Risedronsäure Accord 35 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Risedronsäure Accord 35 mg Filmtabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 35 mg Mononatriumri­sedronat, entsprechend 32,5 mg Risedronsäure.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1,9 mg Lactose in jeder Filmtablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 11,2 mm und einer Dicke von 5,0 mm sowie mit der Prägung „35“ auf einer Seite.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zur Verminderung des Risikos für Wirbelfrakturen.

Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose zur Verminderung des Risikos für Hüftfrakturen (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung der Osteoporose bei Männern mit hohem Frakturrisiko siehe Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist eine 35 mg Tablette zum Einnehmen einmal wöchentlich. Die Tablette sollte jede Woche am gleichen Wochentag eingenommen werden. Die Absorption von

Mononatriumri­sedronat wird durch die gleichzeitige Aufnahme von Nahrungsmitteln beeinträchtigt, weshalb Risedronat zur Sicherstellung einer optimalen Absorption wie folgt eingenommen werden soll:

Die Patienten sind wie folgt zu unterweisen: Falls eine Dosis vergessen wurde, ist die Einnahme einer Risedronat 35 mg Tablette an dem Tag nachzuholen, an dem das Versehen bemerkt wird. Anschließend ist die Tablette wieder einmal wöchentlich am gewohnten Wochentag einzunehmen. Es dürfen niemals zwei Tabletten am gleichen Tag eingenommen werden.

Bei unzureichender Calcium- und Vitamin D-Zufuhr mit der Nahrung sollte die zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D in Erwägung gezogen werden.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und

potenzieller Risiken von Risedronat für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig, da die Bioverfügbarkeit, die Distribution und die Elimination bei älteren Patienten (> 60 Jahre) ähnlich gelagert ist wie bei jüngeren Patienten. Dies wurde auch in der postmenopausalen Population für betagte Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber nachgewiesen.

Niereninsuffi­zienz

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist eine Anpassung der Dosis nicht notwendig. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance niedriger als 30 ml/min) ist die Anwendung von Mononatriumri­sedronat kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche:

Für Kinder unter 18 Jahren wird eine Einnahme von Mononatriumri­sedronat aufgrund unzureichender Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden (nicht lutschen oder zerkauen). Um den Transport der Tablette in den Magen zu unterstützen, soll Risedronat in aufrechter Position (im Stehen oder Sitzen) mit einem Glas Trinkwasser (mindestens 120 ml) eingenommen werden. Die Patienten dürfen sich frühestens 30 Minuten nach Einnahme der Tablette hinlegen (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Hypocalcämie (siehe Abschnitt 4.4).

– Schwangerschaft und Stillzeit.

– Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nahrungsmittel, Getränke (außer Trinkwasser) und Arzneimittel mit polyvalenten Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Eisen, Aluminium) beeinträchtigen die Absorption von Bisphosphonaten und sollen daher nicht gleichzeitig mit Risedronat aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen, sind die Dosierungsempfeh­lungen strikt zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung der Osteoporose ist abhängig von einer verminderten Knochendichte und/oder einer prävalenten Fraktur. Hohes Alter oder klinische Risikofaktoren für Frakturen allein sind keine ausreichenden Gründe für den Beginn einer Osteoporosebe­handlung mit einem Bisphosphonat.

Die Belege für die Wirksamkeit von Bisphosphonaten wie Risedronat bei sehr alten Patienten (> 80 Jahre) sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Gastrointestinale Irritation

Bisphosphonate wurden mit Ösophagitis, Gastritis, Ösophagus- und gastroduodenalen Geschwüren in Zusammenhang gebracht. Vorsicht ist daher geboten:

Der verschreibende Arzt sollte den Patienten gegenüber betonen, dass die Dosierungsanweisung genau zu beachten ist und dass die Patienten auf jegliche Anzeichen und Symptome einer Ösophagusreaktion achten sollen. Die Patienten sind anzuweisen, umgehend einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome einer Ösophagusirritation zeigen, z. B. Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen und erstmals bzw. verstärkt auftretendes Sodbrennen.

