Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ryeqo
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält 40 mg Relugolix, 1 mg Estradiol (als Hemihydrat) und 0,5 mg Norethisteronacetat.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Filmtablette enthält ca. 80 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette.
Hellgelbe bis gelbe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm, beschriftet mit „415“ auf einer Seite und unbeschriftet auf der anderen Seite.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Ryeqo wird angewendet bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Eine Tablette Ryeqo wird täglich in etwa zur selben Tageszeit, unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen. Die Tabletten sollen nach Bedarf mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patientinnen mit Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund wird vor dem Beginn der Behandlung mit Ryeqo eine Dual X-Ray Absorptiometry (DXA) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Behandlungsbeginn muss die erste Tablette innerhalb von 5 Tagen nach Einsetzen der Menstruationsblutung eingenommen werden. Wird die Behandlung an einem anderen Tag des Menstruationszyklus begonnen, können zunächst unregelmäßige und/oder starke Blutungen auftreten.
Vor dem Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Ryeqo kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Das Absetzen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei der Patientin die Menopause beginnt, da sich Uterusmyome mit Beginn der Menopause bekanntlich zurückbilden. Nach 1 Jahr Behandlung wird ein DXA-Scan empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Empfängnisverhütende Eigenschaften von Ryeqo
Vor Beginn der Behandlung müssen sämtliche hormonellen Kontrazeptiva abgesetzt werden, da die begleitende Anwendung hormoneller Kontrazeptiva kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3).
Nach Behandlungsbeginn sollten für mindestens 1 Monat nicht hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung angewendet werden.
Nach mindestens einmonatiger Anwendung hemmt Ryeqo bei Frauen, die die empfohlene Dosis einnehmen, den Eisprung und gewährleistet eine ausreichende Empfängnisverhütung.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass der Eisprung nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auftritt. Daher muss vor dem Absetzen der Behandlung mit der Patientin ein Gespräch über geeignete Verhütungsmethoden geführt werden; darüber hinaus muss unmittelbar nach dem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen Verhütungsmethode begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ausgelassene Dosen
Wird eine Dosis ausgelassen, muss sie schnellstmöglich nachgeholt und anschließend am nächsten Tag die Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.
Wenn die Einnahme an 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen versäumt wird, ist für die nächsten 7 Tage der Behandlung eine nicht hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patientinnen
Es gibt im Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Ryeqo bei älteren Patientinnen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patientinnen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung von Ryeqo nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist eine Dosisanpassung von Ryeqo nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ryeqo ist bei Frauen mit schwerer Lebererkrankung kontraindiziert, wenn sich die Leberwerte nicht normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet der Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter keinen relevanten Nutzen von Ryeqo bei Kindern unter 18 Jahren.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Ryeqo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollten bei Bedarf mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankung (z. B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie)
– Bestehende oder frühere arterielle thromboembolische kardiovaskuläre Erkrankung
(z. B. Myokardinfarkt, apoplektischer Insult, ischämische Herzkrankheit)
– Bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel
oder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschließlich Faktor-V-Leiden (siehe Abschnitt 4.4))
– Bekannte Osteoporose
– Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Aura (siehe Abschnitt 4.4)
– Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z. B. der Brust oder der Geschlechtsorgane)
– Bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4)
– Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, sofern sich die
Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
– Schwangerschaft, vermutete Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
– Blutungen unbekannter Ursache im Genitalbereich
– Begleitende Anwendung hormoneller Kontrazeptiva
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Ryeqo darf nur nach sorgfältiger diagnostischer Abklärung verordnet werden.
Ärztliche Untersuchung/Beratung
Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo muss eine vollständige Anamnese (einschließlich Familienanamnese) erhoben werden. Der Blutdruck muss gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Während der Behandlung müssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen gemäß der klinischen Standardpraxis erfolgen.
Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonellen Kontrazeptiva abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3). Nach Beginn der Behandlung sollten für mindestens 1 Monat nicht hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung angewendet werden. Vor der Behandlung bzw. Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Risiko für thromboembolische Erkrankungen
Die Einnahme von Arzneimitteln, die ein Estrogen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko einer arteriellen oder venösen Thromboembolie (ATE oder VTE) gegenüber der Nichtanwendung.
Das Risiko für das Auftreten einer ATE/VTE unter Ryeqo wurde nicht ermittelt. Ryeqo enthält Estrogen und Gestagen in einer Dosis, die unterhalb der Dosis von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva liegt. Sie werden zusammen mit Relugolix, einem Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Rezeptorantagonisten, der die Bildung von Estrogen und Progesteron in den Ovarien hemmt, verabreicht. Die Estradiol-Werte im Serum liegen im Bereich der frühen Follikelphase (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Auftreten einer ATE/VTE muss die Behandlung sofort beendet werden. Ryeqo ist kontraindiziert bei Frauen mit vorausgegangener oder bestehender venöser oder arterieller thromboembolischer Erkrankung (siehe Abschnitt 4.3).
Risikofaktoren für venöse Thromboembolie (VTE)
Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Frauen, die estrogen- und gestagenhaltige Präparate anwenden, kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle 1 unten).
Tabelle 1. Risikofaktoren für VTE
| Risikofaktor | Anmerkung |
| Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] über 30 kg/m2) | Das Risiko nimmt mit steigendem BMI erheblich zu. |
| Längere Immobilisierung, größere Operationen oder schweres Trauma | In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung des Arzneimittels (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) zu unterbrechen und erst zwei Wochen nach der kompletten Mobilisierung wieder aufzunehmen. |
| Familiäre Vorbelastung (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre) | Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition muss die Frau zur Beratung an einen Spezialisten überwiesen werden, bevor eine Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels getroffen wird. |
| Andere Erkrankungen, die mit einer VTE verknüpft sind | Krebs, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellkrankheit |
| Zunehmendes Alter | Insbesondere älter als 35 Jahre |
Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss beachtet werden (Informationen zu „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).
Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)
Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und den Arzt darüber zu informieren, dass sie Ryeqo anwenden.
Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:
– unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene
– Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur bei Stehen oder Gehen bemerkt wird
– Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein
Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:
– plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens
– plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse
– stechender Brustschmerz
– starke Benommenheit oder Schwindelgefühl
– schneller oder unregelmäßiger Herzschlag
Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfektionen).
Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)
Epidemiologische Studien haben die Anwendung von Estrogen-/Gestagen-Produkten mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.
Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen bei Frauen, die estrogen- und gestagenhaltige Präparate anwenden, kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle 2 unten).
Tabelle 2. Risikofaktoren für ATE
| Risikofaktor | Anmerkung |
| Zunehmendes Alter | Insbesondere älter als 35 Jahre. |
| Rauchen | Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie das Arzneimittel anwenden möchten. |
| Hypertonie | |
| Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] über 30 kg/m2) | Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. |
| Familiäre Vorbelastung (ATE) bei einem Geschwister- oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d. h. jünger als 50 Jahre | Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels getroffen wird. |
| Migräne | Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der Migräne während der Anwendung des Arzneimittels (die einem zerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kann ein Grund für ein sofortiges Absetzen sein. |
| Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Gefäßereignissen verknüpft sind | Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Erkrankung der Herzklappen und Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämie und systemischer Lupus erythematodes. |
Symptome einer ATE
Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und den Arzt darüber zu informieren, dass sie Ryeqo anwenden.
Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:
– plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche im Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Körperseite
– plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsstörungen
– plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten
– plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen
– plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache
– Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall
Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke hin.
Bei einem Myokardinfarkt können folgende Symptome auftreten:
– Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums
– in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Bauch ausstrahlende Beschwerden
– Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl
– Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl
– extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit
– schnelle oder unregelmäßige Herzschläge
Risiko von Knochenschwund
Bei einigen Frauen, die mit Ryeqo behandelt wurden und bei denen bei Behandlungsbeginn eine normale Knochendichte (bone mineral density , BMD) vorlag, wurde ein Knochenschwund variierenden Grades von > 3–8 % berichtet.
