Rituzena (vorher Tuxella) - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rituzena 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.  QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Rituximab.

Jeder Milliliter des Konzentrats enthält 10 mg Rituximab.

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper ( glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus humanem

Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen. Der Antik aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt, einschließlich spezifischer Virusinaktivierung und -entfernung.

und durch Affinitäts- und

Schritte zur

nsch), ein e variablen in einer Zellkultur

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Klare, farblose Flüssigkeit.

Rituzena wird bei

3. DARREICHUNGSFORM

4. KLINISCHE ANGAB

en für die folgenden Anwendungsgebiete angewendet:

HL)

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslö

4.1 Anwendungsge­bi

Rituzena follik

Non-Hodgkin

ombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit ymphom im Stadium III-IV angezeigt.

a ist als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im m III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen n oder neuerlichen Rückfall haben.

Rituzena ist für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP(Cyclophos­phamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie angezeigt.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Rituzena ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten und von Patienten mit rezidivierender/re­fraktärer chronischer lymphatischer Leukämie

angezeigt. Für Patienten, die bereits mit monoklonalen Antikörpern einschließlich Rituzena behandelt wurden oder für Patienten, die refraktär auf eine vorherige Behandlung mit Rituzena in Kombination mit Chemotherapie sind, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis

Rituzena in Kombination mit Glucocorticoiden wird angewendet zur Induktion einer Remission bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (Wegenersche Granulomatose) (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA).

4.2 dosierung und art der anwendung

Infusionen von Rituzena sollen nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Vor jeder Anwendung von Rituzena sollte immer eine Prämedikation mit einem

Analgetikum/An­tipyretikum (z. B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Rituzena nicht in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie verabreicht wird, die ei

orticoid enthält.

Bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (We Polyangiitis wird empfohlen, vor der ersten Infusion vo einen Zeitraum von 1 bis 3 Tagen in einer Dosierung v

ranulomatose) und mikroskopischer

tuzena, Methylprednisolon intravenös über 000 mg pro Tag zu verabreichen (die letzte

Dosis Methylprednisolon kann am selben Tag wie die erste Infusion von Rituzena verabreicht werden).

Danach soll während und nach der Behand

Rituzena orales Prednison 1 mg/kg/Tag

verabreicht werden (nicht mehr als 80 mg/Tag; je nach klinischer Notwendigkeit so schnell wie möglich ausschleichen).

Dosierung

Non-Hodgkin-Lymphom

mphom

Kombinationsthe­rapie

Für eine Induktionstherapie mit Rituzena in Kombination mit einer Chemotherapie beträgt die empfohlene Dosierung von Rituzena 375 mg/m2 Körperoberfläche pro Zyklus über bis zu acht Zyklen

für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit ezidivierenden/re­fraktären follikulären NHL.

a soll am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der intravenösen Gabe der

Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.

r

Monotherapie

Rezidivierendes/re­fraktäres follikuläres Lymphom

Für eine Induktionstherapie mit Rituzena als Monotherapie beträgt die empfohlene Dosierung für erwachsene Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben, 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen.

Für Patienten mit einem rezidivierenden/re­fraktären follikulären Lymphom, die auf eine vorangegangene Behandlung mit Rituzena als Monotherapie angesprochen haben, beträgt die empfohlene Dosierung von Rituzena als Monotherapie bei Wiederaufnahme der Behandlung

375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Rituzena sollte in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 eines jeden Chemotherapie­zyklus, über acht Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituzena bei der Behandlung des diffusen großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms wurde nicht in Kombination mit andere Chemotherapien untersucht.

Dosisanpassung während der Behandlung

iner tionen

Eine Dosisreduktion von Rituzena wird nicht empfohlen. Wenn Rituzena in Kombinat Chemotherapie angewendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosi angewendet werden.

Chronische lymphatische Leukämie

Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu vermindern, wird Patie vor Behandlungsbeginn eine Prophylaxe mit einer adäquaten Hyd Urikostatika empfohlen. Bei Patienten mit einer CLL, die eine aufweisen, wird die intravenöse Gabe von 100 mg Predniso Rituzena empfohlen, um die Häufigkeit und den Schweregr eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu verringern.

n mit einer CLL 48 Stunden on sowie die Gabe von zytenzahl von > 25 × 109/l lon kurz vor der Infusion von Infusionsreaktionen und/oder

Die empfohlene Dosierung von Rituzena in Kom

vorbehandelte als auch für rezidivierende/re verabreicht am Tag 0 des ersten Chemothe Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 sechs Zyklen. Die Chemotherapie sollte n

Granulomatose mit Polyangiiti;

mit einer Chemotherapie sowohl für nicht nten beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche,

lus, gefolgt von einer Dosierung von 500 mg/m2 chfolgenden Chemotherapiezyklus über insgesamt er Infusion von Rituzena erfolgen.

roskopische Polyangiitis

Patienten, die mit Rituzena behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Die empfohlene Dosierung von Rituzena zur Induktion einer Remissionstherapie von Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als avenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen (insgesamt 4 Infusionen).

Bei Patie

und n

it Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis wird während ehandlung mit Rituzena, wenn erforderlich, eine Prophylaxe gegen Pneumocystis- eumonie empfohlen.

dere Personengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituzena bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die zubereitete Lösung von Rituzena sollte mittels separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht werden und darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolus appliziert werden.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren Nebenwirkungen entwickeln, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Anschließend sind Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms u.a. durch geeignete Labortests sowie im Hinblick auf eine pulmonale Infiltration mit einer Röntgenaufnahme des Thorax zu untersuchen. Bei allen Patienten darf mit der Infusion erst dann erneut begonnen werden, wenn alle Symptome vollständig verschwunden sind und die Laborwerte und Röntgenbefunde wieder im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusi zu Beginn mit nicht mehr als der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwin­digkeit wieder aufgenommen werden. Wenn die gleichen schweren Nebenwirkungen erneut auftreten, ist Entscheidung über einen Abbruch der Behandlung von Fall zu Fall sorgfältig zu treffen.

igkeit

Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (IRR) (siehe Abschnitt 4.8 normalerweise auf eine Reduktion der Infusionsgeschwin­digkeit an. Die Infusions kann bei Besserung der Symptomatik wieder erhöht werden.

Erste Infusion

Die empfohlene initiale Infusionsgeschwin­digkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Infusionen

Alle Anwendungsgebiete

Weitere Infusionen von Rituzena können mi begonnen werden, die im weiteren Verlauf Höchstwert von 400 mg/h gesteigert wer

iner initialen Infusionsgeschwin­digkeit von 100 mg/h änden von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen

4.3 Gegenanzeigen

Gegenanzeigen beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie

Überempfindlichk genannten sonstig

Abschnitt 4.4).

gegen Maus-Proteine oder einen der in Abschnitt 6.1

Aktive, schwe

Patiente

tark geschwächter Immunabwehr.

gen bei rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer

berempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Maus-Proteine oder einen der in Abschnitt 6.1 enannten sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.

Schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse IV) oder schwere, unkontrollierte Herzerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich anderer kardiovaskulärer Erkrankungen).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels in der Patientenakte eindeutig dokumentiert (oder angegeben) werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie (PML)

oll den he

Alle Patienten, die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis Rituximab erhalten, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten. Der Pass enthält für den Patienten wichtige Sicherheitsin­formationen bezüglich eines möglicherweise erhöhten Infektionsrisikos einschließlich PML.

Fälle von PML mit tödlichem Ausgang wurden sehr selten nach der Anwendung von Rit berichtet. Die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen auf jegliche neu auftretende verschlechternde neurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hin überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine PML besteht, ist die weitere Anwend

Rituximab einzustellen, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Ar

Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine Dysfunktion hinweisen, und falls ja, ob diese Symptome möglicherweise eine Bei entsprechenden klinischen Anzeichen sollte ein Neurologe konsultiert we

L andeuten können.

n.

en einschließlich einer

s auf DNA des JC-Virus, und

Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Unters vorzugsweise Kontrast-verstärkten MRT-Untersuchung, eines Li wiederholte neurologische Kontrollunter­suchungen in Betra

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf L hinweisen, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Wenn der Patient eine PML entwickel werden.

Anwendung von Rituximab dauerhaft eingestellt

Nach Wiederherstellung des Immun ms bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine Stabilisierung oder ein besserer Behandlungserfolg beobachtet. Es bleibt unbekannt, ob durch die frühzeitige Erkennung einer PML und die Beendigung der Behandlung mit Rituximab eine ähnliche Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.

Non-Hodgkin-Ly1

ind chronische lymphatische Leukämie

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Anwendung von Rituximab ist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Es n, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom klinisch nicht von akuten pfindlichkeit­sreaktionen unterscheiden lässt.

iese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom, anaphylaktische eaktionen und Überempfindlichke­itsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben.

Schwere infusionsbedingte Reaktionen mit tödlichem Ausgang wurden während der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von Rituximab berichtet. Diese traten zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von Rituximab auf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale Ereignisse und schlossen in manchen Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und andere Symptome (siehe Abschnitt 4.8).

Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufig von Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms, wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen, erhöhten Laktatdehydro­genase(LDH)-Werten, assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbar sind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten, die ein schweres Zytokin-Freisetzungs-Syndrom entwickeln, muss die Infusion sofort unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von einer Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht wer das Tumorlysesyndrom und die pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen wor sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung vo selten zu einem erneuten Auftreten eines schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndrom

ellen

Patienten mit einer hohen Tumorlast oder einer hohen Zahl von zirkulierenden m

(> 25 × 109/1), wie z. B. Patienten mit CLL, für die möglicherweise ein hö] schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms besteht, sollen nur mit besonde

o eines besonders orsicht behandelt berwacht werden.

werden. Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr eng Während der ersten Infusion soll bei diesen Patienten eine vermin erwogen oder die Dosierung des ersten Behandlungszyklus auf werden. Sofern die Lymphozytenzahl weiterhin > 25 × 109/l ist, g Behandlungszyklen.

