Ropivacain Altan 10 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Ropivacain Altan 2 mg/ml Injektionslösung

Ropivacain Altan 7,5 mg/ml Injektionslösung

Ropivacain Altan 10 mg/ml Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Ropivacain Altan 2 mg/ml Injektionslösung

1 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat, entsprechend 2 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Ampulle mit 10 ml enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat, entsprechend 20 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 10-ml-Ampulle enthält 1,45 mmol (33,4 mg) Natrium.

Ropivacain Altan 7,5 mg/ml Injektionslösung

1 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat, entsprechend 7,5 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Ampulle mit 10 ml enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat, entsprechend 75 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 10-ml-Ampulle enthält 1,36 mmol (31,5 mg) Natrium.

Ropivacain Altan 10 mg/ml Injektionslösung

1 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat, entsprechend 10 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Ampulle mit 10 ml enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat, entsprechend 100 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 10-ml-Ampulle enthält 1,31 mmol (30,3 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung.

Ropivacain Altan 2 mg/ml Injektionslösung

pH-Wert: 4,5–6,0

Osmolarität: 252–308 mOsmol/kg

Ropivacain Altan 7,5 mg/ml Injektionslösung pH-Wert: 4,5–6,0

Osmolarität: 261–319 mOsmol/kg

Ropivacain Altan 10 mg/ml Injektionslösung

pH-Wert: 4,5–6,0

Osmolarität: 270–330 mOsmol/kg

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Ropivacain Altan 10 mg/ml ist bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren indiziert zur Anästhesie in der Chirurgie:

– Epiduralanästhesie für chirurgische Eingriffe.

Ropivacain Altan 7,5 mg/ml ist bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren indiziert zur Anästhesie in der Chirurgie:

– Epiduralanästhesie für chirurgische Eingriffe, einschliefllich Kaiserschnitt.

– Plexusblockaden.

– Leitungs- und Infiltrationsanästhe­sie.

Ropivacain Altan 2 mg/ml ist indiziert zur Behandlung akuter Schmerzzustände bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren:

– kontinuierliche epidurale Infusion oder intermittierende Bolusverabreichung zur postoperativen und geburtshilflichen Analgesie.

– Leitungs- und Infiltrationsanästhe­sie.

– kontinuierliche periphere Nervenblockade durch kontinuierliche Infusion oder intermittierende Bolusinjektionen, z. B. zur Behandlung postoperativer Schmerzen.

Bei Kleinkindern ab 1 Jahr und Kindern bis einschliefllich 12 Jahren (intra- und postoperativ):

– einzeitige und kontinuierliche periphere Nervenblockade.

Bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis einschliefllich 12 Jahren (intra- und postoperativ):

– kaudale Epiduralblockade.

– kontinuierliche epidurale Infusion.

4.2    dosierung und art der anwendung

Ropivacain Altan soll nur von – oder unter der Aufsicht von – Ärzten angewendet werden, die in der Regionalanästhesie erfahren sind.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche älter als 12 Jahre:

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für gebräuchliche Blockaden. Es soll die kleinste Dosis angewendet werden, die eine wirksame Blockade hervorruft. Für die Festlegung der Dosis sind die Erfahrungen des Arztes sowie die Kenntnisse über den Allgemeinzustand des Patienten ausschlaggebend.

Tabelle 1 Erwachsene und Jugendliche älter als 12 Jahre

erforderlich sein. Es liegen zurzeit keine Erfahrungen für spezifische Dosisempfehlungen für andere Blockaden vor.

(1) Zunehmende Dosen sind anzuwenden, als Anfangsdosis sind ca. 100 mg (97,5 mg = 13 ml;

105 mg = 14 ml) innerhalb von 3 – 5 Minuten zu geben. Zwei zusätzliche Dosen, insgesamt 50 mg, können bei Bedarf verabreicht werden.

(2) n/z = nicht zutreffend.

(3) Die Dosis für eine Plexusblockade ist je nach Verabreichungsort und Patientenzustand anzupassen. Interskalenäre und supraklavikuläre Plexus-brachialis-Blockaden können – unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum – mit einer gröfleren Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Im Allgemeinen erfordert die Anästhesie für chirurgische Eingriffe (z. B. epidurale Applikation) die Anwendung höherer Konzentrationen und Dosen. Zur Epiduralanästhesie wird die 10 mg/ml Formulierung empfohlen, da hier eine ausgeprägte motorische Blockade für die Operation erforderlich ist. Zur Schmerztherapie (z. B. epidurale Applikation zur Behandlung akuter Schmerzzustände) werden die niedrigeren Konzentrationen und Dosen empfohlen.

