Ropivacain-HCl Noridem 5 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Ropivacain-HCl Noridem 5 mg/ml Injektionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Ropivacain-HCl Noridem 5 mg/ml Injektionslösung:

1 ml Injektionslösung enthält Ropivacain als 5,29 mg Ropivacainhydrochlo­rid Monohydrat (entsprechend 5 mg Ropivacainhydrochlo­rid).

Jede Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält Ropivacain als 52,9 mg Ropivacainhydrochlo­rid Monohydrat (entsprechend 50 mg Ropivacainhydrochlo­rid).

Jede Ampulle mit 20 ml Injektionslösung enthält Ropivacain als 105,8 mg Ropivacainhydrochlo­rid Monohydrat (entsprechend 100 mg Ropivacainhydrochlo­rid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Enthält 3,15 mg/ml Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung.

pH-Wert: 3,5–6,0

Osmolarität: 270 – 320 mOsm/kg

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Bei Kleinkindern ab 1 Jahr und Kindern bis einschließlich 12 Jahren zur akuten Schmerztherapie (intra- und postoperativ):

4.2  dosierung und art der anwendung

Ropivacain-HCl Noridem soll nur von – oder unter der Aufsicht von – Ärzten angewendet werden, die in der Regionalanästhesie erfahren sind.

Intrathekale Anwendung zur Anästhesie bei chirurgischen Eingriffen

Dosierung

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für die Dosierung bei der intrathekalen Anwendung bei Erwachsenen. Es soll die kleinste Dosis angewendet werden, die eine wirksame Blockade hervorruft. Für die Festlegung der Dosis sind die Erfahrungen des Narkosearztes sowie die Kenntnisse über den Allgemeinzustand des Patienten ausschlaggebend.

Tabelle 1 Dosierung für die intrathekale Anwendung bei Erwachsenen

CHIRURGISCHE ANÄSTHESIE

Intrathekale Anwendung

Chirurgie 5,0 3 bis 5 15 bis 25 1 bis 5 2 bis 6

Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen sind so festgelegt, dass eine wirksame Blockade erreicht wird. Sie sollten als Richtlinien zur Anwendung bei Erwachsenen betrachtet werden. Individuelle Abweichungen hinsichtlich Einsetzen und Dauer der Blockade treten auf. Die Angaben in der Spalte „Dosis“ geben die erwarteten durchschnittlichen Dosisbereiche an. Hinsichtlich der Faktoren, die spezifische Blocktechniken betreffen und für individuelle Patientenbedürfnis­se, sollte Fachliteratur konsultiert werden.

Kinder und Jugendliche

Die intrathekale Anwendung wurde weder bei Säuglingen, Kleinkindern noch bei Kindern untersucht.

Art der Anwendung

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen.

Eine Aspiration sollte vor und während der Applikation der Hauptdosis durchgeführt werden. Die Hauptdosis sollte langsam mit einer Geschwindigkeit von 25 bis 50 mg/min injiziert werden, wobei die vitalen Funktionen des Patienten unter dauerndem verbalen Kontakt streng zu überwachen sind. Beim Auftreten toxischer Symptome muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Die intrathekale Injektion sollte erfolgen, nachdem der Subarachnoidalraum identifiziert wurde und Liquor aus der Spinalkanüle austritt oder aspiriert werden kann.

Einzeitige Injektion zur peripheren Nervenblockade:

Dosierung

Kinder und Jugendliche

Tabelle 2 Kleinkinder ab 1 Jahr und Kinder bis einschließlich 12 Jahren

Konz. Volumen Dosis

mg/ml ml/kg mg/kg

Einzeitige Injektion zur peripheren 5,0 0,5 bis 0,6 2,5 bis 3,0

Nervenblockade

(z. B. Ilioinguinalnerv-Blockade,

Plexus-brachialis-Blockade) bei

Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren

Die Dosierung in der Tabelle angegebenen Dosierungen sollten als Richtlinien zur Anwendung bei Kindern betrachtet werden. Individuelle Abweichungen können auftreten. Bei übergewichtigen Kindern ist oft eine Dosisreduzierung notwendig. Die Dosierung sollte dann auf dem idealen Körpergewicht basieren. Hinsichtlich der Faktoren, die spezielle Blocktechniken betreffen, oder für individuelle Patientenanfor­derungen sollte Fachliteratur konsultiert werden.

