Roflum HEXAL 500 Mikrogramm Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Roflum HEXAL 500 Mikrogramm Filmtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 500 Mikrogramm Roflumilast.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 192,6 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Filmtablette

Gelbliche, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 9 mm.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Roflum HEXAL ist indiziert zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD (chronisch-obstruktive pulmonale Erkrankung, FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators weniger als 50 % vom Soll) und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit, begleitend zu einer bronchodilata­torischen Therapie.

4.2    dosierung und art der anwendung

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 250 Mikrogramm Roflumilast für 28 Tage.

Diese Anfangsdosis soll Nebenwirkungen und Therapieabbrüche durch den Patienten bei Therapiebeginn reduzieren, sie ist jedoch eine subtherapeutische Dosis. Daher sollte die Dosis von 250 Mikrogramm ausschließlich als Anfangsdosis angewendet werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Diese Dosierung ist mit Roflum HEXAL nicht möglich. Es sind andere Präparate verfügbar.

Erhaltungsdosis

Nach 28-tägiger Behandlung mit der 250-Mikrogramm-Anfangsdosis müssen die Patienten auftitriert werden auf einmal täglich eine 500-Mikrogramm-Tablette Roflumilast.

Unter Umständen ist es erforderlich, Roflumilast über einen Zeitraum von mehreren Wochen einzunehmen, bis die vollständige Wirkung eintritt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Roflumilast wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr untersucht und ist für die Dauertherapie vorgesehen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die klinischen Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Patienten mit leichten Leberfunktion­sstörungen, klassifiziert in Child-Pugh A, sind nicht ausreichend, um Aussagen über eine Dosisanpassung zu treffen (siehe Abschnitt 5.2). Roflum HEXAL sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktion­sstörungen, klassifiziert in Child-Pugh B oder C, dürfen Roflum HEXAL nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Roflum HEXAL bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sollten jeweils zur gleichen Tageszeit mit Wasser eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile mittelschwere bis schwere Leberfunktion­sstörungen (klassifiziert in Child-Pugh B oder C)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Alle Patienten sollten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren Anwendung von Roflum HEXAL unterrichtet werden.

Roflum HEXAL ist nicht als Notfallmedikation zur Therapie des akuten Bronchospasmus indiziert.

In den klinischen 1-Jahresstudien M2–124 und M2–125 trat bei den mit Roflumilast behandelten Patienten häufiger ein Gewichtsverlust auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Nach Beendigung der Therapie mit Roflumilast erlangten die meisten dieser Patienten ihr ursprüngliches Gewicht nach 3 Monaten wieder.

Bei untergewichtigen Patienten sollte das Körpergewicht bei jedem Arztbesuch kontrolliert werden. Die Patienten sollten angehalten werden, ihr Gewicht in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Im Fall eines unerklärlichen und klinisch bedeutsamen Gewichtsverlustes sollte die Therapie mit Roflumilast beendet und die Entwicklung des Körpergewichtes weiter beobachtet werden.

Aufgrund nicht ausreichender Erfahrungen sollte die Therapie mit Roflumilast bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen nicht begonnen oder eine bestehende Behandlung beendet werden: schwere immunologische Erkrankungen (z. B. HIV-Infektion, multiple Sklerose, Lupus erythematodes, progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie), schwere akute Infektionskran­kheiten sowie Krebserkrankungen (ausgenommen Basalzellkarzi­nome). Dies gilt auch für Patienten, die mit Immunsuppressiva (d. h. Methotrexat, Azathioprin, Infliximab, Etanercept oder orale Kortikosteroide zur Langzeitanwendung, ausgenommen systemische Kortikosteroide zur kurzzeitigen Anwendung) behandelt werden. Die Erfahrungen bei Patienten mit latenten Infektionen wie Tuberkulose, viraler Hepatitis, Herpesinfektion und Herpes zoster sind begrenzt.

Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Grad 3 oder 4) wurden nicht untersucht, deshalb wird bei diesen Patienten eine Therapie mit Roflum HEXAL nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit Roflumilast ist mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Störungen, wie Schlafstörungen, Angstzustände, Nervosität und Depressionen, verbunden. Seltene Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten einschließlich Suizid wurden bei Patienten mit oder ohne eindeutige Anzeichen einer Depression in der Anamnese beobachtet, und zwar gewöhnlich innerhalb der ersten Wochen der Therapie (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn oder Fortführung der Behandlung mit Roflumilast sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden, falls Patienten über bestehende oder in der Vergangenheit aufgetretene psychiatrische Symptome berichten. Gleiches gilt, falls eine begleitende Behandlung mit anderen Arzneimitteln beabsichtigt wird, die

psychiatrische Störungen hervorrufen könnten. Roflumilast wird nicht empfohlen bei Patienten, die in der Anamnese suizidale Gedanken oder ein suizidales Verhalten aufgrund von Depressionen zeigten. Patienten und Pflegende sollten angehalten werden, dem Arzt Stimmungs- oder Verhaltensände­rungen oder suizidale Gedanken des Patienten mitzuteilen. Sollten psychiatrische Symptome neu auftreten oder es zu einer Verschlimmerung der psychiatrischen Symptome kommen oder ein suizidales Verhalten oder ein Suizidversuch erkennbar sein, wird empfohlen, die Therapie mit Roflumilast abzubrechen.

Es liegen keine klinischen Daten zu einer begleitenden Theophyllin-Dauertherapie vor, daher wird die begleitende Dauertherapie mit Theophyllin nicht empfohlen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten Roflum HEXAL nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Der hauptsächliche Schritt der Metabolisierung von Roflumilast ist die N-Oxidation von Roflumilast zu Roflumilast-N-Oxid durch die beiden Enzyme CYP3A4 und CYP1A2. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast-N-Oxid zeigen eine intrinsische Phosphodiesterase-4 (PDE4)-Inhibierung. Daher wird nach der Gabe von Roflumilast das Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung als ein kombinierter Effekt von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid angenommen.

Interaktionsstudien mit dem CYP1A2/3A4-Inhibitor Enoxacin sowie den CYP1A2/2C19/3A4-Inhibitoren Cimetidin und Fluvoxamin zeigten ein um 25 %, 47 % und 59 % erhöhtes Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung. Die untersuchte Dosierung von Fluvoxamin war 50 mg. Eine gleichzeitige Anwendung von Roflumilast mit diesen Wirkstoffen kann zu einer erhöhten Exposition und einer anhaltenden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Roflumilast überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung des Cytochrom-P450-Enzyminduktors Rifampicin führte zu einer Reduktion des Gesamtmaßes der PDE4-Inhibierung um etwa 60 %. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von starken CytochromP-450-Enzyminduktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen. Daher wird die Behandlung mit Roflumilast bei Patienten, die starke Cytochrom P450-Enzyminduktoren erhalten, nicht empfohlen.

Klinische Interaktionsstudien mit den CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin und Ketoconazol zeigten eine Erhöhung des Gesamtmaßes der PDE4-Inhibierung um 9 %. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin führte zu einem um 8 % erhöhten Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung (siehe Abschnitt 4.4). In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit einem oralen Kontrazeptivum (Inhaltsstoffe: Gestoden und Ethinylestradiol) war das Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung um 17 % erhöht. Bei Patienten, die die oben genannten Wirkstoffe erhalten, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Mit inhaliertem Salbutamol, Formoterol und Budesonid sowie mit oral eingenommenem Montelukast, Digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung eines Antacidums (Kombination von Aluminium- und Magnesiumhydroxid) führte zu keiner Veränderung der Resorption oder der Pharmakokinetik von Roflumilast oder seinem N-Oxid.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Roflum HEXAL eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Roflumilast wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Roflumilast während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

An trächtigen Ratten wurde gezeigt, dass Roflumilast die Plazentaschranke passiert.

Vorliegende pharmakokinetische Daten bei Tieren zeigen, dass Roflumilast und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen. Ein Risiko für das mit der Brust gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Roflumilast sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.

In einer Studie zur humanen Spermatogenese zeigte eine Dosis von 500 Mikrogramm Roflumilast keine Effekte auf die Spermien oder die Fortpflanzungshor­mone während der 3-monatigen Behandlungszeit sowie der sich daran anschließenden 3-monatigen Nachbeobachtun­gszeit ohne Behandlung.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Roflum HEXAL hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

In klinischen COPD-Studien wurden bei etwa 16 % der Patienten Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit 5 % in der Placebogruppe. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (5,9 %), Gewichtsverlust (3,4 %), Übelkeit (2,9 %), Bauchschmerzen (1,9 %) und Kopfschmerzen (1,7 %). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen verlief leicht bis moderat. Diese Nebenwirkungen traten überwiegend in den ersten Wochen der Therapie auf und klangen meist im Verlauf der weiteren Therapie ab.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen anhand der MedDRA-Häufigkeits-Klassifikation dargestellt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis < 1/10)

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgrup­pierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Bedeutung angeordnet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Roflumilast in klinischen COPD-Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

* In klinischen Studien sowie nach Markteinführung wurden seltene Fälle von suizidalem Verhalten inklusive Suizid berichtet. Patienten und Pflegende sollten daher angehalten werden, den Arzt über solche Gedanken zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Eine höhere Inzidenz von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) wurde in Studie RO-2455–404-RD bei Patienten beobachtet, die ≥ 75 Jahre sind, wenn diese mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden (3,9 % vs.