Niereninsuffi­zienz

Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung kann eine Verminderung der Dosierung zur Anpassung an die verzögerte Ausscheidung erforderlich werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Perineurale und epidurale Anwendung.

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Wenn eine hohe Dosis injiziert werden soll, wird die vorherige Verabreichung einer Testdosis von 3 – 5 ml Lidocain (lignocain) mit Adrenalin (Epinephrin) empfohlen. Eine versehentliche intravasale Injektion lässt sich an einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz und eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion durch Anzeichen einer Spinalblockade erkennen.

Eine Aspiration sollte vor und während der Applikation der Hauptdosis durchgeführt werden. Die Hauptdosis sollte langsam oder in steigenden Dosen mit einer Geschwindigkeit von 25 – 50 mg/min injiziert werden, wobei die Vitalfunktionen des Patienten unter dauerndem verbalen Kontakt streng zu überwachen sind. Beim Auftreten toxischer Symptome muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Zur Epiduralanästhesie bei chirurgischen Eingriffen wurden Einzeldosen bis zu 250 mg Ropivacain angewendet und gut vertragen.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten erhielt zur Plexus-brachialis-Blockade eine Einzeldosis von 300 mg, die gut vertragen wurde.

Bei länger dauernden Blockaden, entweder durch kontinuierliche Infusion oder durch wiederholte Bolusinjektion, müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentra­tionen oder lokaler Nervenläsionen bedacht werden. Die bei Operationen und postoperativer Analgesie über einen Zeitraum von 24 Stunden kumulativ verabreichten Dosen von bis zu 675 mg Ropivacain wurden von Erwachsenen gut vertragen, ebenso wie die postoperativ über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich über eine epidurale Infusion verabreichten Dosen von bis zu 28 mg/Stunde. Eine begrenzte Anzahl von Patienten erhielt höhere Dosen von bis zu 800 mg pro Tag, die mit relativ wenigen unerwünschten Wirkungen verbunden waren.

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgende Technik empfohlen: Falls dies nicht schon präoperativ geschehen ist, wird via Epiduralkatheter mit einer Konzentration von 7,5 mg/ml eine Epiduralanästhesie eingeleitet. Die Analgesie wird mit einer Infusion von Ropivacain Altan 2 mg/ml aufrechterhalten. Infusionsgeschwin­digkeiten von 6 – 14 ml/Stunde (12 – 28 mg) sichern bei mäfligen bis schweren postoperativen Schmerzen in den meisten Fällen eine ausreichende Analgesie mit nur geringer und nicht progressiver motorischer Blockade. Die maximale Anwendungsdauer der Epiduralblockade beträgt 3 Tage. Der analgetische Effekt sollte engmaschig überwacht werden, damit bei geringem Restschmerz der Katheter baldmöglichst entfernt werden kann. Mit dieser Technik wird eine signifikante Reduktion des Bedarfes an Opioiden erreicht.

Bei länger andauernden peripheren Nervenblockaden, entweder durch kontinuierliche Infusion oder wiederholte Injektionen, muss das Risiko von toxischen Plasmakonzentra­tionen bzw. von lokalen Nervenläsionen bedacht werden. In klinischen Prüfungen wurde vor dem Eingriff eine femorale Nervenblockade mit 300 mg Ropivacain 7,5 mg/ml bzw. ein Interskalenusblock mit 225 mg Ropivacain 7,5 mg/ml gesetzt. Die Schmerzfreiheit wurde anschlieflend mit Ropivacain 2 mg/ml aufrechterhalten. Infusionsraten oder intermittierende Injektionen von 10 – 20 mg pro Stunde über 48 Stunden führten zu ausreichender Analgesie und wurden gut vertragen.