Daher wird nach den ersten 52 Behandlungswochen ein DXA-Scan empfohlen, um auszuschließen, dass bei der Patientin ein unerwünschter Grad an BMD-Verlust vorliegt, der den Nutzen der Behandlung mit Ryeqo überwiegt.
Der Nutzen und die Risiken von Ryeqo bei Patientinnen mit einer niedrig-traumatischen Fraktur in der Anamnese oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund, einschließlich der Einnahme von Arzneimitteln, die die BMD beeinflussen können, sollten vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Bei diesen Patientinnen wird vor dem Beginn der Behandlung mit Ryeqo die Durchführung eines DXA-Scans empfohlen. Die Anwendung von Ryeqo sollte nicht begonnen werden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der Behandlung übersteigt.
Lebertumoren oder Lebererkrankung
Ryeqo ist kontraindiziert bei Frauen mit benignen oder malignen Lebertumoren oder Lebererkrankungen, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.3). Bei Auftreten von Ikterus ist die Behandlung abzubrechen.
In klinischen Studien trat bei < 1 % der mit Ryeqo behandelten Studienteilnehmerinnen eine asymptomatische, vorübergehende Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum über mindestens das 3-Fache des oberen Referenzbereichs auf. Bei akuten Auffälligkeiten der Leberfunktionswerte ist möglicherweise das Absetzen der Behandlung mit Ryeqo erforderlich, bis sich die Leberfunktionswerte wieder normalisiert haben.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Exposition von Relugolix ist bei Patientinnen mit mäßiger oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion erhöht (siehe Abschnitt 5.2), es ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Die Menge von Relugolix, die durch Hämodialyse abgebaut wird, ist nicht bekannt.
Veränderungen im Menstruationsmuster
Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ryeqo für gewöhnlich innerhalb der ersten beiden Behandlungsmonate zu einer schwächeren Menstruationsblutung oder zu Amenorrhö führt.
Frauen, die Ryeqo erhielten, hatten in der Regel eine Amenorrhö (51,6 %) oder zyklische Blutungen (15,4 %), der Rest (31,9 %) zeigte bei der Bewertung in Woche 24 ein unregelmäßiges Blutungsmuster. 70,6 % der Frauen, die Ryeqo erhielten, hatten in Woche 52 eine Amenorrhö.
Im Falle von persistierenden, übermäßig starken Blutungen müssen die Patientinnen ihren Arzt verständigen.
Empfängnisverhütende Eigenschaften von Ryeqo
Ryeqo bietet eine ausreichende Empfängnisverhütung, wenn es mindestens über einen Monat angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2). Frauen im gebärfähigen Alter müssen jedoch darauf hingewiesen werden, dass der Eisprung nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auftritt. Daher muss unmittelbar nach dem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen Verhütungsmethode begonnen werden.
Herabgesetzte Erkennbarkeit einer Schwangerschaft
Bei Frauen, die Ryeqo einnehmen, kommt es häufig zu Amenorrhö oder einer Verringerung der Menge, Intensität oder Dauer der Menstruationsblutung.
Aufgrund dieser Veränderung im Menstruationsmuster kann es sein, dass eine Schwangerschaft nicht rechtzeitig erkannt wird. Bei Verdacht auf eine Schwangerschaft muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und bei einer bestätigten Schwangerschaft muss die Behandlung abgebrochen werden.
Prolaps oder Ausstoßung eines Uterusmyoms
Submuköse Uterusmyome treten häufig auf (bei 15 % bis 20 % der Frauen mit Uterusmyomen) und bei manchen kann es dazu kommen, dass sie durch die Zervix prolabieren oder ausgestoßen werden, was manchmal vorübergehend stärkere Uterusblutungen zur Folge haben kann. Frauen, bei denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie submuköse Uterusmyome haben, müssen auf die Möglichkeit eines Prolaps oder einer Ausstoßung eines Uterusmyoms hingewiesen werden, wenn sie mit Ryeqo behandelt werden, und sollten sich an ihren Arzt wenden, wenn schwere Blutungen wieder auftreten, nachdem die Blutungssymptome unter der Behandlung mit Ryeqo nachgelassen haben.