Hypocalcämie

Eine Hypocalcämie ist vor Einleitung der Risedronat-Therapie zu behandeln. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (Funktionsstörungen der Nebenschilddrüsen, D-Hypovitaminose) sind gleichzeitig mit Beginn der Risedronat-Therapie zu behandeln.

Osteonekrose des Kiefers

Über Osteonekrose des Kiefers, im Allgemeinen verbunden mit Zahnextraktionen und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis) wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsregime primär intravenös verabreichte Bisphosphonate umfasste. Viele dieser Patienten erhielten auch Chemotherapie und Corticosteroide. Osteonekrose des Kiefers trat auch bei Osteoporosepa­tienten auf, die orale Bisphosphonate erhielten.

Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Corticosteroide, mangelnde Mundhygiene) ist vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechenden Präventivmaßnahmen zu erwägen.

Während der Behandlung sollen diese Patienten nach Möglichkeit auf invasive Zahnbehandlungen verzichten. Bei Patienten, die während der Bisphosphonat­therapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann ein zahnmedizinischer Eingriff zu einer Verschlimmerung führen. Für Patienten, die dringend einer Zahnbehandlung bedürfen, stehen keine Daten zur Verfügung, aus denen hervorgeht, ob der Abbruch der Bisphosphonat­behandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindert.

Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehan­dlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeu­tischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In den klinischen Studien wurden jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln festgestellt. In der Phase-III-Osteoporose-Studie mit Mononatriumri­sedronat in einer täglichen Dosierung haben 33 % bzw.

45 % der Patienten über die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. NSAID berichtet. In der Phase-III-Studie an postmenopausalen Frauen mit wöchentlicher Dosierung haben 57 % bzw. 40 % der Patientinnen über die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. NSAID berichtet. Bei Patientinnen, die mit Mononatriumri­sedronat behandelt wurden und regelmäßig Acetylsalicylsäure bzw. NSAID anwendeten (an mindestens drei Tagen in der Woche), traten Nebenwirkungen im oberen Gastrointesti­naltrakt in etwa derselben Häufigkeit auf wie bei Kontrollpatien­tinnen.

Bei Bedarf kann Mononatriumri­sedronat gleichzeitig mit einer Östrogensubsti­tution (nur bei weiblichen Patienten) gegeben werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit polyvalenten Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Eisen, Aluminium) beeinträchtigt die Absorption von Risedronat (siehe Abschnitt 4.4).

Mononatriumri­sedronat wird nicht systemisch metabolisiert, induziert keine Cytochrom-P450-Enzyme und besitzt eine geringe Proteinbindung.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Mononatriumri­sedronat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Mononatriumri­sedronat in die Muttermilch übergeht.

Mononatriumri­sedronat darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Mononatriumri­sedronat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Mononatriumri­sedronat wurde in klinischen Phase-III-Studien an mehr als 15.000 Patienten untersucht. Die Mehrzahl der in den klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer ausgeprägt und erforderte in der Regel keinen Abbruch der Therapie.

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Phase-III-Studien an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose mit einer bis zu 36-monatigen Behandlungsdauer mit Mononatriumri­sedronat 5 mg/Tag (n = 5020) oder Placebo (n = 5048) berichtet wurden und möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit Mononatriumri­sedronat stehen. Dabei wurden folgende Definitionen zu Grunde gelegt (Inzidenz im Vergleich zu Placebo in Klammern):

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen (1,8 % vs. 1,4 %)

Augenerkrankungen Gelegentlich: Iritis*

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Obstipation (5,0 % vs. 4,8 %), Dyspepsie (4,5 % vs. 4,1 %), Übelkeit (4,3 % vs. 4,0 %), Bauchschmerzen (3,5 % vs. 3,3 %), Diarrhoe (3,0 % vs. 2,7 %)