Konzentrationen über 7,5 mg/ml ropivacain sind für die Indikation Kaiserschnitt nicht dokumentiert.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung visuell geprüft werden. Die Lösung soll nur dann verwendet werden, wenn sie klar und farblos ist und wenn das Behältnis unbeschädigt ist.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Kinder und Jugendliche

Tabelle 2 Epiduralanästhe­sie: Kinder im Alter von 0 bis einschliefllich 12 Jahren

Die Anwendung von Ropivacain 7,5 und 10 mg/ml bei Kindern kann mit toxischen systemischen und zentralen Nebenwirkungen verbunden sein. Die Anwendung geringerer Konzentrationen (2 mg/ml) ist für diese Patientengruppe geeigneter.

Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren:

Die Dosierung für die periphere Nervenblockade bei Kleinkindern und Kindern gibt Richtgröflen für Kinder ohne schwerwiegende Erkrankung an. Bei Kindern mit schwerwiegenden Erkrankungen werden eher konservative Dosierungen und eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Einzeitige Injektionen zur peripheren Nervenblockade (z. B. Ilioinguinalnerv-Blockade, Plexus-brachialis-Blockade, Fascia-iliaca-Kompartment-Blockade) sollten eine Dosierung von 2,53,0 mg/kg nicht überschreiten.

Art der Anwendung

Perineurale und epidurale Anwendung.

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Die Vitalfunktionen des Patienten sollten während der Injektion eng überwacht werden. Falls toxische Symptome auftreten, muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Eine einzelne kaudale Epiduralinjektion von Ropivacain 2 mg/ml bewirkt bei der Mehrzahl der Patienten eine adäquate postoperative Analgesie unterhalb T12, wenn eine Dosis von 2 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg angewendet wird. Um eine andersartige Ausbreitung der Nervenblockade zu erreichen, kann das Volumen der kaudalen Epiduralinjektion so angepasst werden, wie es in der Fachliteratur empfohlen wird. Bei Kindern ab 4 Jahren wurden Dosierungen bis zu 3 mg/kg bei einer Ropivacain-Konzentration von 3 mg/ml untersucht. Allerdings ist diese Konzentration vermehrt mit dem Auftreten motorischer Blockaden verbunden.

Die Fraktionierung der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums wird bei jeder Anwendungsart empfohlen.

Die Anwendung von Ropivacain bei Frühgeborenen ist nicht belegt.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung visuell geprüft werden. Die Lösung soll nur dann verwendet werden, wenn sie klar und farblos ist und wenn das Behältnis unbeschädigt ist.

Nur zur einmaligen Anwendung.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ropivacain oder andere Lokalanästhetika vom Amidtyp oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Allgemeine Gegenanzeigen in Verbindung mit einer Epiduralanästhesie sollten unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum berücksichtigt werden.

Intravenöse Regionalanästhesie.

Parazervikalanästhe­sie in der Geburtshilfe.

Hypovolämie.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaflnahmen für die anwendung

Regionalanästhesien sollten ausschliefllich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und durch entsprechendes Fachpersonal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für das Monitoring und für eine notfallmäflige Wiederbelebung müssen sofort verfügbar sein. Patienten, bei denen eine grofle Blockade vorgenommen wird, sollten in einem bestmöglichen klinischen Zustand sein und vor Beginn der Blockade einen intravenösen Zugang erhalten. Der verantwortliche Arzt sollte die erforderlichen Vorsichtsmaflnahmen ergreifen, um eine intravasale Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). Er sollte entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse bezüglich der Anzeichen und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderer Komplikationen wie z. B. einer unbeabsichtigten subarachnoidalen Injektion, die eine hohe Spinalanästhesie mit Apnoe und Hypotension verursachen kann, verfügen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Krämpfe traten am häufigsten nach der Plexus-brachialis-Blockade und der Epiduralanästhesie auf. Dies resultiert wahrscheinlich aus einer akzidentellen intravasalen Injektion oder einer zu schnellen Resorption vom Injektionsort.

Vorsicht ist erforderlich, um Injektionen in entzündete Gebiete zu vermeiden.

Bei groflen peripheren Nervenblockaden muss mitunter ein grofles Volumen eines Lokalanästhetikums in stark vaskularisierte Regionen, oft in der Nähe grofler Gefäfle, angewendet werden. Dort besteht ein erhöhtes Risiko einer intravasalen Injektion und/oder einer schnellen systemischen Resorption, was zu hohen Plasmakonzentra­tionen führen kann.