2,3 %). Die beobachtete Inzidenz war bei Patienten, die jünger als 75 Jahre waren und mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, ebenfalls erhöht (3,1 % vs. 2,0 %).

Eine höhere Inzidenz von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) bei Patienten mit einem Ausgangskörper­gewicht von < 60 kg wurde in Studie RO-2455–404-RD bei Patienten beobachtet, die mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden (6,0 % vs. 1,7 %). Die Inzidenz lag bei Patienten mit einem Ausgangskörper­gewicht von ≥ 60 kg, die mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, bei 2,5 % vs. 2,2 %.

Verglichen mit Patienten, die gleichzeitig nur mit Roflumilast, einem inhalativen Kortikosteroid (ICS) und einem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) behandelt wurden, wurde in Studie RO-2455–404-RD bei Patienten, die gleichzeitig mit Roflumilast, LAMA, ICS und LABA behandelt wurden, eine höhere Inzidenz von Gewichtsverlust, vermindertem Appetit, Kopfschmerzen und Depression beobachtet.

Der Unterschied in der Inzidenz zwischen Roflumilast und Placebo war quantitativ größer bei einer gleichzeitigen Behandlung mit LAMAs für Gewichtsverlust (7,2 % vs. 4,2 %), verminderten Appetit (3,7 % vs. 2,0 %), Kopfschmerzen (2,4 % vs. 1,1 %) und Depression (1,4 % vs. –0,3 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

In Phase-1-Studien traten nach oraler Gabe von Einzeldosen von 2.500 Mikrogramm und einer Einzelgabe von 5.000 Mikrogramm (das 10-Fache der empfohlenen Dosis) Roflumilast die folgenden Symptome verstärkt auf: Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Palpitationen, Benommenheit, feucht-kalte Haut sowie arterielle Hypotonie.

Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, eine der Symptomatik angemessene medizinische Versorgung einzuleiten. Da Roflumilast zu einem großen Teil an Proteine gebunden vorliegt, ist eine Hämodialyse wenig geeignet, um Roflumilast aus dem Körper zu entfernen. Es ist nicht bekannt, ob Roflumilast durch eine Peritonealdialyse dialysierbar ist.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen, andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen zur systemischen Anwendung

ATC Code: R03DX07

Roflumilast ist ein PDE4-Inhibitor, ein nicht-steroidaler anti-inflammatorischer Wirkstoff, der sowohl die systemische als auch die mit der COPD einhergehende pulmonale Entzündung beeinflusst. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der PDE4. In strukturellen und inflammatorischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der Pathogenese der COPD spielen, stellt die PDE4 eines der wichtigsten Enzyme für den Abbau von cAMP dar. Roflumilast inhibiert mit vergleichbarer Potenz die Splicingvarianten PDE4A, 4B und 4D im nanomolaren Bereich, seine Affinität zur Splicingvariante PDE4C ist dagegen etwa 5– bis 10-fach geringer. Dieser Wirkmechanismus und die Selektivität treffen genauso auf den Hauptmetaboliten Roflumilast-N-Oxid zu.

In experimentellen Modellen führt die Hemmung der PDE4 zu erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegeln und vermindert die COPD-assoziierten Fehlfunktionen der Leukozyten, der glatten Gefäßmuskelzellen der Atemwege und Lunge, der Endothel- und Epithelzellen der Atemwege und der Fibroblasten. Nach einer In-vitro -Stimulation von humanen Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten unterdrücken Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid die Ausschüttung von inflammatorischen Mediatoren, wie z. B. Leukotrien B4, reaktiven Sauerstoffver­bindungen, Tumornekrosefaktor-Alpha, Interferon-Gamma und Granzym B.

Bei COPD-Patienten reduzierte Roflumilast die Neutrophilen im Sputum. Außerdem verminderte Roflumilast den Einstrom von Neutrophilen und Eosinophilen in die Atemwege gesunder Probanden nach einer Endotoxin-Provokation.

