Rienso - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rienso 30 mg / ml Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 30 mg Eisen als Ferumoxytol.

Jede Durchstechflasche mit 17 ml Lösung enthält 510 mg Eisen als Ferumoxytol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Infusionslösung

Schwarze bis rotbraune Lösung Osmolalität: 270–330 mOsm/kg pH: 6,5 bis 8,0

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rienso ist bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zur intravenösen Behandlung von Eisenmangel-Anämie vorgesehen.

Die Diagnose eines Eisenmangels muss auf entsprechenden Laboruntersuchungen (siehe Abschnitt 4.2) basieren.

4.2 dosierung und art der anwendung

Rienso sollte nur angewendet werden, wenn in der Erkennung und Behandlung anaphylaktischer Reaktionen geschulte Fachkräfte unverzüglich verfügbar sind und die kardiopulmonale Reanimation durch eine entsprechende Ausrüstung sichergestellt ist.

Während und für die Dauer von mindestens 30 Minuten nach jeder Infusion von Rienso müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich der Überwachung des Blutdrucks und des Pulses überwacht werden. Darüber hinaus müssen die Patienten während und für die Dauer von mindestens 30 Minuten nach der Infusion in eine liegende oder halb liegende Position gebracht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Behandlung

Die Therapieempfehlung für Rienso basiert, wie in Tabelle 1 dargestellt, auf den Hämoglobinwerten des Patienten vor der Behandlung und dem Körpergewicht.

Jede 510-mg-Dosis wird als intravenöse Infusion über mindestens 15 Minuten verabreicht. Bei Patienten, die zwei Dosen erhalten, wird die zweite Infusion von 510 mg 2 bis 8 Tage später intravenös entsprechend den Angaben in Tabelle 1 injiziert.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungstabelle für die Behandlung mit Rienso

	Zu verabreichende Gesamtmenge Rienso mg Eisen (Anzahl der Durchstechflas­chen)
Hämoglobin	< 50 kg Körpergewicht	> 50 kg Körpergewicht
>10–12 g/dl	510 mg Eisen (1 Durchstechflas­che)	2 × 510mg Eisen (2 Durchstechflas­chen)
<10 g/dl	2 × 510 mg Eisen (2 Durchstechflas­chen)	2 × 510 mg Eisen (2 Durchstechflas­chen)

Die maximale Dosis beträgt 1020 mg (2 Durchstechflas­chen) und die beiden Dosen Rienso dürfen nicht zur gleichen Zeit verabreicht werden.

Rienso darf Patienten nicht verabreicht werden, wenn deren Hämoglobinwerte über 12 g/dl, die Serum-Transferrin-Sättigung (TSAT) über 50 % oder der Ferritin-Spiegel mehr als 800 ng/ml beträgt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten frühestens einen Monat nach Abschluss der Behandlung mit Rienso erneut untersucht werden, einschließlich Laboruntersuchungen der hämatologischen Parameter und des Eisenspiegels.

Erneute Behandlung

Um den Zielwert des Hämoglobins aufrechtzuerhalten, kann eine erneute Behandlung mit Rienso erfolgen nachdem der Patient erneut beurteilt und ein Eisenmangel bestätigt wurde. Für die Erhaltungstherapie und die Patientenüber­wachung sollten die Empfehlungen der aktuellen TherapieLeitlinien (z. B. Revised European Best Practice Guidelines) befolgt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rienso bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher darf Rienso bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patierie iv.uippe – Hämodialysepa­tienten

Bei Hämodialysepa­tienten sollte Rienso angewendet werden, wenn der Blutdruck stabil ist und der Patient mindestens eine Stunde der Hämodialyse abgeschlossen hat.

Eingeschränkte Leberfunktion

Rienso wurde nicht speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht; die klinische Erfahrung ist auf 8 Patienten begrenzt. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung sollte parenterales Eisen nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verabreicht werden. Es wird keine Veränderung der Dosierung empfohlen.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung per Infusion.