Infusionsgeschwin­digkeit uf zwei Tage verabreicht etzteres auch für alle weiteren

u infusionsbe­dingten Nebenwirkungen etzungs-Syndroms, begleitet von Hypotonie hnitt 4.8. Üblicherweise sind diese

Bei 77 % der mit Rituximab behandelten Patiente jeglicher Art gekommen (einschließlich des Zyto und Bronchospasmus, bei 10 % der Patiente tuximab und Verabreichung eines Antipyretikums kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser Glucocorticoiden erforderlich werden. Siehe auch

Symptome nach Unterbrechung der In und Antihistaminikums reversibel. Gele Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom wie oben beschrieben, bezüglich schwerer Nebenwirkungen.

Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichke­itsreaktionen bei Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-FreisetzungsSyndrom treten echte Überempfindlichke­itsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von Rituximab sollen Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichke­itsreaktionen, wie z. B. Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide, für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines ZytokinFreisetzungs-Syndroms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer Über dlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden als

solch iner Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.

inigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden: Myokardinfarkt, hofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie.

Da es während der Anwendung von Rituximab zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Infusion von Rituximab in Erwägung gezogen werden.

Herzerkrankungen

Bei mit Rituximab behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden.

Hämatologische Toxizitäten

Obwohl Rituximab als Monotherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten < 1,5 × 109/l und/oder einer Zahl der Thrombozyten < 75 × 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. Rituximab wurde bei 21 Patienten, die einer autologen

Knochenmarktran­splantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziert wurde.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbilds, einschließlich der Neutrophilen- und Thrombozytenzahl, sollten während der Behandlung mit Rituximab durchgeführt werden.

Infektionen

Während der Behandlung mit Rituximab können schwerwiegende Infektionen, einschließ Todesfälle, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Rituximab darf Patienten nicht verabreicht we denen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische siehe Abschnitt 4.3) vorliegt.

ektionen,

Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Rituximab an Patienten gebot oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grundkrank Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe Abschnitt 4.8).

ivierende , die das

Bei Patienten, die Rituximab erhielten, wurden Fälle einer Hepatit einschließlich fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang. In d Patienten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Es liegen begre zur Behandlung von Patienten mit rezidivierender/re­fraktärer CL Behandlung mit Rituximab auch den Ausgang einer primären He

eaktivierung berichtet,

isten Fällen erhielten diese

formationen aus einer Studie vor, die vermuten lassen, dass die titis-B-Infektion verschlechtern

kann. Bei allen Patienten soll vor Beginn der Be Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden.

HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß l

ergänzt werden. Patienten mit aktiver H werden. Patienten mit einer positiven He vor Behandlungsbeginn einen Speziali medizinischen Standards überwach verhindern.

ng mit Rituximab eine Testung auf das ollte mindestens den HBsAg-Status und den pfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern

rkrankung dürfen nicht mit Rituximab behandelt

-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen eleitet werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu

Seit Markteinführung wurde sehr selten über Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalo­pathie (PML) im Zusammenh mit der Anwendung von Rituximab in den Indikationen NHL und CLL berichtet (siehe A 4.8). Die Mehrzahl der Patienten erhielt Rituximab in Kombination mit einer Chemother als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Rituximab bei Patienten mit NHL und CLL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, können eine Impfung mit inaktiven Impfstoffen erhalten. Jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte Inmpfstoffe reduziert sein. In einer nicht randomisierten Studie hatten Patienten mit rezidivierendem iedriggradigem NHL, die eine Rituximab-Monotherapie erhielten, im Vergleich zu einer gesunden nbehandelten Kontrollgruppe eine niedrigere Ansprechrate auf eine Impfung mit dem Recall-Antigen

Tetanus (16 % gegenüber 81 %) und dem Neoantigen Keyhole Limpet Hämocyanin (KLH) (4 % gegenüber 76 %; bewertet wurde ein über 2-facher Anstieg des Antikörpertiters). Bei Patienten mit CLL sind in Anbetracht der Ähnlichkeit der Erkrankungen ähnliche Ergebnisse zu erwarten.

Allerdings wurde dies nicht in klinischen Studien untersucht.

Die mittleren Antikörpertiter gegen eine Reihe von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Behandlungsbeginn über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Rituximab stabil.

Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit Rituximab vermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.

Rheumatoide Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis

Methotrexat(MTX)-naive Patienten mit rheumatoider Arthritis

Die Anwendung von Rituximab bei Methotrexat(MTX)-naiven Patienten wird nicht empfohlen, da kein positives Nutzen-Risikoverhältnis festgestellt werden konnte.

Infusionsbedingte Reaktionen

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Rituximab und infusions

Reaktionen (IRR), die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderer chemische zusammenhängen können. Vor jeder Infusion von Rituximab sollte immer eine Prä einem Analgetikum/An­tipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden.

Häufigkeit und den Schweregrad von IRR zu verringern, sollte bei rheumatoider eine Prämedikation mit Glucocorticoiden verabreicht werden (siehe Absc

n mit die is ebenfalls

und 4.8).

Schwere IRR mit tödlichem Ausgang sind nach der Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet worden. Die meisten infusionsbedingten Reaktionen, die bei rheumatoider Arthritis in klinischen Studien berichtet wurden, waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die häufigsten Symptome waren allergische Reaktionen, die sich als Kopfschmerzen, Juckreiz, Hustenreiz, Rötung, Ausschlag, Urtikaria, Hypertonie und Fieber äußerten. D il an Patienten, bei denen sich Infusionsreaktionen zeigten, war im Allgemeinen nach n Infusion eines jeden

Behandlungszyklus höher als nach der zweiten Infu

Reaktionen nahm mit weiteren Behandlungszykle Reaktionen waren im Allgemeinen nach Unterbre

Häufigkeit infusionsbedingter e Abschnitt 4.8). Die berichteten

Verlangsamung der Infusionsgeschwindi Antihistaminikums reversibel. Gelegentl Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren

vorbestehenden kardialen Erkranku kardiopulmonale Nebenwirkungen Schweregrad der IRR und der notw

chung der Infusion von Rituximab oder d Verabreichung eines Antipyretikums und die Gabe von Sauerstoff, intravenöser

Glucocorticoiden erforderlich werden. Patienten mit d Patienten, bei denen in der Vorgeschichte

treten sind, müssen engmaschig überwacht werden. Je nach digen Maßnahmen muss die Anwendung von Rituximab

vorübergehend oder dauerhaft eingestellt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der S die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwin­digkeit um

50 % (z. B. von auf 50 mg/h) weiter verabreicht werden.

Arzneimittel zur dlung von Überempfindlichke­itsreaktionen, z. B. Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide, sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es während der Anw ng von Rituximab zu einer allergischen Reaktion kommt.

eine Daten zur Sicherheit von Rituximab bei Patienten mit mäßiger Herzinsuffizienz asse III) oder schweren, unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen vor. Bei Patienten, uximab behandelt worden waren, wurde das Auftreten vorbestehender ischämisch kardialer

Erkrankungen symptomatisch. Es wurden z. B. Angina pectoris sowie Vorhofflimmern und -flattern beobachtet. Deshalb sollte bei Patienten mit einer bekannten kardialen Vorgeschichte und bei Patienten, bei denen in der Vorgeschichte kardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind, vor der Behandlung mit Rituximab das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen durch Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Diese Patienten sollten während der Anwendung von Rituximab engmaschig überwacht werden. Da es während der Infusion von Rituximab zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Infusion von Rituximab in Erwägung gezogen werden.

IRR bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis waren

vergleichbar zu den in klinischen Studien beobachteten Reaktionen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (siehe Abschnitt 4.8 ).

Herzerkrankungen

Bei mit Rituximab behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen engmaschig überwacht werden (siehe oben, Infusionsbedingte Reaktionen).

Infektionen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Rituximab und der Tatsache, dass B-Zellen eine wichtige Roll bei der Erhaltung der Immunantwort spielen, haben Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Infektionen nach einer Behandlung mit Rituximab (siehe Abschnitt 5.1). Während der Behandlung mit Rituximab können schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfä (siehe Abschnitt 4.8). Rituximab darf Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, si

Abschnitt 4.3) oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z. B. bei star oder CD8-Zellzahl). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Rituximab an P die rezidivierende oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an

er CD4-n geboten, rankheiten

leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen, z. B. bei Hypo Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, den Immunglobulin­spiegel vor der Einl mit Rituximab zu bestimmen.

globulinämie (siehe einer Behandlung

Bei Patienten, die von Anzeichen oder Symptomen einer Infektion im Anschluss an eine Behandlung mit Rituximab berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten entsprechend behandelt werden. Vor einem weiteren Behandlungszyklus mit Rituximab sind die Patienten erneut auf ein potenzielles Infektionsrisiko zu untersuchen.

In sehr seltenen Fällen wurde von tödlich verlau

Leukoenzephalo­pathie (PML) nach der Anw Arthritis und von Autoimmunerkranku und Vaskulitis, berichtet.

gressiver multifokaler

Rituximab zur Behandlung der rheumatoiden ließlich systemischem Lupus Erythematodes (SLE)

Hepatitis-B-Infektionen

Bei Patienten mit rheumatoider Art , Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die Rituximab erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang.

beinhalten un

Patienten mi

Bei allen Patiente

Virus (HBV) durc

mit einer positiv

eginn der Behandlung mit Rituximab eine Testung auf das Hepatitis-B-erden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status mäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden.

tiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Rituximab behandelt werden. Patienten

Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor Behandlun ginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen schen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu rn.

Späte Neutropenie

Vor jedem Zyklus mit Rituximab sowie in regelmäßigen Abständen bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung und bei Anzeichen und Symptomen einer Infektion ist eine Bestimmung der Anzahl der Neutrophilen im Blut durchzuführen (siehe Abschnitt 4.8).

Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit Rituximab vermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.

Immunisierung

Der Arzt sollte den Impfstatus von Patienten überprüfen und die gültigen Impfempfehlungen für Schutzimpfungen vor der Behandlung mit Rituximab beachten. Die Impfung sollte mindestens vier Wochen vor der ersten Anwendung von Rituximab abgeschlossen sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen nach einer Therapie mit Rituximab wurde nicht untersucht. Deshalb wird eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Rituximab oder bei verringerten peripheren B-Zell-Werten nicht empfohlen.

Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, können eine Impfung mit inaktivierten Impfstoffen erhalten. Jedoch kann die Ansprechrate auf inaktivierte Impfstoffe reduziert sein. In einer randomisierten Studie hatten Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Rituximab un behandelt worden waren, und Patienten, die nur Methotrexat erhalten hatten, 6 Monate nach

Behandlung mit Rituximab vergleichbare Ansprechraten bei einer Impfung mit dem Reca Tetanus (39 % gegenüber 42 %), reduzierte Raten beim Pneumokokken-Polysacchari (43 % gegenüber 82 %, gegen mindestens 2 Serotypen von Pneumokokken-Antikö Neoantigen KHL (47 % gegenüber 93 %). Sollte während der Behandlung mit Ri Impfung mit inaktiven Impfstoffen notwendig werden, sollte diese mindestens 4 nächsten Zyklus mit Rituximab abgeschlossen sein.

ff

d dem eine vor dem

Die Erfahrung bei rheumatoider Arthritis über einen Zeitraum von 1 Jahr zeigte, dass nach wiederholter Behandlung mit Rituximab der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und dem Tetanus-Toxin im Allgemeinen ähnlich war wie zu Beginn der Behandlung mit Rituximab.

atoider Arthritis tirheumatischen Behandlungen als die in eumatoider Arthritis angegebenen, wird

Gleichzeitige/se­quenzielle Anwendung anderer D Die gleichzeitige Anwendung von Rituximab mi den Abschnitten Anwendungsgebiete und Dosier nicht empfohlen.

Es liegen begrenzte Daten aus klinischen anderer DMARDs (einschließlich TN Rituximab vollständig zu beurteilen (

vor, um die Sicherheit der sequenziellen Anwendung ern und anderen Biologika) nach der Anwendung von Abschnitt 4.5). Die verfügbaren Daten zeigen, dass der

Anteil klinisch relevanter Infektionen unverändert ist, wenn diese Therapien bei Patienten angewendet werden, die zuvor mit Rituximab behandelt worden sind. Wenn im Anschluss an eine Behandlung mit Rituximab Biologika und/oder DMARDs angewendet werden, sind die Patienten jedoch engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen.

Malignome Immunmod begrenzten (siehe A hinzu ausge

rzneimittel können das Risiko von Malignomen erhöhen. Aufgrund der g mit Rituximab bei der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis itt 4.8) scheinen die gegenwärtigen Daten nicht auf ein erhöhtes Risiko von Malignomen doch kann derzeit ein mögliches Risiko zur Entwicklung von soliden Tumoren nicht sen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Rituximab und anderen Arzneimitteln vor.

Bei Patienten mit CLL scheint die gleichzeitige Gabe von Rituximab keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fludarabin und Cyclophosphamid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und Cyclophosphamid keine sichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Rituximab.

Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichke­itsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

283 Patienten mit rheumatoider Arthritis erhielten nach der Behandlung mit Rituximab eine

nachfolgende Therapie mit einem biologischen DMARD. Bei diesen Patienten betrug die Rate klinisch relevanter Infektionen während der Behandlung mit Rituximab 6,01 pro 100 Patientenjahre, gegenüber 4,97 pro 100 Patientenjahre nach der Behandlung mit dem biologischen DMARD.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen

Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion müs auen im

gebärfähigen Alter während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit Rituximab wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.

Schwangerschaft

Immunglobuline der Klasse G können die Plazentaschranke passiere

Die B-Zell-Werte bei neugeborenen Menschen nach der Anwendung von Rituximab bei der Mutter sind im Rahmen klinischer Studien nicht untersucht worden. Es l n keine hinreichenden und gut nigen Kindern, deren Mütter doch über eine vorübergehende e wurden auch in

kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vo während der Schwangerschaft Rituximab ausgesetzt war B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnl tierexperimentellen Studien beobachtet

. Aus diesen Gründen sollte Rituximab mögliche Nutzen das potenzielle Risiko

nur dann bei Schwangeren angewendet werden überwiegt.

Stillzeit

Fertilität

A

4.7

Es ist nicht bekannt, ob Rituximab Milch übertreten und Rituximab in während und weitere 12

Tierexperimentel

Reproduktion

die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die r Milch säugender Affen nachgewiesen wurde, sollten Frauen der Behandlung mit Rituximab nicht stillen.

igten keine schädlichen Auswirkungen von Rituximab auf die

gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

en keine Studien zu den Auswirkungen von Rituximab auf die Verkehrstüchtigkeit und die keit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obgleich die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten Nebenwirkungen erwarten lassen, dass Rituximab keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils (Non-Hodgkin-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie)

Das Gesamtsicherhe­itsprofil von Rituximab beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen

lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit Rituximab als Monotherapie (in Form einer Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt.

Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die Rituximab erhielten, IRR, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von Rituximab weniger als 1 %.

erung sowie

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefäh 30–55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30–50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen ware

IRR (einschließlich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe Ab Infektionen, siehe Abschnitt 4.4. Kardiovas­kuläre Ereignisse, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatiti PML ein (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von Rituximab als Mo mit Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefasst. die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), (> 1/10.000, < 1/1.000) sehr selten (< 1/10.000) und nic verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

eutikum oder in Kombination

jeder Häufigkeitsgruppe werden. Die Häufigkeiten sind wie folgt

h (> 1/1.000, < 1/100), selten

kannt (Häufigkeit auf Grundlage der

Die Nebenwirkungen, die nur während der wurden und für die daher keine Häufigke bekannt“ gelistet.

chung nach der Markteinführung identifiziert echnet werden konnten, sind unter „nicht

Tabelle 1 Nebenwirkungen, die linischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom Erkrankung

hronischen lymphatischen Leukämie beobachtet wurden, die onotherapie/Er­haltungsthera­pie oder in Kombination mit einer erhielten

oder mit einer Rituximab als Chemotherapi

Systemorgankla sse	S ehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen unM parasitäre E rkrankunge^^	Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, +Bronchitis	Sepsis, ■Pneumonie, ■febrile Infektion, +Herpes zoster, ■Infektion des Respirationstrakts, Pilzinfektionen, Infektionen unbekannter Genese, +akute Bronchitis, ■Sinusitis, Hepatitis B1		Schwerwiege nde Virusinfektio n2, Pneumocystis jirovecii	PML
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie, Leukopenie, ■febrile Neutropenie, +Thrombozyto penie	Anämie, ■Panzytopenie, ■Granulozytopenie	Gerinnungsstörun gen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopath ie		V orübergehender Anstieg der IgM-Serumspiegel3	Späte Neutropenie3

Systemorgankla sse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems	Infusionsbedi ngte Reaktionen, Angioödem	Überempfmdlichk eit		Anaphylaxie	Tumorlysesyndro m, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom4, Serumkrankheit	Infusionsbedi ngte akute reversible Thrombozyto penie4
Stoffwechsel-und Ernährungsstörun­gen		Hyperglykämie, Gewichtsverlust, peripheres Ödem, Gesichtsödem, erhöhte LDH-Werte, Hypokalzämie				c
Psychiatrische Erkrankungen			Depression, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems		Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angstgefühle	Störung der Geschmacksempf indung		Periphere Neuropathie, Gesichtsnerven lä hmung5 –	Neu 'opathie, ►Verlust anderer Sinne5
Augenerkrankungen		Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis			S hw erer S hverlust5
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Tinnitus, Ohrenschmerzen		A		Gehörverlust5
Herz erkrankung en		+Myokardinfarkt4 und 6, Arrhythmie, +V orhofflimmern, Tachykardie, +Herzerkrankung	+linksventrikuläre s Versagen, +supraventrik uläi e Tachykardie, +ventrik rlä e Tachykar ie +Angina, Myokardischämi e, Bradykardie	schwere Henle rkranku ngen4 nd 6	Herzinsuffizienz4 und 6
Gefäßerkrankun gen		Hypertonie,^^k or­thostatisc he Hypoton' e, Hypotonie			Vaskulitis (vorwiegend kutan), leukozytoklastisc he Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Bronchospasmus4, A temwegserkrank ung, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, vermehrtes Husten, Rhinitis	Asthma, Bronchiolitis obliterans, Lungenerkrankun g, Hypoxie	Interstitielle Lungenerkrankung7	Respiratorische Insuffizienz4	Lungeninfiltra te
Erkrankungen des Gastro'nt. sti. alt rakts	Übelkeit	Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmer zen, Dysphagie, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung	Vergrößerung des Abdomens		Magen-Darm-Perforation7
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge we­bes	Pruritus, Exanthem, +Alopezie	Urtikaria, Schwitzen, Nachtschweiß, +Hauterkrankunge n			Schwere bullöse Hautreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse LyellSyndrom) 7

Systemorgankla sse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkran kun­gen		Hypertonie, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen , Nackenschmerzen , Schmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege					Nierenversagen4
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort	Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Kopfschmerz en	Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältung serschei nungen, +Fatigue, +Frösteln, +Multiorganver­sag en4	Schmerzen an der Infusionsstelle
Untersuchungen	Verminderte IgG-Serumspiegel

Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schwere schwerwiegend) berücksichtigt, außer bei den mit „+“ gekennzeichne­ten Neben

ngen. Bei diesen basiert der Common Toxicity

die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schwerwiegenden Reaktionen Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, d

ist gelistet

1einschließlich Reaktivierung und primären Infektionen, die Häufi

rezidivierender/re­fraktärer CLL

2Siehe auch unten, Abschnitt „Infektionen“

3siehe auch unten, abschnitt „hämatologische nebenwirkungen“

e beruht auf dem R-FC-Arm bei

Gra

n einer Studie beobachtet wurde,

4Siehe auch unten, Abschnitt „Infusionsbedingte Reaktionen“. Seltene Todesfälle wurden berichtet

5Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der Rituximab-Therapie auf

6Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und waren meistens mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden

7Einschließlich Todesfälle

Die folgenden Ereignisse wurde jedoch ähnlich oder weniger häu Hämatotoxizität, neutropenische

s unerwünschte Ereignisse während klinischer Studien berichtet, als im Rituximab-Behandlungsarm verglichen zum Kontrollarm: ektion, Harnwegsinfek­tionen, sensorische Störung, Fieber.