In zwei konfirmatorischen 1-Jahresstudien mit identischem Design (M2–124, M2–125) und zwei ergänzenden 6-Monatsstudien (M2–127, M2–128) wurden insgesamt 4.768 Patienten randomisiert, von denen 2.374 mit Roflumilast behandelt wurden. Es handelte sich um doppelblinde, placebokontro­llierte Parallelgruppen­studien.

In die 1-Jahresstudien wurden Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD (forciertes Ein-Sekunden-Volumen FEV1 ≤ 50 % vom Soll) und chronischer Bronchitis eingeschlossen, die mindestens eine dokumentierte Exazerbation im vorangegangenen Jahr hatten und bei Studienbeginn Symptome zeigten, die mittels einer Husten- und Sputumskala bestimmt wurden. Langwirksame Beta-Agonisten (LABAs) durften in den Studien eingenommen werden und wurden von ca. 50 % der Patienten angewendet. Kurzwirksame Anticholinergika (SAMAs) waren bei Patienten akzeptiert, die keine LABAs nahmen. Eine Notfallmedikation wie Salbutamol oder Albuterol war im Bedarfsfall erlaubt, inhalative Glukokortikoide und Theophyllin durften aber nicht angewendet werden. Patienten ohne Exazerbation in der Anamnese waren ausgeschlossen.

In der gepoolten Analyse der beiden 1-Jahresstudien M2–124 und M2–125 verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant durch 500 Mikrogramm Roflumilast einmal täglich verglichen mit Placebo: durchschnittlich um 48 ml (prä-bronchodilata­torischer FEV1, primärer Endpunkt, p < 0,0001) und um 55 ml (post-bronchodilata­torischer FEV1, p < 0,0001). Diese Verbesserung der Lungenfunktion zeigte sich zum Zeitpunkt der ersten Messung nach 4 Wochen und blieb bis zu einem Jahr (Ende der Behandlung) erhalten. Die Anzahl der mittelgradigen Exazerbationen (Definition: Gabe systemischer Glukokortikoide erforderlich) und schwergradigen Exazerbationen (Definition: Hospitalisierung nötig und/oder Todesfolge) nach einem Jahr betrug pro Patient und Jahr 1,142 unter einer Behandlung mit Roflumilast gegenüber 1,374 unter Placebo. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 16,9 % (95 % KI: 8,2 % – 24,8 %; primärer Endpunkt; p < 0,0003). Diese Wirkungen waren vergleichbar und unabhängig von einer Vorbehandlung mit inhalativen Glukokortikoiden oder einer Begleittherapie mit LABAs. In der Subgruppe der Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Anamnese (mehr als 2 Exazerbationen im letzten Jahr) betrug die Exazerbationsrate 1,526 unter einer Behandlung mit Roflumilast gegenüber 1,941 unter Placebo, was einer relativen Risikoreduktion von 21,3 % (95 % KI: 7,5 % – 33,1 %) entspricht. In der Subgruppe der Patienten mit mittelschwerer COPD verminderte Roflumilast verglichen mit Placebo die Exazerbationsrate nicht signifikant.

Die Reduktion von mittelgradigen/schwer­gradigen Exazerbationen betrug durchschnittlich 21 % (p = 0,0011) bei Patienten mit Roflumilast plus LABA verglichen mit der Placebogruppe plus LABA. Bei Patienten ohne begleitende LABA-Therapie betrug die entsprechende Reduktion der Exazerbationen durchschnittlich 15 % (p = 0,0387). Die Anzahl der verstorbenen Patienten (alle Todesursachen) war identisch in der Placebo- und der Roflumilast-Gruppe (42 Todesfälle pro Gruppe; 2,7 % pro Gruppe; gepoolte Analyse).

In zwei weiteren 1-Jahresstudien (M2–111, M2–112) wurden insgesamt 2.690 Patienten aufgenommen und randomisiert. Im Gegensatz zu den beiden konfirmatorischen Studien waren eine chronische Bronchitis und COPD-Exazerbationen in der Anamnese nicht erforderlich, um in diese Studien eingeschlossen zu werden. Inhalative Glukokortikoide wurden von 809 (61 %) der mit Roflumilast behandelten Patienten angewendet, LABAs und Theophyllin waren dagegen nicht erlaubt. Mit 500 Mikrogramm Roflumilast einmal täglich verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant gegenüber Placebo – durchschnittlich um 51 ml (prä-bronchodilata­torischer FEV1, p < 0,0001) und 53 ml (post-bronchodilata­torischer FEV1, p < 0,0001). Die Exazerbationsrate (gemäß Protokolldefi­nition) wurde durch Roflumilast in den einzelnen Studien nicht signifikant reduziert (relative Risikoreduktion: 13,5 % in Studie M2–111 und 6,6 % in Studie M2–112, p = nicht signifikant). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war unabhängig von der begleitenden Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden.

