Rufinamid actrevo 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

FACHINFORMATION

1.    bezeichnung des arzneimittels

Rufinamid actrevo 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Rufinamid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml Suspension zum Einnehmen enthält:

1,2 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218)

0,3 mg Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216)

249,97 mg Sorbitol (E 420)

200 mg Propylenglycol (E 1520)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Suspension zum Einnehmen

Weiße bis cremefarbene Suspension.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Rufinamid actrevo ist angezeigt als Zusatztherapie zur Behandlung von Anfällen beim Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) für Patienten ab einem Jahr.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Rufinamid muss von einem spezialisierten Pädiater oder Neurologen eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Epilepsie-Behandlung verfügt.

Rufinamid Suspension zum Einnehmen und Rufinamid Filmtabletten können bei gleicher Dosis gegeneinander ausgetauscht werden. In der Umstellungsphase sollten die Patienten überwacht werden.

Dosierung

Anwendung bei Kindern ab 1 Jahr bis unter 4 Jahren

Patienten, die kein Valproat erhalten:

Die Therapie sollte mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (0,25 ml/kg/Tag), die in zwei gleichen Dosen im Abstand von ungefähr 12 Stunden zu verabreichen sind, eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von bis zu 10 mg/kg/Tag (0,25 ml/kg/Tag) alle drei Tage bis zu einer Zieldosis von 45 mg/kg/Tag (1,125 ml/kg/Tag), die in zwei gleichen Dosen im Abstand von ungefähr 12 Stunden zu verabreichen sind, erhöht werden. Für diese Patientenpopulation beträgt die empfohlene Höchstdosis 45 mg/kg/Tag (1,125 ml/kg/Tag).

Patienten, die Valproat erhalten:

Da Valproat die Clearance von Rufinamid signifikant verringert, wird bei Patienten, die gleichzeitig Valproat erhalten, eine niedrigere Höchstdosis von Rufinamid empfohlen. Die Therapie sollte mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (0,25 ml/kg/Tag), die in zwei gleichen Dosen im Abstand von ungefähr 12 Stunden zu verabreichen sind, eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von bis zu 10 mg/kg/Tag (0,25 ml/kg/Tag) alle drei Tage bis zu einer Zieldosis von 30 mg/kg/Tag (0,75 ml/kg/Tag), die in zwei gleichen Dosen im Abstand von ungefähr 12 Stunden zu verabreichen sind, erhöht werden. Für diese Patientenpopulation beträgt die empfohlene Höchstdosis 30 mg/kg/Tag (0,75 ml/kg/Tag).

Wenn die berechnete empfohlene Dosis von Rufinamid nicht erreicht werden kann, sollte die Dosis verabreicht werden, die den nächsten 0,5 ml Rufinamid entspricht.

Anwendung bei Kindern ab 4 Jahren und mit einem Körpergewicht unter 30 kg

Patienten < 30 kg, die kein Valproat erhalten:

Die Therapie sollte mit einer täglichen Dosis von 200 mg eingeleitet werden (5 ml der Suspension, aufgeteilt auf zwei 2,5 ml-Dosen, eine morgens und eine abends). Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 200 mg/Tag alle drei Tage bis zu einer maximal empfohlenen Dosis von 1 000 mg/Tag (25 ml/Tag) erhöht werden.

Dosen von bis zu 3 600 mg/Tag (90 ml/Tag) wurden bei einer begrenzten Anzahl von Patienten überprüft.

Patienten < 30 kg, die auch Valproat erhalten:

Da Valproat die Clearance von Rufinamid signifikant verringert, wird bei Patienten < 30 kg, die gleichzeitig Valproat erhalten, eine niedrigere Höchstdosis empfohlen. Die Behandlung sollte mit einer täglichen Dosis von 200 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis nach frühestens zwei Tagen um 200 mg/Tag erhöht werden, bis die empfohlene Höchstdosis von 600 mg/Tag (15 ml/Tag) erreicht ist.

Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit einem Mindestgewicht von 30 kg

Patienten > 30 kg, die kein Valproat erhalten:

Die Behandlung sollte mit einer täglichen Dosis von 400 mg eingeleitet werden (10 ml der Suspension, aufgeteilt auf zwei 5 ml-Dosen). Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 400 mg/Tag alle zwei Tage erhöht werden, bis zu einer empfohlenen Höchstdosis, wie in der folgenden Tabelle angegeben.

Dosen von bis zu 4 000 mg/Tag (100 ml/Tag) im Bereich 30–50 kg oder 4 800 mg/Tag (120 ml/Tag) in der Kategorie über 50 kg wurden an einer begrenzten Anzahl von Patienten geprüft.