Gelegentlich: Gastritis (0,9 % vs. 0,7 %), Ösophagitis (0,9 % vs. 0,9 %), Dysphagie (0,4 % vs. 0,2 %), Duodenitis (0,2 % vs. 0,1 %), Ösophagusgeschwür (0,2 % vs. 0,2 %)

Selten: Glossitis (< 0,1 % vs. 0,1 %), Ösophagus-Stenose (< 0,1 % vs. 0,0 %)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Muskuloskeletale Schmerzen (2,1 % vs. 1,9 %)

Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten):

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Untersuchungen

Selten: Ergebnisse der Leberfunktionstests außerhalb des Normbereichs

Keine relevanten Inzidenzen aus Phase-III-Studien über Osteoporose; Häufigkeitsangaben basierend auf Nebenwirkungen/La­bor-/Rechallenge-Befunden aus früheren klinischen Studien.

In einer einjährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie zum Vergleich von Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich (n = 480) und Mononatriumri­sedronat 35 mg wöchentlich (n = 485) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose waren die Sicherheits- und Verträglichke­itsprofile insgesamt ähnlich. Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen, die nach Meinung der Prüfärzte möglicherweise oder wahrscheinlich mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehen, wurden berichtet (Inzidenz in der Gruppe mit Risedronat 35 mg häufiger als in der Gruppe mit Risedronat 5 mg): Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts (1,6 % vs. 1,0 %) sowie Schmerzen (1,2 % zu 0,8 %).

In einer zweijährigen Studie an Männern mit Osteoporose waren das Sicherheits- und Verträglichke­itsprofil der Verum-Gruppe und der Placebo-Gruppe insgesamt ähnlich. Es wurden dieselben Nebenwirkungen festgestellt wie bereits bei weiblichen Patienten.

Laborergebnisse

Bei einigen Patienten wurde eine frühe, vorübergehende, asymptomatische und leichte Abnahme des SerumCalciums und Serum-Phosphats beobachtet.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit entweder sehr selten oder nicht bekannt [Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar]):

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Iritis, Uveitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate).

Nicht bekannt: Osteonekrose des Kiefers

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Nicht bekannt: Hypersensitivität und Hautreaktionen, einschließlich Angioödem, generalisiertem Exanthem, Urtikaria, bullösen Hautreaktionen und leukozytoklastische Vaskulitis, einige davon schwer, darunter Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.

Haarausfall.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Schwere Lebererkrankungen. In den meisten der berichteten Fälle wurden die Patienten auch mit anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Für die Behandlung einer Überdosierung von Mononatriumri­sedronat stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung.

Nach einer erheblichen Überdosierung ist eine Abnahme des Serum-Calciums zu erwarten. Bei einigen dieser Patienten können auch Anzeichen und Symptome einer Hypocalcämie auftreten.

Zur Bindung des Risedronats und zur Verminderung der Absorption von Mononatriumri­sedronat sollten Milch oder Antazida, die Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, verabreicht werden. Bei einer erheblichen Überdosierung sollte eine Magenspülung erwogen werden, um nicht aufgenommenes Mononatriumri­sedronat zu entfernen.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Bisphosphonate ATC-Code: M05 BA07

Wirkmechanismus

Mononatriumri­sedronat ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, das an Knochen-Hydroxylapatit bindet und die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption hemmt. Der Knochenumbau wird vermindert, während die Osteoblastenak­tivität und die Knochenminera­lisation erhalten bleiben.