Bestimmte lokalanästhetische Verfahren, wie z. B. Injektionen in der Kopf- und Halsregion, können – unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum – mit einer erhöhten Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen verbunden sein.

Patienten in altersbedingt schlechtem Allgemeinzustand oder mit anderen beeinträchtigenden Faktoren, wie teilweisem oder vollständigem AV-Block, fortgeschrittener Leber- oder schwerer Nierenfunktion­sstörung, benötigen besondere Aufmerksamkeit, auch wenn bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie häufig angezeigt ist.

Epidurale und intrathekale Anästhesien können Hypotonie und Bradykardie auslösen. Eine Hypotonie sollte unverzüglich durch intravenöse Gabe eines Vasopressors und einer angemessenen vaskulären Volumensubstitution behandelt werden.

Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z. B Amiodaron) behandelt werden, sind streng zu überwachen. Ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da sich kardiale Effekte addieren können.

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten eines Herzstillstandes während der Anwendung von ropivacain zur Epiduralanästhesie oder zur peripheren Nervenblockade, vor allem nach einer unbeabsichtigten, versehentlichen intravasalen Injektion bei älteren Patienten und bei Patienten mit begleitender Herzerkrankung berichtet. In einigen Fällen war die Wiederbelebung schwierig. Bei einem Herzstillstand können längere Wiederbelebun­gsversuche erforderlich sein, um die Möglichkeit eines erfolgreichen Ausgangs zu verbessern.

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung kann eine Verminderung der Dosierung zur Anpassung an die verzögerte Ausscheidung erforderlich werden. Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich. Azidose und verminderte Plasmaprotein­konzentrationen, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die systemische Toxizität.

Ropivacain kann möglicherweise eine Porphyrie auslösen und sollte bei Patienten mit akuter Porphyrie nur angewendet werden, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht. Entsprechende Vorsichtsmaflnahmen bei gefährdeten Patienten sollten gemäfl Fachliteratur und/oder in Absprache mit einem Spezialisten erfolgen.

Patienten mit Hypovolämie jeglicher Ursache können während einer Epiduralanästhesie unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum eine plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln.

Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp sollte in Betracht gezogen werden.

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die postoperativ intraartikuläre Dauerinfusionen von Lokalanästhetika (einschliefllich Ropivacain) erhalten haben, über Chondrolyse berichtet. Bei der Mehrheit der berichteten Fälle war das Schultergelenk betroffen. Intraartikuläre Dauerinfusionen sind keine zugelassene Indikation für Ropivacain Altan. Intraartikuläre Dauerinfusionen mit Ropivacain Altan sollten vermieden werden, da die Wirksamkeit und Sicherheit nicht erwiesen wurden.

Ropivacain Altan 2 mg/ml Injektionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 3,34 mg Natrium pro Milliliter, entsprechend 0,17 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ropivacain Altan 7,5 mg/ml Injektionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 3,15 mg Natrium pro Milliliter, entsprechend 0,16 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ropivacain Altan 10 mg/ml Injektionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 3,03 mg Natrium pro Milliliter, entsprechend 0,15 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Bei Neugeborenen kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfun­ktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentra­tionen von Ropivacain bei Neugeborenen stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, besonders bei kontinuierlicher epiduraler Infusion. Die empfohlenen Dosierungen bei Neugeborenen basieren auf begrenzten klinischen Daten. Bei Anwendung von Ropivacain bei diesen Patienten ist eine ständige Beobachtung hinsichtlich systemischer Toxizität (z. B. Anzeichen von ZNS-Toxizität, EKG, Blutsauerstof­fsättigungswer­t) und lokalen neurotoxischen Ereignissen (z. B. verlängerte Erholungsphase) erforderlich. Aufgrund einer langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Neugeborenen sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 7,5 mg/ml und 10 mg/ml bei Kindern bis einschliefllich 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2 mg/ml zur Leitungs- und Infiltrationsanästhe­sie bei Kindern bis einschliefllich 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2 mg/ml zur peripheren Nervenblockade bei Kindern unter 1 Jahr ist nicht erwiesen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Ropivacain Altan sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Arzneimittel erhalten, die strukturell mit Anästhetika vom Amidtyp verwandt sind, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Dies trifft z. B. auf bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacain Altan und Allgemeinanästhe­tika oder Opioiden kann die jeweiligen (Neben-)Wirkungen verstärken. Es sind keine spezifischen Interaktionsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) durchgeführt worden, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Das Cytochrom-P-450 (CYP) 1A2 ist beteiligt an der Bildung von 3-Hydroxyropivacain, dem Hauptmetaboliten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin, einem selektiven und wirksamen CYP1A2-Hemmer, war die Plasma-Clearance von Ropivacain in vivo um bis zu 77 % vermindert. Somit können starke CYP1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Enoxacin, wenn sie während einer längeren Anwendung von Ropivacain Altan gleichzeitig gegeben werden, Wechselwirkungen mit Ropivacain Altan haben. Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten, die begleitend mit starken CYP1A2-Hemmern behandelt werden, vermieden werden (siehe auch Abschnitt 4.4)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol, einem selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmer, wurde die Plasma-Clearance von Ropivacain in vivo um 15 % vermindert. Die Hemmung dieses Isoenzyms ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht relevant

