Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Rivastigmine Teva
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Eine Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 1,5 mg Rivastigmin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
k “1.5
3. darreichungsform
Hartkapsel
Weißes Kapseloberteil mit dem Aufdruck “R” & weißes Kapselunterteil mit de
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebieteZur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.
Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendu
4.2 Dosierung, Art und Dauer der AnwenduDie Behandlung ist durch einen Arzt zu begin nd zu überwachen, der Erfahrung in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz oder der Parkinson-Demenz besitzt. Die Diagnose ist nach den derzeit gültigen Richtlinien zu ste Therapie mit Rivastigmin darf nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson zur Ver eht, die regelmäßig die Medikamenteneinnahme des Patienten überwacht.
Rivastigmin sollte zwe Die Kapseln sollen im
h, mit dem Frühstück und dem Abendessen, eingenommen werden. schluckt werden.
Anfangsdosis:
1,5 mg zweimal täglich.
Dosistitration
Die Anfangsdosis beträgt 1,5 mg zweimal täglich. Wenn diese Dosis nach mindestens zweiwöchiger Belung gut vertragen wird, kann die Dosis auf 3 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei guter lichkeit können weitere Dosissteigerungen auf 4,5 mg und dann 6 mg zweimal täglich erfolgen, wobei die Abstände zwischen den Dosissteigerungen mindestens zwei Wochen betragen
sollen.
Falls während der Behandlung Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit), Gewichtsverlust oder bei Patienten mit Parkinson-Demenz eine Verschlechterung extrapyramidalmotorischer Symptome (z. B. des Tremors) beobachtet werden, können eine oder mehrere Einzelgaben ausgelassen werden. Bestehen die Nebenwirkungen trotzdem weiter, sollte vorübergehend auf die zuvor gut vertragene Dosierung zurückgegangen oder die Behandlung abgebrochen werden.
Erhaltungsdosis
Die wirksame Dosis beträgt 3 bis 6 mg zweimal täglich; für eine optimale Therapie sollten die Patienten die individuell höchste, noch gut verträgliche Dosis erhalten. Die empfohlene Höchstdosis liegt bei 6 mg zweimal täglich.
Die Erhaltungstherapie kann solange fortgeführt werden, wie der Patient daraus einen therapeutischen Nutzen zieht. Daher sollte der klinische Nutzen von Rivastigmin regelmäßig beurteilt werden, insbesondere bei Patienten, die mit weniger als 3 mg zweimal täglich behandelt werden. Wenn sich nach dreimonatiger Behandlung mit der Erhaltungsdosis die Progression der Demenzsymptomatik nicht günstig entwickelt hat, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Eine Beendigung der Therapie ist auch in Betracht zu ziehen, wenn ein therapeutischer Nutzen nicht mehr nachweisbar ist.
Das Ansprechen auf Rivastigmin kann nicht für jeden Einzelfall vorhergesagt werden. Bei Parkinson-Patienten mit mittelschwerer Demenz wurde jedoch ein größerer Behandlungseffekt gesehen, ebenso bei Parkinson-Patienten mit visuellen Halluzinationen (siehe Abschnitt 5.1).
Der Erfolg der Behandlung wurde in placebokontrollierten Studien nicht über 6 Monate hi untersucht.
Wiederaufnahme der Behandlung:
Dosis von istitration wie oben
Wenn die Behandlung länger als einige Tage unterbrochen wurde, sollte sie zweimal täglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden. Anschließend sollte angegeben erfolgen.
Nieren- und Leberinsuffizienz:
Bei Patienten mit einer leicht bis mittelschwer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der erhöhten Plasmaspiegel in diesen Patientengruppen sollten jedoch die Empfehlungen zur Dosistitration nach individueller Verträglichkeit genau eingehalten werden, da bei Patienten mit klinisch signifikanten Nier berfunktionsstörungen verstärkt
Nebenwirkungen auftreten können (siehe Abschnitte 4. d 5.2). Patienten mit schwerer
Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
4.3 GegenanzeigenDieses Arzneimittel darf nic
Überempfindlichk Bestandteile des A
dung bei Kindern.
neimittels.