Depression
Frauen mit anamnestisch bekannter Depression müssen sorgfältig überwacht werden und sollten Ryeqo absetzen, wenn es erneut zu einer schwerwiegenden Depression kommt. Es liegen begrenzte Daten zum Zusammenhang von Ryeqo oder anderen estradiol- und gestagenhaltigen Präparaten mit erstmalig auftretender Depression oder Exazerbation einer bestehenden Depression vor. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.
Hypertonie
Bei Frauen, die mit Ryeqo behandelt werden, wurde ein geringfügiger Anstieg des Blutdrucks berichtet, klinisch relevante Anstiege sind jedoch selten. Sollte jedoch während der Anwendung von Ryeqo eine langanhaltende klinisch relevante Hypertonie auftreten, sollten die Hypertonie behandelt und der Nutzen einer Fortführung der Therapie geprüft werden. Wird die Behandlung mit Ryeqo abgesetzt, kann die Anwendung wieder aufgenommen werden, wenn unter antihypertensiver Therapie normotensive Werte erzielt werden können.
Erkrankung der Gallenblase
Es wurde berichtet, dass Erkrankungen der Gallenblase, Cholelithiasis und Cholezystitis bei der Anwendung von Estrogenen und Gestagenen, darunter auch Ryeqo, auftreten oder sich verschlechtern. Der Nachweis eines Zusammenhangs mit Ryeqo ist jedoch nicht eindeutig.
Labortests
Die Anwendung von Estrogenen und Gestagenen kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren-und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen, z. B. des corticosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie die Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter. Die Veränderungen liegen im Allgemeinen im normalen Laborbereich.
Lactose
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Empfehlungen zu Wechselwirkungen mit Ryeqo beruhen auf Bewertungen von Wechselwirkungen der einzelnen Bestandteile.
Mögliche Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Bestandteile von Ryeqo
Relugolix
Orale P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren:
Die begleitende Anwendung von Ryeqo mit oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Relugolix ist ein Substrat von P-gp (siehe Abschnitt 5.2), und in einer Interaktionsstudie mit Erythromycin, einem P-gp- und moderaten Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-Inhibitor, waren die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) von Relugolix um das 6,2-Fache erhöht. Die begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren kann die Exposition von Relugolix erhöhen. Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Antihypertensiva (z. B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z. B. Ranolazin), Ciclosporin, HIV- und HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Telaprevir). Wenn eine begleitende Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden P-gp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Ryeqo zuerst einzunehmen und der P-gp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen, außerdem sollten die Patientinnen häufiger auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und/oder P-gp-Induktoren:
Die begleitende Anwendung von Ryeqo mit starken CYP3A4– und/oder P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-und P-gp-Induktor, waren Cmax und AUC von Relugolix um 23 % bzw. 55 % reduziert. Arzneimittel, die eine starke CYP3A4– und/oder P-gp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin); Johanniskraut (Hypericum perforatum ); Bosentan und HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz), können die Plasmakonzentrationen von Relugolix verringern und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.
CYP3A4 Inhibitoren
Die begleitende Anwendung von Relugolix mit starken CYP3A4-Inhibitoren ohne P-gp-Inhibition (Voriconazol) erhöhte die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise. Darüber hinaus zeigte sich in einer klinischen Interaktionsstudie, dass die begleitende Verabreichung mit Atorvastatin, einem schwachen CYP3A4-Enzyminhibitor, die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise verändert.
Estradiol und Norethisteronacetat
CYP3A4 Inhibitoren:
Arzneimittel, die die Aktivität hepatischer arzneimittelmetabolisierender Enzyme hemmen, z. B. Ketoconazol, können die zirkulierenden Konzentrationen der Estrogen- und NorethisteronKomponenten in Ryeqo erhöhen.