Rienso sollte als sterile Infusion von 50 ml-250 ml Natriumchlorid 0,9 % oder Glukose 5 % über mindestens 15 Minuten verabreicht werden (siehe Abschnitte 6.3 und 6.6).

4.3 gegenanzeigen

Die Verwendung von Rienso ist kontraindiziert bei:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Rienso oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte einer Arzneimittela­llergie einschließlich Überempfindlichkeit gegen andere parenterale Eisenpräparate. Hinweisen auf eine Eisenüberladung nicht durch Eisenmangel verursachter Anämie

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­itsreaktionen

Parenteral verabreichte Eisenpräparate können Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich schwerwiegende und potenziell tödlich verlaufende anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen hervorrufen. Auch nach vorherigen komplikationslos vertragenen Injektionen parenteraler Eisenpräparate wurde über Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet.

Das Risiko ist erhöht bei Patienten mit bekannten Allergien, einschließlich Arzneimittela­llergien, sowie bei solchen mit schwerem Asthma, Ekzem oder anderer atopischer Allergie in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit immunologischen oder inflammatorischen Erkrankungen (z. B. systemischer Lupus Erythematodes, rheumatoide Arthritis) besteht ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichke­itsreaktionen bei der parenteralen Anwendung von Eisenkomplex-Präparaten.

Rienso sollte nur angewendet werden, wenn in der Erkennung und Behandlung anaphylaktischer Reaktionen geschulte Fachkräfte unverzüglich verfügbar sind und die kardiopulmonale Reanimation durch eine entsprechende Ausrüstung sichergestellt ist. Während und für die Dauer von mindestens 30 Minuten nach jeder Infusion von Rienso müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich der Überwachung des Blutdrucks und des Pulses überwacht werden. Darüber hinaus müssen die Patienten während und für die Dauer von mindestens 30 Minuten nach der Infusion in eine liegende oder halb liegende Position gebracht werden.

Wenn während der Behandlung Überempfindlichke­itsreaktionen oder Anzeichen einer Unverträglichkeit auftreten, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Eine Ausrüstung zur kardio-pulmonalen Reanimation sowie zur Behandlung einer akuten anphylaktischen/a­naphylaktoiden Reaktion sollte verfügbar sein, einschließlich einer injizierbaren 1:1.000 Adrena­linlösung. Falls erforderlich, sollte eine zusätzliche Behandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden erfolgen.

Tödliche und lebensbedrohliche Überempfindlichke­itsreaktionen auf Rienso wurden nach der Markteinführung beobachtet. Klinische Präsentationen umfassten anaphylaktische Reaktionen mit Herzstillstand/Herz- und Atemstillstand, schwerer Hypotonie, Synkopen und Nichtansprechbar­keit (siehe Abschnitt 4.8).

Bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre) oder bei Patienten mit mehreren Komorbiditäten, bei denen eine schwere Überempfindlichke­itsreaktion auftritt, kann der Ausgang schwerwiegender se­in.

Hypotonie

Es wurden schwere hypotone Reaktionen als Nebenwirkung berichtet. Nach der Verabreichung von Rienso kann eine Hypotonie mit oder ohne begleitende Anzeichen von Überempfindlichkeit auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Nach jeder Verabreichung von Rienso müssen die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie überwacht werden.

Eisenüberladung

Rienso darf Patienten mit Eisenüberladung nicht verabreicht werden. Rienso darf Patienten nicht gegeben werden, wenn der Hämoglobinwert über 12 g/dl, die Serum-Transferrin-Sättigung (TSAT) über 50 % oder der Ferritin-Spiegel über 800 ng/ml liegen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunerkrankung oder Infektion

Parenterale Eisenpräparate dürfen bei immunologischer Erkrankung oder akuter oder chronischer Infektion nur mit Vorsicht verwendet werden. Es wird nicht empfohlen, Rienso Patienten mit anhaltender Bakteriämie zu verabreichen.