Zwei ergänzende 6-Monatsstudien (M2–127, M2–128) schlossen Patienten ein, die vor Studienbeginn seit mindestens 12 Monaten an COPD litten. In beide Studien wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD, einer weitgehend irreversiblen Atemwegsobstruktion und einem FEV1 von 40–70 % vom Soll aufgenommen. Roflumilast oder Placebo wurde zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit einem langwirksamen Bronchodilatator gegeben, und zwar zu Salmeterol (Studie M2–127) bzw. Tiotropium (Studie M2–128). In den beiden 6-Monatsstudien verbesserte sich der prä-bronchodilata­torische FEV1 signifikant um 49 ml (primärer Endpunkt, p < 0,0001) zusätzlich zum bronchodilata­torischen Effekt der begleitenden Salmeterol-Therapie (Studie M2–127) und um 80 ml (primärer Endpunkt, p < 0,0001) zusätzlich zur begleitenden Tiotropium-Therapie (Studie M2–128).

Für die Einjahresstudie RO-2455–404-RD wurden COPD-Patienten mit einem Ausgangs-FEV1 von < 50 % des vorhergesagten Solls (vor Anwendung des Bronchodilatators) sowie häufigen Exazerbationen in der Anamnese ausgewählt. Die Studie untersuchte die Wirkung von Roflumilast auf COPD-Exazerbationsraten bei Patienten, die mit einer fixen Kombination von LABA und inhalativen Kortikosteroiden im Vergleich zu Placebo behandelt wurden. Insgesamt wurden 1.935 Patienten auf eine doppelt verblindete Medikation randomisiert und ungefähr 70 % nutzten während der Studie außerdem einen langwirksamen, spezifischen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA). Der primäre Endpunkt war die Reduktion der mittel- oder schwergradigen COPD-Exazerbationsraten pro Patient pro Jahr. Die schwergradigen COPD-Exazerbationsraten und Änderungen des FEV1 wurden als wichtige sekundäre Endpunkte ausgewertet.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Endpunkte für die COPD-Exazerbation in Studie RO-2455–404-RD

Im Vergleich zu Placebo bestand ein Trend zu einer Reduktion von mittel- oder schwergradigen Exazerbationen bei Patienten, die über 52 Wochen mit Roflumilast behandelt wurden, der jedoch nicht statistisch signifikant war (Tabelle 2). Bei einer präspezifizierten Sensitivitätsa­nalyse unter Verwendung des negativen binomialen Regressionsmodells zeigte die Behandlung einen statistisch signifikanten Unterschied von –14,2 % (Verhältnisrate: 0,86; 95 % KI: 0,74 – 0,99).

Die Verhältnisraten der Per-Protocol-Poisson-Regressionanalyse und der nicht signifikanten Sensitivität gegenüber einer Drop-out-Intention-to-treat-Analyse nach Poisson-Regression lagen bei 0,81 (95 % KI: 0,69 – 0,94) bzw. 0,89 (95 % KI: 0,77 – 1,02).

Reduktionen wurden in den Subgruppen der Patienten, die gleichzeitig mit LAMAs (Verhältnisra­te: 0,88;

95 % KI: 0,75 – 1,04) bzw. nicht mit LAMAs (Verhältnisrate: 0,83; 95 % KI: 0,62 – 1,12) behandelt wurden, erreicht.

Die Rate für schwergradige Exazerbationen wurde in der gesamten Patientengruppe reduziert (Verhältnisra­te: 0,76;

95 % KI: 0,60 – 0,95) mit einer Rate von 0,24 pro Patient/Jahr im Vergleich zu einer Rate von 0,32 pro Patient/Jahr bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Eine ähnliche Reduktion wurde in den Subgruppen von Patienten, die gleichzeitig mit LAMAs (Verhältnisrate: 0,77; 95 % KI: 0,60 – 0,99) und in der Subgruppe, die nicht mit LAMAs (Verhältnisrate: 0,71; 95 % KI: 0,42 – 1,20) behandelt wurden, erreicht.