In vitro ist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, jedoch hemmt es dieses Isoenzym offensichtlich nicht bei klinisch erreichten Plasmakonzentra­tionen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Mit Ausnahme der epiduralen Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft beim Menschen. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es gibt keine Daten bezüglich der Frage des Übertritts von Ropivacain in die Muttermilch beim Menschen.

Fertilität

Es gibt keine Daten bezüglich der Fertilität.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es liegen keine Daten vor. Abhängig von der Dosis kann jedoch ein geringer Einfluss von Lokalanästhetika auf psychische Funktionen und die Koordination erwartet werden, auch wenn sonst keine deutlichen Zeichen einer ZNS-Toxizität vorhanden sind. Die motorische Beweglichkeit und die Reaktionsfähigkeit können vorübergehend vermindert sein.

Nach der Anwendung dieses Arzneimittels sollte der verantwortliche Arzt bei jedem Patienten prüfen, ob die Reaktionsfähigkeit eingeschränkt ist und ob der Patient ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen kann.

4.8    nebenwirkungen

Allgemein

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain Altan entspricht dem anderer lang wirksamer Lokalanästhetika vom Amidtyp. Die Nebenwirkungen müssen von den physiologischen Wirkungen der Nervenblockade selbst, z. B. einer Abnahme des Blutdrucks und einer Bradykardie während der Spinal-/Epiduralanästhe­sie, unterschieden werden.

Die Häufigkeitsangaben für die weiter unten aufgeführten Nebenwirkungen sind folgendermaflen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

a Eine Hypotonie kommt bei Kindern seltener vor (>1/100).

b Erbrechen tritt bei Kindern häufiger auf (>1/10).

Klassenbezogene Nebenwirkungen

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Verletzung des Rückenmarks (z. B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Cauda-equina-Syndrom) wurden mit der Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht und können – unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum – in seltenen Fällen zu bleibenden Schäden führen.

Nach epiduraler Verabreichung kann die kraniale Ausbreitung des Lokalanästhetikums insbesondere bei Schwangeren gelegentlich zu einem Horner-Syndrom führen, das durch Miosis, Ptosis und Anhidrosis gekennzeichnet ist. Es bildet sich spontan zurück, wenn die Behandlung abgesetzt wird.

Totale spinale Blockade

Eine totale spinale Blockade kann auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal angewendet wird.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen in erster Linie das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums verursacht, die bei einer versehentlichen intravasalen Injektion, Überdosierung oder auflergewöhnlich schneller Resorption aus stark vaskularisierten Regionen auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.4). ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem Wirkstoff abhängen.

ZNS-Toxizität

Bei toxischen Wirkungen auf das ZNS können Stufen mit Symptomen ansteigenden Schweregrades unterschieden werden. Anfänglich werden Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien beobachtet. Dysarthrie, Muskelsteifigkeit und Muskelzuckungen sind schwerwiegender und gehen einem Anfall von generalisierten Krämpfen voraus. Solche Anzeichen dürfen nicht als ein neurotisches Verhalten missverstanden werden. Bewusstlosigkeit und tonisch-klonische Krämpfe können folgen, die einige Sekunden bis mehrere Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten zusammen mit Respirationsstörun­gen während der Konvulsionen durch die erhöhte Muskelaktivität rasch auf. In schweren Fällen kann sogar eine Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose verstärkt und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Die Regeneration folgt auf die Rückverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und der anschlieflenden Metabolisierung und Ausscheidung. Die Regeneration kann schnell erfolgen, es sei denn, es wurden grofle Mengen injiziert.