CYP-Enzyminduktoren:
Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die begleitende Anwendung von Substanzen erhöht werden, von denen bekannt ist, dass sie arzneimittelmetabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren, wie z. B. Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz). Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir sind zwar als starke Inhibitoren bekannt, aber sie sind auch Induktoren und können die Exposition von Estrogenen und Gestagenen verringern.
Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, können den Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen beeinflussen. Klinisch kann eine Erhöhung des Estrogenstoffwechsels zu einer verminderten Wirksamkeit im Hinblick auf den Schutz vor Knochenschwund führen. Daher wird eine langfristige begleitende Anwendung von Leberenzyminduktoren mit Ryeqo nicht empfohlen.
Mögliche Auswirkungen der Bestandteile von Ryeqo auf andere Arzneimittel
Relugolix:
Relugolix ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Nach begleitender Anwendung mit einer täglichen Dosis Relugolix von 40 mg waren AUC und Cmax von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, um 18 % bzw. 26 % vermindert. Basierend auf der klinischen Studie mit Midazolam werden jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen von Relugolix auf andere CYP3A4-Substrate erwartet.
Relugolix ist ein Inhibitor des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) in vitro , daher wurde eine Interaktionsstudie mit Rosuvastatin, einem BCRP- und organisch-anionentransportierenden Polypeptid-1B1(OATP1B1)-Substrat, durchgeführt. Nach begleitender Verabreichung mit einer täglichen 40-mg-Dosis Relugolix waren AUC und Cmax von Rosuvastatin um 13 % bzw. 23 % vermindert. Die Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen, und daher wird keine Dosisanpassung von Rosuvastatin bei begleitender Anwendung empfohlen. Die klinischen Auswirkungen von Ryeqo auf andere BCRP-Substrate wurden nicht untersucht, und die Relevanz für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
Relugolix kann in der 40-mg-Dosis eine Sättigung des intestinalen P-gp hervorrufen, da Relugolix in der Dosisspanne von 10 – 120 mg eine über-dosisproportionale Pharmakokinetik aufweist, wodurch es zu einer verringerten Resorption begleitend angewendeter Arzneimittel, die P-gp-sensitive Substrate sind, kommen könnte. Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit P-gp-Substraten, wie Dabigatranetexilat oder Fexofenadin durchgeführt. Die begleitende Anwendung von sensitiven P-gp-Substraten wird daher nicht empfohlen.
Estradiol und Norethisteronacetat:
Arzneimittel mit Estrogenen und Gestagenen können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können die Plasmakonzentrationen bei Anwendung von Ryeqo entweder ansteigen (z. B. Ciclosporin) oder abfallen (z. B. Lamotrigin). Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann erforderlich sein.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Ryeqo hemmt bei Frauen, die die empfohlene Dosis einnehmen, den Eisprung und sorgt für eine ausreichende Empfängnisverhütung. Die Anwendung einer nicht hormonellen Verhütungsmethode wird für 1 Monat nach Beginn der Behandlung und für 7 Tage nach 2 oder mehr ausgelassenen aufeinanderfolgenden Dosen empfohlen. Die begleitende Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass nach dem Absetzen der Behandlung die Ovulation rasch wieder auftritt. Vor dem Absetzen der Behandlung muss daher ein Gespräch mit der Patientin über eine geeignete Verhütungsmethode stattfinden; darüber hinaus muss unmittelbar nach dem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen Verhütungsmethode begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Relugolix bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass eine Exposition gegenüber Relugolix zu Beginn der Schwangerschaft das Risiko einer frühen Fehlgeburt erhöhen kann (siehe Abschnitt 5.3).
Auf Grundlage der pharmakologischen Effekte können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.
Ryeqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung muss bei Eintritt einer Schwangerschaft abgebrochen werden.
