirin erhielten (Tabelle 7 ), während die Ansprechraten bei Patienten, die > 13,2 mg/kg Ribavirin erhielten, sogar noch höher waren.

P0,5/R Ribavirin (1.000/1.200 mg) + Peginterferon alfa-I/R Ribavirin (1.000/1.200 mg) + Interferon alfa-2b (3

Tabelle 7 Langzeitansprechen bei Ribavirin + Peginterferon alfa-2b

(abhängig von Ribavirin-Dosis [mg/kg], Genotyp und Viruslast)

HCV Genotype	Ribavirin Dosis (mg/kg)	P 1.5/R	P 0.5/R	I/R
Alle Genotypen	Alle	54 %	47 %	47 %
	< 10.6	50 %	41 %	27 % <
	> 10.6	61 %	48 %	47 % O
Genotyp 1	Alle	42 %	34 %	33 %2*
	< 10.6	38 %	25 %	20j%^
	> 10.6	48 %	34 %
Genotyp 1	Alle	73 %	51 % <	<v45 %
<600,000 lU/ml	< 10.6	74 %	25 % f	^T33 %
	> 10.6	71 %	52 %A*	J 45 %
Genotyp 1	Alle	30 %	27 %CX	29 %
>600,000 lU/ml	< 10.6	27 %	25 %7"^	17 %
	> 10.6	37 %	Ä%1	29 %
Genotyp 2/3	Alle	82 %	r f0%	79 %
	< 10.6	79 % <	[ 73 %	50 %
	> 10.6	88 % O	80 %	80 %

P1,5/R Ribavirin (800 mg) + Peginterferon alfa-2

b (1,5 Mi

krogramm/kg)

(1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg) io I.E.)

In einer separaten Studie erhielten 224 Patienten alfa-2b 1,5 Mikrogramm/kg subkutan einmal wö

typ 2 oder 3 für 6 Monate Peginterferon in Kombination mit Ribavirin 800 mg –

1.400 mg peroral (körpergewichtsa­daptiert, wobei nur 3 Patienten mit einem Gewicht von > 105 kg die Dosis von 1.400 mg erhielten) (Tabelle 8 ). 24 % der Patienten wiesen Bindegewebsbrücken oder Zirrhose auf (Knodell 3/4).

Tabelle 8. Virologisches

_________Ansprechen un

chen am Ende der Behandlung, anhaltendes virologisches kfaliquote nach HCV-Genotypen und Viruslast* _________________

iterferon alfa-2b 1,5 p,g/kg einmal wöchentlich und Ribavirin 800

1.400 mg/Tag

	► Ansprechen am Behandlungsende [EOT]	Anhaltendes virologisches Ansprechen [SVR]	Rückfallquote [Relapse]
Alle Studienpatienten	94 % (211/224)	81 % (182/224)	12 % (27/224)
HCVŽÍO < 600^^LE./ml /tö0OOO I.E./ml	100 % (42/42) 100 % (20/20) 100 % (22/22)	93 % (39/42) 95 % (19/20) 91 % (20/22)	7 % (3/42) 5 % (1/20) 9 % (2/22)
rnCV3 600.000 I.E./ml > 600.000 I.E./ml	93 % (169/182) 93 % (92/99) 93 % (77/83)	79 % (143/182) 86 % (85/99) 70 % (58/83)	14 % (24/166) 8 % (7/91) 23 % (17/75)

* Alle Studienpatienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Woche 12 der Nachbeobachtun­gsphase und fehlenden Daten

in Woche 24 der Nachbeobachtun­gsphase wurden als Patienten mit einem Langzeitansprechen (Responder) betrachtet. Alle Studienpatienten mit fehlenden Daten während und nach Woche 12 der Nachbeobachtun­gsphase wurden als Patienten mit keinem dauerhaften Therapieerfolg (Non-Responder) in Woche 24 betrachtet.

Bei der in dieser Studie angewendeten Therapiedauer von 6 Monaten war die Therapie besser verträglich als bei der einjährigen Therapiedauer in der Zulassungsstudie zur Kombinationsthe­rapie; bzgl. Therapieabbrüche 5 % vs. 14 %, bzgl. Dosisanpassung 18 % vs. 49 %.

In einer nicht-vergleichenden Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp 1 und einer niedrigen

Viruslast (< 600.000 I.E./ml) 1,5 Mikrogramm/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit gewichtsadaptierter Ribavirin-Dosierung. Insgesamt betrug die Rate des dauerhaften Ansprechens nach einer 24-wöchigen Behandlungsdauer 50 %. 41 % der Behandelten (97/235) hatten keinen nachweisbaren HCV-RNA-Plasmaspiegel in Behandlungswoche 4 und 24. In dieser Untergruppe gab es eine dauerhafte virologische Ansprechrate von 92 % (89/97). Die hohe dauerhafte Ansprechrate in dieser Patienten-Untergruppe wurde in einer Interimanalyse (n=49) ermittelt und in der Folge bestätigt (n=48).