Patienten > 30 kg, die auch Valproat erhalten:

Die Behandlung sollte mit einer täglichen Dosis von 400 mg eingeleitet werden (10 ml der Suspension, aufgeteilt auf zwei 5 ml-Dosen). Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 400 mg/Tag alle zwei Tage erhöht werden, bis zu einer empfohlenen Höchstdosis, wie in der folgenden Tabelle angegeben.

Ältere Patienten

Es stehen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Rufinamid bei älteren Patienten zur Verfügung. Da die Pharmakokinetik von Rufinamid bei älteren Patienten nicht verändert ist (siehe Abschnitt 5.2), ist eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahre nicht erforderlich.

Nierenfunktion­sstörungen

Eine Studie an Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen deutet darauf hin, dass bei diesen Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Die Anwendung bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen wurde nicht untersucht. Bei der Behandlung von Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen ist Vorsicht geboten, eine sorgfältige Titration der Dosis wird empfohlen. Die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen wird nicht empfohlen.

Absetzen von Rufinamid

Soll eine Behandlung mit Rufinamid abgesetzt werden, sollte dies schrittweise erfolgen. In klinischen Prüfungen wurde Rufinamid abgesetzt, indem die Dosis alle zwei Tage um etwa 25 % reduziert wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Wurden eine oder mehrere Dosen ausgelassen, ist eine individuelle klinische Beurteilung erforderlich.

Unkontrollierte offene Studien weisen auf eine anhaltende langfristige Wirksamkeit hin, es wurde jedoch keine kontrollierte Studie durchgeführt, die länger als drei Monate dauerte.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rufinamid bei Neugeborenen oder Kleinkindern im Alter unter 1 Jahr sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Rufinamid ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Einnahme der Suspension soll zweimal täglich am Morgen und am Abend erfolgen und zwar aufgeteilt auf zwei gleiche Dosen.

Rufinamid actrevo sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Suspension zum Einnehmen soll vor jeder Anwendung 15 Sekunden kräftig geschüttelt werden.

Zubereitung: Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen wird in den Adapter eingeführt und die entsprechende Dosis aus der umgedrehten Flasche entnommen. Der Verschluss muss nach jeder Anwendung wieder aufgesetzt werden.

Die verordnete Dosis Rufinamid actrevo Suspension zum Einnehmen kann über eine enterale Ernährungssonde verabreicht werden. Gehen Sie bei der Verabreichung des Arzneimittels nach der Anleitung des Sondenhersteller­s vor.

Transnasale Magensonde: Schlauch aus Polyvinylchlorid (PVC) mit einer Länge von höchstens 40 cm und einem Sondendurchmesser von höchstens CH 5.

Um eine korrekte Dosierung zu gewährleisten, muss die Ernährungssonde nach Verabreichung der Suspension mindestens einmal mit 1 ml Wasser gespült werden.

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Triazolderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Status epilepticus

Fälle von Status epilepticus wurden während der Behandlung mit Rufinamid in Studien zur klinischen Entwicklung beobachtet, hingegen wurden keine derartigen Fälle mit Placebo beobachtet. Diese Ereignisse führten in 20 % der Fälle zum Absetzen von Rufinamid. Entwickeln Patienten neue Anfallsformen und/oder tritt ein Status epilepticus mit einer größeren Häufigkeit auf als es in der Ausgangserkrankung des Patienten der Fall war, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Therapie neu beurteilt werden.

Absetzen von Rufinamid

Rufinamid muss schrittweise abgesetzt werden, um das Auftreten eventueller Entzugsanfälle zu reduzieren. In klinischen Studien wurde Rufinamid abgesetzt, indem die Dosis alle zwei Tage um etwa 25 % reduziert wurde. Es stehen nur unzureichende Daten zur Verfügung, was das Absetzen begleitender antiepileptischer Arzneimittel nach erfolgreicher Kontrolle der Anfälle durch Hinzufügen von Rufinamid anbelangt.