Pharmakodynamische Wirkungen

In präklinischen Studien zeigte Mononatriumri­sedronat eine starke antiosteoklastäre und antiresorptive Aktivität und eine dosisabhängige Erhöhung der Knochenmasse und der biomechanischen Skelettfestigkeit. Die Aktivität von Mononatriumri­sedronat wurde durch Messung von biochemischen Markern des Knochenumbaus im Rahmen von pharmakodynamischen und klinischen Studien bestätigt. In Studien an postmenopausalen Frauen wurde innerhalb eines Monats eine Senkung der biochemischen Marker des Knochenumbaus beobachtet, die ihren Spitzenwert nach 3 bis 6 Monaten erreichte. Die Senkung der biochemischen Marker für den Knochenumbau waren bei Risedronat 35 mg einmal wöchentlich und Risedronat 5 mg täglich über einen Zeitraum von 12 Monaten ähnlich.

In einer Studie an Männern mit Osteoporose wurde eine Senkung der biochemischen Marker für den Knochenumbau erstmals nach einer Therapiedauer von 3 Monaten beobachtet; diese Senkung ließ sich auch nach 24 Monaten noch feststellen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Im Zusammenhang mit postmenopausaler Osteoporose sind zahlreiche Risikofaktoren zu nennen, unter anderem geringe Knochenmasse, niedrige Knochendichte, frühes Eintreten der Menopause, Rauchen in der

Vorgeschichte, Osteoporose in der Familienanamnese. Die klinische Folge einer Osteoporose sind Frakturen. Das Frakturrisiko steigt mit der Anzahl der Risikofaktoren.

In einer einjährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde anhand der Auswirkungen auf die mittlere Änderung der BMD in der Lendenwirbelsäule nachgewiesen, dass Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (n = 485) gleich wirksam wie Risedronat 5 mg täglich (n = 480) ist.

In dem klinischen Programm für Mononatriumri­sedronat bei einmal täglicher Einnahme, an dem Frauen in der frühen und späten Postmenopause mit und ohne Frakturen teilnahmen, wurde die Wirkung von Mononatriumri­sedronat auf das Risiko von Hüft- und Wirbelfrakturen untersucht. Es wurden Tagesdosen von 2,5 mg und 5 mg untersucht, und alle Gruppen, also auch die Kontrollgruppen, erhielten Calcium und Vitamin D (bei niedrigen Werten zu Beginn der Studie). Das absolute und relative Risiko für neue Wirbel-oder Hüftfrakturen wurde mithilfe einer Analyse des Zeitraums bis zum ersten Frakturereignis ermittelt.

Bei Frauen mit mindestens 2 Wirbelbrüchen bzw. mit mindestens 1 Wirbelbruch lag die relative Risikoreduktion bei 49 % bzw. 41 % (die Inzidenz neuer Wirbelfrakturen war 18,1 % bzw. 11,3 % in der Mononatriumri­sedronat-Gruppe gegenüber 29,0 % bzw. 16,3 % in der Placebo-Gruppe). Der Behandlungseffekt war schon nach dem ersten Behandlungsjahr sichtbar. Auch Frauen mit multiplen Frakturen zu Studienbeginn konnten von dem Arzneimittel profitieren. Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich verminderte außerdem die jährliche Abnahme der Körpergröße im Vergleich zur Kontrollgruppe.

– In der Untergruppe der Patientinnen mit einem BMD-T-Score des Schenkelhalses von < –2,5 SD (NHANES III) und mindestens einer vertebralen Fraktur zu Beginn der Studie senkte die Verabreichung von Mononatriumri­sedronat über einen Zeitraum von 3 Jahren das Risiko für eine Hüftfraktur um 46 % im Vergleich zur Kontrollgruppe (die Inzidenz von Hüftfrakturen in den kombinierten Gruppen mit Mononatriumri­sedronat 2,5 mg und 5 mg lag bei 3,8 %, in der Placebo-Gruppe bei 7,4 %).