Begrenzte historische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung über 48 Wochen möglicherweise mit einer höheren dauerhaften Ansprechrate (11/11) und mit einem geringeren Rückfallrisiko verbunden ist (0/11 im Vergleich zu 7/96 bei einer Behandlung von 24 Wochen).

Eine große randomisierte Studie verglich die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung über

48 Wochen mit zwei Peginterferon alfa-2b/ Ribavirin-Regimen [Peginterferon alfa-2b 1,5 ug/kgaujin 1 pg/kg einmal wöchentlich subkutan verabreicht, beide in Kombination mit 800 bis L400^g*^ Ribavirin peroral täglich (in zwei geteilten Dosen)] und Peginterferon alfa-2a 180 pg crnma^F wöchentlich subkutan verabreicht mit 1.000 bis 1.200 mg Ribavirin peroral täglich (in zwei geteilten Dosen) bei 3.070 Behandlungs-naiven Erwachsenen mit chronischer Hepatitis CmipH^V-Genotyp 1. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde als anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) gemessen, das als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach der Behandlung definiert ist (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9 Virologisches Ansprechen in Behandlungswoche 12, Ansprechen am Ende der __________Behan­dlung, Relapse-Rate* und anhaltendes virologjsches­Vnsprechen (SVR)

Behandlungsgruppe	% (Anzahl) d
	Peginterferon alfa-2b " 1,5 pg/kg + Ribavirine
Nicht nachweisbare HCV-RNA in Behandlungswoche 12	40 (40704^V
Ansprechen am Ende der Behandlung*	53*(^42/1019)
Relapse	44123/523)
SVR 5	40406/1.019)
SVR bei Patienten mitmichX nachweisbarer HCViRN^/-in Behandlungswochc^	8 81 (328/407)

er Patienten
peginterferon alfa-2b pg/kg + Ribavirin	Peginterferon alfa-2a 180 pg + Ribavirin
36 (366/1.016)	45 (466/1.035)
49 (500/1.016)	64 (667/1.035)
20 (95/475)	32 (193/612)
38 (386/1.016)	41 (423/1.035)
83 (303/366)	74 (344/466)

* (HCV-RNA PCR assay, mit einer unteren Nachweisgrenze von 27 I.E./ml)

Ausbleiben eines frühen virologischen Ansprechens zu Behandlungswoche 12 (nachweisbare HCV-RNA mit einer < 2 log10 Reduktion vom Ausgangswert) war ein Kriterium für den Behandlungsabbruch.

In allen drei Behandlungsgruppen waren die anhaltenden virologischen Ansprechraten ähnlich. Bei Patienten mit afro-amerikanischem Ursprung (der als schlechter prognostischer Faktor für die

minierung bekannt ist), führte die Behandlung mit der Peginterferon alfa 2b

g/kg)/Ribavirin Kombinationsthe­rapie zu einer höheren anhaltenden virologischen Ansprechrate lim Vergleich zur Peginterferon alfa 2b 1 pg/kg-Dosis. Bei der Dosis von Peginterferon alfa-2b 1,5 pg/kg und Ribavirin waren die anhaltenden virologischen Ansprechraten niedriger bei Patienten mit Zirrhose, bei Patienten mit normalen ALT-Spiegeln, bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast von > 600.000 I.E./ml und bei Patienten, die > 40 Jahre alt waren. Kaukasische Patienten hatten eine höhere Rate an anhaltendem virologischem Ansprechen im Vergleich zu Afro-Amerikanern. Unter den Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA am Ende der Behandlung betrug die Relapse-Rate 24 %

Vorhersagbarkeit von anhaltendem virologischem Ansprechen bei naiven Patienten

Virologisches Ansprechen in Woche 12, definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 2 log-Stufen oder nicht mehr nachweisbare HCV-RNA-Spiegel. Virologisches Ansprechen in Woche 4, definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 1 log-Stufe oder nicht mehr nachweisbare HCV-RNA-Spiegel. Diese Zeitpunkte (Behandlungswoche 4 und Behandlungswoche 12) haben sich als prädiktiv für ein anhaltendes Ansprechen erwiesen (Tabelle 10 ).