Wirkungen auf das Zentralnerven­system

Die Behandlung mit Rufinamid stand in Zusammenhang mit Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Ataxie und Gangstörungen, die zu einem gehäuften Auftreten versehentlicher Stürze in dieser Population führen können (siehe Abschnitt 4.8). Patienten und Pflegekräfte müssen vorsichtig sein, bis sie mit den potenziellen Wirkungen dieses Arzneimittels vertraut sind.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Bei der Behandlung mit Rufinamid sind schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Antiepileptika, einschließlich DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) und Stevens-Johnson-Syndrom, aufgetreten. Die Symptomatik war verschiedenartig;

typischerweise, jedoch nicht ausschließlich, stellten sich die Patienten mit Fieber und Ausschlag mit Beteiligung anderer Organe vor. Weitere mit einer Überempfindlichkeit gegen Antiepileptika in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen waren Lymphadenopathie, Anomalien bei Leberfunktionstests und Hämaturie. Da sich diese Erkrankung verschiedenartig ausdrückt, können Anzeichen und Symptome in anderen Organsystemen auftreten, die hier nicht angegeben sind. Die Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Antiepileptika traten in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Einleitung einer Rufinamid-Therapie und in der pädiatrischen Population auf. Wird diese Reaktion vermutet, muss Rufinamid abgesetzt und eine andere Therapie eingeleitet werden. Alle Patienten, die unter der Rufinamid-Behandlung einen Ausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden.

Verkürzung des QT-Intervalls

In einer eingehenden Studie zur QT-Zeit bewirkte Rufinamid eine Abnahme des QTc-Intervalls proportional zur Konzentration. Auch wenn der grundlegende Mechanismus und die Sicherheitsrelevanz dieses Ergebnisses nicht bekannt sind, sollten Kliniker ihr klinisches Urteilsvermögen walten lassen bei der Einschätzung, ob Rufinamid Patienten verordnet werden kann, bei denen das Risiko einer weiteren Verkürzung ihrer QTc-Dauer (z. B. angeborenes kurzes QT-Syndrom oder Patienten mit diesem Syndrom in der Familienanamnese) besteht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Rufinamid-Therapie Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Die Ärzte sollten sich darum bemühen, sicher zu stellen, dass eine geeignete Form der Empfängnisverhütung angewendet wird, und ihre klinische Erfahrung einsetzen, um zu beurteilen, ob orale Kontrazeptiva oder die Dosen der Komponenten oraler Kontrazeptiva angesichts der klinischen Situation der einzelnen Patientin angemessen sind (siehe Abschnitt 4.5. und 4.6).

Parahydroxyben­zoate

Rufinamid actrevo enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216) die Überempfindlichke­itsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

Sorbitol (E 420)

Dieses Arzneimittel enthält 250 mg Sorbitol (E 420) pro ml.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen/erhalten.

Sorbitol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und kann eine leicht laxierende Wirkung haben.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) –haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Propylenglycol (E1520)

Dieses Arzneimittel enthält 200 mg Propylenglycol (E 1520) pro ml.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydro­genase – wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.

Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungsto­xizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen.

Die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen sollte im Einzelfall abgewogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktion­sstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktion­sstörung.

Suizidales Verhalten

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen wurden bei Patienten beobachtet, die Antiepileptika für verschiedene Indikationen erhielten. Eine Metaanalyse von randomisierten Placebo-kontrollierten Studien mit Antiepileptika hat ferner gezeigt, dass das Risiko für Suizidneigung und suizidale Verhaltensweisen leicht erhöht ist. Die Mechanismen für dieses Risiko sind nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen ein erhöhtes Risiko bei Rufinamid nicht aus.

Die Patienten müssen daher auf Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen überwacht werden und eine angemessene Behandlung ist in Erwägung zu ziehen. Patienten (und deren Betreuungspersonen) ist zu raten, bei Anzeichen für suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Beeinflussung von Rufinamid durch andere Arzneimittel

Andere Antiepileptika

Die Rufinamid-Konzentrationen unterliegen bei gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika mit bekannter Enzyminduktion keinen klinisch relevanten Veränderungen.

Bei Patienten, die Rufinamid actrevo erhalten und bei denen eine Valproat-Therapie eingeleitet wird, können signifikante Erhöhungen der Plasmakonzentra­tionen von Rufinamid auftreten. Daher muss bei Patienten, bei denen eine Valproat-Therapie eingeleitet wird, eine Dosisreduktion von Rufinamid erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Hinzufügen oder Absetzen dieser Arzneimittel oder bei einer Anpassung der Dosis dieser Arzneimittel während einer Rufinamid-Therapie kann eine Anpassung der Rufinamid-Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gleichzeitiger Gabe von Lamotrigin, Topiramat oder Benzodiazepinen sind keine signifikanten Veränderungen der Rufinamid-Konzentration zu beobachten.

Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Rufinamid

Andere Antiepileptika

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rufinamid und anderen Antiepileptika wurden bei Patienten mit Epilepsie unter Verwendung eines populationsphar­makokinetischen Modells (Population Pharmacokinetic Modelling) untersucht. Rufinamid scheint keine klinisch relevante Auswirkung auf die Steady-state-Konzentrationen von Carbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital, Topiramat, Phenytoin oder Valproat zu haben.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Gabe von Rufinamid 800 mg zweimal täglich mit einem oralen kontrazeptiven Kombinationspräpa­rat (Ethinylestradiol 35 μg und Norethindron 1 mg) über 14 Tage führte zu einer durchschnittlichen Verringerung der AUC0–24 von Ethinylestradiol um 22 % und der AUC0–24 von Norethindron um 14 %. Es wurden keine Studien mit anderen oralen oder implantierbaren Kontrazeptiva durchgeführt. Frauen im gebärfähigen Alter, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, wird geraten, eine zusätzliche sichere und effektive Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Cytochrom-P450-Enzyme

Rufinamid wird durch Hydrolyse metabolisiert, es wird nicht in bemerkenswertem Ausmaß über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Zudem hemmt Rufinamid die Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen nicht (siehe Abschnitt 5.2). Somit ist es unwahrscheinlich, dass klinisch signifikante Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung des Cytochrom-P450-Systems durch Rufinamid auftreten. Rufinamid induziert erwiesenermaßen das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 und kann somit die Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden, verringern. Die Auswirkung war gering bis mäßig. Die durchschnittliche CYP3A4-Aktivität, beurteilt anhand der Clearance von Triazolam, war nach einer 11-tägigen Therapie mit Rufinamid 400 mg zweimal täglich um 55 % erhöht. Die Triazolam-Exposition war um 36 % reduziert. Höhere Rufinamid-Dosen können zu einer ausgeprägteren Induktion führen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Rufinamid möglicherweise auch die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die durch andere Enzyme metabolisiert oder von Transportproteinen wie P-Glykoprotein transportiert werden, senkt.

Es wird empfohlen, dass Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche über das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert werden, nach Beginn oder Beendigung einer Rufinamid-Therapie oder nach einer deutlichen Dosisveränderung zwei Wochen lang sorgfältig überwacht werden. Es kann erforderlich sein, eine Dosisanpassung des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu erwägen. Diese Empfehlungen sollten auch beachtet werden, wenn Rufinamid gleichzeitig mit Substanzen mit geringer therapeutischer Breite wie Warfarin oder Digoxin angewendet wird.

Eine spezifische Studie zu Wechselwirkungen bei gesunden Probanden zeigte keinen Einfluss von Rufinamid in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich auf die Pharmakokinetik von Olanzapin, einem CYP1A2-Substrat.

Es stehen keine Daten zur Wechselwirkung von Rufinamid mit Alkohol zur Verfügung.

4.6     fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Allgemein mit Epilepsie und Antiepileptika in Zusammenhang stehende Risiken:

Es wurde gezeigt, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Fehlbildungen zwei- bis dreimal höher ist als die Rate von etwa 3 % in der Allgemeinbevölke­rung. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Häufigkeit von Fehlbildungen bei einer Mehrfachtherapie beobachtet. In welchem Ausmaß hierfür die Therapie und/oder die Erkrankung verantwortlich sind, wurde jedoch nicht geklärt.

Zudem sollte eine effektive antiepileptische Therapie nicht abrupt unterbrochen werden, da eine Verschlimmerung der Erkrankung sowohl für die Mutter als auch für den Fetus schädlich ist. Eine Behandlung mit Antiepileptika während der Schwangerschaft sollte vom behandelnden Arzt sorgfältig abgewogen werden.

Mit Rufinamid in Zusammenhang stehende Risiken:

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogene Wirkung gezeigt, jedoch wurde eine Fetotoxizität bei Toxizität für die Mutter beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Für Rufinamid liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Werden diese Daten berücksichtigt, so darf Rufinamid während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Rufinamid-Therapie Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Die Ärzte sollten sich darum bemühen, sicher zu stellen, dass eine geeignete Form der Empfängnisverhütung angewendet wird, und ihre klinische Erfahrung einsetzen, um zu beurteilen, ob orale Kontrazeptiva oder die Dosen der Komponenten oraler Kontrazeptiva angesichts der klinischen Situation der einzelnen Patientin angemessen sind (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Planen Frauen, die mit Rufinamid behandelt werden, eine Schwangerschaft, muss die weitere Anwendung dieses Arzneimittels sorgfältig abgewogen werden. Während der Schwangerschaft kann eine Unterbrechung einer effektiven antiepileptischen Therapie sowohl für die Mutter als auch für den Fetus schädlich sein, wenn sie zu einer Verschlimmerung der Erkrankung führt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rufinamid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziell schädlichen Wirkungen für den Säugling darf eine Mutter nicht stillen, wenn sie mit Rufinamid behandelt wird.