Erneute Behandlung / Langzeitanwendung

Es liegen nur begrenzte klinische Studiendaten hinsichtlich einer erneuten Behandlung mit Rienso und keine klinischen Daten zur wiederholten Langzeitanwendung vor. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Ethanol- und Natriumgehalt

Enthält Alkohol (weniger als 100 mg pro 17 ml Durchstechflasche).

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 17 ml Durchstechflasche.

Magnetresonan­ztomographie (MRT)

Die Verabreichung von Rienso kann die diagnostische Aussagekraft von MRT-Untersuchungen vorübergehend beeinträchtigen.

Geplante MRT-Untersuchungen sollten vor der Verabreichung von Rienso durchgeführt werden. Der Einfluss auf vaskuläre MRT-Untersuchungen hält etwa 1–2 Tage an, während Untersuchungen von Gewebestrukturen für bis zu 6 Monate verändert sein können.

Die MRT-Bilder sind bereits früher auswertbar, wenn das Personal über die Behandlung mit Rienso informiert ist oder wenn T1– oder PD-gewichtete MR-Pulssequenzen verwendet werden.

Rienso beeinträchtigt Röntgen-, Computertomographie- (CT), Positronen-Emissions-Tomographie-(PET), Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), Ultraschall- oder nuklearmedizinische Bildgebungsver­fahren nicht.

Wechselwirkungen bei serologischen Untersuchungen

In den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung von Rienso kann das Serum-Eisen und das an Transferrin gebundene Eisen in Laboruntersuchungen zu hohe Werte anzeigen, da auch das Eisen im Rienso-Komplex gemessen wird.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt. Wie bei allen parenteralen Eisenpräparaten wird bei gleichzeitiger Verabreichung die Absorption von oralem Eisen vermindert.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen und Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien zu einer Anwendung von Rienso bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist daher vor Anwendung während der Schwangerschaft erforderlich und Rienso sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist eindeutig erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Im ersten Trimester einer Schwangerschaft auftretende Eisenmangelanämien können in vielen Fällen mit oral verabreichten Eisenpräparaten behandelt werden. Die Behandlung mit Rienso sollte auf das zweite und dritte Trimester begrenzt werden, sofern der Nutzen der Therapie höher als das potenzielle Risiko für Mutter und Fötus eingeschätzt wird.

Die Anwendung von Rienso bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rienso/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Rienso in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Rienso zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei erwachsenen Ratten wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsfähig­keit beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden in der F1-Generation schädliche Auswirkungen auf die sexuelle Reifung und auf die Fähigkeit Nachkommen zu zeugen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Rienso kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls nach der Verabreichung von Rienso Symptome, wie Schwindel, Verwirrtheit oder Benommenheit auftreten, sollten die Patienten nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Es wurden keine Studien hinsichtlich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien an 1562 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wurden Nebenwirkungen bei 7,9 % der Patienten, die Rienso erhielten, beobachtet; 0,2 % wurden als schwerwiegend eingestuft.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Symptome (Durchfall, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen), Kopfschmerzen, Schwindel und Blutdruckabfall, die alle bei weniger als 2,5 % der Patienten auftraten. Schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen oder hypotone Reaktionen sind gelegentlich (weniger als 1 Fall pro 100 Patienten) und traten bei 0,2 % (3/1562) der Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auf, die während der klinischen Studien Rienso erhielten. Einer dieser drei Fälle wurde als eine anaphylaktoide Reaktion klassifiziert.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Tabelle 2 zeigt alle Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung oder während der klinischen Studien, in denen 1562 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Abstand von 2 bis 8 Tagen zwei Injektionen von jeweils 510 mg Rienso erhielten, beobachtet wurden.