Tabelle 10 Vorhersagewert des virologischen Ansprechens während der Behandlung mit Peginterferon alfa-2b 1,5 ^g/kg/800–1.400 mg Ribavirin Kombinationsthe­rapie

Kein Ansprechen in der Behandlungswoche

Negativ

Positiv

Anhalten- P des Anspreche

rsage-ert

Genotyp 1

In Woche 4*** (n=950) HCV-RNA-negativ HCV-RNA-negativ oder > 1 log-Abnahme der Viruslast ________

In Woche 12*** (n=915) HCV-RNA-negativ ______

HCV-RNA-negativ oder > 2 log-Abnahme der Viruslast

Genotyp 2, 3**

In Woche 12 (n= 215) HCV-RNA-negativ oder > 2

h

der

Negativer

Kein

anhaltendes Vorhersage-

Ansprechen

wert

834

539

220

210

Ansprechen in der Behandlungswoche

65 % (539/834)

95 % (210/220)

116

73

433

407

2

(433/508) N/At

328

709

402

50 % (1/2)

213

83 % (177/213)

81 % (328/407)

57 % (402/709)

392

92 % (107/116)

54 % (392/730)

508

206

177

p 1 erhält 48 Wochen Behandlung

enotyp 2, 3 erhält 24 Wochen Behandlung

***Dargestellte Ergebnisse sind von einem einzelnen Zeitpunkt. Ein Patient kann fehlen oder ein unterschiedliches Ergebnis für Woche 4 oder Woche 12 gehabt haben.

f Diese Kriterien wurden im Prüfplan verwendet: Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positiv ist und die Abnahme vom Ausgangswert < 2 log10 beträgt, sollten die Patienten die Therapie abbrechen. Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positiv ist und die Abnahme vom Ausgangswert > 2 logio beträgt, ist die HCV-RNA in Woche 24 erneut zu testen und, falls positiv, sollten die Patienten die Therapie abbrechen.

HCV/HIV co-infizierte Patienten

Es wurden zwei Studien bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien ist in Tabelle 11 dargestellt. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) war eine randomisierte Multizenter-Studie, die 412 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten

mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder Ribavirin (800 mg/Tag) plus Peginterferon alfa-2b (1,5 ^g/kg/Woche) oder Ribavirin (800 mg/Tag) plus Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) über 48 Wochen zu erhalten mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten. Studie 2 (P02080) war eine randomisierte, monozentrische Studie, die 95 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) plus Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 ^g/Woche gewichtsbasiert) oder Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) plus Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) zu erhalten. Die Therapiedauer betrug 48 Wochen mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten, außer für Patienten, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziert waren und eine Viruslast von < 800.000 I.E./ml (Amplicor) hatten, die über 24 Wochen therapiert und 6 Monate nachbeobachtet wurden.

Tabelle 11 Anhaltendes virologisches Ansprechen basierend auf dem Genotyp nac Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b bei HCV/HIV co-infizierten Patienten

	Studie 1			Studie 22
	Ribavirin (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1.5 ^ig/kg/Woche)	Ribavirin (800 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. TIW)	P Werta	Ribavirin (8001,200 mg/Tag)d + Peginterferon^ alfa-2b (10r|y oder * 150C^ig/Woche)	Ribajirin (800-Jg00^g/Tag)d IHnrcrfcron alfa-2b (3 Mio. I.E. TIW)	P-Wertb
Alle	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0.047	44%^23/52)	21 % (9/43)	0.017
Genotyp 1, 4	17 % (21/125)	6 % (8/129)	0.006*	^8%J12/32)	7 % (2/27)	0.007
Genotyp 2, 3	44 % (35/80)	43 % (33/J6)		53 % (10/19)	47 % (7/15)	0.730

Mio I.E. = Millionen internationa

e E

a: b:

c:

TIW = dreimal in der Woche. aenszel Chi-Quadrat-Test.

;/Woche Peginterferon alfa-2b und Patienten > 75 kg erhielten

Histolog

Leberb

mit 1,5 Mikrogramm/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten Dosen von Ribavirin einer Re-Therapie unterzogen. Das Versagen auf eine vorangegangene Therapie wurde als Rückfall (Relapse) oder als Nichtansprechen (Non-Response) definiert (HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12-wöchigen Therapiephase).

Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA-negativ waren, setzten die Therapie bis Woche 48 fort und wurden für einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapieende nachbeobachtet. Das Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlung definiert. Anhaltendes virologisches Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) ist als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 12 ).