Die empfohlene Dosierung für die periphere Nervenblockade bei Kleinkindern und Kindern gibt Richtgrößen für Kinder ohne schwerwiegende Erkrankung an. Bei Kindern mit schwerwiegenden Erkrankungen werden eher konservative Dosierungen und eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Ropivacain 5 mg/ml ist für die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr nicht zugelassen. Die Anwendung von Ropivacain bei Frühgeborenen ist nicht belegt.

Art der Anwendung

Kinder und Jugendliche

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Die Vitalfunktionen des Patienten sollten während der Injektion eng überwacht werden. Falls toxische Symptome auftreten, muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Eine Fraktionierung der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums wird empfohlen.

Im Rahmen von Ultraschallun­tersuchungen kann oftmals eine geringere Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Nach Verabreichung von Ropivacain 5 mg/ml in Dosen von 3,5 mg/kg (0,7 ml/kg) wurden hohe Plasmakonzentra­tionen beobachtet, ohne dass systemische Toxizitätssymptome auftraten. Es wird die Anwendung von niedrigeren Ropivacain-Konzentrationen für Blockaden empfohlen, bei denen größere Volumina, die über die Dosis von 3 mg/kg (0,6 ml/kg) hinausgehen, benötigt werden (z. B. bei einer Blockade des Fascia-Iliaca-Kompartments).

4.3    gegenanzeigen

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Regionalanästhesien sollten ausschließlich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und durch entsprechendes Fachpersonal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für das Monitoring und für eine notfallmäßige Wiederbelebung müssen sofort verfügbar sein.

Patienten, bei denen eine große Blockade vorgenommen wird, sollten in optimalen Zustand sein und vor Beginn der Blockade einen intravenösen Zugang erhalten.

Der verantwortliche Arzt sollte die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um eine intravasale Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2) und sollte entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse bezüglich der Anzeichen und der Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen verfügen. Aufgrund der geringen angewendeten Dosis ist nach einer intrathekalen Anwendung keine systemische Toxizität zu erwarten. Werden zu hohe Dosen in den Spinalraum appliziert, kann dies zu einer totalen spinalen Blockade führen (siehe Abschnitt 4.9).

Herz-Kreislauf

Epidurale und intrathekale Anästhesie können zu Hypotonie und Bradykardie führen. Eine Hypotonie ist umgehend mit einem intravenös verabreichten Vasopressor zu behandeln, wobei auf eine ausreichende Gefäßfüllung zu achten ist.

Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) behandelt werden, sind engmaschig und zusätzlich mittels EKG zu überwachen, da sich kardiale Effekte addieren können.

Überempfindlichke­it

Eine mögliche Kreuz-Überempfindlichkeit mit anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hypovolämie

Patienten mit Hypovolämie gleich welcher Ursache können während einer intrathekalen Anästhesie unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum eine plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln.

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

Patienten in altersbedingt schlechtem Allgemeinzustand oder mit anderen beeinträchtigenden Faktoren, wie teilweisem oder vollständigem AV-Block, fortgeschrittener Lebererkrankung oder schwerer Nierenfunktion­sstörung, benötigen besondere Aufmerksamkeit, jedoch ist bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie häufig angezeigt.

Patienten mit Funktionsstörung von Leber und Niere

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Wiederholte Dosen müssen unter Umständen aufgrund einer verzögerten Elimination reduziert werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis normalerweise nicht angepasst werden, wenn es sich um eine Einzeldosis oder eine Kurzzeitbehandlung handelt. Azidose und verminderte Plasmaprotein­konzentrationen, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die systemische Toxizität.

Akute Porphyrie

Ropivacain kann möglicherweise eine Porphyrie auslösen und sollte bei Patienten mit akuter Porphyrie nur angewendet werden, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht. Entsprechende Vorsichtsmaßnahmen bei gefährdeten Patienten sollten gemäß Fachliteratur und /oder in Absprache mit einem Spezialisten erfolgen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

10 ml Ampulle: Dieses Arzneimittel enthält 31,5 mg Natrium pro Ampulle, entsprechend 1,58 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. 20 ml Ampulle: Dieses Arzneimittel enthält 63 mg Natrium pro Ampulle, entsprechend 3,15 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn Sie eine natriumarme Diät einhalten müssen.