Tabelle 2:

Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der

Markteinführung beobachtet wurden

SYSTEMORGANKLASSE	HÄUFIG (> 1/100, < 1/10)	GELEGENTLICH (> 1/1.000, < 1/100)	SELTEN (> 1/10.000, < 1/1.000)	NICHT BEKANNT (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit inkl. Anaphylaxie*		Lebensbedrohliche anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Verminderter Appetit Gesteigerter Appetit	Dehydration Gicht Hyperkaliämie
Erkrankungen des Nervensystems		Schwindel Dysgeusie Kopfschmerzen Somnolenz brennendes Gefühl	Parästhesie ¿ff	Synkope Teilnahmslosigkeit Verlust des Bewusstseins
Augenerkrankungen			Erhöhte Tränensekretion verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen				Tachykardie/ Arrhythmie, Herzstillstand Herz- und Atemstillstand Myokardinfarkt Zyanose Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen		Hypotension (Hypotension, erniedrigter Blutdruck) Hitzewallungen (Hitzewallungen, Erröten) Hypertension (Hypertension, beschleunigte Hypertension)		Vasodilation
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe	Nasenbluten	Bronchospasmus Husten Hyperventilation Hypoxie Larynxödem Pharynxödem Atemstillstand Ateminsuffizienz Hustenreiz Engegefühl im Hals pfeifende Atmung

SYSTEMORGANKLASSE	HÄUFIG (> 1/100, < 1/10)	GELEGENTLICH (> 1/1.000, < 1/100)	SELTEN (> 1/10.000, < 1/1.000)	NICHT BEKANNT (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Durchfall Verstopfung Übelkeit B auchschmerzen (Blähung, Schmerzen im Oberbauch, Magenbeschwerden) Erbrechen veränderte Stuhlfarbe	Mundtrockenheit Dyspepsie Glossodynie	Schwellung der Lippen Geschwollene Zunge
Leber- und Gallenerkrankungen			Abnormale Leberfunktion	er
Erkrankungen der Haut und des U nterhautzellge­webes		Ausschlag (Ausschlag, generalisierter Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria) Pruritus (generalisierter Juckreiz) Ekchymose Schwitzen (Hyperhidrose, Nachtschweiß) Hauthyperpigmen­tierung Hautreaktion		Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Rückenschmerzen Muskelkrämpfe Muskel-/Gelenkschmerzen oder Steifigkeit (Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Steifigkeit des Skelettsystems)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort X?	Reaktionen an der Injektionsstelle (Bluterguss, Schmerzen, Reaktionen, Schwellung, Wärmegefühl, Blutung, Reizung, Ausschlag an der Injektions-/Infusionsstelle)	Müdigkeit (Asthenie, Müdigkeit) Brustschmerz (Beschwerden in der Brust, Brustschmerz) Schüttelfrost Fieber (Hitzegefühl, Pyrexie)		Verfärbungen an der Injektionsstelle Juckreiz an der Injektionsstelle
Untersuchungen		Serum-Ferritin erhöht	Blutzucker verringert	Fehlender Puls Verminderte Sauerstoffsättigung
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Prellung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Studien führten folgende Nebenwirkungen bei > 2 mit Rienso behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung: Hypotonie, Schwellungen an der Infusionsstelle, erhöhte Serum-Ferritin-Werte, Brustschmerzen, Durchfall, Schwindel, Ekchymose, Juckreiz, chronische Niereninsuffizienz und Urtikaria.

* Tödliche und lebensbedrohliche Überempfindlichke­itsreaktionen auf Rienso wurden nach der Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen liegen für Rienso keine Erfahrungen aus klinischen Studien vor. Während der Post-Marketing-Phase erhielten mehrere Patienten eine Überdosis Rienso im Bereich von 1 g an 1 Tag bis zu 2,5 g über 21 Tage. Dabei wurde nur in einem Fall ein gering ausgeprägter Hautausschlag beobachtet. Die übermäßige Verabreichung von Rienso kann zu einer Akkumulation von Eisen in den Speichern und möglicherweise zu einer Hämosiderose führen.