Tabelle 12 Ansprechraten bei Re-Therapie nach vorangegangenem Therapieversa­gen J
	Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Behandlungswoche 12 und SVR nach Re-Therapie
	Interferon alpha/Ribavirin		Peginterferon al	iha/Ribavirin\	^TGesamt- k popUlation*
	Ansprechen Woche 12 % (n/N)	SVR % (n/N) 99%-KI	Ansprechen Woche 12 % (n/N)	SVR % (n/NTl 99%-K>Kj*^	SVR % (n/N) 99 %-KI
Gesamt	38,6 (549/1.423)	59,4 (326/549) 54,0; 64,8	31,5 (272/863) 4	50,^y (137/272) 42,6; 58,2	21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Vorangegangenes Ansprechen
Relapse	67,7 (203/300)	59,6 (121/203) 50,7; 68,5	58,ťSc (200/^9	52,5 (105/200) 43,4; 61,6	37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotyp 1/4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129/7 39,8; 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122) 32,7; 55,8	28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotyp 2/3	88,9 (72/81)	736(5372) 602?87,0	83,7 (77/92)	64,9 (50/77) 50,9; 78,9	61,3 (106/173) 51,7; 70,8
Non-Response	28,6 (258/903)\	w (147/258) 49,0; 64,9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59) 27,4; 60,7	13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotyp 1/4	23,0 (^2/790)	51,6 (94/182) 42,1; 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44) 19,7; 57,5	9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotyp 2/3<	679J74/109)	70,3 (52/74) 56,6; 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15) 27,4; 92,6	46,0 (63/137) 35,0; 57,0
Genotyp "
1 4 X*	30,2 (343/1.135)	51,3 (176/343) 44,4; 58,3	23,0 (162/704)	42,6 (69/162) 32,6; 52,6	14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
	77,1 (185/240)	73,0 (135/185) 64,6; 81,4	75,6 (96/127)	63,5 (61/96) 50,9; 76,2	55,3 (203/367) 48,6; 62,0
r	42,5 (17/40)	70,6 (12/17) 42,1; 99,1	44,4 (12/27)	50,0 (6/12) 12,8; 87,2	28,4 (19/67) 14,2; 42,5
METAVIR Fibrose-Score
F2	46,0 (193/420)	66,8 (129/193) 58,1; 75,6	33,6 (78/232)	57,7 (45/78) 43,3; 72,1	29,2 (191/653) 24,7; 33,8

F3	38,0 (163/429)	62,6 (102/163) 52,8; 72,3
F4	33,6 (192/572)	49,5 (95/192) 40,2; 58,8
Baseline Viruslast
HVL (>600.000 I.E./ml)	32,4 (280/864)	56,1 (157/280) 48,4; 63,7
LVL (<600.000 I.E./ml)	48,3 (269/557)	62,8 (169/269) 55,2; 70,4

32,4 (78/241)	51,3 (40/78) 36,7; 65,9	21,9 (147/672) 17,8; 26,0
29,7 (116/390)	44,8 (52/116) 32,9; 56,7	16,5 (159/966) 13,4; 19,5
26,5 (152/573)	41,4 (63/152) 31,2; 51,7	16,6 (239/1.441) – 14,1; 19,1
41,0 (118/288)	61,0 (72/118) 49,5; 72,6	30,2 (256/848^p 26,1; 34,5j^

NR: Non-Responder sind definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12-wöchigen Therapiephase. Plasma HCV-RNA wird mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten quantitativen Polymerase-Kettenreaktion(PCR)-Assays in einem Zentrallabor bestimmt.

Die Intent-to-treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12-wöchige, vorangegangene Therapie nicht bestätigt werden konnte.

Insgesamt hatten annähernd 36 % (821/2.286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 I.E./ml). In dieser Untergruppe gab es eine 56%ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht pegyliertem Interferon oder pegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ waren, betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59 % bzw. 50 %. Von 480 Patienten mit einem Abfall der Viruslast von mehr als 2 log-Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten insgesamt 188 Patienten die Therapie fort. Bei diesen Patienten betrug die SVR 12 %.

Bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin war es weniger wahrscheinlich, in Woche 12 ein Ansprechen auf eine Re-Therapie zu erreichen als bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit nicht pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, bestand nur ein geringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der vorangegangenen Therapie oder vorangegangenem Ansprechen.

Re-Therapie von Relapsern unter Kombinationsbe­handlung mit Ribavirin und Interferon alfa-2b Zwei klinische Studien untersuchten die Anwendung der Kombinationsbe­handlung bestehend aus Ribavirin + Interferon alfa-2b an Rückfall-Patienten (C95–144 and I95–145); 345 Patienten mit chronischer Hepatitis, die nach einer Interferon-Behandlung einen Rückfall erlitten hatten, wurden über sechs Monate behandelt, mit einer 6monatigen Nachbeobachtun­gsphase. Die Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin + Interferon alfa-2b führte zu einem anhaltenden virologischen Ansprechen, das 10mal höher war wie das mit Interferon alfa-2b alleine (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Dieser Nutzen wurde aufrecht erhalten unabhängig von Standardindikatoren für ein Ansprechen auf Interferon alfa-2b wie Viruslast, HCV-Genotyp und histologisches Stadium.

ige Wirksamkeitsdaten – Erwachsene

Zwei große Langzeit-Follow-Up-Studien schlossen 1.071 Patienten bzw. 567 Patienten ein, die in vorhergehenden Studien mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) bzw. mit pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) behandelt worden waren. Der Zweck der

Studien war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitanspe­rechens (SVR) zu untersuchen und die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 462 Patienten bzw. 327 Patienten wurden nach der Behandlung mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Während dieser

Studien erlitten zwölf von 492 Patienten bzw. nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen einen Rückfall.

Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt 97 % (95 % CI: 95–99 %) bei Patienten, die nicht-pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin)

erhielten, und 99 % (95 % CI: 98–100 %) bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) erhielten. Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b (pegyliert und nich-pegyliert, mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhaltenden Virusclearance mit resultierndem Rückgang der Leberinfektion und klinischer „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Kinder und Jugendliche

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren mit kompensierter chronischer Hepat nachweisbarer HCV-RNA wurden in eine multizentrische Studie rekrutiert und – je nach HCV-Genotyp und Viruslast bei Studienbeginn – über 24 oder 48 Wochen mit Ribavirin 15 mg/kg und pegyliertem Interferon alfa-2b 60 pg/m2 einmal wöchentlich behandelt. Alle Patienten^ nach Behandlungsende über 24 Wochen nachbeobachtet. Insgesamt wurden 107 Patienten behandelt,

davon 52 % Mädchen, 89 % Kaukasier, 67 % mit dem HCV-Genotyp 1 und 63 % i < 12 Jahren. Das Patientenkollektiv umfasste hauptsächlich Kinder mit leichter bi Hepatitis C. Aufgrund fehlender Daten zu Kindern mit schwer fortgeschritte­ner Erk

aufgrund des Nebenwirkungspo­tentials muss das Nutzen-Risiko-Verhältni mit Ribavirin und pegyliertem Interferon alfa-2b bei diesem Patientenkolle werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in zusammengefasst.

er von

schwerer kung und nationstherapie

der

tiv sorgfältig abgewogen

abelle 13

Tabelle 13 Rate des virologischen Langzeitansprechens (n Jugendlichen, sortiert nach Genotyp und Therapie n = 1

er – Alle Patienten

ei zuvor unbehandelten Kindern und

a:

b:

c:

Alle Genotypen

Genotyp 1

Genotyp 2

Genotyp 3c

Genotyp 4

24 W 26/27

3 %) 2 (100 %)

48 Wochen 44/80 (55 %) 38/72 (53 %)

2/3 (67 %)

4/5 (80 %)

Als Responder galten Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA 24 Wochen nach Behandlungsende. Untere Nachweisgrenze: 125 I.E./ml.

n = Anzahl der Responder/Anzahl der Patienten mit einem bestimmten Genotyp und der entsprechend zugewiesenen

iner niedrigen Viruslast (< 600.000 I.E./ml) lag die geplante Behandlungsdauer

Genotyp 3 und einer hohen Viruslast (> 600.000 I.E./ml) lag die geplante hen.

Behandlungsdauer.

Für Patienten mit dem bei 24 Wochen. Für Pa Behandlungsdau­er bei

Ribavirin in

Kinder und J

on mit Interferon alfa-2b

liche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und r HCV-RNA (durch ein Zentrallabor mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten ys) waren in zwei multizentrische Studien eingebunden und erhielten täglich 15 mg/kg in "Zuzüglich 3 Mio I.E./m2 Interferon alfa-2b dreimal in der Woche für 1 Jahr, gefolgt von en Nachbeobachtung nach Therapieende. Insgesamt waren 118 Patienten eingebunden: 57 % mnnlich, 80 % kaukasisch und 78 % Genotyp 1, 64 % < 12 Jahren. Die Studienpopulation bestand hauptsächlich aus Kindern mit leicht- bis mittelgradiger Hepatitis C. In diesen zwei multizentrischen Studien war die dauerhafte virologische Ansprechenrate bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen ähnlich. Aufgrund mangelnder Daten aus diesen zwei multizentrischen Studien bei Kindern mit schwerem Krankheitsverlauf und aufgrund des Nebenwirkungspo­tentials muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b bei dieser Population sorgfältig betrachtet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 4.8).

nachgew RT-P

Die Studienergebnisse sind in Tabelle 14 zusammenge­fasst.