Roflumilast hat die Lungenfunktion nach 4 Wochen verbessert und diesen Zustand über 52 Wochen aufrechterhalten. Nach Anwendung des Bronchodilatators stieg der FEV1 in der Roflumilast-Gruppe um 52 ml (95 % KI: 40; 65 ml) und sank in der Placebo-Gruppe um 4 ml (95 % KI: –16; 9 ml). Nach der Gabe des Bronchodilatators zeigte der FEV1 eine klinisch signifikante Verbesserung zugunsten Roflumilasts um 56 ml gegenüber Placebo (95 % KI: 38; 73 ml).

17 (1,8 %) Patienten in der Roflumilast-Gruppe und 18 (1,9 %) Patienten in der Placebo-Gruppe verstarben während des Zeitraums der doppelt verblindeten Behandlung aus verschiedenen Gründen und jeweils 7 (0,7 %) Patienten aus beiden Gruppen verstarben aufgrund einer COPD-Exazerbation. Das Verhältnis von Patienten, die mindestens

1 unerwünschtes Ereignis während des Zeitraums der doppelt verblindeten Behandlung erlitten, lag bei 648 (66,9 %) Patienten in der Roflumilast-Gruppe und bei 572 (59,2 %) Patienten in der Placebo-Gruppe. Die beobachteten Nebenwirkungen für Roflumilast in Studie RO-2455–404-RD entsprachen denen, die in Abschnitt 4.8 aufgeführt sin­d.

Es beendeten mehr Patienten der Roflumilast-Gruppe (27,6 %) aus jeglichem Grund die Einnahme der Studienmedikation als Patienten der Placebo-Gruppe (19,8 %) (Risikoverhältnis: 1,40; 95 % KI: 1,19 – 1,65). Zu den Hauptgründen für einen Abbruch der Studie gehörten der Widerruf der Einverständni­serklärung und die berichteten Nebenwirkungen.

Studie zur Titration der Anfangsdosis

Die Verträglichkeit von Roflumilast wurde in einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie (RO-2455–302-RD) bei Patienten mit schwerer COPD und chronischer Bronchitis untersucht. Beim Screening mussten die Patienten mindestens eine Exazerbation im vorangegangenen Jahr gehabt und für mindestens 12 Wochen eine Standarddauer­therapie zur Behandlung der COPD erhalten haben. Insgesamt wurden 1.323 Patienten randomisiert, die Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 12 Wochen (n = 443), Roflumilast 500 Mikrogramm jeden zweiten Tag für 4 Wochen, gefolgt von Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen (n = 439) oder Roflumilast 250 Mikrogramm einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen (n = 441) erhielten.

Über die gesamte Studiendauer von 12 Wochen war die Prozentzahl der Patienten, die die Behandlung aus jeglichen Gründen abbrachen, statistisch signifikant geringer bei Patienten, die initial Roflumilast 250 Mikrogramm einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen (18,4 %) erhielten, verglichen mit denjenigen, die Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 12 Wochen erhielten (24,6 %; Odds Ratio 0,66; 95 % KI [0,47; 0,93], p = 0,017). Die Abbruchrate bei Patienten, die 500 Mikrogramm jeden zweiten Tag für 4 Wochen, gefolgt von 500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen erhielten, unterschied sich nicht statistisch signifikant im Vergleich zu denen, die 500 Mikrogramm einmal täglich für 12 Wochen erhielten. Die Prozentzahl der Patienten, bei denen eine therapiebedingte Nebenwirkung (Treatment Emergent Adverse Event , TEAE) von Bedeutung auftrat, definiert als Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, verminderter Appetit, Insomnie und Abdominalschmerz (sekundärer Endpunkt), war nominal statistisch signifikant geringer bei Patienten, die initial Roflumilast

250 Mikrogramm einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen erhielten (45,4 %), verglichen mit denjenigen, die Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 12 Wochen erhielten (54,2 %; Odds-Ratio 0,63; 95 % KI [0,47; 0,83], p = 0,001). Die Rate der Patienten, bei denen eine TEAE von Bedeutung auftrat, unterschied sich nicht signifikant bei denjenigen, die 500 Mikrogramm jeden zweiten Tag für 4 Wochen, gefolgt von 500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen erhielten, im Vergleich zu denen, die 500 Mikrogramm einmal täglich für 12 Wochen erhielten.