Fertilität

Über die Auswirkungen einer Rufinamid-Behandlung auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7

Rufinamid actrevo kann zu Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und verschwommenem Sehen führen. Abhängig von der individuellen Empfindlichkeit kann Rufinamid die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen gering bis stark beeinflussen. Den Patienten muss geraten werden, bei Aktivitäten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, vorsichtig zu sein.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das klinische Entwicklungspro­gramm umfasste mehr als 1 900 Patienten mit unterschiedlichen Epilepsieformen, die Rufinamid erhielten. Die insgesamt am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Müdigkeit und Schläfrigkeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom unter der Behandlung mit Rufinamid häufiger auftraten als unter Placebo, waren Schläfrigkeit und Erbrechen. Der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen war im Allgemeinen geringfügig bis mäßig. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug bei Patienten mit Lennox-GastautSyndrom, die Rufinamid erhielten, 8,2 % und 0 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in der Rufinamid-Therapiegruppe zu einem Therapieabbruch führten, waren Hautausschlag und Erbrechen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, deren Inzidenz höher lag als die der mit Placebo aufgetretenen Nebenwirkungen. Sie wurden in Doppelblindstudien an Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom oder in der insgesamt gegenüber Rufinamid exponierten Population beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind mit den MedDRA-Standardbegriffen, Systemorganklassen und Häufigkeiten angegeben.

Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (> 1/10 000 bis < 1/1 000).

* Siehe Abschnitt 4.4.

Zusatzinforma­tionen zu besonderen Patientengruppen

Kinder (im Alter von 1 bis unter 4 Jahren)

In einer multizentrischen offenen Studie wurde die zusätzliche Anwendung von Rufinamid mit einem anderen Antiepileptikum nach Wahl des Prüfers zu einem bestehenden Behandlungsregime mit 1 bis 3 Antiepileptika bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis unter 4 Jahren mit nicht ausreichend kontrolliertem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) verglichen. Insgesamt 25 Patienten, darunter 10 im Alter von 1 – 2 Jahren, waren über 24 Wochen gegenüber Rufinamid ausgesetzt, das als Zusatztherapie in einer Dosierung von bis zu 45 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Dosen, gegeben wurde.

Die am häufigsten berichteten unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse (TEAE – Treatment Emergent Adverse Events) in der Rufinamid-Behandlungsgruppe (die bei bis ≥10 % der Patienten auftraten) waren Infektionen der oberen Atemwege und Erbrechen (jeweils 28 %), Pneumonie und Somnolenz (jeweils 20,0 %), Sinusitis, Otitis media, Diarrhoe, Husten und Pyrexie (jeweils 16 %) sowie Bronchitis, Obstipation, verstopfte Nase, Hautausschlag, Reizbarkeit und Appetitlosigkeit (jeweils 12 %). Die Häufigkeit, Art und Schwere dieser Nebenwirkungen war ähnlich wie bei Kindern ab 4 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen. Eine Charakterisierung nach Alter bei Patienten unter 4 Jahren war aufgrund des begrenzten Sicherheitsda­tenbestandes nicht möglich, weil nur eine geringe Zahl solcher Patienten an der Studie teilgenommen hat.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Nach einer akuten Überdosierung kann der Magen mit einer Magenspülung oder Induktion von Erbrechen entleert werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für Rufinamid. Es sollte eine unterstützende Behandlung erfolgen; diese kann eine Hämodialyse umfassen (siehe Abschnitt 5.2).

Die mehrfache Gabe von 7 200 mg/Tag führte nicht zu ausgeprägten Anzeichen oder Symptomen.

5.

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika, Carboxamid-Derivate; ATC-Code: N03AF03.

Wirkmechanismus

Rufinamid moduliert die Aktivität von Natriumkanälen und verlängert deren inaktivierten Zustand. Rufinamid ist in einer Reihe von Tiermodellen der Epilepsie wirksam.