Langzeitanwendung

Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die intrathekale Anwendung bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern ist nicht dokumentiert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 5 mg/ml für periphere Nervenblockaden bei Säuglingen unter 1 Jahr wurde nicht nachgewiesen.

Ropivacain-HCl Noridem 5 mg/ml Injektionslösung ist für die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr nicht zugelassen. Aufgrund ihrer noch unausgereiften Stoffwechselwege würden Neugeborene eine besondere Aufmerksamkeit benötigen. Die größeren Abweichungen in Bezug auf die Plasmakonzentra­tionen von Ropivacain, die in klinischen Studien bei Neugeborenen beobachtet wurden, lassen vermuten, dass für diese Altersgruppe ein erhöhtes Risiko für eine systemische Toxizität besteht.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Ropivacain sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Arzneimittel erhalten, die strukturell mit Anästhetika vom Amidtyp verwandt sind, wie z. B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacain und Allgemeinanästhe­tika oder Opioiden kann die jeweiligen (Neben-)Wirkungen verstärken. Es sind keine spezifischen Interaktionsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) durchgeführt worden, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Das Cytochrom-P-450 (CYP) 1A2 ist beteiligt an der Bildung von 3-Hydroxyropivacain, dem Hauptmetaboliten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin, einem selektiven und wirksamen CYP1A2-Hemmer, war die Plasma-Clearance in vivo um bis zu 77 % vermindert. Somit können starke CYP1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Enoxacin, wenn sie während einer längeren Anwendung von Ropivacain gleichzeitig gegeben werden, Wechselwirkungen mit Ropivacain haben. Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, die begleitend mit starken CYP1A2-Hemmern behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol, einem selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmer, wurde die Plasma-Clearance von Ropivacain in vivo um 15 % vermindert. Die Hemmung dieses Isoenzyms ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

In vitro ist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, jedoch hemmt es dieses Isoenzym offensichtlich nicht bei klinisch erreichten Plasmakonzentra­tionen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Mit Ausnahme der epiduralen Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft beim Menschen. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es gibt keine Daten bezüglich der Frage des Übertritts von Ropivacain in die Muttermilch beim Menschen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abhängig von der Dosis können Lokalanästhetika sogar dann einen geringen Einfluss auf mentale Funktionen und die Koordination haben, wenn keine deutlichen Zeichen einer ZNS-Toxizität vorhanden sind und können die motorische Beweglichkeit und die Reaktionsfähigkeit vorübergehend beeintächtigen.

4.8    nebenwirkungen

Allgemein

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain entspricht dem anderer lang wirksamer Lokalanästhetika vom Amidtyp. Die Nebenwirkungen müssen von den physiologischen Wirkungen der Nervenblockade selbst, z. B. einer Abnahme des Blutdrucks und einer Bradykardie während der intrathekalen Anästhesie, sowie von Ereignissen, die durch die Punktion verursacht werden (z. B. spinale Hämatome, postduraler Kopfschmerz, Meningitis und epiduraler Abszess), unterschieden werden. Viele der am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie, sind während Anästhesie und Operationen im Allgemeinen sehr häufig. Es ist nicht möglich, die Reaktionen, die durch die klinische Situation verursacht werden, von solchen zu unterscheiden, die durch das Arzneimittel oder die Blockade verursacht werden.

Eine totale spinale Blockade kann unter allen Lokalanästhetika auftreten, wenn versehentlich eine epidurale Dosis intrathekal appliziert wird oder wenn eine zu große intrathekale Dosis angewendet wird. Systemische und lokale Nebenwirkungen von Ropivacain treten gewöhnlich wegen zu hoher Dosierung, schneller Absorption oder versehentlicher intravasaler Injektion auf. Wegen der niedrigen Dosierungen, die bei Anwendung der intrathekalen Anästhesie verwendet werden, sind systemische toxische Reaktionen jedoch nicht zu erwarten.