Beschreibung ausge

:r Nebenwirkungen

Anzeichen und

Studien bei gewöhnli Fieber, Erbrec

ome, die auf eine infusionsbedingte Reaktion hindeuten, wurden in klinischen 0 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, alb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich frost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, elkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, s, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die ome eines Tumorlysesyndroms. Schwere infusionsbedingte Reaktionen (wie Bronchospasmus ypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen et wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible

Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-FreisetzungsSyn­drom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden mit einer geringeren oder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit Rituximab weniger als 1 %.

Infektionen

Rituximab führte bei 70 %-80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.

Lokalisierte Candida-Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit Rituximab berichtet. Schwere Infektionen traten bei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit Rituximab auf. Eine höhere Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschließlich Grad 3 oder 4 Infektionen, wurde während der Erhaltungstherapie mit Rituximab über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungsze­itraums trat keine kumulative

Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit Rituximab andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oder verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten er Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetisch Stammzelltran­splantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind In durch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Vi

Virus (progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie [PML]) oder das Hepatitis-C-Vi

ht

wurden. In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitspro­gression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die Rituximab in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/re­fraktärer CLL betrug die Häufigkeit des Auftretens einer Hepatitis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und primäre Infektion) 2 % bei R-FC gegenüber 0 % bei FC. Bei Patienten mit einem vorbestehenden KaposiSarkom und die Rituximab ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.

Hämatologische Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Rituximab als 4-wöchi lediglich bei wenigen Patienten auf und waren ü und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patiente

erapie traten hämatologische Anomalien cherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 Anämie bei 1,1 % der Patienten und

Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patiente

Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Rituxim

Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Gra Beobachtungsgruppe berichtet. Die und es gab keinen Unterschied zwi

berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen b wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren w. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der

zidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4) en den Behandlungsarmen. In Studien mit Rituximab in

Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien und P enien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der

C

Chemotherapieg

CHOP, 23 % bei R-

bei CVP; 97 % nicht vorbe vorbeha

Rituximab berichtet (Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei enüber 12 % bei FC sowie Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % OP gegenüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC bei

CLL und Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nicht L). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit

pie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und ären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten zidivierender/re­fraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit

ituximab plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der eutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1×109/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1×109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von Rituximab berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehan­dlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber FC 71 %). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/re­fraktären CLL wurde bei 11 % der

Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.

In Studien mit Rituximab wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM-Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM-Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit Rituximab als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotoni

Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden be Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bi Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe Ereignisse wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (einschließlich Vor­ho

Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der Rituximab-Patienten und bei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und -flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Rituximab auf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wi Myokardinfarkt oder vorbestehender respiratorischer oder k wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe

enhang mit der Infusion von nfektion, akutem

ulärer Erkrankung zusammen. Es CHOP-Gruppe in der Inzidenz versagen, Myokarderkran­kung oder

anderer kardialer Ereignisse der Grade 3 und 4, einschließli Manifestation einer Koronararteri­enerkrankung, beobachtet Erkrankungen der

Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehan­dlung der CLL (4 % bei

R-FC, 3 % bei FC), als auch in der Studie bei R-FC, 4 % bei FC).

Neurologische Erkrankunge

Während der Behandlu mit R-CHOP) erli Risikofaktoren, ei

Behandlungsz Unterschied z Gruppe Gesamt

Die Gesamtinzidenz kardialer

der rezidivierenden/re­fraktären CLL (4 %

Respiratorisches System

Fälle von interstitiellen Lungen

ngen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

eriode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklen

ienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären boembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten

der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen

ischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP-vaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtun­gsphase auftraten. Die z von Erkrankungen des Nervensystems der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl

udie zur Erstlinienbehan­dlung der CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC), als auch in der Studie zur ung der rezidivierenden/re­fraktären CLL (3 % bei R-FC, 3 % bei FC).

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet,

die Rituximab zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde Rituximab mit einer Chemotherapie verabreicht.

IgG-Serumspiegel

In klinischen Studien zur Untersuchung von Rituximab als Erhaltungsthe­rapie bei

rezidivierendem/re­fraktärem follikulären Lymphom lagen die medianen IgG-Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der Rituximab-Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG-Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der Rituximab-Gruppe blieb er jedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der Rituximab-Gruppe während des 2-jährigen Behandlungsze­itraumes ungefähr 60 %, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Wenige Fälle einer Hypogammaglobu­linämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die Rituximab behandelt wurden, in der Spontanberichter­stattung und in der Literatur beobac einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionsthe­rapie Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und J nicht bekannt.

ichen sind

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-S mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpo­pulationen – Rituximab-Monotherapie

Ältere Patienten (> 65 Jahre):

Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schw jüngeren Patienten (< 65 Jahre) ähnlich; dasselbe gilt au

, einige Fälle davon

ar bei älteren Patienten und bei nwirkungen der Grade 3/4.

Hohe Tumorlast

Patienten mit hoher Tumorlast litten häufige geringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 1

Schweregrade war in diesen beiden Gru

Erneute Behandlung

Der Prozentsatz an Patienten, di Nebenwirkungen berichteten, w

kungen der Grade 3/4 als Patienten mit ie Inzidenz von Nebenwirkungen aller lich.

ederaufnahme der Therapie mit Rituximab über ich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten

aller Schweregrade und der Grade 3/4).

(Nebenwirkungen

Zu

unerwünsc höher als b

Patientensubpopu Ältere Patienten Bei nicht vorb

ituximab Kombinationsthe­rapie

e)

r oder rezidivierender/re­fraktärer CLL war die Häufigkeit des Auftretens von ignissen des Blut- und Lymphsystems der Grade 3 und 4 bei älteren Patienten

ei jüngeren Patienten (< 65 Jahre).

assung des Sicherheitsprofils (rheumatoide Arthritis)

esamtsicherhe­itsprofil von Rituximab bei rheumatoider Arthritis basiert auf Patientendaten aus ischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung.

Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis (RA) ist in den folgenden Abschnitten zusammengefasst. In klinischen Studien erhielten mehr als 3.100 Patienten mindestens einen Behandlungszyklus und wurden für die Dauer von 6 Monaten bis über 5 Jahre nachbeobachtet. Etwa 2.400 Patienten erhielten zwei oder mehr Behandlungszyklen, darunter über 1.000 Patienten, die 5 oder mehr Zyklen erhielten. Die aus den Erfahrungen nach der Markteinführung gesammelten Sicherheitsin­formationen spiegeln das erwartete Nebenwirkungsprofil wider, welches in klinischen Studien mit Rituximab gesehen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten erhielten 2 × 1.000 mg Rituximab im Abstand von zwei Wochen, sowie Methotrexat (10–25 mg/Woche). Die Infusionen von Rituximab wurden jeweils nach einer intravenösen Infusion von 100 mg Methylprednisolon verabreicht; die Patienten erhielten außerdem orales Prednison über einen Zeitraum von 15 Tagen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) und sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die auf die Anwendung von Rituximab zurückgeführt wurden, ware IRR. Die Gesamtinzidenz der IRR in klinischen Studien betrug 23 % bei der ersten Infusion und nah mit weiteren Infusionen ab. Schwerwiegende IRR traten gelegentlich (bei 0,5 % der Patienten) und überwiegend während des ersten Behandlungszyklus auf. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen mit Rituximab zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis gesehen wurden, wurde nach der Markteinführung über progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4) und über Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen berichtet.

Nebenwirkungen                     , ♦

Rituximab (n = 99)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Harnwegsinfektion 7 %

Bronchitis ▼

5 %

Herpes zoster

5 %

Nasopharyngitis „3^ ▼

5 %

Erkrankungen des Blutes und des Ly mphsystems

Thrombozytopenie

7 %

Erkrankungen des Immunsystems t

Zytokin-Freisetzungs -Syndrom

5 %

Stoffwechsel- und Ernähr ungsstörungen

Hyperkaliämie

5 %

Psychiatrische Erk ankungen

Insomnie

14 %

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindei

10 %

Zittern

10 %

Gefäßer ki ankungen

H Hypertonie

12 %

Hautrötung

5 %

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und :

Mediastinums

Husten

12 %

Dyspnoe

11 %

Epistaxis

11 %

verstopfte Nase

6 %

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Diarrhö

18 %

Dyspepsie

6 %

Obstipation

5 %

Körpersystem

Rituximab (n = 99)

_____

Nebenwirkungen__

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Akne

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen _____Muskelspas­men __ ______Arthralgie __ _____Rückenschmer­zen __ _____Muskelschwäche __ ______Schmerzen der Skelettmuskulatur __ Schmerzen in den Gliedmaßen

18 %

15 %

10 %

5 %

5 %

5 %

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

_____periphere Ödeme _______

Untersuchungen ___________

______verringertes Hämoglobin

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

16 %

Infusionsbedingte Reaktionen

In der klinischen Prüfung zur Behandlung von Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis waren IRR definiert als unerwünschte Ereignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion auftraten und als solche von den Prüfärzten bei der SicherheitsPa­tientenpopula­tion eingestuft wurden. Bei 12 % der 99 mit Rituximab behandelten Patienten trat

mindestens eine IRR auf. Alle IRR waren vom CTC-Grad 1 Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Hautrötungen, Rachenreizu Kombination mit intravenösen Glucocorticoiden verabrei dieser Ereignisse verringern können.