Tabelle 14 Virologisches Langzeitansprechen bei zuvor unbehandelten Kindern und Jugendlichen
	Ribavirin 15 mg/kg/Tag + Interferon alfa-2b 3 Mio. I.E./m2 dreimal in der Woche
Gesamtes Ansprechen3 (n=118)	54 (46 %)
Genotyp 1 (n=92)	33 (36 %)
Genotyp 2/3/4 (n=26)	21 (81 %)

* Anzahl ( %) der Patienten

a. Definiert als HCV-RNA unter der Nachweisgrenze unter Verwendung eines zu Forschun bestimmten RT-PCR Assays am Ende der Behandlung und während der Beobachtun

Langfristige Wirksamkeitsdaten

Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

94 Kinder und Jugendliche mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rah

Studie behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige empirische L

ultizentrischen

Nachbeobachtun­gsstudie rekrutiert. Hiervon zeigten 63 ein Langzei war die jährliche Evaluierung der Dauerhaftigkeit des virologischen sowie die Beurteilung der Auswirkungen einer fortwährenden virale Verlauf bei Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung einer 24– od Peginterferon alfa-2b und Ribavirin ein Langzeitansprechen au­fgew

spr

en. Das Ziel der Studie

gzeitansprechens (SVR) egativität auf den klinischen 8-wöchigen Behandlung mit

schlossen 85 % (80/94) aller rekrutierten Patienten und Langzeitansprechen die Studie ab. Keine Kinder und Ju innerhalb der 5-jährigen Nachbeobachtung.

% (5

iesen hatten. Nach 5 Jahren

3) aller Patienten mit

lichen mit SVR erlitten einen Rückfall

Ribavirin in Kombination mit Interferon

Insgesamt 97 Kinder und Jugendliche mi onischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen von zwei oben erwähnten multizentrischen Stud behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige Langzeit

Nachbeobachtun­gsstudie rekrutiert. Dies tudie schlossen siebzig Prozent (68/97) der rekrutierten Patienten ab, davon 75 % (42/56) mit Langzeitansprechen. Das Ziel der Studie war die jährliche

die 24 Wochen nach ein Langzeitansprech virologische Langzei

it des virologischen Langzeitansprechens (SVR) sowie die Beurteilung nden viralen Negativität auf den klinischen Verlauf bei Patienten, g einer 48-wöchigen Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin ewiesen hatten. Alle bis auf einen pädiatrischen Patienten konnten das

Evaluierung der Dauerhafti der Auswirkungen einer f

itansprechen während der Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung nach Beendigung

der Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin aufrechterhalten. Die Kaplan-Meier-Schätzung für ein anha s Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt bei Kindern und Jugendlichen, die mit

Interferon a und Ribavirin behandelt wurden, 98 % (95 % CI: 95–100 %). Zudem zeigten 98 %

(51/52) der Patienten, die in der Nachbeobachtun­gswoche 24 normale ALT-Werte aufgewiesen hatten, auch beim letzten Besuch weiterhin normale ALT-Werte.

R nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b d Ribavirin bedingt eine anhaltende Virusclearance mit einem daraus resultierenden Abklingen der Leberinfektion und einer klinischen „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzi­nomen) bei Patienten mit Zirrhose aus.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

In einer Einmaldosis-Cross-over-Studie mit Ribavirin an gesunden, freiwilligen Erwachsenen erwiesen sich die Darreichungsformen Kapsel und Lösung zum Einnehmen als bioäquivalent.

Resorption

Ribavirin wird nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere

Tmax=1,5 Stunden), gefolgt von einer raschen Verteilungs- und einer verlängerten Eliminierungsphase

(die Halbwertszeiten für die Einzeldosis betragen für die Resorption 0,05 Stunden, für die Verteilung 3,73 Stunden und für die Eliminierung 79 Stunden). Ribavirin wird umfassend resorbiert, wobei ca. 10 % einer radioaktiv markierten Dosis mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca.45–65 %. Dies scheint auf einen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Das Verhältnis zwischen der Dosis und AUCtf nach Einzeldosen von 20

1.200 mg Ribavirin ist linear. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 5.000 l. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.

Verteilung

Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartiment wurde sehr ausgieb untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierende

des es-Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verh und Plasma-Ribavirin-Konzentration beträgt annähernd 60:1; der überwieg Ribavirins im Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyte

r

throzyten sid-Transporter nd könnte für

tnis zwischen Vollblut-nde Anteil des gesamten vor.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amid Metabolit entsteht. Ribavirin sowie seine Triazolca werden ebenfalls über die Niere ausgeschieden.

h reversible Phosphorylierung; 2) se, so dass ein Triazolcarbonsäure-und Triazolcarbonsäure-Metaboliten

Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmak tischen Größen von Ribavirin eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von etwa 30 % bei AUC und Cmax) auf, die ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und außerhalb des Blutkompartimentes haben könnten.

Elimination

Bei Mehrfachdosierung k

Mehrfachdosis das 6fach

wurde der Steady St Steady State ungefäh

Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei die AUC12h der inzeldosis beträgt. Nach peroraler Einnahme von 2 × 600 mg/Tag ca. vier Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentra­tionen im.200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit

ungefähr 298 Stunden, was wahrscheinlich die langsame Eliminierung aus den Nicht-PlasmaKomparti­menten widerspiegelt.