Klinische Erfahrung

Rufinamid-Tabletten wurde in einer placebokontro­llierten Doppelblindstudie in Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag über 84 Tage bei 139 Patienten mit unzureichend kontrollierten Anfällen bei Lennox-Gastaut-Syndrom (mit sowohl atypischen Absencen als auch Sturzanfällen) angewendet. Männliche und weibliche Patienten (zwischen 4 und 30 Jahren) kamen für die Teilnahme in Frage, wenn sie eine Vorgeschichte mit multiplen Anfallsarten aufwiesen, die atypische Absencen und Sturzanfälle einschließen mussten (d. h. tonisch-klonische oder astatische Anfälle); gleichzeitig mit 1 bis 3 Antiepileptika mit festgelegter Dosierung behandelt wurden; im Monat vor der 28-tägigen Baseline-Phase der Studie mindestens 90 Anfälle gehabt hatten; innerhalb von 6 Monaten vor dem Eintritt in die Studie ein EEG mit einem Muster von langsamen Spitzen-und-Wellen-Komplexen (2,5 Hz) hatten; ein Körpergewicht von mindestens 18 kg hatten und für die eine CT- oder MRTAufnahme vorlag, die das Fehlen einer progressiven Läsion bestätigte. Alle Krampfanfälle wurden nach der revidierten Anfallsklassi­fikation der International League Against Epilepsy klassifiziert. Da eine genaue Unterscheidung von tonischen und atonischen Krampfanfällen für Betreuer schwierig ist, einigte sich das internationale Expertengremium von pädiatrischen Neurologen darauf, diese Anfallsarten zu einer Gruppe zusammenzufassen und sie als tonische-atonische Anfälle oder „Sturzanfälle“ zu bezeichnen. Sturzanfälle wurden als einer der primären Endpunkte gewählt.

Eine signifikante Verbesserung fand sich für alle drei primären Parameter: in der prozentualen Veränderung der Anfallshäufigkeit insgesamt nach 28 Tagen in der Erhaltungsphase im Vergleich zum Ausgangswert (-35,8 % unter Rufinamid vs. –1,6 % unter Placebo, p = 0,0006), in der Anzahl tonisch-atonischer Anfälle (-42,9 % unter Rufinamid vs. 2,2 % unter Placebo, p = 0,0002) und in der Einstufung des Schweregrads der Anfälle nach der allgemeinen Beurteilung, die vom Elternteil/Er­ziehungsberechtig­ten bei Ende der Doppelblindphase vorgenommen wurde (stark oder sehr stark verbessert bei 32,2 % unter Rufinamid vs. 14,5 % in der Placebogruppe, p = 0,0041).

Außerdem wurde Rufinamid Suspension zum Einnehmen in einer multizentrischen offenen Studie zum Vergleich der zusätzlichen Anwendung von Rufinamid mit der zusätzlichen Anwendung eines anderen Antiepileptikums nach Wahl des Prüfers zu einem bestehenden Behandlungsregime mit 1 bis 3 Antiepileptika bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis unter 4 Jahren mit nicht ausreichend kontrolliertem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) angewendet. In dieser Studie waren 25 Patienten über 24 Wochen gegenüber Rufinamid ausgesetzt, das als Zusatztherapie in einer Dosierung von bis zu 45 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Dosen, gegeben wurde. Insgesamt 12 Patienten erhielten im Kontrollarm ein anderes Antiepileptikum nach Wahl des Prüfers. Die Studie war hauptsächlich für die Sicherheit ausgelegt und besaß keine ausreichende Trennschärfe, um einen Unterschied in Bezug auf die Parameter für die Wirksamkeit bei Krampfanfällen aufzuzeigen.

Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich wie das von Kindern ab 4 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen. Darüber hinaus stellte die untersuchte Studie fest, dass die kognitive Entwicklung, das Verhalten und die sprachliche Entwicklung der mit Rufinamid behandelten Patienten vergleichbar war mit der von Patienten in der Gruppe mit einem anderen Antiepileptikum. Die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate des Total Problems Score der Child Behaviour Checklist (CBCL) nach 2 Jahren Behandlung betrug 53,75 für die Gruppe mit dem anderen Antiepileptikum und 56,35 für die Rufinamid-Gruppe (Unterschied des Mittelwerts der kleinsten Quadrate [95 % KI] +2,60 (-10,5, 15,7]; p=0,6928) und der Unterschied zwischen den Behandlungen betrug –2,776 (95 %KI: –13,3, 7,8, p=0,5939).

Ein populationsphar­makokinetisches/-pharmakodynamisches Modell (Population Pharmacokinetic/Phar­macodynamic Modelling) zeigte, dass die Reduktion der Häufigkeit der Anfälle insgesamt und der Häufigkeit tonisch-atonischer Anfälle, die Verbesserung der allgemeinen Beurteilung des Schweregrads der Anfälle sowie der Anstieg der Wahrscheinlichkeit für eine Reduktion der Anfallshäufigkeit abhängig von den Rufinamid-Konzentrationen wa­ren.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Maximale Plasmaspiegel werden etwa 6 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die maximale Konzentration (Cmax) und die Plasma-AUC von Rufinamid steigen mit den Dosen unterproportional an, sowohl bei gesunden Probanden und Patienten im Nüchternzustand als auch nach Nahrungsaufnahme, möglicherweise aufgrund eines dosisbegrenzten Resorptionsver­haltens. Nach Einzeldosen erhöht Nahrung die Bioverfügbarkeit (AUC) von Rufinamid um etwa 34 % und die maximale Plasmakonzentration um 56 %.