Infektionen

Bei den 99 mit Rituximab behandelten Patie

e häufigsten IRR umfassten Tremor. Rituximab wurde in ie Inzidenz und den Schweregrad

des primären Endpunkts nach 6 Monate Die Infektionen waren überwiegend lei der oberen Atemwege, Herpes zoster un

lag die Gesamtrate der Infektionen zum Zeitpunkt ähr 237 pro 100 Patientenjahre (95 %-KI; 197–285).

is mittelschwer und umfassten hauptsächlich Infektionen fektionen der Harnwege.

Die Rate schwerwiegender Infektionen lag ungefähr bei 25 pro 100 Patientenjahre. Pneumonie war in der Rituximab-Gruppe die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion und trat mit einer Häufigkeit von 4 % auf.

Malignome

In der klinischen zur Behandlung von Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer angiitis betrug bei den mit Rituximab behandelten Patienten zum Zeitpunkt des allgemeinen Endes der klinischen Studie (als der letzte Patient die Nachbeobachtun­gsphase abgeschlossen hatte) die Inzidenz maligner Erkrankungen 2,00 pro 100 Patientenjahre. Basierend auf standardisierten Inzidenzraten scheint die Inzidenz maligner Erkrankungen ähnlich zu der zuvor bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis berichteten Inzidenz zu sein.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Kardiale Ereignisse traten zum primären Endpunkt nach 6 Monaten mit einer Rate von ungefähr 273 pro 100 Patientenjahre auf (95 %-KI; 149–470). Die Rate schwerwiegender kardialer Ereignisse lag bei 2,1 pro 100 Patientenjahre (95 %-KI; 3–15). Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren Tachykardie (4 %) und Vorhofflimmern (3 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Neurologische Ereignisse

Bei Patienten mit Autoimmunerkran­kungen sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathi­eSyndrom (PRES) und reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Wenige Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die nach der Markteinführung mit Rituximab behandelt wurden, berichtet.

pe. Bei

t-Unterlegenheit­smikroskopischer

Hypogammaglobu­linämie

Bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die mit Rituximab behandelt wurden, wurde eine Hypogammaglobu­linämie beobachtet (IgA, IgG oder I unter dem unteren Normalwert). Nach 6 Monaten hatten in der aktiv kontrollierten, randomisiert doppelblinden, multizentrischen Nicht-Unterlegenheits-Studie in der Rituximab-Gruppe jew 58 % bzw. 51 % der Patienten mit normalen Immunglobulin­spiegeln bei Baseline niedrig und IgM-Spiegel, verglichen mit jeweils 25 %, 50 % bzw. 46 % in der Cyclophosph Patienten mit niedrigen IgA-, IgG- oder IgM-Spiegeln wurde kein Anstieg in der Gesamtinfektionen oder schwerwiegender Infektionen beobachtet.

Neutropenie

In der aktiv kontrollierten, randomisierten, doppelblinden, multizentrisch Studie zur Untersuchung von Rituximab bei Granulomatose mit Polyangi

Polyangiitis trat bei 24 % der Patienten aus der Rituximab-Grupp Patienten aus der mit Cyclophosphamid behandelten Gruppe ei höher auf. Eine Neutropenie war nicht mit einem Anstieg sc Rituximab behandelten Patienten verbunden. Die Auswir Entwicklung von Neutropenie bei Patienten mit Granul Polyangiitis wurde in klinischen Prüfungen nicht unters

at

Polyangiitis und mikroskopischer

in Zyklus) und bei 23 % der utropenie des CTC-Grades 3 oder gender Infektionen bei mit rer Zyklen mit Rituximab auf die

Erkrankungen der Haut und des Unterhautz Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Synd mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten beri

nd Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon t worden.

Meldung des Verdachts aufNeben

:n

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

das in Anhang V

nationale Meldesystem anzuzeigen.

Angehörige von Gesun erufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

4.9

Aus klini zuge M

Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der osis der intravenösen Darreichungsform von Rituximab vor. Die höchste bisher am

si

chen getestete Dosis von Rituximab beträgt 5.000 mg (2.250 mg/m2) und wurde in einer eskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit Rituximab berichtet. In 3 Fällen wurde über kein unerwünschtes Ereignis berichtet. 2 unerwünschte Ereignisse wurden berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.

5.

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC02

Rituzena ist ein biologisch/bi­otechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar.

Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht glykosyliertes Phosphoprotein, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen des B-Zell-Typs exprimiert.

CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasm n oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.

Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf Fragment kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Mechanismen dieser Effektor-vermittelten Zell-Lyse beinhalte Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, eine Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der

ymphozyten, und das Fc-se vermitteln. Mögliche omplement-abhängige er-abhängige zelluläre

Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf Zelltod auslöst.

oren auf der Oberfläche von nnte auch gezeigt werden, dass die

ozyten einen durch Apoptose vermittelten

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank Normalwert. Bei Patienten, die wegen h begannen sich die B-Zellen innerhalb von

eichung der ersten Dosis von Rituximab unter den ischer Malignome behandelt worden waren,

onaten Behandlung zu regenerieren, wobei im

h Beendigung der Therapie wieder Normalwerte gemessen

Regenerationszeit von 23

Polyangiitis oder mikrosko

onat

Klinisch

Allgemeinen innerhalb von 12 Mon wurden. Dies kann allerdings bei ma

wöchentlichen Infusion meisten Patienten bi Anzeichen eines und 87 % der

chen Patienten auch länger dauern (bis zu einer medianen ch der Induktionsthe­rapie). Bei Patienten mit Granulomatose mit

her Polyangiitis fiel die Anzahl peripherer B-Zellen im Blut nach zwei ituximab 375 mg/m2 auf < 10 Zellen/Mikro­liter und blieb bei den

at 6 auf diesem Niveau. Die Mehrzahl der Patienten (81 %) zeigten

stiegs der B-Zellen mit Spiegeln von > 10 Zellen/Mikro­liter bis Monat 12 is Monat 18.

ng beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie

är s Lymphom

therapie

nitiale Behandlung, einmal wöchentlich über vier Wochen

In der zentralen Studie erhielten 166 Patienten mit einem Rückfall oder chemotherapie­resistentem niedriggradigem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m2 Rituximab als intravenöse Infusion einmal wöchentlich über vier Wochen. Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) in der Intent-to-

treat (ITT)-Population betrug 48 % (95 %-Konfidenzintervall [KI95 %] 41 % – 56 %) mit 6 % vollständigem Ansprechen (complete response, CR) und 42 % teilweisem Ansprechen (partial response, PR). Die projizierte mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) betrug bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, 13,0 Monate. Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D, verglichen mit

der Untergruppe IWF A (58 % gegenüber 12 %), eine höhere ORR für Patienten, deren größte

Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu denen mit Durchmessern über 7 cm (53 % gegenüber 38 %), und eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rückfall im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rückfall (definiert als Ansprechdauer von weniger als 3 Monaten) (50 % gegenüber 22 %). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktran­splantation (autologous bone marrow transplant, ABMT) 78 % gegenüber 43 % bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Höhe der Tumorlast, normale oder hohe LDH-Werte noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung zeigten einen statistisch signifikanten Effekt (exakter Fischer-Test) auf das Ansprechen gegenüber Rituximab. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang wurde zwischen den Ansprechraten und dem Knochenmarkbefall festgestellt. 40 % der Patienten mit Knochenmarkbefall sprachen auf das Medikament an, während dies auf 59 % der Patienten ohne Knochenmarkbefall zutraf (p = 0,018 Diese Beobachtung konnte durch eine schrittweise logistische Regressionsanalyse nicht bestäti werden; folgende Kriterien wurden anhand dieser Analyse als prognostische Faktoren erm histologischer Typ, positiver bcl-2-Status vor Behandlungsbeginn, Nichtansprechen auf v Chemotherapie sowie hohe Tumorlast.

Initiale Behandlung, einmal wöchentlich über acht Wochen

der

nöse Infusion ie ORR betrug 57 % izierten medianen TTP

In einer multizentrischen, einarmigen Studie erhielten 37 Patienten mit rezidi chemoresistentem niedriggradigem oder follikulärem B-Zell-NHL Rituximab in der Dosierung von 375 mg/m2 einmal wöchentlich während acht Wochen.