Das Risiko für schädliche Effekte bei Kindern von Frauen, die unbeabsichtigt während der Frühphase der Schwangerschaft Estrogene und Gestagene zur oralen Empfängnisverhütung angewendet haben, ist kaum bis nicht erhöht. Das erhöhte Risiko einer VTE während der postpartalen Periode muss bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Ergebnisse aus präklinischen Studien deuten darauf hin, dass Relugolix in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zu Relugolix oder seiner Metaboliten in der Muttermilch oder seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling vor.
Nachweisbare Mengen von Estrogen und Gestagen wurden in der Muttermilch bei Frauen festgestellt, die eine Therapie mit Estrogen und Gestagen erhielten. Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge können nicht ausgeschlossen werden.
Während der Anwendung von Ryeqo (siehe Abschnitt 4.3) und 2 Wochen nach dem Absetzen von Ryeqo ist das Stillen kontraindiziert.
Fertilität
Ryeqo hemmt die Ovulation und führt häufig zu einer Amenorrhö. Die Ovulation und die Menstruationsblutung treten nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auf (siehe Abschnitt 5.1).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Ryeqo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (8,3 %) und Uterusblutungen (4,7 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in Tabelle 3 aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Die Nebenwirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen nach absteigendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Reizbarkeit |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig | Hitzewallung |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Häufig | Dyspepsie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig | Alopezie Hyperhidrosis Nächtliche Schweißausbrüche |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
| Häufig | Uterusblutung* Mamma-Zyste Libido vermindert |
| Gelegentlich | Uterine Ausstoßung eines Myoms |
* umfasst Menorrhagie und Metrorrhagie
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Einzeldosen von Relugolix bis zu 360 mg (das 9-Fache der empfohlenen klinischen Dosis von 40 mg) waren bei gesunden Männern und Frauen im Allgemeinen gut verträglich.
Überdosierungen bis zum 2-Fachen der empfohlenen Dosis wurden während der klinischen Entwicklung von Relugolix in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat ohne Berichte über Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung wird eine unterstützende Behandlung empfohlen. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse eliminiert werden, ist nicht bekannt.
Es wurden keine schwerwiegenden Krankheitssymptome nach akuter Einnahme hoher Dosen estrogenhaltiger Präparate bei Kleinkindern gemeldet. Eine Überdosierung von Estradiol und Norethisteronacetat kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und bei Frauen zu einer Abbruchblutung führen.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga, Gonadotropin-Releasing-Hormonantagonisten, ATC-Code: H01CC54
Wirkmechanismus
Relugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren in der anterioren Hypophyse bindet und diese Rezeptoren hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der anterioren Hypophyse. Infolgedessen ist die zirkulierende Konzentration von LH und FSH verringert. Die Verringerung der FSH-Konzentration verhindert das Follikelwachstum und die Follikelentwicklung und setzt dadurch die Bildung von Estrogen herab. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch die Bildung von Progesteron verhindert wird. Daher bietet Ryeqo eine ausreichende Empfängnisverhütung, wenn es mindestens 1 Monat lang eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Estradiol handelt es sich um dasselbe Hormon, das auch endogen gebildet wird, welches ein potenter Agonist der nukleären Estrogen-Rezeptor(ER)-Subtypen ist. Exogen angewendetes Estradiol lindert Symptome im Zusammenhang mit einem Estrogenmangel, beispielsweise vasomotorische Symptome und Knochenschwund.
Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen. Da Estrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöhen nicht opponierte Estrogene das Risiko für eine Endometriumhyperplasie und Krebs. Durch die zusätzliche Anwendung eines Gestagens wird das estrogeninduzierte Risiko für eine Endometriumhyperplasie bei nicht hysterektomierten Frauen verringert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Wirkungen auf die Hormone der Hypophyse und der Ovarien
Nach Verabreichung von Relugolix werden schnelle, dosisabhängige Abnahmen der zirkulierenden Konzentrationen von LH, FSH und Estradiol beobachtet. Nahezu maximale Abnahmen der Estradiolkonzentrationen werden mit einer 40-mg-Dosis bis in den postmenopausalen Bereich beobachtet. Über alle klinischen Studien hinweg war die durchschnittliche Estradiolkonzentration unter Ryeqo durchgängig mindestens 10 pg/ml höher als unter Relugolix alleine. In den klinischen Phase-3-Studien mit Ryeqo lagen die medianen Estradiol-Vordosiskonzentrationen nach 24 Wochen bei ca. 33 pg/ml, entsprechend den Estradiolkonzentrationen, die mit der frühen Follikelphase des Menstruationszyklus assoziiert werden. Die Progesteronspiegel wurden mit Ryeqo auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.