Kardiovaskuläre Toxizität

Die Symptome der kardiovaskulären Toxizität sind schwerwiegender. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können infolge hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die intravenöse Infusion von Ropivacain bewirkte bei freiwilligen Probanden eine Verringerung der Reizleitung und Kontraktilität.

Toxischen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gehen im Allgemeinen ZNS-Toxizitätssymptome voraus, es sei denn, der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzodiazepine oder Barbiturate stark sediert.

Kinder

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern sind erwartungsgemäfl mit denen bei Erwachsenen vergleichbar – mit Ausnahme von Hypotonie, die bei Kindern weniger häufig (<1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger (>1 von 10) auftritt.

Bei Kindern können frühe Anzeichen von n Toxizität des Lokalanästhetikums schwer zu erkennen sein, da sie ggf. nicht in der Lage sind, diese verbal adäquat auszudrücken (siehe auch Abschnitt 4.4).

Behandlung akuter systemischer Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grofler Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Eine unbeabsichtigte intravasale Injektion von Lokalanästhetika kann unmittelbare (innerhalb von Sekunden bis zu wenigen Minuten) systemische toxische Reaktionen verursachen. Bei einer Überdosierung werden abhängig von der Injektionsstelle Spitzenplasma­konzentrationen erst nach ein bis zwei Stunden nach der Injektion erreicht. Zeichen von Toxizität können daher verzögert auftreten (siehe Abschnitt 4.8.)

Behandlung

Ausrüstung und Arzneimittel für das Monitoring und für eine notfallmäflige Wiederbelebung müssen sofort verfügbar sein. Wenn Zeichen einer akuten systemischen Toxizität auftreten, muss die Verabreichung des Lokalanästhetikums sofort unterbrochen werden. Symptome, die das ZNS betreffen (Krämpfe, Dämpfung des ZNS), müssen umgehend durch Freihalten/ der Atemwege/ geeignete Unterstützung der Atmung und durch Verabreichung eines Antikonvulsivums behandelt werden.

Bei einer Herz-Kreislauf-Depression (Hypotonie, Bradykardie) sollte eine angemessene Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten, vasopressorischen, chronotropen und/oder inotropen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Kindern sollten Dosen entsprechend ihrem Alter und Gewicht verabreicht werden.

Sollte ein Kreislaufstillstand eintreten, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebun­gsmaflnahmen ergriffen werden. Eine optimale Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Kreislaufunter­stützung sowie die Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Bei Auftreten eines Herzstillstandes können für einen erfolgreichen Ausgang längere Wiederbelebun­gsversuche erforderlich sein.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide ATC-Code: N01BB09.

Ropivacain ist ein langwirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. In hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden mit begrenzter und nichtprogressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Mechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermea­bilität der Nervenfaser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisation­sgeschwindigke­it und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt schliefllich zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Besonders charakteristisch für Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Eintritt und Dauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und der Dosis ab, werden aber nicht durch die Zugabe eines Vasokonstriktors (z. B. Adrenalin [Epinephrin]) beeinflusst. Detaillierte Informationen zu Wirkungseintritt und Wirkdauer von Ropivacain Altan, siehe Tabelle 1 unter „Dosierung und Art der Anwendung“.

Gesunde Probanden vertrugen eine intravenöse Infusion mit Ropivacain bei geringen Dosen gut und bei den maximal tolerierten Dosen mit den erwarteten ZNS-Symptomen. Die klinischen Erfahrungen mit diesem Arzneimittel deuten auf eine grofle therapeutische Breite hin, wenn es entsprechend den empfohlenen Dosierungen verwendet wird.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und ist als reines S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist stark fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch mit beträchtlich geringerer Stärke und kürzerer Dauer als Ropivacain.

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Anwendung und der Vaskularisierung des Gewebes der Injektionsstelle ab. Ropivacain hat eine lineare Pharmakokinetik und die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Ropivacain wird vollständig in zwei Phasen aus dem Epiduralraum resorbiert. Die Halbwertszeiten für den biphasischen Prozess liegen bei Erwachsenen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Eliminierung von Ropivacain, was erklärt, warum die gemessene Halbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger ist als nach intravenöser Anwendung. Bei Kindern verläuft die Resorption von Ropivacain aus dem kaudalen Epiduralraum ebenfalls zweiphasig.