Über

De

ie Samenflüssigkeit

g von Ribavirin in den Samen wurde untersucht. Die Ribavirin-Konzentration in der ssigkeit im Vergleich zum Serum ist etwa doppelt so hoch. Allerdings ist die systemische ition von Ribavirin bei einer Partnerin eines unter Behandlung stehenden Patienten nach

ualkontakt bewertet worden und bleibt im Vergleich zu den therapeutischen Plasmaspiegeln von Ribavirin extrem begrenzt.

Wechselwirkungen mit Nahrung

Die Bioverfügbarkeit einer peroral eingenommenen Einzeldosis von Ribavirin wurde durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht (AUCtf und Cmax nahmen beide um 70 % zu). Die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist möglicherweise auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht bekannt. In der klinischen Pivotal-Studie zur Verträglichkeit wurden die Patienten angehalten, Ribavirin mit der Nahrung einzunehmen, um die maximale Plasmakonzentration von Ribavirin zu erreichen.

Nierenfunktion

Basierend auf veröffentlichten Daten war die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung verändert (AUCtf und Cmax erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten (Kreatinin-Clearance > 90 ml/Minute). Bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance von 10–30 ml/min war die mittlere AUCtf dreifach größer als bei Kontrollpersonen. Bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min war die AUCtf zweifach größer als bei Kontrollpersonen. Dies scheint auf die Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen zu sein. Die Konzentration von Ribavirin wird durch Hämodialyse kaum verändert.

Leberfunktion

Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mäßig oder schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Ph bei gesunden Probanden.

Geriatrische Patienten (> 65 Jahre)

Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetischen Daten an geriat In einer pharmakokinetischen Studie an verschiedenen Populationen war da Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist

tienten erhoben. och kein funktion.

Eine pharmakokinetische Auswertung bezogen auf verschiedene P wenigen erhobenen Serumkonzentra­tionswerten aus vier kontrollie

durchgeführt. Das entwickelte Clearance-Modell zeigte Serumkreatinin die wichtigsten Kovariablen waren. Be bei Frauen. Die Clearance nahm mit dem Körpergewic zurück. Die Auswirkungen dieser Kovariablen auf die

opulationen wurde anhand von erten klinischen Studien

ergewicht, Geschlecht, Alter und

ag die Clearance um 20 % höher als ng bei Patienten über 40 Jahren learance scheint aufgrund der

erheblichen Restvariabilität, die bei diesem Modell auß klinischer Bedeutung zu sein.

Kinder und Jugendliche

Ribavirin in Kombination mit Pegi Die pharmakokinetischen Eigensch Mehrfachdosierung bei Kindern un einer klinischen Studie geprüft. Be

Acht gelassen wurde, von begrenzter

die Körperoberfläch transformierte Expo

ften von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b nach Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C wurden im Rahmen indern und Jugendlichen, die Peginterferon alfa-2b in einer an

osierung von 60 gg/nr/Woche erhalten, liegt das geschätzte log-

177 %) höher als Pharmakokineti zur Pharmak

Kindern

rhältnis während des Applikationsin­tervalls um 58 % (90 % CI: 141-ichsenen, die eine Dosierung von 1,5 gg/kg/Woche erhalten. Die

ibavirin (nach Dosis normalisiert) entsprach in dieser Studie den Ergebnissen

tik aus einer früheren Studie zu Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b bei endlichen und bei erwachsenen Patienten.

n in Kombination mit Interferon alfa-2b

rnakokinetischen Eigenschaften der Mehrfachdosierung für Ribavirin und Interferon alfa-2b nder und Jugendliche zwischen 5 und 16 Jahren nit chronischer Hepatitis C sind in Tabelle 15 annengefasst. Die Pharnakokinetik von Ribavirin und Interferon alfa-2b (Dosis-nornalisiert) ist bei Erwachsenen und Kindern oder Jugendlichen ähnlich.

Rib

e

Tabelle 15 Durchschnit­tliche ( % CV) pharmakokinetische Parameter der Mehrfachdosierung für Interferon alfa-2b und Ribavirin bei Verabreichung an pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C
Parameter	Ribavirin 15 mg/kg/Tag verteilt auf 2 Dosen (n = 17)	Interferon alfa-2b 3 Mio I.E./m2 dreimal in der Woche (n = 54)

Tmax (h)	1.9 (83)	5.9 (36)
Cmax (ng/ml)	3,275 (25)	51 (48)
AUC*	29,774 (26)	622 (48)
Scheinbare Clearance l/h/kg	0.27 (27)	Nicht durchgeführt