Eine regelmäßige Überprüfung der Laborparameter der Eisenspeicherung, wie Serum-Ferritin und Transferrinsätti­gung, ermöglicht es, eine Akkumulation von Eisen zu erkennen. Allerdings ist Vorsicht bei der Interpretation der Serumeisen-Messwerte in den 24 Stunden nach der Verabreichung von Rienso geboten, da der Labortest den Rienso-Eisenkomplex mit erfasst und dadurch fälschlich zu hohe Werte für Serum-Eisen und für Transferrin gebundenes Eisen ausgibt. Weitere Informationen zur Eisenüberladung finden Sie in Abschnitt 4.4, und zu Dosierungshinweisen in Abschnitt 4.2.

Eine Überdosierung sollte, falls erforderlich, mit Eisen-Chelatbildnern behandelt werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: noch nicht zugewiesen, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanis musO

Rienso ist ein kolloidaler Eisen-Kohlenhydrat-Komplex. Es enthält Eisenoxidteilchen mit einem Eisenoxid-Kern, der von einer Hülle aus Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether umgeben ist. Die Hülle schützt das bioaktive Eisen vor den Plasmakomponenten, bis der Eisen-Kohlenhydrat-Komplex von Makrophagen des retikuloendot­helialen Systems in der Leber, Milz und dem Knochenmark aufgenommen wird. Das Eisen wird dann intrazellulär aus dem Eisen-Kohlenhydrat-Komplex in Vesikel in den Makrophagen freigesetzt. Das Eisen wird dann entweder in intrazelluläre Eisenspeicher (z. B. Ferritin) aufgenommen oder über das Plasma-Transferrin in erythroide Vorläuferzellen transportiert, wo es in Hämoglobin eingebaut wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rienso (kumulative Dosis von 1,02 Gramm) für die Behandlung von Eisenmangel bei chronisch nierenkranken Patienten mit Eisenmangelanämie wurde in drei kontrollierten, randomisierten, open-label, klinischen Studien (Studien 1, 2 und 3) beurteilt. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit an Tag 35 der kontrollierten Phase jeder Studie sind in

Tabelle 3 dargestellt. Dazu gehören in jeder Behandlungsgruppe der Studien 1, 2, und 3 die Ausgangswerte und die mittlere Veränderung zu Tag 35 von Hämoglobin (Hb, g/dl), Transferrinsätti­gung (TSAT, %) und Ferritin (ng/ml) sowie der Anteil der Probanden, die an Tag 35 Hb-Responder sind (definiert als Anteil der Probanden mit einem Hb-Anstieg von mindestens 1,0 g/dl).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsen­dpunkte an Tag 35 (Intent toTreat-

Population)

Endpunkt	Studie 1 Nicht-dialysepflichtige chronische Nierenerkrankung		Studie 2 Nicht-dialysepflichtige chronische Nierenerkrankung		Studie 3 dialysepflichtige chronische Nierenerkrankung
	Rienso n = 226	Orales Eisen n = 77	Rienso n = 228	Orales Eisen n = 76	Rienso n = 114	Orales Eisen n = 116
Ausgangs-Hb (Mittelwert ± SD, g/dl)	9,9 ± 0,8	9,9 ± 0,7	10,0 ± 0,7	10,0 ± 0,8	10,6 ± 0,7	10,7 ± 0,6
Hb-Veränderung vom Ausgangswert an Tag 35 (Mittelwert ± SD, g/dl)	1,2* ± 1,3	0,5 ± 1,0	0,8* ± 1,2	0,2 ± 1,0	1,0* ± 1,1	0,5 ± 1,1
Anteil der Hb-Responder (%)	51,8	19,5	39,0	18,4	49,1	25,0
TSAT-Ausgangswert (Mittelwert ± Standardabweichun­g,%)	9,8 ± 5,4	10,4 ± 5,2	11,3 ± 6,1	10,1 ± 5,5	15,7 ± 7,2	15,9 ± 6,3
TSAT-Veränderung vom Ausgangswert an Tag 35 (Mittelwert ± Standardabweichung, %)	9,2 ± 9,4	x'i 0,3 \ ± 4,7	9,8 ± 9,2	1,3 ± 6,4	6,4 ± 12,6	0,6 ± 8,3
Ferritin-Ausgangswert (Mittelwert ± SD, ng/ml)	123,7 ± 125,4	146,2 ± 136,3	146,1 ± 173,6	143,5 ± 144,9	340,5 ± 159,1	357,6 ± 171,7
Ferritin-Veränderung vom Ausgangswert an Tag 35 (Mittelwert ± SD, ng/ml)	300,7 ± 214,9	0,3 ± 82,0	381,7 ± 278,6	6,9 ± 60,1	233,9 ± 207,0	-59,2 ± 106,2