Verteilung

Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasma-Clearance von 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady state von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach intravenöser Anwendung. Ropivacain hat ein mittleres hepatisches Extraktionsver­hältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an alpha-1-saures Glykoprotein (AAG) gebunden, der ungebundene Anteil beträgt ca. 6 %.

Bei kontinuierlicher epiduraler und interskalenärer Infusion wurde im Zusammenhang mit einem postoperativen Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins (AAG) ein Anstieg der Gesamtkonzentration im Plasma beobachtet.

Schwankungen der ungebundenen, d. h. pharmakologisch aktiven Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakon­zentration.

Biotransformation und Elimination

Ropivacain besitzt eine mittlere bis geringe hepatische Eliminationsrate. Daher sollte seine Eliminationsges­chwindigkeit von der ungebundenen Plasmakonzentration abhängen. Ein postoperativer Anstieg des AAG verringert die ungebundene Fraktion aufgrund der zunehmenden Proteinbindung. Wie man in Studien bei Kindern und Erwachsenen gesehen hat, wird hierdurch wiederum die Gesamt-Clearance herabgesetzt, was zu einem Anstieg der Gesamtplasmakon­zentration führt. Die Clearance der ungebundenen Anteile von Ropivacain bleibt unverändert, wie sich während postoperativer Infusionen anhand der stabilen Konzentrationen der ungebundenen Fraktion zeigen liefl. Pharmakodynamische Effekte und Toxizität hängen demnach mit dem ungebundenen Anteil im Plasma zusammen.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht, und es stellt sich schnell ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentration im Plasma ein. Das Ausmafl der Plasmaprotein­bindung im Fetus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fetus zu geringeren Gesamtplasmakon­zentrationen führt als bei der Mutter.

Ropivacain wird extensiv metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung. Insgesamt werden nach intravenöser Anwendung 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, jedoch nur ca. 1 % als unveränderte Substanz. Der Hauptmetabolit ist das 3-Hydroxy-Ropivacain (ca. 37 %), das hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten (PPX) und dem 4-Hydroxydealky­lierten Metaboliten beträgt ca. 1 – 3 % der Dosis. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.

Ein ähnliches Metabolitenmuster wurde bei Kindern älter als 1 Jahr festgestellt.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat wenig bis gar keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale PPX-Clearance korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance.

Das Fehlen der Korrelation zwischen der Gesamt-Exposition, die als AUC dargestellt wird, und der Kreatinin-Clearance deutet darauf hin, dass für die vollständige Elimination von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung ein nicht renaler Eliminationsweg von Bedeutung ist.

Einige Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können eine erhöhte PPX-Exposition aufweisen, die auf eine reduzierte nicht renale Elimination zurückzuführen ist. Aufgrund der

reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Auswirkungen bei einer Kurzbehandlung als geringfügig angesehen. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine regelmäflige Dialysebehandlung bekommen, wurden nicht untersucht.

Es gibt keinen Hinweis auf eine In-vivo-Razemisierung von Ropivacain.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten PK-Patientenanalyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren untersucht. Die Clearance des ungebundenen Ropivacains und des PPX sowie das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion hängen bis zur vollständigen Ausreifung der Leberfunktion von Körpergewicht und Alter ab. Danach hängt die Clearance vorwiegend vom Körpergewicht ab. Der Reifungsprozess ist für die Clearance des ungebundenen Ropivacain offenbar mit 3 Jahren abgeschlossen, für die Clearance von PPX bereits mit einem Jahr und für das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Ropivacain mit 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen des ungebundenen PPX ist nur vom Körpergewicht abhängig. PPX kann während der Epiduralinfusion kumulieren, da es eine längere Halbwertszeit und eine geringere Clearance besitzt.

Die Clearance (Clu) des ungebundenen Ropivacains erreichte bei Kindern über 6 Monaten Werte, die im für Erwachsene typischen Bereich lagen. Die in Tabelle 5 aufgeführten Werte der totalen Clearance (CL) wurden nicht durch den postoperativen Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins (AAG) beeinflusst.

a Mittleres Körpergewicht der jeweiligen Altersgruppe gemäfl WHO-Datenbank.

b Clearance des ungebundenen Ropivacains.

c Verteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacains.

d Totale Ropivacain-Clearance.

e Terminale Halbwertszeit von Ropivacain.

f Terminale Halbwertszeit von PPX.