– Die Daten lassen darauf schließen, dass bei sehr alten Patienten (> 80 Jahre) ein geringerer Schutz zu erwarten ist. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass nicht mit dem Skelett zusammenhängende Faktoren für Hüftfrakturen mit zunehmendem Alter an Bedeutung gewinnen. In diesen Studien zeigten die als sekundärer Endpunkt analysierten Daten eine Senkung des Risikos neuer Wirbelbrüche bei Patientinnen mit niedriger Schenkelhals-BMD ohne Wirbelfraktur sowie bei Patientinnen mit niedriger Schenkelhals-BMD mit oder ohne Wirbelfraktur.

von osteoporosebe­dingten Frakturen der Wirbelsäule bei Frauen mit Osteoporose scheinen diese Daten nicht auf eine schädliche Wirkung auf die Knochenqualität hinzuweisen.

Endoskopische Befunde für eine Reihe von Patientinnen mit mäßigen bis schweren gastrointestinalen Beschwerden in beiden Gruppen (Patientinnen mit Mononatriumri­sedronat-Behandlung sowie Kontrollpatien­tinnen) zeigten keine Hinweise auf behandlungsbedingte Magen-, Duodenal- oder Ösophagusgeschwüre, obwohl in der Mononatriumri­sedronat-Gruppe gelegentlich Duodenitis beobachtet wurde.

Behandlung der Osteoporose bei Männern

In einer zweijährigen doppelblinden, placebokontro­llierten Studie an 284 Patienten (Mononatriumri­sedronat 35 mg, n = 191) wurde die Wirksamkeit von Mononatriumri­sedronat 35 mg einmal wöchentlich bei Männern mit Osteoporose (36 bis 84 Jahre) nachgewiesen. Alle Patienten erhielten zusätzlich Calcium und Vitamin D.

Schon 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Mononatriumri­sedronat wurde eine Erhöhung der BMD beobachtet. Mononatriumri­sedronat 35 mg einmal wöchentlich bewirkte nach 2 Jahren Behandlung im Vergleich zu Placebo eine Erhöhung der BMD in der Lendenwirbelsäule, im Schenkelhals, im Trochanter und in der gesamten Hüfte. Die Antifrakturwir­ksamkeit wurde in dieser Studie nicht belegt.

Die Wirkung von Mononatriumri­sedronat auf die Knochen (BMD-Zunahme und BTM-Abnahme) ist bei Männern und Frauen ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mononatriumri­sedronat wurde in einer über 3 Jahre laufenden klinischen Studie (eine ein Jahr dauernde, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, multizentrische Studie im Parallelgruppen­design, gefolgt von einer zweijährigen, offenen Behandlungsphase) bei Kindern im Alter von 4 bis unter 16 Jahren untersucht, die an milder bis moderater Osteogenesis imperfecta litten. In dieser Studie erhielten Patienten, die 10–30 kg wogen, täglich 2,5 mg Mononatriumri­sedronat und Patienten, die mehr als 30 kg wogen, täglich 5 mg Mononatriumri­sedronat.

Nach Abschluss der einjährigen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase wurde für die Mononatriumri­sedronat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe eine statistisch signifikante Zunahme des BMDs der Lendenwirbelsäule nachgewiesen; allerdings wurde eine gegenüber Placebo erhöhte Anzahl von Patienten mit zumindest 1 neuen morphometrischen (mittels Röntgenuntersuchung nachgewiesenen) Wirbelkörperfraktur in der Mononatriumri­sedronat-Gruppe gefunden. Während der einjährigen Doppelblindphase betrug der Prozentsatz der Patienten, die über klinische Frakturen berichteten, 30,9 % in der Mononatriumri­sedronat-Gruppe und 49,0 % in der Placebogruppe.