Verteilung

In in-vitro-Studien war nur ein kleiner Teil des Rufinamids (34 %) an menschliche Serumproteine gebunden, Albumin machte etwa 80 % dieser Bindungen aus. Das weist auf ein minimales Risiko von Arzneimittelwechsel­wirkungen über eine Verdrängung von Bindungsstellen bei gleichzeitiger Gabe anderer Substanzen hin. Rufinamid war zwischen Erythrozyten und Plasma gleich verteilt.

Biotransformation

Rufinamid wird nahezu ausschließlich über Metabolisierung eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über eine Hydrolyse der Carboxylamid-Gruppe in das pharmakologisch inaktive Säurederivat CGP 47292. Die über Cytochrom-P450 erfolgende Metabolisierung ist sehr gering. Die Bildung geringer Mengen von Glutathion-Konjugaten kann nicht völlig ausgeschlossen werden.

Rufinamid vermag in-vitro nachweislich nur in geringem oder nicht signifikantem Ausmaß als kompetitiver oder Mechanismus-basierter Inhibitor folgender menschlicher P450-Enzyme zu wirken: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oder CYP4A9/11–2.

Elimination

Die Plasma-Eliminationshal­bwertzeit beträgt bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie etwa 6–10 Stunden. Wird es zweimal täglich in 12-stündigen Abständen angewendet, akkumuliert Rufinamid in dem Ausmaß, wie es durch seine terminale Halbwertzeit vorgegeben ist, was darauf hinweist, dass die Pharmakokinetik von Rufinamid zeitunabhängig ist (d. h. keine Autoinduktion des Metabolismus).

In einer Studie mit radioaktiven Markern bei drei gesunden Freiwilligen war die Muttersubstanz (Rufinamid) die hauptsächlich im Plasma vorkommende radioaktive Komponente und stellte etwa 80 % der Radioaktivität insgesamt, der Metabolit CGP 47292 stellte nur etwa 15 %.

Stoffwechselpro­dukte des Wirkstoffs wurden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, und zwar 84,7 % der Dosis.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Bioverfügbarkeit von Rufinamid ist dosisabhängig. Mit ansteigender Dosis sinkt die Bioverfügbarkeit.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Rufinamid wurde mit Hilfe eines populationsphar­makokinetischen Modells (Population Pharmacokinetic Modelling) untersucht. Derartige Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Geschlecht die Pharmakokinetik von Rufinamid nicht in klinisch signifikantem Ausmaß beeinflusst.

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 400 mg Rufinamid war bei Probanden mit chronischer und schwerwiegender Niereninsuffizienz im Vergleich zu gesunden Freiwilligen nicht verändert. Die Plasmaspiegel waren jedoch um etwa 30 % reduziert, wenn nach Anwendung von Rufinamid eine Hämodialyse eingesetzt wurde. Dies legt nahe, dass es sich hierbei um eine sinnvolle Maßnahme in Fällen einer Überdosierung handeln könnte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).

Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Rufinamid actrevo sollte daher bei Patienten mit schwerwiegender Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Eine pharmakokinetische Studie bei älteren gesunden Freiwilligen zeigte keine signifikante Differenz der pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen.

Kinder (1–12 Jahre)

Kinder haben allgemein eine geringere Rufinamid-Clearance als Erwachsene und diese Differenz steht in Bezug zur Körpergröße, wobei die Rufinamid-Clearance mit zunehmendem Körpergewicht steigt.

Eine aktuelle pharmakokinetische Populationsanalyse von Rufinamid aus gepoolten Daten von 139 Probanden (115 LGS-Patienten und 24 gesunde Probanden), einschließlich 83 pädiatrischer LGS-Patienten (10 Patienten im Alter von 1 bis < 2 Jahren, 14 Patienten im Alter von 2 bis < 4 Jahren, 14 Patienten im Alter von 4 bis < 8 Jahren, 21 Patienten im Alter von 8 bis < 12 Jahren und 24 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren) wies darauf hin, dass bei einer Dosierung von Rufinamid auf Grundlage von mg/kg/Tag bei Probanden mit LGS im Alter von 1 bis < 4 Jahren eine vergleichbare Exposition wie jene bei Patienten mit LGS im Alter von ≥ 4 Jahren, bei der die Wirksamkeit nachgewiesen wurde, erreicht wird.