Patienten, die einmal täglich eine 500-Mikrogramm-Dosis erhielten, wiesen eine mediane PDE4-Inhibierungsak­tivität von 1,2 (0,35; 2,03) auf und solche, die einmal täglich eine 250-Mikrogramm-Dosis erhielten, wiesen eine mediane PDE4-Inhibierungsak­tivität von 0,6 (0,20; 1,24) auf. Eine Langzeitanwendung auf dem 250-Mikrogramm-Niveau induziert möglicherweise keine ausreichende PDE4-Inhibition, um eine klinische Wirkung zu erzielen.

250 Mikrogramm einmal täglich ist eine subtherapeutische Dosis und sollte ausschließlich als Anfangsdosis für die ersten 28 Tage angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Roflumilast eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation chronisch-obstruktive pulmonale Erkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Roflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung im Menschen. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast-N-Oxid. Da sowohl Roflumilast als auch Roflumilast-N-Oxid die PDE4 in vivo inhibieren, basieren die pharmakokinetischen Aussagen auf das Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung, d. h. auf der Gesamtkonzentration von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach einmaliger oraler Gabe von 500 Mikrogramm Roflumilast beträgt etwa 80 %. Im nüchternen Zustand wurden maximale Roflumilast-Plasmakonzentra­tionen in der Regel etwa 1 h nach Verabreichung gemessen (Spanne zwischen 0,5 und 2 h). Die maximale Konzentration des N-Oxid-Metaboliten wurde nach etwa 8 h erreicht (Spanne zwischen 4 und 13 h). Nahrungsaufnahme führt zu keiner Beeinflussung des Gesamtmaßes der PDE4-Inhibierung, aber zu einer Verzögerung um 1 h bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) von Roflumilast und zu einer Reduktion der Cmax um etwa 40 %. Die Cmax und tmax von Roflumilast-N-Oxid bleiben dagegen von der Nahrungsaufnahme unbeeinflusst.

Die Plasmaprotein­bindung von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid beträgt etwa 99 % und 97 %. Das Verteilungsvolumen bei einmaliger Gabe von 500 Mikrogramm Roflumilast beträgt ungefähr 2,9 l/kg. Aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften verteilt sich Roflumilast leicht in Organen und Geweben einschließlich des Fettgewebes von Mäusen, Hamstern und Ratten. Einer frühen Distributionsphase mit ausgeprägter Verteilung ins Gewebe folgt – sehr wahrscheinlich bedingt durch die Metabolisierung von Roflumilast zum Roflumilast-N-Oxid – eine Eliminationsphase mit merklicher Umverteilung aus dem Fettgewebe. Diese Studien mit radioaktiv markiertem Roflumilast an Ratten zeigten auch einen nur geringen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke. Es existieren keine Hinweise auf eine spezifische Akkumulation oder Retention von Roflumilast oder seinen Metaboliten in Organen oder im Fettgewebe.

Roflumilast wird intensiv durch Phase-I- (Cytochrom P450 System) und Phase-II- (Konjugation) Reaktionen metabolisiert. Roflumilast-N-Oxid ist der wichtigste im menschlichen Plasma beobachtete Metabolit. Die Plasma-AUC des N-Oxid-Metaboliten ist etwa 10-fach größer als die Plasma-AUC von Roflumilast. Daher wird der N-Oxid-Metabolit als hauptbeitragende Substanz zum Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung in vivo angesehen.

In-vitro- Studien und klinische Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen zeigen, dass Roflumilast hauptsächlich durch CYP1A2 und 3A4 zum N-Oxid metabolisiert wird. Basierend auf weiteren In-vitro- Untersuchungen an humanen Leberzellmikrosomen konnte gezeigt werden, dass durch therapeutische Plasmakonzentra­tionen von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid weder CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 noch 4A9/11 gehemmt werden. Daher besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass es zu relevanten Interaktionen mit Substanzen kommt, die durch diese P450-Enzyme metabolisiert werden. Weiterhin wurden in In-vitro- Studien keine Induktion von CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 oder 3A4/5 und nur eine schwache Induktion von CYP2B6 durch Roflumilast beobachtet.

Die Plasma-Clearance nach einer intravenösen Kurzzeitinfusion von Roflumilast beträgt etwa 9,6 l/h. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere effektive Plasmahalbwertszeit von Roflumilast etwa 17 h und die seines N-Oxid-Metaboliten etwa 30 h. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen nach einmal täglicher Gabe wurden nach etwa 4 Tagen (Roflumilast) und nach 6 Tagen (Roflumilast-N-Oxid) erreicht. Nach oraler oder intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Roflumilast wurde ein radioaktiver Anteil von etwa 20 % in den Fäzes und etwa 70 % im Urin in Form inaktiver Metaboliten wiedergefunden.