(95 %-Konfidenzintervall [KI] 41 %-73 %; CR 14 %, PR 43 %) mit von 19,4 Monaten (Schwankungsbereich 5,3 bis 38,9 Monate) bei P ansprachen.

ten, die auf die Behandlung

ier Wochen

ten mit einem rezidivierenden oder

Initiale Behandlung bei hoher Tumorlast, einmal wöchentli In den zusammengefassten Daten dreier Studien erhielt chemoresistenten niedriggradigen oder follikulären

HL mit hoher Tumorlast Rituximab einmal wöchentlich als intravenöse 5 % 21 %-51 %; CR 3 %, PR 33 %) mit einer

(Einzelläsionen > 10 cm im Durchmesser) 375 mg/

Infusion über vier Wochen. Die ORR betrug medianen TTP von 9,6 Monaten (Schw Behandlung ansprachen.

eich 4,5 bis 26,8 Monate) bei Patienten, die auf die

Erneute Behandlung, einmal wöchentl er vier Wochen

In einer multizentrischen, einarmigen Studie wurden 58 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedriggradigem oder follikulärem B-Zell-NHL, die auf eine Vorbehandlung mit

Rituximab ein objektives k

ihnen einmal wöche Wochen verabreicht Therapiezyklen mit Behandlungsz Behandlun

isches Ansprechen gezeigt hatten, erneut mit Rituximab behandelt, das intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 während vier rei dieser Patienten hatten vor ihrer Aufnahme in die Studie zwei

b erhalten, sodass sie während der Studie einen dritten ekamen. Zwei Patienten wurden in der Studie zweimal nachbehandelt. Für die 60 olungen im Rahmen der Studie betrug die ORR 38 % (KI95 % 26 %-51 %; CR

10 %, P 5,4–26,6

) mit einer projizierten medianen TTP von 17,8 Monaten (Schwankungsbereich

i Patienten, die auf die Behandlung ansprachen. Dieses Resultat zeigt im Vergleich zur vorangehenden Behandlungszyklus mit Rituximab erzielt wurde (12,4 Monate), einen n Trend.

iale Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie

In einer offenen, randomisierten Studie erhielten insgesamt 322 nicht vorbehandelte Patienten mit einem follikulären Lymphom randomisiert entweder eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 – bis zu maximal 2 mg – am Tag 1 und Prednisolon 40 mg/m2/Tag vom ersten bis zum fünften Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder Rituximab 375 mg/m2 in Kombination mit CVP (R-CVP). Rituximab wurde am ersten Tag eines jeden Therapiezyklus verabreicht. Insgesamt wurden 321 Patienten (162 R-CVP, 159 CVP) behandelt und auf Wirksamkeit untersucht. Die mediane Nachbeobachtun­gszeit der Patienten lag bei 53 Monaten. R-CVP zeigte einen signifikanten Nutzen gegenüber der CVP-Therapie bezogen auf den primären Endpunkt, der Zeit bis zum Therapieversagen (27 Monate gegenüber 6,6 Monate, p < 0,0001, Log-Rank-Test). Der Anteil an Patienten mit einer Tumor-Ansprechrate (CR, CRu, PR) war in der R-CVP-Gruppe signifikant höher (80,9 %) (p < 0,0001 Chi-Quadrat-Test) als in der CVP-Gruppe (57,2 %). Die Behandlung mit R-CVP verlängerte im Vergleich zu CVP signifikant die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Eintreten des Todes (33,6 Monate gegenüber 14,7 Monate, p < 0,0001, Log-Rank-Test). Die mediane Ansprechdauer betrug in der R-CVP-Gruppe 37,7 Monate und in der CVP-Gruppe 13,5 Monate (p < 0,0001, Log-Rank-Test).

Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtüberleben­szeit zeigte für Patienten in der R-CVP-Gruppe einen signifikanten klinischen Unterschied verglichen mit Patienten in der CVP-Gruppe (p = 0,029, Log-Rank-Test, stratifiziert nach Zentrum). Die Überlebensrate nach 53 Monaten betrug für Patienten in der R-CVP-Gruppe 80,9 % verglichen mi 71,1 % für Patienten in der CVP-Gruppe.

eine

Die Ergebnisse von drei weiteren randomisierten Studien, in denen Rituximab mit andere Chemotherapien als CVP kombiniert wurde (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-a), zei signifikante Verbesserung der Ansprechraten, der zeitabhängigen Parameter sowie d Gesamtüberleben­szeit. Die wichtigsten Ergebnisse aller vier Studien sind in Tabelle zusammengefasst.

misierten Phase-III-nation mit

Studien zur Bewertung des Nutzens von Rituximab i

verschiedenen

omb hom

beim follikulären

Studie	Behandlung, n	Mediane Nachbeobachtun­gszeit, Monate	ORR, %	CR, % 1	Mediane TTF/PFS/ EFS Monate	OS-Rate, %
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 X81 –	k 10 >41	M Mediane TTP: 14,7 33,6 p < 0,0001	nach 53 Monaten 71,1 80,9 p = 0,029
GLSG’00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	90 96	17 20	Mediane TTF: 2,6 Jahre nicht erreicht p < 0,001	nach 18 Monaten 90 95 p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96 R-MCP, 105		75 92	25 50	Mediane PFS: 28,8 nicht erreicht p < 0,0001	nach 48 Monaten 74 87 p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN,	42	85 94	49 76	Mediane EFS: 36 nicht erreicht p < 0,0001	nach 42 Monaten 84 91 p = 0,029

oder bis zum Eintreten des Todes PFS: Progressionsfreies Überleben rapieversagen

srate zum Zeitpunkt der Analysen

EFS: Ereignisfreies TTP: Zeit bis zu

TTF: Zeit bis

OS-Rate:

Tabelle 4 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse von vier r eiliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten lter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom entweder eine Standard-OP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 -bis zu maximal 2 mg – am Tag 1 und Prednison 40 mg/m2/Tag vom ersten bis fünften Tag) alle drei Wochen über acht Zyklen oder Rituximab 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Rituzena wurde am ersten Tag des Therapiezyklus verabreicht.

Die abschließende Auswertung hinsichtlich der Wirksamkeit, mit einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von ungefähr 31 Monaten, schloss alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) ein. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Merkmale der Grunderkrankung und des Krankheitszustandes gut ausgewogen. Die Abschlussanalyse bestätigte, dass die R-CHOP-Behandlung verbunden war mit einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung der ereignisfreien Überlebenszeit (dem primären Wirksamkeitspa­rameter, wobei Ereignisse als Tod, Rückfall oder Fortschreiten des Lymphoms oder Beginn einer neuen Behandlung gegen das Lymphom definiert waren) (p = 0,0001). Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebenszeit betrugen 35 Monate in der R-CHOP-Gruppe gegenüber 13 Monate in der CHOP-Gruppe. Dies entspricht einer Risikoverminderung um 41 %. Nach 24 Monaten betrug die Schätzung zur Gesamtüberleben­szeit in der R-CHOP-Gruppe 68,2 % gegenüber 57,4 % in der CHOP-Gruppe. Eine Folgeauswertung zur Gesamtüberleben­szeit, die mit einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 60 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte den Nutzen der R-CHOP-Behandlung gegenüber der CHOP-Behandlung (p = 0,0071) und zeigte eine Risikoverminderung um 32 %.

Die Auswertung aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreies Überleben krankheitsfreies Überleben, Ansprechdauer) bestätigte das Behandlungsergebnis von R-CH gegenüber CHOP. Die Rate des vollständigen Ansprechens nach acht Zyklen betrug 76,2 % R-CHOP-Gruppe gegenüber 62,4 % in der CHOP-Gruppe (p = 0,0028). Das Risiko einer P der Krankheit war um 46 % und das Risiko eines Rückfalls um 51 % verringert. In allen Patientenunter­gruppen (eingeteilt nach Geschlecht, Alter, altersangepasste Prognose-Index [IPI], Ann Arbor Stadium, ECOG, ß-2-Mikroglobulin, LDH, Albumin hoher Tumorlast, extranodalen Stellen, Beteiligung des Knochenmarks) l ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben­szeit (R-CHOP im Verglei 0,83 bzw. 0,95. R-CHOP war mit einer Verbesserung der Prognose sowo als auch für Patienten mit geringem Risiko gemäß altersangepas­stem IPI

ionalem -Symptome, hältnis für

ich zu CHOP) bei weniger als hl für Patienten mit hohem verbunden.

Klinische Laborwerte

Bei 67 auf humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine Antikörper festgestellt. Von 356 auf HACA untersuchten Patienten waren 1,1 % (4 Patienten) positiv.

In zwei offenen, randomisierten Studie CLL und 552 Patienten mit rezidivieren Fludarabin und Cyclophosphamid (F Tagen 1–3) alle vier Wochen über se

Chronische lymphatische Leukämie

sgesamt 817 nicht vorbehandelte Patienten mit ktärer CLL entweder eine Chemotherapie mit abin 25 mg/m2, Cyclophosphamid 250 mg/m2, an den len oder Rituximab in Kombination mit Fludarabin und

Cyclophosphamid (R-FC). Rituximab wurde während des ersten Behandlungszyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m2 und am Tag 1 der nachfolgenden

Behandlungszyklen in einer der rezidivierende monoklonalen An waren (definiert al

6 Monaten). I Patienten (Ta rezidivie

osierung von 500 mg/m2 verabreicht. Aus der Studie zur Behandlung

n CLL wurden die Patienten ausgeschlossen, die zuvor mit

handelt wurden oder die refraktär auf Fludarabin oder Nukleosidanaloga eichen einer partiellen Remission über einen Zeitraum von mindestens n 810 Patienten (403 R-FC, 407 FC) der Studie mit nicht vorbehandelten

elle 5a und Tabelle 5b) und 552 Patienten (276 R-FC, 276 FC) der Studie mit /refraktärer CLL (Tabelle 6) in Bezug auf Wirksamkeit ausgewertet.

In der Studie mit nicht vorbehandelten Patienten betrug das mediane progressionsfreie Überleben, nach einer medianen Beobachtungszeit von 48,1 Monaten, 55 Monate in der R-FC-Gruppe und 33 Monate in der FC-Gruppe (p < 0,0001, Log-Rank-Test). Die Analyse zum Gesamtüberleben zeigte einen signifikanten Nutzen der R-FC-Behandlung im Vergleich zur Chemotherapie mit FC allein (p = 0,0319, Log-Rank-Test) (Tabelle 5a). Der Nutzen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben wurde in den meisten Patientensubgrup­pen, die anhand des Ausgangserkran­kungsrisikos analysiert wurden (d. h. Binet-Stadien A-C), durchgehend beobachtet (Tabelle 5b).