Im offenen Studienteil, in dem alle Patienten Mononatriumri­sedronat erhielten (Monat 12 bis Monat 36), wurden klinische Frakturen bei 65,3 % der Patienten, die ursprünglich in die Placebogruppe randomisiert worden waren, sowie bei 52,9 % der Patienten, die ursprünglich in die Mononatriumri­sedronat-Gruppe randomisiert worden waren, berichtet. Insgesamt stützen die Ergebnisse eine Anwendung von Mononatriumri­sedronat bei pädiatrischen Patienten mit milder bis moderater Osteogenesis imperfecta nicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Absorption nach oraler Gabe erfolgt relativ rasch (tmax ~1 Stunde) und ist über den untersuchten Dosisbereich unabhängig von der Dosis (Studie mit Einmaldosierung: 2,5 mg bis 30 mg; Studien mit Mehrfachdosierung: 2,5 mg bis 5 mg täglich bzw. bis zu 50 mg wöchentlich). Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt 0,63 %; dieser Wert nimmt ab, wenn Mononatriumri­sedronat zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wird. Die Bioverfügbarkeit war bei Männern und Frauen ähnlich.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady state beträgt beim Menschen 6,3 l/kg.

Die Plasmaprotein­bindung liegt bei etwa 24 %.

Biotransformation

Es gibt keinen Hinweis auf eine systemische Metabolisierung von Mononatriumri­sedronat.

Elimination

Etwa die Hälfte der absorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, bei intravenöser Gabe werden 85 % nach 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 105 ml/min und die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/min, wobei der Unterschied wahrscheinlich einer Clearance aufgrund der Adsorption an die Knochen zuzuschreiben ist. Die renale Clearance ist nicht konzentration­sabhängig, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen renaler Clearance und Kreatinin-Clearance. Nicht absorbiertes Mononatriumri­sedronat wird unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe zeigt das Konzentrations-Zeit-Profil drei Eliminationsphasen mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig.

Patienten, die Acetylsalicyl­säure/NSAID einnehmen

Bei Patienten, die mit Mononatriumri­sedronat behandelt wurden und regelmäßig (an mindestens drei Tagen in der Woche) Acetylsalicylsäure bzw. NSAID einnahmen, traten Nebenwirkungen im oberen Gastrointesti­naltrakt in etwa derselben Häufigkeit auf wie bei Kontrollpatienten (siehe Abschnitt 4.5).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In toxikologischen Studien an Ratten und Hunden wurde eine dosisabhängige Hepatotoxizität von Mononatriumri­sedronat festgestellt, primär in Form von Enyzmerhöhungen, die bei Ratten mit histologischen Veränderungen einhergingen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt. Nach Expositionen, die über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen, trat testikuläre Toxizität bei Ratten und Hunden auf. Bei Nagern wurden häufig dosisabhängige Fälle von Reizungen der oberen Atemwege festgestellt. Ähnliche Effekte wurden auch schon bei anderen Bisphosphonaten beobachtet. In Langzeitstudien an Nagern wurden auch Beeinträchtigungen der unteren Atemwege beobachtet, wobei die klinische Signifikanz dieser Erkenntnisse unklar ist. In Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Expositionen nahe der klinischen Exposition wurden Ossifikationsverände­rungen am Sternum und/oder Schädel von Feten behandelter Ratten beobachtet, außerdem Hypocalcämie und Mortalität bei trächtigen Weibchen, die ihren Wurf austrugen. Eine Dosis von 3,2 mg/kg/Tag (Ratte) bzw.

10 mg/kg/Tag (Kaninchen) zeigte keinen Hinweis auf Teratogenität, wobei jedoch nur für wenige Kaninchen entsprechende Daten zur Verfügung stehen. Eine Untersuchung höherer Dosen war aufgrund der maternalen Toxizität nicht möglich. Studien zur Genotoxizität und Kanzerogenität zeigten keine besonderen Risiken für Menschen.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Undurchsichtige Blisterpackung aus PVC/PE/PVDC/A­luminium in einem Karton.

Packungsgrößen: 4 und 12 Filmtabletten

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200,

3526 KV Utrecht,

Niederlande

8.  zulassungsnummer

79483.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. November 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. August 2013

10.    stand der information

05/2022