Die Pharmakokinetik von Roflumilast und seinem N-Oxid-Metaboliten ist über einen Dosisbereich von 250 bis 1.000 Mikrogramm dosisproportional.

Bei älteren Menschen, Frauen und Personen nicht kaukasischer Abstammung ist das Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung erhöht, bei Rauchern hingegen ist sie etwas erniedrigt. Keine dieser Veränderungen wird als klinisch relevant eingestuft, so dass keine Dosisanpassung bei diesen Patientengruppen erforderlich ist. Bei einer Kombination dieser Merkmale, z. B. bei nichtrauchenden Frauen mit dunkler Hautfarbe, kann es zu einer erhöhten Exposition und damit zu einer andauernden Unverträglichkeit kommen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Roflumilast überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie RO-2455–404-RD lag im Vergleich mit der Untersuchungsge­samtheit das Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung, ex vivo bestimmt mit ungebundenen Anteilen, 15 % höher bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und 11 % höher bei Patienten mit einem Ausgangskörper­gewicht von < 60 kg (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Gesamt-PDE4-Inhibierung war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 10 – 30 ml/min) um etwa 9 % reduziert, so dass keine Dosisanpassung bei diesen Patienten erforderlich ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik bei einer täglichen Einmalgabe von 250 Mikrogramm Roflumilast wurde bei 16 Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert in Child-Pugh A oder B) untersucht. Bei diesen Patienten war das Gesamtmaß der PDE4-Inhibierung um etwa 20 % (Child-Pugh A) und 90 % (Child-Pugh B) erhöht. Basierend auf einer Simulation kann von einer Dosisproporti­onalität zwischen 250 Mikrogramm und 500 Mikrogramm Roflumilast bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ausgegangen werden. Vorsicht ist daher bei Child-Pugh-A-Patienten angezeigt (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert in Child-Pugh B oder C) sollte Roflumilast nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Es liegen keine Hinweise auf ein immunotoxisches, hautirritierendes oder phototoxisches Potenzial vor.

Bei Ratten wurde eine leichte Reduktion der männlichen Fertilität in Zusammenhang mit einer Nebenhoden-Toxizität gebracht. Trotz höherer verabreichter Dosen konnte bei weiteren Nagetieren sowie Nicht-Nagerspezies, einschließlich Affen, keine Nebenhoden-Toxizität bzw. Veränderung der Spermien festgestellt werden.

In einer von zwei Studien zur embryonalen Entwicklung der Ratte wurde bei einer Dosis, die toxische Effekte beim Muttertier auslöste, eine höhere Inzidenz einer unvollständigen Ossifikation des Schädelknochens beobachtet. In einer von drei Studien zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung bei Ratten wurden Abgänge nach Einnistung beobachtet; dies trat allerdings nicht bei Kaninchen auf. Bei Mäusen wurde eine Verlängerung der Gestation beobachtet.

Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

In den sicherheitsphar­makologischen und toxikologischen Studien wurden die meisten relevanten Beobachtungen bei Dosierungen bzw. Expositionen gemacht, die über denen in der klinischen Therapie vorgesehenen liegen. Die Beobachtungen umfassen hauptsächlich Beschwerden gastrointestinaler Art (z. B. Erbrechen, erhöhte Magensäuresekre­tion, gastrale Erosionen, intestinale Entzündungen) oder kardiale Befunde (z.B. fokale Blutungen, Hämosiderinabla­gerungen, lympho-histiozytäre Infiltration des rechten Vorhofs bei Hunden bzw. erniedrigter Blutdruck und erhöhte Herzfrequenz bei Ratten, Meerschweinchen und Hunden).

Eine Nager-spezifische Toxizität in der Nasenschleimhaut wurde bei Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe und Karzinogenitätsstu­dien beobachtet. Dieser Effekt beruht vermutlich auf der Bildung eines ADCP (4-Amino-3,5-dichloro-pyridin)-N-Oxid-Zwischenproduktes, welches speziell in der Nasenschleimhaut der Nager gebildet wird und welches eine spezielle Bindungsaffinität bei diesen Spezies (z. B. Maus, Ratte, Hamster) aufweist.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Überzug:

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Indigocarmin-Aluminiumsalz

Eisen(III)-oxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Filmtabletten sind in PVC/PVDC-Aluminiumblister verpackt.

Packungsgrößen:

10, 30, 90 oder 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

2202694.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. März 2020

10.  stand der information

Juli 2020