Tabelle 5a Erstlinienbehan­dlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von Rituximab in Kombination mit FC

gegenüber FC allein – 48,1 Monate mediane Beobachtungszeit

Wirksamkeitspa­rameter	Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Zeit bis zum Ereignis (Monate)			Risikoverminde­rung
	FC (n = 409)	R-FC (n = 408)	Log-Rank p-Wert
Progressionsfreies Überleben (PFS)	32,8	55,3	< 0,0001	45 %
Gesamtüberleben	NR	NR	0,0319	27 %
Ereignisfreies Überleben	31,3	51,8	< 0,0001	44 %
Ansprechrate (CR, nPR oder PR)	72,6 %	85,8 %	< 0,0001	n.a.
CR-Rate	16,9 %	36,0 %	< 0,0001	n.a. 4
Ansprechdauer*	36,2	57,3	< 0,0001	44 %
Krankheitsfreies Überleben (DFS)	48,9	60,3	0,0520	31 % k
Zeit bis zu einer erneuten Behandlung	47,2	69,7	< 0,0001	42 %

Ansprechrate und CR-Rate wurden anhand des Chi-Quadrat-Tests erhoben. NR: nicht erreicht; n.a.: nicht zutreffend

: nur zutreffend für Patienten, die ein CR, nPR, PR erreicht haben

: nur zutreffend für Patienten, die ein CR erreicht haben

Tabelle 5b Erstlinienbehan­dlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Risikoverhältnis des progressionsfreien Überlebens (PFS) eingeteilt nach Binet-

Stadien (ITT) – 48,1 Monate mediane Beobacht ungszeit

Progressionsfreies Überleben (PFS)	Anzahl an Patienten		Risikoverhältnis (KI 95 % )	p-Wert (Wald-Test, nicht bereinigt)
	FC	R-FC
Binet-Stadium A	22	\8	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Binet-Stadium B	259	263	0,52 (0,41; 0,66)	< 0,0001
Binet-Stadium C	<126 1	126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224

KI: Konfidenzintervall

In der Studie mit rezidivierender/re­fraktärer CLL betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC-Gruppe und 20,6 Monate in der FC-Gruppe (p = 0,0002, Log-Rank-Test). Bei fast allen analysierten Patientensubgrup­pen, definiert anhand des Krankheitsrisikos vor Behandlungsbeginn, wurde der Vorteil hinsichtlich PFS beobachtet. Im Vergleich zum FC-Arm wurde in der R-FC-Gruppe eine geringe, jedoch nicht signifikante Verbesserung der Gesamtüberleben­szeit berichtet.

Tabelle 6 Behandl ung der rezidivierenden/re­fraktären chronischen lymphatischen

eukämie Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit von Rituximab in ombination mit FC gegenüber FC allein (25,3 Monate mediane teobachtungszeit)

Wirksamkeitspa­rameter u	Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Zeit bis zum Ereignis (Monate)			Risikoverminde­rung
	FC (n = 276)	R-FC (n = 276)	Log-Rank p-Wert
Progressionsfreies Überleben (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35 %
Gesamtüberleben	51,9	NR	0,2874	17 %
Ereignisfreies Überleben	19,3	28,7	0,0002	36 %
Ansprechrate (CR, nPR oder PR)	58,0 %	69,9 %	0,0034	n.a.
CR-Rate	13,0 %	24,3 %	0,0007	n.a.
Ansprechdauer	27,6	39,6	0,0252	31 %
Krankheitsfreies Überleben	42,2	39,6	0,8842	–6 %

(DFS)
Zeit bis zu einer erneuten Behandlung der CLL	34,2	NR	0,0024	35 %

Ansprechrate und CR-Rate wurden anhand des Chi-Quadrat-Tests erhoben. NR: nicht erreicht; n.a. nicht zutreffend

: nur zutreffend für Patienten, die ein CR, nPR, PR erreicht haben;

: nur zutreffend für Patienten, die ein CR erreicht haben

Ergebnisse aus anderen supportiven Studien, bei denen für die Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter und/oder rezidivierender/re­fraktärer CLL Rituximab in Kombination mit anderen Chemotherapie­regimen (einschließlich CHOP, FCM, PC, PCM, Bendamustin und Cladribin) eingesetzt wurden, zeigten ebenfalls hohe Gesamtansprechraten mit einem Therapienutzen hinsi der PFS-Raten, wenngleich mit gering erhöhter Toxizität (insbesondere Myelotoxizität). Diese S unterstützen die Anwendung von Rituximab mit jeder Chemotherapie.

Die Daten von ungefähr 180 Patienten, die mit Rituximab vorbehandelt wurden, zeigte klinischen Nutzen (einschließlich vollständigem Ansprechen) und unterstützen eine Retherapie mit Rituximab.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rituximab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei follikulärem Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

rsche Granulomatose) und

Klinische Erfahrungen bei Granulomatose mit Polya ngi mikroskopischer Polyangiitis

Insgesamt nahmen 197 Patienten mit schwer Patienten) und mikroskopischer Polyangiiti der aktiv kontrollierten, randomisierten, Unterlegenheits-Studie teil.

ranulomatose mit Polyangiitis (75 % der

% der Patienten) im Alter von 15 Jahren oder älter an nden, placebokontro­llierten, multizentrischen Nicht-

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder täglich orales Cyclophosphamid (2 mg/kg/Tag) über 3–6 Monate oder einmal wöchentlich Rituximab (375 mg/m2) über einen Zeitraum von vier Wochen. Alle Patienten im Cyclophosphamid-Arm erhielten

anschließend Azathi täglich über 1 bis Dosis-äquivalente

abgeschloss

Erhaltungstherapie. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten 0 mg Methylprednisolon als intravenöse Stoßtherapie (oder ein anderes icoid), gefolgt von oralem Prednison (1 mg/kg/Tag, nicht mehr als leichen von Prednison musste 6 Monate nach Beginn der Studienbehandlung

Der primä definiert a

dpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten Behandlung, ein Birmingham Vasculitis Activity Score für Wegenersche Granulomatose (BVAS/WG) bgeschlossener Glucocorticoid-Therapie. Die zuvor festgelegte Nicht-Unterlegenheits-e der Behandlungsun­terschiede lag bei 20 %. In dieser Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit ituximab im Vergleich zu Cyclophosphamid in Bezug auf eine vollständige Remission nach Monaten nachgewiesen (Tabelle 7).

Die Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter als auch mit rezidivierender Erkrankung nachgewiesen (Tabelle 8).

Tabelle 7 Prozentsatz der Patienten, die nach 6 Monaten eine vollständige Remission erreichten ( Intent-to-Treat -Population)

	Rituximab (n = 99)	Cyclophosphamid (n = 98)	Behandlungsun­terschied (Rituximab -Cyclophosphamid)
Rate	63,6 %	53,1 %	10,6 % 95,1 %b KI (-3,2 %; 24,3 %) a

KI = Konfidenzintervall

Worst-Case-Annahme

a Nicht-Unterlegenheit wurde gezeigt, da die untere Grenze (-3,2 %) höher als die vordefinierte NichtUnterlegen­heits-Marge war (-20 %).

b Das 95,1 % Konfidenzniveau zeigt zum Nachweis der Interims-Wirksamkeitsanalyse ein zusätzliches Alp von 0,001

Tabelle 8 Vollständige Remission nach 6 Monaten je nach Krankheitsstatus

	Rituximab
Alle Patienten Neu diagnostiziert Rezidiv	n = 99 n = 48 n = 51
Vollständige Remission
Alle Patienten	63,6 %
Neu diagnostiziert	60,4 %
Rezidiv	66,7 %

Cyclophosphamid	Unterschied (95 %-KI)
n = 98 n = 48 n = 50
53,1 % A	1 10,6 % (-3,2; 24,3)
64,6 %	–4,2 % (-23,6; 15,3)
42,0 % J 1	24,7 % (5,8; 43,6)

Worst-Case-Annahmen wurden bei Patienten mit fehlenden Daten ange

Vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten

In der Rituximab-Gruppe erreichten 48 % der Patienten nach 12 Monaten eine vollständige Remission und 39 % der Patienten nach 18 Monaten. Bei mit Cyclophosphamid behandelten Patienten (die anschließend Azathioprin zur Erhaltung der vollständigen Remission erhielten) erreichten 39 % der Patienten eine vollständige Remission nach 12 Monaten und 33 % der Patienten nach 18 Monaten.

Zwischen Monat 12 und Monat 18 wurden in der mit Rituximab behandelten Gruppe 8 Rezidive beobachtet, verglichen mit 4 Rezidiven in der mit Cyclophosphamid behandelten Gruppe.

Wiederholte Behandlung mit Rituximab

Basierend auf der Beurteilung des jeweiligen Prüfarztes erhielten 15 Patienten zur Behandlung eines Rezidivs, das zwischen 6 und 18 Monaten nach dem ersten Zyklus von Rituximab auftrat, einen zweiten Zyklus mit Rituximab. Die begrenzten Daten aus dieser Studie schließen jegliche Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit weiterer Behandlungszyklen mit Rituximab bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis aus.