Kinder:
Rivastigmin wird nicht empfohlen
wendet werden bei Patienten mit
en den Wirkstoff, andere Carbamat-Derivate oder einen der sonstigen
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Das Auftrete
Wenn di zwei Ne
ie Schwere von Nebenwirkungen nehmen in der Regel mit höheren Dosen zu. lung länger als einige Tage unterbrochen wurde, sollte sie mit einer Dosis von täglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden, um möglicherweise auftretende ngen (z. B. Erbrechen) zu vermindern.
Dosistitration: Kurz nach einer Dosissteigerung wurden Nebenwirkungen beobachtet, wie z. B.
Bluthochdruck und Halluzinationen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz bzw. eine Verschlechterung extrapyramidalmotorischer Symptome, insbesondere des Tremors, bei Patienten mit Parkinson-Demenz. Diese Nebenwirkungen können nach einer Dosisreduktion zurückgehen. In anderen Fällen wurde Rivastigmin abgesetzt (siehe Abschnitt 4.8).
Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind dosisabhängig und können besonders zu Beginn der Therapie und/oder bei Dosissteigerung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen auf. Patienten, die Krankheitszeichen oder Symptome einer Dehydrierung nach anhaltendem Erbrechen oder Durchfall zeigen, können mit intravenöser Flüssigkeitsgabe und Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels versorgt werden, wenn die
Dehydrierung erkannt und sofort behandelt wird. Eine Dehydrierung kann schwere Folgen nach sich ziehen.
Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verlieren möglicherweise an Gewicht. Cholinesteraseinhibitoren, darunter auch Rivastigmin, wurden mit dem Gewichtsverlust bei diesen Patienten in Zusammenhang gebracht. Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten überwacht werden.
Im Falle von schwerem Erbrechen unter Behandlung mit Rivastigmin muss eine entsprechende Dosisanpassung erfolgen wie in Abschnitt 4.2 beschrieben. Einige Fälle von schwerem Erbrechen waren mit einer Ösophagusruptur verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Solche Fälle scheinen insbesondere nach Dosissteigerung oder unter hohen Dosen von Rivastigmin aufzutreten.
Vorsicht
rankungen in der
Rivastigmin ist bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder Reizleitungsstörungen (sinuatrialer atrioventrikulärer Block) mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.8).
Rivastigmin kann die Magensäuresekretion erhöhen. Patienten mit floriden Magen- o Zwölffingerdarmgeschwüren oder mit einer Prädisposition für solche Erkrankung zu behandeln.
Cholinesterasehemmer sind bei Patienten mit Asthma oder obstruktiven L Vorgeschichte nur mit Vorsicht anzuwenden.
Cholinomimetika können Harnstauung und Krampfanfälle auslösen oder verstärken. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit einer Neigung zu solchen Erkrankungen behandelt werden.
en von Alzheimer-Demenz oder ormen von Gedächtnisstörungen (z. t. Deshalb wird bei diesen
Die Anwendung von Rivastigmin bei Patienten mit schwer Parkinson-Demenz, anderen Formen von Demenz oder an B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht Patientengruppen die Anwendung nicht empfohle
Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome verschlimmern oder hervorrufen. Eine Verschlechterung des Zustandes (u. a. Bradykinesie, Dyskinesie, abnormaler Gang) und ein vermehrtes Auftreten oder eine Verstärkung des Tremors, wurden bei Patienten mit Parkinson-Demenz beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies führte in einigen Fällen zum Absetzen von Rivastigmin (z. B. Absetzen wegen Tremors bei 1,7 % der Patienten unter Rivastigmin gegenüber 0 % unter Placebo). Eine Überwachung dieser Nebenwirkungen wird empfohlen.
Besondere Patienteng
Bei Patienten mit klinnifikanten Nieren- oder Leberfunktionsstörungen können verstärkt Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Rivastigmin Teva kann in dieser Patientenpopulation angewendet werden, eine engmas Überwachung ist erforderlich.
Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg können verstärkt Nebenwirkungen auftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen ist wahrscheinlicher.
Aufgrund seiner Hemmwirkung auf die Cholinesterase kann Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkungen von Muskelrelaxantien vom Succinylcholintyp verstärken. Vorsicht ist geboten bei der Auswahl von Anästhetika. Mögliche Dosisanpassungen oder eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung kann gegebenenfalls in Betracht gezogen werden.
Aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkungen ist Rivastigmin nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika zu geben; ein Einfluss auf die Wirkung von Anticholinergika kann nicht ausgeschlossen werden.
In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.
Aufgrund der Art des Abbaus im Körper erscheinen metabolische Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich, obwohl Rivastigmin möglicherweise den durch Butyrylcholinesterase vermittelten Abbau anderer Arzneimittel hemmt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Für Rivastigmin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. An Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die embryofetale Entwicklung, außer in für die Mutter toxischen Dosen, beobachtet. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurde eine verlängerte Tragzeit beobachtet. Rivastigmin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Bei Tieren wird Rivastigmin mit der Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt; daher dürfen Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Die Alzheimer-Krankheit kann allmählich zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Rivastigmin Schwindel und Somnolenz hervorrufen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhung. Folglich hat Rivastigmin geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Fähigkeit von mit Rivastigmin behandelten Demenz-Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen ist daher regelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.
4.8 nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art, wie Übelkeit (38 %) und Erbrechen (23 %), insbesondere während der Titrationsphase. Weibliche Patienten zeigten sich in den klinischen Studien empfindlicher in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen und Gewichtsverlust als männliche.
Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind bei Patienten mit AlzheimerDemenz aufgetreten, die mit Rivastigmin behandelt wurden.
Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 sind gemäß MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1*
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Sehr selten | Harnwegsinfektionen |
| Stoffwechsel- und Ernähungsstörungen |
| Sehr häufig | Appetitlosigkeit |
| Nicht bekannt | Dehydration |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Agitiertheit |
| Häufig | Verwirrtheit |
| Häufig | Angstgefühle |
| Gelegentlich | Schlaflosigkeit |
| Gelegentlich | Depression |
| Sehr selten | Halluzinationen |
| Nicht bekannt | Aggression, Ruhelosigkeit |
| Erkrankungen des Nervensystem | |
| Sehr häufig | Schwindel |
| Häufig | Kopfschmerzen |
| Häufig | Somnolenz |
| Häufig | Tremor |
| Gelegentlich | Synkopen |
| Selten | Krampfanfälle |
| Sehr selten | Extrapyramidale Symptome (einschließlich Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung) |
| Herzerkrankungen | |
| Selten | Angina pectoris |
| Sehr selten | Herzrhythmusstörungen (z.B. Bradykardie, AV-Block, Vorhofflimmern und Tachykardie) |
| Nicht bekannt | Sick-Sinus-Syndrom |
| Gefäßerkrankungen | |
| Sehr selten | Bluthochdruck |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig | Übelkeit |
| Sehr häufig | Erbrechen |
| Sehr häufig | Durchfall |
| Häufig | Bauchschmerzen und Dyspepsie |
| Selten | Magen- und Duodenalulcera |
| Sehr selten | Gastrointestinale Blutungen |
| Sehr selten | Pankreatitis |
| Nicht bekannt | Einige Fälle von schwerem Erbrechen waren mit einer Ösophagusruptur verbunden (siehe Abschnitt 4.4) |
| Leber- und Gallenerkrankungen |
| Gelegentlich | Erhöhte Leberfunktionswerte |
| Nicht bekannt | Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig | Hyperhidrose |
| Selten | Hautausschlag |
| Nicht bekannt | Pruritus |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pf |
| Häufig | Müdigkeit und Asthenie |
| Häufig | Unwohlsein |
| Gelegentlich | Stürze |
| Untersuchungen | |
| Häufig | Gewichtsverlust |
Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen bei Patienten mit Parkinson-Demenz, die mit Rivastigmin behandelt wurden.