Die verwendeten Häufigkeitsangaben in der Tabelle in Abschnitt 4.8 sind wie folgt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis

< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

a Eine Hypotonie kommt bei Kindern seltener vor (> 1/100).

b Erbrechen tritt bei Kindern häufiger auf (> 1/10).

c Diese Reaktionen treten nach intrathekaler Anwendung häufiger auf als angezeigt.

Diese Symptome treten normalerweise aufgrund versehentlicher intravasaler Injektion,

Überdosierung oder schneller Absorption auf (siehe Abschnitt 4.9).

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Funktionsstörungen des Rückenmarks (z. B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Kaudasyndrom) wurden mit der Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht und können in seltenen Fällen, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, zu bleibenden Schäden führen.

Nach epiduraler Gabe kann die kraniale Ausbreitung des Lokalanästhetikums, insbesondere bei Schwangeren, gelegentlich zu einem Horner-Syndrom führen, das sich durch Miosis, Ptosis und Anhidrosis äußert. Es bildet sich nach Absetzen der Behandlung spontan zurück.

Totale spinale Blockade

Eine totale spinale Blockade kann auftreten, wenn eine zu hohe intrathekale Dosis angewendet wird.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen in erster Linie das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System (HKS). Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums verursacht, die bei einer (versehentlichen) intravasalen Injektion, Überdosierung oder außergewöhnlich schneller Absorption aus stark vaskularisierten Regionen auftreten können. ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem Wirkstoff abhängen.

ZNS-Toxizität

Bei toxischen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem können Stufen mit Symptomen ansteigenden Schweregrades unterschieden werden. Anfänglich werden Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien beobachtet. Dysarthrie, Muskelsteifigkeit und Muskelzuckungen sind schwerwiegender und können einem Anfall von generalisierten Krämpfen vorausgehen. Diese Anzeichen dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Bewusstlosigkeit und tonisch-klonische Krämpfe können folgen, die einige Sekunden bis mehrere Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten zusammen mit Respirationsstörun­gen während der Konvulsionen durch die erhöhte Muskelaktivität rasch auf. In schweren Fällen kann sogar eine Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose verstärkt und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Die Regeneration folgt auf die Rückverteilung des Wirkstoffs aus dem zentralen Nervensystem und der anschließenden Metabolisierung und Ausscheidung. Die Regeneration kann schnell erfolgen, es sei denn, es wurden große Mengen des Arzneimittels injiziert.

Kardiovaskuläre Toxizität

Die Symptome der kardiovaskulären Toxizität sind schwerwiegender. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können infolge hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die i.v.-Infusion von Ropivacain bewirkte bei freiwilligen Probanden eine Verringerung der Reizleitung und Kontraktilität.

Toxischen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gehen im Allgemeinen Toxizitätssymptome auf das zentrale Nervensystem voraus, es sei denn, der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzodiazepine oder Barbiturate stark sediert.

Kinder und Jugendliche

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern sind mit denen bei Erwachsenen vergleichbar mit Ausnahme von Hypotension, die bei Kindern weniger häufig (< 1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger (> 1 von 10) auftritt.

Bei Kindern können frühe Anzeichen einer lokalen Toxizität des Anästhetikums schwer erkennbar sein, da sie ggf. nicht in der Lage sind, diese verbal adäquat auszudrücken (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung der akuten systemischen Toxizität Siehe Abschnitt 4.9.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine unbeabsichtigte intravasale Injektion kann unmittelbare (innerhalb von Sekunden bis zu wenigen Minuten) systemische toxische Reaktionen verursachen. Bei einer Überdosierung werden abhängig von der Injektionsstelle Spitzenplasma­konzentrationen erst nach ein bis zwei Stunden nach der Injektion erreicht und Anzeichen von Toxizität können daher verzögert auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund der geringen verabreichten Dosis ist nach einer intrathekalen Anwendung keine systemische Toxizität zu erwarten. Werden zu hohe Dosen in den Spinalraum appliziert, kann dies zu einer totalen spinalen Blockade führen.

Behandlung

Wenn Zeichen einer akuten systemischen Toxizität auftreten, muss die Verabreichung des Lokalanästhetikums sofort unterbrochen werden und Symptome, die das ZNS betreffen (Krampfanfälle, Depression des ZNS), müssen umgehend durch entsprechende Unterstützung der Atemwege/des Atmens und durch Verabreichung eines Antikonvulsivums behandelt werden.