*p< 0,001 für den Haupt-Wirksamkeitsen­dpunkt

Hb = Hämoglobin; TSAT = Transferrin-Sättigung; SD = Standardabweichung

In allen drei Studien wurden die Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Eisenmangelanämie in eine Behandlung mit oralem Eisen oder Rienso randomisiert. Rienso wurde als zwei intravenöse Injektionen von jeweils 510 mg (im Abstand von 2 bis 8 Tagen) verabreicht und orales Eisenfumarat wurde in einer Tagesdosis von 200 mg elementarem Eisen über 21 Tage verabreicht. Die wichtigsten Ergebnisse der Studie betreffen die Veränderung der Hämoglobinkon­zentration zwischen Studienbeginn und Tag 35. In Studie 1 und 2 nahmen nicht-dialysepflichtige Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und in Studie 3 dialysepflichtige Patienten teil.

In Studie 1 war das Durchschnittsalter der Patienten 66 Jahre (Bereich 23 bis 95); 60 % waren weiblich, 65 % waren Kaukasier, 32 % waren mit schwarzer Hautfarbe und 2 % hatten eine andere ethnische Abstammung. In der Rienso- und der oralen Eisen-Gruppe erhielten bei Studienbeginn 42 % bzw. 44 % der Patienten Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESA).

In Studie 2 war das Durchschnittsalter der Patienten 65 Jahre (Bereich 31 bis 96); 61 % waren weiblich, 58 % waren Kaukasier, 35 % waren mit schwarzer Hautfarbe und 7 % hatten eine andere ethnische Abstammung. In der Rienso- und der oralen Eisen-Gruppe erhielten bei Studienbeginn 36 % bzw. 43 % der Patienten ESA.

In Studie 3 war das Durchschnittsalter der Patienten 60 Jahre (Bereich 24 bis 87); 43 % waren weiblich, 34 % waren Kaukasier, 59 % waren mit schwarzer Hautfarbe und 7 % hatten eine andere ethnische Abstammung. Alle Patienten erhielten bei Studienbeginn ESA.

Nach Abschluss der kontrollierten Phase in jeder der Phase-3-Studien konnten Patienten bei weiter bestehender Eisenmangelanämie optional mit zwei zusätzlichen 510 mg-Dosen behandelt werden, wodurch die kumulative Gesamtdosis auf 2,04 g anstieg. Insgesamt erhielten 69 Patienten eine kumulative Gesamtdosis von 2,04 g. Die nach dieser erneuten Verabreichung von Rienso beobachteten Nebenwirkungen entsprachen nach Art und Häufigkeit denen nach den ersten zwei intravenösen Injektionen.

In einer placebokontro­llierten Cross-over-Studie erhielten 713 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine Einzeldosis Rienso 510 mg oder Placebo. Die Nebenwirkungen, die bei diesen Patienten berichtet wurden, entsprachen nach Art und Häufigkeit den in anderen klinischen Studien beobachteten.

Daten nach Markteinführung aus Dialysekliniken in den USA

Retrospektive Beobachtungsdaten aus drei großen Dialysekliniken in den USA über einen Zeitraum von 1 Jahr umfassten die Behandlung von über 8.600 Patienten mit mehr als 33.300 verabre­ichten Dosen von Rienso; fast 50 % der Patienten erhielten wiederholte Anwendungen mit 4 oder mehr Dosen. Die durchschnittliche Hämoglobinkon­zentration nahm nach der Behandlung zu (0,5 bis 0,9 g/dl) und stabilisierte sich über 10 Monate nach der Verabreichung im Bereich von 11 bis 11,7 g/dl; neue sicherheitsre­levante Beobachtungen wurden auch bei wiederholter Dosierung nicht identifiziert.