Studien bei Neugeborenen oder Säuglingen und Kleinkindern unter 1 Jahr wurden nicht durchgeführt.

5.3     präklinische daten zur sicherheit

Konventionelle pharmakologische Studien zur Sicherheit ließen keine speziellen Risiken in klinisch relevanten Dosen erkennen.

Die an Hunden beobachteten toxischen Wirkungen bei Konzentrationen, die denen der menschlichen Exposition mit den maximal empfohlenen Dosen glichen, umfassten Leberveränderungen mit Gallenthrombi, Cholestase und Leberenzymerhöhun­gen, die vermutlich im Zusammenhang mit einer verstärkten Gallensekretion bei dieser Tierart standen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten und Affen fand sich kein Hinweis auf ein assoziiertes Risiko.

In Studien zur Toxizität in der Reproduktion und Entwicklung gab es Reduktionen des Wachstums der Feten und der Überlebensrate und einige Fehlgeburten infolge toxischer Wirkungen bei der Mutter.

Bei den Nachkommen waren jedoch keine Auswirkungen auf die Morphologie und Funktion wie Lernen oder Gedächtnis zu beobachten. Rufinamid war bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen nicht teratogen.

Das Toxizitätsprofil von Rufinamid bei juvenilen Tieren war ähnlich wie das bei erwachsenen Tieren.

Bei juvenilen und ausgewachsenen Ratten und Hunden wurde eine verminderte Körpergewichtszu­nahme beobachtet. Sowohl bei juvenilen als auch bei ausgewachsenen Tieren wurde eine leichte Lebertoxizität beobachtet, die nach Expositionen auftrat, die niedriger oder ähnlich waren, wie die bei Patienten erreichten. Nach Beendigung der Behandlung wurde die Reversibilität aller Befunde nachgewiesen.

Rufinamid war nicht genotoxisch und hatte kein kanzerogenes Potential. Eine unerwünschte Wirkung, die in klinischen Studien nicht beobachtet wurde, jedoch bei Tieren bei Expositionsspiegeln zu beobachten war, die ähnlich den Spiegeln bei klinischer Exposition waren und die für die Anwendung beim Menschen möglicherweise von Relevanz sind, war eine Myelofibrose des Knochenmarks in der Studie zur Karzinogenität bei Mäusen. Gutartige Knochenneoplasmen (Osteome) und Hyperostose, die sich bei Mäusen fanden, wurden als Folge der Aktivierung eines mäusespezifischen Virus durch Fluoridionen angesehen, die während des oxidativen Metabolismus von Rufinamid freigesetzt wurden.

Was das immunotoxische Potenzial betrifft, so wurden ein kleiner Thymus sowie eine Thymusinvolution bei Hunden in einer 13-wöchigen Studie beobachtet, mit signifikantem Ansprechen auf die Höchstdosis bei Rüden. In der 13-wöchigen Studie werden Lymph- und Knochenmarksverände­rungen bei Hündinnen mit schwacher Inzidenz unter der hohen Dosis angegeben. Bei Ratten waren eine verringerte Zellzahl im Knochenmark sowie eine Thymusatrophie nur in der Studie zur Karzinogenität zu beobachten.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA]):

Studien zur Beurteilung der Umweltauswirkungen haben gezeigt, dass Rufinamid in der Umwelt sehr schwer abbaubar ist (siehe Abschnitt 6.6).

6.    pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.) (E 420)

Propylenglycol (E 1520)

Xanthangummi

Poloxamer 188

Hydroxyethylce­llulose

Simeticon-Emulsion 30 %

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218)

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216)

Citronensäure

Blutorangen-Aroma

Gereinigtes Wasser

6.2     inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3     dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach Anbruch: 90 Tage

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5

PET-Flasche mit einem LDPE-Adapter und einem kindergesicherten Verschluss (PP).

Jede Flasche enthält 460 ml Suspension zum Einnehmen und ist in einen Umkarton verpackt.

Jeder Umkarton enthält eine skalierte 25-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen, die in 0,5-ml-Schritten unterteilt ist.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Dieses Arzneimittel könnte ein potentielles Risiko für die Umwelt darstellen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen (siehe Abschnitt 5.3).

7.    inhaber der zulassung

actrevo GmbH

Großer Burstah 25

20457 Hamburg

Deutschland

8.

7011554.00.00

9.

14.06.2024

10.

11.