Sollte ein Kreislaufstillstand eintreten, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebun­gsmaßnahmen ergriffen werden und eine optimale Sauerstoffzufuhr, künstliche Beatmung und Kreislaufunter­stützung sowie die Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Bei einer Herz-Kreislauf-Depression (niedriger Blutdruck, Bradykardie) sollte eine angemessene Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten, vasopressorischen, und/oder inotropen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

Bei Auftreten eines Herzstillstandes können für einen erfolgreichen Ausgang längere Wiederbelebun­gsversuche erforderlich sein.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide.

ATC-Code: N01BB09

Ropivacain ist ein langwirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. In hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden mit begrenzter und nichtprogressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Wirkmechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermea­bilität der Nervenfaser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisation­sgeschwindigke­it und die Reizschwelle wird erhöht, was zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse führt.

Besonders charakteristisch für Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Wirkungseintritt und Wirkdauer

der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und Dosis ab, werden durch Zugabe eines Vasokonstriktors (z. B. Adrenalin) jedoch nicht beeinflusst.

Weitere Informationen zu Wirkungseintritt und Wirkdauer siehe die Tabelle unter 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.

Gesunde Probanden vertrugen eine intravenöse Infusion mit Ropivacain bei geringen Dosen sehr gut und bei den maximal tolerierten Dosen mit den erwarteten ZNS Symptomen. Die klinischen Erfahrungen mit Ropivacain deuten auf eine große therapeutische Breite hin, wenn es entsprechend den empfohlenen Dosierungen verwendet wird.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und ist als reines S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist stark fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch mit beträchtlich geringerer Stärke und kürzerer Dauer als Ropivacain.

Es gibt keinen Hinweis auf eine In-vivo-Racemisierung von Ropivacain.

Die Applikation von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Anwendung und der Vaskularisierung des Gewebes der Injektionsstelle ab. Ropivacain hat eine lineare Pharmakokinetik und die Cmax ist proportional zur Dosis.

Ropivacain wird vollständig in zwei Phasen aus dem Epiduralraum resorbiert, wobei die Halbwertszeiten für die beiden Phasen bei Erwachsenen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden liegen. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Elimination von Ropivacain, was erklärt, warum die gemessene Eliminationshal­bwertszeit nach epiduraler Anwendung länger ist als nach intravenöser Anwendung.

Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasma-Clearance von 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady state von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach intravenöser Gabe. Ropivacain hat ein mittleres hepatisches Extraktionsver­hältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an alpha-1-saures Glykoprotein gebunden, der ungebundene Anteil beträgt ca. 6 %.

Bei kontinuierlicher epiduraler Infusion wurde im Zusammenhang mit einem postoperativen Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins (AAG) ein Anstieg der Gesamtkonzentration im Plasma beobachtet.

Schwankungen der ungebundenen, d. h. pharmakologisch aktiven Konzentration, waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakon­zentration.

Bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren ist die Pharmakokinetik von Ropivacain nach regionaler Anästhesie nicht altersabhängig. In dieser Altersgruppe hat Ropivacain eine Gesamtplasma-Clearance in der Größenordnung von 7,5 ml/min kg, eine Plasma-Clearance des freien Anteils von 0,15 l/min kg, ein Verteilungsvolumen im Steady state von 2,4 l/kg, einen ungebundenen Anteil von 5 % und eine terminale Halbwertszeit von 3 Stunden. Ropivacain zeigt eine zweiphasige Resorption aus dem Kaudalraum. Die Clearance im Verhältnis zum Körpergewicht ist in dieser Altersgruppe annährend gleich zu der bei Erwachsenen.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht, und es stellt sich schnell ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentration ein. Das Ausmaß der Plasmaprotein­bindung im Fetus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fetus zu geringeren Gesamtplasmakon­zentrationen führt als bei der Mutter.

Ropivacain wird extensiv metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung. Insgesamt werden nach intravenöser Gabe 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, jedoch nur ca. 1 % als unverändertes Ropivacain. Der Hauptmetabolit mit ca. 37 % ist das 3-Hydroxy-Ropivacain, das hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden wird. Die Ausscheidung über den

Urin von 4-Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten (PPX) und dem 4-Hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt 1 bis 3 % der Dosis.

Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade noch nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat wenig bis gar keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale PPX-Clearance korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Das Fehlen der Korrelation zwischen der Gesamt-Exposition, die als AUC dargestellt wird, und der Kreatinin-Clearance deutet darauf hin, dass für die vollständige Elimination von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung ein nicht renaler Eliminationsweg von Bedeutung ist. Einige Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können eine erhöhte PPX-Exposition aufweisen, die auf eine reduzierte nicht renale Elimination zurückzuführen ist. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Auswirkungen bei einer Kurzbehandlung als geringfügig angesehen. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine regelmäßige Dialysebehandlung bekommen, wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten PK-Patientenanalyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren untersucht. Die Clearance des ungebundenen Ropivacains und des PPX sowie das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion hängen bis zur vollständigen Ausreifung der Leberfunktion von Körpergewicht und Alter ab, wonach die Clearance vorwiegend vom Körpergewicht abhängig ist. Der Reifungsprozess ist für die Clearance des ungebundenen Ropivacain offenbar mit 3 Jahren abgeschlossen, für die Clearance von PPX bereits mit 1 Jahr und für das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Ropivacain mit 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen des ungebundenen PPX ist nur vom Körpergewicht abhängig. PPX kann während der Epiduralinfusion kumulieren, da es eine längere Halbwertszeit und eine geringere Clearance besitzt.

Die Clearance (Clu) des ungebundenen Ropivacains erreichte bei Kindern im Alter über 6 Monaten Werte, die im für Erwachsene typischen Bereich lagen. Die in Tabelle 4 aufgeführten Werte der totalen Clearance (CL) wurden nicht durch den postoperativen Anstieg des AAG beeinflusst.

Tabelle 4 Berechnungen der pharmakokinetischen Parameter aus der gepoolten pädiatrischen PK Analyse

a Mittleres Körpergewicht der jeweiligen Altersgruppe gemäß WHO Datenbank

b Clearance des ungebundenen Ropivacains

c Verteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacains

d Totale Ropivacain-Clearance

e Terminale Halbwertszeit von Ropivacain

f Terminale Halbwertszeit von PPX

Die kalkulierten mittleren maximalen ungebunden Plasmakonzentra­tionen (Cumax) nach einer einzeitigen Kaudal-Blockade waren bei Neugeborenen höher und die Zeit bis Cumax (tmax) erreicht war, nahm mit zunehmendem Alter ab (Tabelle 5). Die kalkulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentra­tionen lagen nach 72-stündiger epiduraler Infusion in den empfohlenen Dosierungen bei Neugeborenen ebenfalls höher als bei Kleinkindern und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 5 Kalkulierte mittlere und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cumax nach

einzeitiger Kaudal-Blockade

a Ungebundene maximale Plasmakonzentration

b Zeit, bis die ungebundene maximale Plasmakonzentration erreicht ist

c Beobachtete und dosisangepasste ungebundene maximale Plasmakonzentra­tionen

Mit 6 Monaten, dem Zeitpunkt für eine Änderung der empfohlenen Dosierungsrate zur kontinuierlichen epiduralen Infusion, erreicht die Clearance des ungebundenen Ropivacains 34 % und die Clearance des ungebundenen PXX 71 % den Erwachsenenwert. Im Vergleich zu älteren Kindern ist die systemische Verfügbarkeit bei Neugeborenen und Kindern zwischen 1 und 6 Monaten höher, was mit der Unreife ihrer Leberfunktion zusammenhängt. Dies wird jedoch zum Teil dadurch kompensiert, dass bei Kleinkindern unter 6 Monaten für die kontinuierliche Infusion eine um 50 % reduzierte Dosierung empfohlen wird.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Summe der Plasmakonzentra­tionen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass für eine einzeitige Kaudal-Blockade die empfohlene Dosis in der jüngsten Altersgruppe um den Faktor 2,7 gesteigert werden muss und bei den 1– bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4, damit der obere Grenzwert des 90 %-Konfidenzintervalls den Grenzwert für eine systemische Toxizität erreicht. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.