*AUC12 (ngh/ml) für Ribavirin; AUC0–24 (I.E.h/ml) für Interferon alfa-2b

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Ribavirin

Ribavirin hat sich bei allen Tierspezies, mit denen Studien durchgeführt wurden und bei Dosierungen die weit unter der für den Menschen empfohlenen Dosis liegen, als embryotoxisch oder teratogen o beides erwiesen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerü Gastrointesti­naltrakt wurden beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Effekt mit ansteigender Dosis zu. Die Überlebensfähigkeit der Feten und Nachkommen war vermi

In einer Studie mit juvenilen Ratten, die von Tag 7 bis Tag 63 (postnatal) mit 10, 25 Ribavirin behandelt wurden, zeigte sich eine dosisabhängige Abnahme des Gesa

sich in einer leichten Reduktion des Körpergewichts, der Scheitel-Steiß-Länge manifestierte. Am Ende der Erholungsphase waren die Veränderungen an Sch Oberschenkel gering, aber dennoch statistisch signifikant bei den männliche Dosierungen und bei den weiblichen Tieren in den beiden höchsten Dosieru

/kg

was ochenlänge nd

jeweiligen Kontrollgruppen. An den Knochen wurden keine histop

en in allen en verglichen mit den

beobachtet. Bezüglich der Entwicklung des neurologischen Ver wurden keine Auswirkungen durch Ribavirin beobachtet. Die be Plasmakonzentra­tionen lagen unter den Plasmakonzentra­tionen, therapeutischen Dosen erreicht werden.

ologischen Veränderungen s und der Geschlechtsorgane

den juvenilen Ratten erreichten e beim Menschen bei

Die Haupttoxizität von Ribavirin in tiere Anämie tritt kurz nach Einleitung der Th reversibel.

Im Rahmen von 3– und 6-monatigen Unt

udien betrifft die Erythrozyten. Eine r bei Absetzen der Therapie rasch

auf die Hoden und Spermien geprüft w Dosierung von 15 mg/kg und darüber a Expositionen, die weit unter denen bei

rsuchungen an Mäusen, in denen die Wirkung von Ribavirin en sollte, traten Veränderungen der Spermien bei einer

der Therapie trat innerhalb von e der Ribavirin-induzierten t

f. Diese Dosen führen bei Tieren zu systemischen Menschen bei therapeutischen Dosen liegen. Nach Absetzen zwei Spermatogenese­zyklen eine vollständige Erholung von

Studien zur Genotoxizi

Balb/3T3 in vitro T

Maus-Lympho Ein Domin aufgetrete

ären Toxizität ein (siehe Abschnitt 4.6).

en gezeigt, dass Ribavirin eine genotoxische Aktivität ausübt. Im ationstest war Ribavirin positiv. Eine genotoxische Aktivität wurde im nd bei Dosierungen von 20–200 mg/kg im Maus-Mikrokern-Test beobachtet.

al-Test bei Ratten war negativ, was darauf hindeutet, dass bei Ratten etwaig ionen nicht durch männliche Gameten weitergegeben wurden.

Herk

iche Kanzerogenitätsstu­dien an Nagetieren mit niedriger Exposition im Vergleich zur ion beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen (Faktor 0,1 bei Ratten und 1 bei ) ließen keine tumorerzeugende Aktivität von Ribavirin erkennen. Darüber hinaus erzeugte rin keine Tumoren in einer 26-wöchigen Kanzerogenitätsstu­die am heterozygoten p53(+/-) Mausmodell bei der maximal tolerierten Dosis von 300 mg/kg (Exposition im Plasma annähernd 2,5fach im Vergleich zum Menschen). Diese Studien deuten darauf hin, dass ein kanzerogenes Potential von Ribavirin bei Menschen unwahrscheinlich is­t.

Ribavirin und Interferon

Wurde Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b angewendet, so verursachte es keine Nebenwirkungen, die nicht schon vorher bei jedem der arzneilich wirksamen Bestandteile allein aufgetreten sind. Die größte behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwache bis mäßige Anämie, deren Schweregrad größer war als der durch die einzelnen Wirkstoffe alleine verursachte Schaden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapsel-Inhalt

Calciumhydrogen­phosphat Croscarmellose-Natrium Povidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Kapselhülle

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselprägung

Schellack Titandioxid (E171) Indigocarmin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen fü

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behält

Ribavirin Teva Kapseln sind in Blisterpackungen, bestehend aus Polyvinylchlorid (PVC)/Polyethylen (PE)/Polyviny­lidenchlori dC)-Aluminiumblis­terpackungen, abgepackt.

Nicht

6.6 Beso

Packungen mit 84, Es werden mögli

INHABER DER ZULASSUNG

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem

Niederlande

und 168 Kapseln.

ise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

orsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

etes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/09/509/001 – 84 Kapseln

EU/1/09/509/002 – 112 Kapseln

EU/1/09/509/003 – 140 Kapseln

EU/1/09/509/004 – 168 Kapseln

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. März 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Januar 2014