Eine Fortführung der immunsuppressiven Therapie kann insbesondere bei Patienten mit einem Risiko für ein Rezidiv angebracht sein (z. B. bei Patienten mit Rezidiven und Granulomatose mit Polyangiitis in der Anamnese oder bei Patienten, die neben einem PR3-ANCA-Titer eine Rekonstitution der B-Lymphozyten bei der Kontrolle aufwiesen). Wenn es unter der Behandlung von Rituximab zu einer Remission gekommen ist, kann eine Fortführung der immunsuppressiven Therapie in Betracht gezogen werden, um einem Rezidiv vorzubeugen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab in

altungstherapie ist nicht erwiesen.

oruntersuchungen

Insgesamt fiel bei 23 von 99 (23 %) der in der klinischen Prüfung mit Rituximab behandelten Patienten der Test auf HACA 18 Monate nach der Behandlung positiv aus. Keiner der 99 mit Rituximab behandelten Patienten war zum Zeitpunkt des Screenings HACA-positiv. Die klinische Relevanz der HACA-Bildung bei mit Rituximab behandelten Patienten ist nicht klar.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Non-Hodgkin-Lymphom

Auf der Grundlage einer Untersuchung zur Populationsphar­makokinetik bei 298 Patienten mit einem NHL, die eine oder mehrere Infusionen Rituximab als Monotherapie oder in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie erhielten (die verabreichten Dosierungen von Rituximab betrugen 100 bis 500 mg/m2), waren die typischen Populationsschätzun­gen zu nicht spezifischer Clearance (CL1) sowie spezifischer Clearance (CL2), die wahrscheinlich durch B-Zellen oder Tumorlast beeinflusst wurden, 0,14 l/Tag bzw. 0,59 l/Tag und das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 2,7 l. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshal­bwertszeit von Rituximab betrug 22 Tage (Schwankungsbereich 6,1 bis 52 Tage). Unter anderem trugen die Ausgangswerte der Zahl an CD19-positiven Zellen sowie die Größe messbarer Tumorläsionen zur Variabilität in der CL2 von Rituximab bei. Dies wurde anhand von Daten von 161 Patienten, die einmal wöchentlich 375 mg/m2 Rituximab als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten, erhoben. Patienten mit einer höheren CD19-positiven Zellzahl oder größeren Tumorläsionen hatten eine höhere CL2. Jedoch zeigte sich für CL2 eine große interindividuelle Variabilität nach Korrektur bezüglich CD19-positiver

Zellzahl oder Größe der Tumorläsionen. V1 variierte in Bezug auf Körperoberfläche und Therapie. Diese Variabilität in V1 (27,1 % bzw. 19,0 %), hervorgerufen durch die Spannb Körperoberflächen (1,53 bis 2,32 m2) sowie gleichzeitig verabreichter CHOP-Therapi relativ gering. Alter, Geschlecht und WHO-Performance-Status zeigten keinen Effekt

en

tuximab

Pharmakokinetik von Rituximab. Die Analyse legt nahe, dass eine Dosisanpassung vo bezüglich einer dieser untersuchten Kovariaten keine bedeutsame Verringerung der pharmakokinetischen Variabilität von Rituximab bewirkt.

Rituximab wurde bei 203 Patienten mit NHL, die zuvor noch kein Rituximab erhalten hatten, viermal in wöchentlichen Abständen in einer Dosierung von 375 mg/m2 als intravenöse Infusion verabreicht und führte nach der vierten Infusion zu einer durchschnittlichen Cmxv on 486 ^g/ml (Schwankungsbereich 77,5 bis 996,6 ^g/ml). Drei bis sechs Monate nach Beendigung der letzten Behandlung war Rituximab noch im Serum von Patienten messbar.

Nach achtmaliger Verabreichung von Rituximab einem NHL in einer Dosierung von 375 mg/m2 a

durchschnittliche Cmax mit jeder weiteren In (Schwankungsbereich 16–582 ^g/ml) nach ' (Schwankungsbereich 171–1.177 ^g/ml) n'ch

entlichen Abständen bei 37 Patienten mit nöse Infusion, erhöhte sich die

trug zwischen durchschnittlich 243 ^g/ml

n Infusion und bis zu 550 ^g/ml r achten Infusion.

Rituximab zeigte bei einem Verglei ischen einer Verabreichung von sechs Infusionen von je 375 mg/m2 Rituximab in Kombinat it einer CHOP-Chemotherapie und einer Verabreichung als Monotherapie ein ähnliches pharmakokinetisches Profil.

Bei Patienten m Cyclophospham Dosierung wurd

Chronische lymj

lie

Cmax (n =

97–764 H

Rituximab im ersten Behandlungszyklus, kombiniert mit Fludarabin und nöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 verabreicht. Die e in den folgenden 5 Behandlungszyklen auf 500 mg/m2 je Zyklus erhöht. Die mittlere trug nach der fünften Infusion von 500 mg/m2 408 ^g/ml (Schwankungsbereich

l) und die durchschnittliche terminale Halbwertszeit betrug 32 Tage gsbereich 14–62 Tage).

latoide Arthritis

Im Anschluss an zwei intravenöse Infusionen von Rituximab zu je 1.000 mg im Abstand von zwei Wochen betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 20,8 Tage (Schwankungsbereich 8,58 bis 35,9 Tage), die durchschnittliche systemische Clearance belief sich auf 0,23 l/Tag (Schwankungsbereich 0,091 bis 0,67 l/Tag) und das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht auf 4,6 l (Schwankungsbereich 1,7 bis 7,51 l). Die Untersuchung der Populationsphar­makokinetik anhand der gleichen Daten ergab ähnliche Durchschnittswerte für die systemische Clearance und die Halbwertszeit, nämlich 0,26 l/Tag bzw. 20,4 Tage. Die Untersuchung der Populationsphar­makokinetik ergab, dass die Körperoberfläche und das Geschlecht die signifikantesten Kovariaten waren, mit denen sich die interindividuellen Schwankungen der

pharmakokinetischen Parameter erklären ließen. Nach Abgleich der Körperoberflächen hatten männliche Probanden ein größeres Verteilungsvolumen und eine schnellere Clearance als weibliche Probanden. Die geschlechtsbe­dingten pharmakokinetischen Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam eingestuft, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffi­zienz vor.

Die Pharmakokinetik von Rituximab wurde in vier Studien nach zwei intravenösen Dosen von 500 mg und 1.000 mg an den Tagen 1 und 15 untersucht. In allen diesen Studien verlief die Pharmakokinetik von Rituximab über den untersuchten begrenzten Dosisbereich proportional zur Dosis. Die mittlere Cmax von Rituximab im Serum reichte nach der ersten Infusion von 157 bis 171 ^g/ml für die Dosis von 2 × 500 mg und von 298 bis 341 ^g/ml für die Dosis von 2 × 1.000 mg. Nach der zweiten Infusi lag die mittlere Cmax im Bereich von 183 bis 198 ^g/ml für die Dosis von 2 × 500 mg und von 355 bi 404 ^g/ml für die Dosis von 2 × 1.000 mg. Die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit betrug j bis 16 Tage für die Dosisgruppe mit 2 × 500 mg und 17 bis 21 Tage für die Dosisgruppe

h der zweiten

386 ^g/ml für die

1.000 mg. Die mittlere Cmax war bei beiden Dosierungen nach der zweiten Infusion 16 bi als nach der ersten Infusion.

Die Pharmakokinetik von Rituximab wurde außerdem nach zwei intravenösen Do 1.000 mg bei erneuter Behandlung im zweiten Behandlungszyklus untersucht. D

Rituximab im Serum reichte nach der ersten Infusion von 170 bis 175 ^g/i 500 mg und von 317 bis 370 ^g/ml für die Dosis von 2 × 1.000 mg. Die C

Infusion betrug 207 ^g/ml für die Dosis von 2 × 500 mg und reichte Dosis von 2 × 1.000 mg. Die mittlere terminale Eliminationshalb im zweiten Behandlungszyklus betrug 19 Tage für die Dosisgrup bis 22 Tage für die Dosisgruppe mit 2 × 1.000 mg. Die pharmako während der beiden Behandlungszyklen waren vergleichbar.

er

500 mg und e Cmax von osis von 2 x

it nach der zweiten Infusion x 500 mg und reichte von 21 ischen Parameter von Rituximab

Die pharmakokinetischen Parameter in der Patientenpopu­lation, die ungenügend auf eine Anti-TNF-Behandlung angesprochen hatte, waren nach Anwendung des gleichen Therapieschemas (2 × 1.000 mg i.v. im Abstand von 2 Wochen) ähnlich und beliefen sich auf 369 ^g/ml für die durchschnittliche maximale Serumkonzentration und 19,2 Tage für die durchschnittliche terminale Halbwertszeit.

Granulomatose mit Polyangiitis und mik

opischer Polyangiitis

Basierend auf der populationsphar­makokinetischen Analyse der Daten von 97 Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die 375 mg/m2 Rituximab einmal wöchentlich über vier en erhielten, lag die geschätzte mediane terminale

Eliminationshalb ei 23 Tagen (Bereich 9 bis 49 Tage). Die mittlere Clearance und das

Verteilungsvolu ituximab lagen bei jeweils 0,313 l/Tag (Bereich 0,116 bis 0,726 l/Tag) bzw.

4,50 l (Bereich is 7,39 l). Die pharmakokinetischen Parameter von Rituximab bei diesen Patienten scheinen denen von Patienten mit rheumatoider Arthritis ähnlich zu sein.

5.3

aten zur Sicherheit

konnte gezeigt werden, dass Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen hspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als der artete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe beobachtet.

Studien über die Entwicklungsto­xizität sind bei Cynomolgus-Affen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigke­itstag), ohne dass Hinweise auf eine fetale Toxizität aufgrund von Rituximab beobachtet wurden. Hingegen wurde ein dosisabhängiger pharmakologischer Rückgang der B-Zellen in den lymphatischen Organen der Feten festgestellt, der postnatal persistierte und bei den neugeborenen Tieren von einem Abfall der IgG-Spiegel begleitet war. Bei diesen Tieren normalisierte sich die Anzahl der B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt, ohne die Immunisierungsre­aktion zu beeinträchtigen.

Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Es wurden keine Langzeitunter­suchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene Potenzial von Rituximab bestimmen.

Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tieren beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Trinatriumcitrat-Dihydrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitätenr infusions-sets wurden

Zwischen Rituximab und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beutel keine Inkompatibilitäten beobachtet.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre

Verdünntes Arzneimittel

Die infusionsbereite Lösung von Rituximab ist bei 2 °C – 8 °C physikalisch und chemisch 24 Stunden und danach bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) 12 Stunden stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte fusionsbereite Lösung unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden. Falls diese nich ittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat

unter kontrollierte

6.4 Besonde

A

maßnahmen für die Aufbewahrung

erten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlsch Licht zu

rn (2 °C – 8 °C). Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

ingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Butyl-Gummistopfen, mit 100 mg Rituximab in 10 ml. Packungen mit zwei Durchstechflaschen.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Rituzena wird in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmit­tel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt.

Die erforderliche Menge von Rituzena ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9 %ige wässrige Natriumchlori­dlösung zur Injektion (9 mg/ml, 0,9 %) oder 5 %ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmit­tel oder bakteriostatisch wirkenden Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderunge zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/17/1206/002