In einer Studie mit Kindern im Alter von 1–12 Jahren (n=22), die im Rahmen einer einzeitigen Ilioinguinalis-Iliohypogastricus-Blockade 3 mg/kg Ropivacain 5 mg/l erhielten, wurde Ropivacain schnell resorbiert mit Spitzenplasma­konzentrationen, die 15–64 Minuten nach Injektionsbeginn erreicht wurden. Der mittlere Cmax-Wert für das gesamte Ropivacain betrug 1,5 ± 0,9 mg/l (mit einem Höchstwert von 4,8 mg/l) bei einer mittleren Eliminationshal­bwertszeit von 2,0 ± 1,7 Stunden. Die kalkulierte ungebundene Plasmakonzentration nach 30 Minuten betrug 0,05 ± 0,03 mg/l und der Cmax-Bereich beträgt 0,02–0,136 mg/l.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK-Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Summe der Plasmakonzentra­tionen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass bei den 1– bis 12-Jährigen, die 3 mg/kg für eine einzeitige periphere (ilioninguinale) Nervenblockade erhalten, die mittlere ungebundene Spitzenkonzen­tration nach 0,8 Std. 0,0347 mg/l beträgt, was einem Zehntel der Toxizitätsgrenze (0,34 mg/l) entspricht. Das obere 90 %- Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Plasmakonzentration beträgt 0,074 mg/l. Dies entspricht einem Fünftel der Toxizitätsgrenze.

In einer veröffentlichten Studie, die die Pharmakokinetik einer Einzelinjektion von Ropivacain 5 mg/l zur Ilioinguinalis-Iliohypogastricus-Blockade mittels Ultraschall-geführter Technik mit der mittels Landmark-geführter Technik verglich, führte die Ultraschall-geführte Technik zu einem Anstieg der Cmax- bzw. AUC-Werte von 45–56 % sowie zu einer um 19 % kürzeren Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentra­tion. Daher können im Rahmen von Ultraschall-Techniken niedriger Dosen verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Aus den üblichen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Mutagenität und lokalen Verträglichkeit, ließen sich keine Risiken für die Anwendung beim Menschen erkennen, abgesehen von den Risiken, die auf Grund des Wirkmechanismus bei hohen Dosen von Ropivacain erwartet werden können (z. B. ZNS-Symptome einschließlich Konvulsionen, Kardiotoxizität)

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Salzsäure (3,6 %) (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacain bei einem pH > 6 schwer löslich ist.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar verwendet werden, außer die Methode zum Öffnen schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wird es nicht unmittelbar verwendet, liegen die Verwendungsdauer und Aufbewahrungsbe­dingungen in der Verantwortlichkeit des Anwenders.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Polypropylen-Ampullen (mit Blisterpackungen): Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Polypropylen-Ampullen (ohne Blisterpackungen): Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Für Lagerbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Sterile Polypropylen-Ampullen mit Blisterpackung in einer Faltschachtel.

oder

Polypropylen-Ampullen in einer Faltschachtel. Dieser Behälter darf nicht in intraoperativen (aseptischen) Umgebungen verwendet werden.

Packungsgrößen:

Packungen mit 5, 50, 50 (5 × 2 × 5) [Klinikpackung] Blisterpackungen mit je einer sterilen Ampulle mit 10 ml oder 20 ml Infusionslösung.

Packungen mit 5, 50, 50 (5 × 2 × 5) [Klinikpackung] Ampullen mit 10 ml oder 20 ml Injektionslösung. Diese Packungen dürfen nicht in intraoperativen (aseptischen) Umgebungen verwendet werden.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nur Packungen, die sterile Ampullen in Blisterpackungen enthalten, dürfen in intraoperativen

(aseptischen) Umgebungen verwendet werden.

Das Arzneimittel muss vor dem Gebrauch visuell geprüft werden. Die Lösung soll nur dann verwendet werden, wenn sie klar und praktisch partikelfrei ist und wenn das Behältnis unbeschädigt ist.

Der intakte Behälter darf nicht erneut autoklaviert werden.

Die Infusionslösung ist nur zum einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

1065 Nikosia

D-85399 Hallbergmoos

8.  zulassungsnummer(n)

Ropivacain-HCl Noridem 5 mg/ml Injektionslösung: 78033.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03.11.2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15.03.2024