Kinder und Jugendliche . Op

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rienso eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Eisenmangel-Anämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Das pharmakokinetische (PK) Verhalten von Rienso wurde an gesunden Probanden und bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 5D untersucht. Rienso zeigte eine dosisabhängige, durch die Eliminationska­pazität begrenzte Elimination aus dem Plasma mit einer Halbwertszeit beim Menschen von etwa 16 Stunden. Die Clearance (CL) nahm mit höheren Rienso-Dosen ab. Das Verteilungsvolumen (Vd) entsprach dem Plasmavolumen, und die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die terminale Halbwertszeit (t1/2) stiegen mit der Dosis an. Die geschätzten CL- und Vd-Werte nach zwei Dosen Rienso 510 mg, die innerhalb von 24 Stunden intravenös verabreicht wurden, betrugen 69,1 ml/h bzw.3,3 Liter. Die Cmax und der Zeitpunkt der maximalen Konzentration (tmax) waren 206 mcg/ml bzw.0,32 h. Die Infusionsgeschwin­digkeit hatte keinen Einfluss auf die PK-Parameter. Es wurden keine geschlechtsspe­zifischen Unterschiede beobachtet. Rienso wird durch Hämodialyse nicht entfernt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, lokalen Verträglichkeit und zur Immunotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an Ratten zeigten sich nach 26-wöchiger Erholung hepatische Veränderungen (fokale oder multifokale Blutung, hämorrhagische Nekrose, chronische Entzündung und/oder Gallenganghyper­plasie) an den weiblichen Tieren (kumulative HED der Dosis-Gruppen verglichen zum Sicherheitsfaktor von 5,1 und 10,5 zur kumulativen menschlichen therapeutischen Dosis (2 × 510 mg Fe) bei einem 60 kg schweren Menschen). Solche Effekte wurden bei den männlichen Tieren in dieser Studie oder der 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (ohne Erholung) nicht gesehen. Von der klinischen Datenlage gibt es keine Evidenz dafür, dass die in den weiblichen Ratten gesehenen Effekte eine Bedeutung für den Menschen haben.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstu­dien mit Rienso durchgeführt.

Bei Ratten, denen Rienso intravenös in Dosen bis zu 18 mg Fe/kg/Tag (äquivalent zu 2,9 mg Fe/kg/Tag beim Menschen) verabreicht wurde, wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität oder die allgemeine Fortpflanzungsfähig­keit beobachtet.

Die Verabreichung von Rienso an Ratten während der Organogenese bei maternal toxischen Dosen von 100 mg Fe/kg/Tag bewirkte eine Verringerung des Gewichts der Feten.

Bei Kaninchen führte die Verabreichung von Rienso während der Organogenese in der hohen Dosierung von 45,3 mg Fe/kg/Tag (HED von 14,6 mg Fe/kg/Tag) zu vermindertem Körpergewicht der Feten und zu äußerlichen und/oder Weichteilgewebe-Fehlbildungen (verdrehte oder gebeugte Vorder- und verdrehte Hinterbeine, innere Hydrocephalie, fehlende Gehirne, Gaumenspalten und Mikroglossie); eine Dosierung, welche nur eine minimale Toxizität beim Muttertier induzierte.

Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die sexuelle Reifung bei männlichen Jungtieren unter der hohen Dosis von 60 mg Fe/kg/Tag (HED von 9,7 mg Fe/kg/Tag) verzögert. Bei den weiblichen Jungtieren der mittleren und hohen Dosis-Gruppen von 30 mg Fe/kg/Tag bzw.60 mg Fe/kg/Tag (HED von 4,8 mg Fe/kg/Tag und 9,7 mg Fe/kg/Tag) war die sexuelle Reifung verzögert und in einigen Tieren wurde eine Unterbrechung des Östruszyklus beobachtet. Die Fähigkeit Nachkommen zu zeugen (reproduktive Kompetenz), war bei den männlichen Tieren in der HochDosis-Gruppe und bei den weiblichen Tieren in den Mittleren- und Hoch-Dosis-Gruppen reduziert, unabhängig davon, ob F1-Männchen mit F1-Weibchen oder F1-Männchen mit unbehandelten Weibchen oder umgekehrt gepaart wurden.

In einer Laktationsstudie an Ratten ließ sich eine minimale Ausscheidung von Rienso oder von markiertem Rienso ausgehende Radioaktivität in der Milch nach einmaliger intravenöser Verabreichung von etwa 100 mg Fe/kg (HED von 16,1 mg Fe/kg, ca. 2-fache der empfohlenen 510 mg Dosis beim Menschen basierend auf mg/m2) von entweder unmarkiertem, 59Fe oder 14C-markiertem Produkt bei säugenden Ratten 10–11 Tage nach dem Werfen feststellen, die höchsten Werte wurden 8 bis 24 Stunden nach der Verabreichung gemessen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Polyglucose-Sorbitol-Carboxymethylether (PSC)

Mannitol

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung)

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Eine Ausnahme bilden die in Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimittel.

6.3 dauer der haltbarkeit 48 monate.

Haltbarkeit nach erstem Anbruch und Verdünnung zur Infusion: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 96 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Die Dauer von 4 Stunden bei 25 °C sollte nicht überschritten werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Rienso darf nur mit sterilem Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder steriler Glukose 5 % bis zu einer endgültigen Konzentration von 2 mg-8 mg Eisen pro Milliliter gemischt w erden.

Es dürfen keine anderen intravenösen Verdünnungen und therapeutischen Wirkstoffe verwendet werden. Anweisungen zur Verdünnung, siehe Abschnitt 4.2.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

6.5 art und inhalt des behältnisses

17 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Stopfen (Chlorobutyl-Gummi) und einer Aluminium-Bördelkappe.

Erhältlich in Packungen mit 1, 2, 6 oder 10 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Rienso-Verabreichung

Die Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Durchstechflaschen müssen vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden, um sicherzustellen, dass sie keine Partikel enthalten und nicht beschädigt sind.

Rienso sollte als intravenöse Infusion über einen neuen oder vorhandenen venösen Zugang verabreicht werden.

Die Verabreichung sollte wie folgt durchgeführt werden:

Hämodialysepa­tienten:

Die Behandlung sollte beginnen, wenn der Blutdruck stabil ist und der Patient mindestens eine Stunde der Hämodialyse abgeschlossen hat.

Alle Patienten:

Verabreichen Sie Rienso als Infusion wie folgt:

o Verabreichung von 510 mg (eine Durchstechflasche) verdünnt in 50 ml-250 ml sterilem Natriumchlorid 0,9 % oder steriler Glukose 5 % über einen Zeitraum von mindestens 15 Minuten (Konzentration von 2 mg-8 mg Eisen pro Milliliter) Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichke­itsreaktionen überwacht werden. Hierzu zählt die Überwachung des Blutdrucks und des Pulses während und für mindestens 30 Minuten nach jeder Rienso-Infusion. Darüber hinaus müssen die Patienten während der Infusion und mindestens 30 Minuten danach in eine liegende oder halb liegende Position gebracht werden.

Verabreichen Sie eine einzige Durchstechflasche als Infusion. Eine zweite Durchstechflasche sollte bei gegebener Indikation zwei bis acht Tage später als Infusion verabreicht werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.  INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dänemark

Tel: +45 4677 1111

Fax: +45 4675 6640

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/774/001

EU/1/12/774/002

EU/1/12/774/003

EU/1/12/774/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Juni 2012