Die kalkulierten mittleren maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cumax) von ungebundenem Ropivacain nach einer einzeitigen Kaudal-Blockade waren bei Neugeborenen höher und die Zeit, bis Cumax (tmax) erreicht war, nahm mit zunehmendem Alter ab (Tabelle 6). Die kalkulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentra­tionen lagen nach 72-stündiger epiduraler Infusion in den empfohlenen Dosierungen bei Neugeborenen ebenfalls höher als bei Kleinkindern und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 6 Kalkulierte mittlere und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cumax nach einmaliger Kaudal-Blockade

a Ungebundene maximale Plasmakonzentra­tion.

b Zeit, bis die ungebundene maximale Plasmakonzentration erreicht ist.

c Beobachtete und dosisangepasste ungebundene maximale Plasmakonzentra­tion.

Im Alter von 6 Monaten, dem Zeitpunkt für eine Änderung der empfohlenen Dosierungsrate zur kontinuierlichen epiduralen Infusion, erreicht die Clearance des ungebundenen Ropivacains 34 % und die Clearance des ungebundenen PPX 71 % des Wertes beim Erwachsenen. Im Vergleich zu älteren Kindern ist die systemische Verfügbarkeit bei Neugeborenen und Kindern zwischen 1 und 6 Monaten höher, was mit der Unreife ihrer Leberfunktion zusammenhängt. Dies wird jedoch zum Teil dadurch kompensiert, dass bei Kleinkindern unter 6 Monaten für die kontinuierliche Infusion eine um 50 % reduzierte Dosierung empfohlen wird.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK-Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Summe der Plasmakonzentra­tionen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass für eine einzeitige Kaudal-Blockade die empfohlene Dosis in der jüngsten Altersgruppe um den Faktor 2,7 gesteigert werden muss und bei den 1– bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4. Dies ist notwendig, damit der obere Grenzwert des 90%-Konfidenzintervalls den Grenzwert für eine systemische Toxizität erreicht. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK-Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Summe der Plasmakonzentra­tionen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass bei den 1– bis 12-Jährigen, die 3 mg/kg für eine einzeitige periphere Blockade des Ilioinguinalnerves erhalten, die mittlere ungebundene Spitzenkonzen­tration nach 0,8 Std. 0,0347 mg/l beträgt. Dies entspricht einem Zehntel der Toxizitätsgrenze (0,34 mg/l). Das obere 90%-Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Plasmakonzentration beträgt 0,074 mg/l. Dies entspricht einem Fünftel der Toxizitätsgrenze. Ähnliche Werte ergeben sich für die kontinuierliche periphere Nervenblockade (0,6 mg/kg Ropivacain für 72 Stunden), der eine einzeitige periphere Nervenblockade mit 3 mg/kg vorausging. Hier beträgt die mittlere ungebundene Spitzenkonzen­tration 0,053 mg/l. Das obere 90%-Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Spitzenkonzen­tration beträgt 0,088 mg/l. Dies entspricht einem Viertel der Toxizitätsgrenze.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, zum mutagenen Potential und lokaler Verträglichkeit lieflen sich keine Risiken für den Menschen erkennen, abgesehen von den Risiken, die auf Grund des Wirkmechanismus bei hohen Dosen von Ropivacain erwartet werden können (z. B. ZNS-Symptome einschliefllich Konvulsionen und Kardiotoxizität).

6.

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 36% (zur pH-Wert-Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ampullen: 3 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Art des Öffnens der Ampulle schlieflt ein mikrobielles Kontamination­srisiko aus. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

5 Ampullen (Typ I Glas) mit je 10 ml Injektionslösung.

6.6    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Ropivacain Altan enthält keine Konservierungsstof­fe und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendete Lösung verwerfen.

Das noch nicht geöffnete Behältnis darf nicht nochmals autoklaviert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Altan Pharma Limited

The Lennox Building, 50 South Richmond street

Dublin 2, D02FK02

Irland

8.    zulassungsnummern

2202812.00.00

2202813.00.00

2202814.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

04.07.2019