Tabelle 2
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Häufig | Appetitlosigkeit |
| Häufig ♦ | Dehydration |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Schlaflosigkeit |
| Häufig | Angstgefühle |
| Häufig | Ruhelosigkeit |
| Nicht bekannt | Aggression |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr häufig | Tremor |
| Häufig | Schwindel |
| Häufig | Somnolenz |
| Häufig | Kopfschmerzen |
| Häufig | Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung |
| Häufig | Bradykinesie |
| Häufig | Dyskinesie |
| Gelegentlich | Dystonie |
| Herzerkrankungen |
| Häufig | Bradykardie |
| Gelegentlich | V orhofflimmern |
| Gelegentlich | AV-Block |
| Nicht bekannt | Sick-Sinus-Syndrom |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig | Übelkeit |
| Sehr häufig | Erbrechen |
| Häufig | Durchfall |
| Häufig | Bauchschmerzen und Dyspepsie |
| Häufig | Gesteigerte Speicheldrüsensekretion |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Nicht bekannt | Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig | Hyperhidrose |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | |
| Häufig | ..... Muskelstarre |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Häufig | Müdigkeit und Asthenie |
| Häufig | Abnormer Gang |
In Tabelle 3 sind die Anzahl und der Prozentsatz an Patienten aus der klinischen Studie über 24 Wochen mit Rivastigmin an Patienten mit Parkinson-Demenz aufgelistet, bei denen vorher definierte Nebenwirkungen auftraten, die eine Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik widerspiegeln können.
Tabelle 3
Rivastigmin
n (%)
Placebo
n (%)
Gesamtzahl untersuchter Patienten
362 (100)
179 (100)
Gesamtzahl Patienten mit vorher definiertem(n) Ereignis(sen)
99 (27,3)
28 (15,6)
Tremor
37 (10,2)
7 (3,9)
Sturz
21 (5,8)
11 (6,1)
Parkinson-Erkrankung (Verschlechterung)
12 (3,3)
2 (1,1)
Gesteigerte Speicheldrüsensekretion
5 (1,4)
0
Dyskinesie
5 (1,4)
1 (0,6)
| Parkinsonismus | 8 (2,2) | 1 (0,6) |
| Hypokinesie | 1 (0,3) | 0 |
| Bewegungsstörung | 1 (0,3) | 0 |
| Bradykinesie | 9 (2,5) | 3 (1,7) |
| Dystonie | 3 (0,8) | 1 (0,6) |
| Abnormer Gang | 5 (1,4) | 0 |
| Muskelstarre | 1 (0,3) | 0 |
| Gleichgewichtsstörung | 3 (0,8) | 2 (',l) G |
| Skelettmuskelsteife | 3 (0,8) | 0 |
| Rigor | 1 (0,3) | 0 |
| Motorische Störung | 1 (0,3) | 0 |
4.9 überdosierung
Symptome
In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung traten keine klinischen Anzeichen oder Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Behandlung mit Rivastigmin fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bluthochdruck oder Halluzinationen. Wegen der bekannten vagotonischen Wirkung von Cholinesterasehemmern auf die Herzfrequenz kann es auch zu Bradykardie und/oder Synkope kommen. In einem Fall wurden 46 mg eingenommen; nach konservativer Behandlung erholte sich der Patient innerhalb von 24 Stunden vollständig.
Behandlung
Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 Stunde hat und die Acetylcholinesterase über einen Zeitraum von etwa 9 Stunden hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, in den folgenden 24 Stunden die weitere Einnahme von Rivastigmin auszusetzen. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Ggf. sollte bei anderen unerwünschten Wirkungen symptomatisch behandelt werden.
Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0,03 mg/kg Atropinsulfat intravenös empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaftenPharmakotherapeutische Gruppe: Cholinesterasehemmer, ATC-Code: N06DA03
Rivastigmin ist ein Hemmstoff der Acetyl- und Butyrylcholinesterase vom Carbamat-Typ, von dem angenommen wird, dass er die cholinerge Neurotransmission durch Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Erkrankung auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.
Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. Eine orale Dosis von 3 mg setzt bei gesunden jungen männlichen Freiwilligen die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 Stunden nach Einnahme um etwa 40 % herab. Etwa 9 Stunden nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit war die Hemmung der AChE im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von zweimal 6 mg pro Tag dosisabhängig. Die Hemmung der Butyrylcholinesterase-Aktivität im Liquor von 14 mit Rivastigmin behandelten Alzheimer-Patienten war ähnlich der bei AChE.
Klinische Studien bei Alzheimer-Demenz
Die Wirksamkeit von Rivastigmin wurde mit Hilfe von drei voneinander unabhängigen Messverfahren für verschiedene Beobachtungsebenen während eines sechsmonatigen Behandlungszeitraums nachgewiesen. Zu diesen Messverfahren zählen ADAS-Cog (ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit), CIBIC-Plus (eine zusammenfassende globale Bewertung des Patienten durch den Arzt unter Einbeziehung der Angaben der Betreuungsperson) und PDS (eine der Betreuungsperson vorgenommene Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens wie
persönliche Hygiene, Nahrungsaufnahme, korrektes Bekleiden, Haushaltsarbeiten wie z. B. Einkaufen, Erhalt der Orientierungsfähigkeit ebenso wie die Erledigung von Geldangelegenheiten usw.).
10 – 24.
rgebnisse aus
Die untersuchten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Exam
Für diejenigen Patienten, die klinisch relevant auf die Behandlung ansprache
den zwei Studien mit variabler Dosis von den insgesamt drei pivot 26 Wochen an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer Eine klinisch relevante Verbesserung wurde in diesen Studien a priori Verbesserung im ADAS-Cog, eine Verbesserung im CIBIC-Plus oder e Verbesserung im PDS definiert.
schen Studien über elle 4 aufgeführt. destens 4 Punkte mindestens 10 %ige
Zusätzlich ist in der gleichen Tabelle noch eine nachträglich vorgenommene Definition der Responderkriterien in Bezug auf die Wirksamkeit angegeben. Diese sekundäre Definition der Wirksamkeit erforderte eine Verbesserung um 4 Punkte oder mehr im ADAS-Cog, keine Verschlechterung im CIBIC-Plus und keine Verschlechterung im PDS. Nach dieser Definition betrug die tatsächliche mittlere Tagesdosis 9,3 mg b Respondern in der mit 6–12 mg behandelten Gruppe. Es muss beachtet werden, dass die ir Indikation verwendeten Skalen variieren und ein direkter Vergleich der Ergebnisse für verschiedene Wirkstoffe nicht möglich ist.
Tabelle 4
| Patienten, die klinisch signifikant ansprachen (%) | ||||
| Intent-To-Treat | Last Observation Carried Forward | |||
| Bewertungsskala | Rivastigmin 6 -12 mg N=473 | Placebo N=472 | Rivastigmin 6 -12 mg N=379 | Placebo N=444 |
| ADAS-Cog: Verbesserung um mindestens 4 Punkte | 21 | 12 | 25 | 12 |
| CIBIC-Plus: Verbesserung | 29 | 18 | 32 | 19 |
| PDS: Verbesserung um mindestens 10 % | 26 | 17 | 30 | 18 |
| Mindestens 4 Punkte Verbesserung im ADASCog ohne Verschlechterung im CIBIC-Plus und im PDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Klinische Studien bei Parkinson-Demenz
Die Wirksamkeit von Rivastigmin bei Parkinson-Demenz wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Hauptstudie über 24 Wochen und deren offener Erweiterungsphase über 24 Wochen nachgewiesen. Die an dieser Studie beteiligten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10 – 24. Die Wirksamkeit wurde unter Verwendung von zwei unabhängigen Skalen ermittelt, welche während einer 6-monatigen Behandlungszeit in regelmäßigen Abständen gemessen wurden, wie unten in Tabelle 5 aufgeführt: der ADAS-Cog als Maß für die kognitiven Fähigkeiten und die globale Bewertung ADCS-CGIC (Alzheimers Disease Cooperative Study-Clinicians Global Impression of Change).
Tabelle 5
| Demenz in Zusammenhang mit Parkinson-Erkrankung | ADAS-Cog Rivastigmin | ADAS-Cog Placebo | ADCS-CGIC Rivastigmin | ADCS-CGIC Placebo |
| ITT + RDO Population | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
| Mittlerer Ausgangswert ±SD | 23,8 ± 10.2 | 24,3 ± 10.5 | n/a | n/a |
| Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD | 2,1 ± 8,2 | –0,7 ± 7,5 | 3,8 ± 1,4 J | 2 4,3 ± 1,5 |
| Adjustierter Behandlungsunterschied | 2,881 | |||
| p-Wert im Vergleich zu Placebo | <0,0011 | > K 0,0072 | ||
| ITT – LOCF Population | (n=287) | (n=154Uj | y (n=289) | (n=158) |
| Mittlerer Ausgangswert ± SD | 24,0 ± 10,3 | 24,5 ± 10,6 | n/a | n/a |
| Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD | 2,5 ± 8,4 | –0,8 ± 7,5 | 3,7 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
| Adjustierter Behandlungsunterschied | 3,541 | n/a | ||
| p-Wert im Vergleich zu Placebo | <0,0011 | <0,0012 | ||
1ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert von ADAS-Cog als einer Kovariablen; eine positive Veränderung zeigt eine Verbesserung an.
2zur Vereinfachung sind die Mittelwerte angegeben, die Analyse der kategorialen Variablen wurde unter Verwendung des van Elteren-Tests durchgeführt.
ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward
Obwohl ein Behandlungserfolg in der Gesamtpopulation der Studie nachgewiesen wurde, legen die Daten nahe, dass in der Untergruppe der Patienten mit mittelschwerer Parkinson-Demenz ein größerer Behandlungserfolg im Vergleich zu Placebo auftrat. Ebenso wurde bei Patienten mit visuellen Halluzinationen ein größerer Behandlungserfolg beobachtet (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6
| Demenz in Zusammenhang mit Parkinson-Erkrankung | ADAS-Cog Rivastigmin | ADAS-Cog Placebo | ADAS-Cog Rivastigmin | ADAS-Cog Placebo |
| Patienten mit visuellen Halluzinationen | Patienten ohne visuelle Halluzinationen | |||
| ITT + RDO Population | (n=107) | (n=60) | (n=220) | (n=101) |
| Mittlerer Ausgangswert ± SD | 25,4 ± 9,9 | 27,4 ± 10,4 | 23,1 ± 10,4 | 22,5 ± 10,1 |
| Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD | 1,0 ± 9,2 | –2,1 ± 8,3 | 2,6 ± 7,6 | 0,1 ± 6,9 |
| Adjustierter Behandlungsunterschied | 4,271 | 2,091 | ||
| p-Wert im Vergleich zu Placebo | 0,0021 | 0,0151 | ||
| Patienten mit mittelschwerer | Patienten mit leichter Demenz (MMSE 18–24) | |||
| Demenz (MMS | E 10–17) | |||
| ITT + RDO Population | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
| Mittlerer Ausgangswert ± SD | 32,6 ± 10,4 | 33,7 ± 10,3 | 20,6 ± 7,9 | 20,7 ± 7,9 |
| Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD | 2,6 ± 9,4 | –1,8 ± 7,2 | 1,9 ± 7,7 | –0,2 ± 7,5 1 |
| Adjustierter Behandlungsunterschied | 4,731 | 2,14 | 1 | |
| p-Wert im Vergleich zu Placebo | 0,0021 | 0,01 | ||
1ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert von ADAS-Cog als einer Kovariablen; eine positive Veränderung zeigt eine Verbesserung an.
ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
5.2 Pharmakokinetische EigenschaftenResorption
Rivastigmin wird rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa einer Stunde erreicht. Als Folge der Wechselwirkung von Rivastigmin mit dem Zielenzym steigt die Bioverfügbarkeit ungefähr um einen Faktor von 1,5 stärker an, als sich aufgrund einer entsprechenden Dosiserhöhung erwarten ließe. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer Dosis von 3 mg beträgt etwa 36 % ± 13 %. Die Einnahme von Rivastigmin mit einer Mahlzeit verzögert die Resorption (tmax) um 90 Minuten, vermindert den Cmax-Wert und erhöht den AUC-Wert um etwa 30 %.
Verteilung
Die Proteinbindung von Rivastigmin liegt bei etwa 40 %. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8 – 2,7 l/kg.
Metabolisierung
Rivastigmin wird, hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse, rasch und weitgehend zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut (Halbwertszeit im Plasma etwa 1 Stunde). Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung gegenüber Acetylcholinesterase (unter 10 %). In vitro -Ergebnisse und tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die Gesamtplasmaclearance von Rivastigmin beträgt etwa 130 l/Std. nach einer intravenösen-Dosis von 0,2 mg und nahm nach einer intravenösen Dosis von 2,7 mg auf 70 l/Std. ab.
Ausscheidung
Im Urin wird kein unverändertes Rivastigmin gefunden; die Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Nach Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgt die renale Elimination rasch und fast vollständig (> 90 %) innerhalb von 24 Stunden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit kommt es weder zu einer Akkumulation von Rivastigmin noch seines decarbamylierten Metaboliten.
Ältere Patienten
Obwohl die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin bei älteren Probanden höher ist als bei jüngeren, zeigten Studien mit Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50 und 92 Jahren keine altersabhängige Veränderung der Bioverfügbarkeit.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war die Cmax von Rivastigmin etwa 60 % höher und die AUC mehr als doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Im Vergleich zu gesunden Probanden waren Cmax und AUC von Rivastigmin bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mehr als doppelt so hoch; bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion traten jedoch keine Veränderungen von Cmax und AUC von Rivastigmin auf.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
5.3 präklinische daten zur sicherheitIn Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten, Mäusen und Hunden wurden stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies gegenüber cholinerger Stimulation konnten in den Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen ermittelt werden.
Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in-vitro und in-vivo als nicht mutagen, außer in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die um das 104-fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der in-vivo Micronucleus-Test fiel negativ aus.
In Studien bei Ratten und Mäusen wurden bei der maximalen tolerierten Dosis keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden, wenn auch die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten niedriger als beim Menschen war. Bezogen auf die Körperoberfläche entsprach die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten in etwa der nach Gabe der empfohlenen maximalen Tagesdosis von 12 mg beim Menschen; beim Vergleich der Dosierungen erhielte humantherapeutischen Dosis.
ere ca. das 6-Fache der maximalen
Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden. Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potential.
6. PHARMAZEUTISCHE A
6.1 Liste der sonstigen B
6.1 Liste der sonstigen BKapselhülle
Titandioxid (E171)
Gelatine
Drucktinte – Schwarz S-1–17822/S-1–17823
Schellack-Glasur 45%
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Ammoniumhydroxid
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
HDPE Tablettenbehältnis mit einem Polypropylenverschluss und mit Folie versiegelt: 250 Kapseln
28, 56 oder 112 Kapseln in transparenten PVC/Aluminium Durchdrück-Blisterpackungen
50 × 1 Kapsel in perforierten PVC/Aluminium Durchdrück-Blisterpackungen zur Abgabe v Einzeldosen
UNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Niederlande
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)EU/1/09/513/001
EU/1/09/513/002
EU/1/09/513/003
EU/1/09/513/004
EU/1/09/513/005
9. DATUM DER ZULASSUNG
17/04/2009
10.
DER INFORMATION
sführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
zneimittel-Agentur verfügbar.