Wirkungen auf die ovulatorische Funktion
In einer Einzel-Kohortenstudie bei gesunden prämenopausalen Frauen hemmte die einmal tägliche Verabreichung von Ryeqo über 84 Tage das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich (mittlere dominante Follikelgröße ca. 6 mm) und der Eisprung wurde bei 100 % der Frauen gemäß dem Hoogland-Skouby-Score gehemmt. Nach Absetzen der Behandlung trat bei allen untersuchten Frauen (66 von 67) innerhalb von 43 Tagen (Mittelwert 23,5 Tage) die Ovulation wieder ein.
Wirksamkeit und Sicherheit über 24 Wochen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ryeqo einmal täglich wurde in zwei wiederholten, 24-wöchigen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren mit starken Menstruationsblutungen in Verbindung mit Uterusmyomen untersucht. Die Patientinnen mussten durch Ultraschall bestätigte Uterusmyome und einen menstruellen Blutverlust (MBL) von > 80 ml haben, der durch die alkalische Hämatinmethode bestimmt wurde.
In beiden Studien gab es 3 Behandlungsarme: Die Frauen wurden randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg und Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) über 24 Wochen oder Placebo über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über 12 Wochen. Das mediane Alter der Frauen lag bei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m2. Ungefähr 49,4 % der Frauen waren schwarz, 44,7 % waren weiß und 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.
Reduktion starker Menstruationsblutungen
In beiden Studien wurde ein statistisch signifikanter höherer Prozentsatz an Respondern, definiert als MBL-Volumen < 80 ml und mindestens eine 50 %ige Reduktion des MBL-Volumens gegenüber dem Ausgangswert, zugunsten der mit Ryeqo behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo beobachtet
(Tabelle 4). Die Verringerung des MBL-Volumens wurde bereits bei der ersten Beurteilung (Woche 4) festgestellt. Die Ergebnisse für andere sekundäre Endpunkte in Bezug auf Blutungen sind in Tabelle 4 dargestellt. Alle wichtigen sekundären Endpunkte waren alpha-kontrolliert.
Tabelle 4. Ergebnisse der primären und ausgewählten sekundären
Wirksamkeitsuntersuchungen in Studie 1 und Studie 2
| Studie 1 | Studie 2 | |||
| Ryeqo (N = 128) | Placebo (N = 127) | Ryeqo (N = 125) | Placebo (N = 129) | |
| Anzahl (%) Respondera,b | 94 (73,4 %) | 24 (18,9 %) | 89 (71,2 %) | 19 (14,7 %) |
| Anzahl (%) Patientinnen mit MBL < 80 ml | 97 (75,8 %) | 34 (26,8 %) | 97 (73,6 %) | 25 (19,4 %) |
| Anzahl (%) Patientinnen mit > 50 % Reduktion des MBL-V olumens | 101 (78,9 %) | 28 (22,1 %) | 96 (76,8 %) | 28 (21,7 %) |
| Anzahl (%) Patientinnen mit Amenorrhöb,c | 67 (52,3 %) | 7 (5,5 %) | 63 (50,4 %) | 4 (3,1 %) |
| Anzahl (%) Patientinnen mit > 2 g/dl Verbesserung der Hämoglobinwerted | 15 (50,0 %) | 5 (21,7 %) | 19 (61,3 %) | 2 (5,4 %) |
| Anzahl (%) Patientinnen, die NRS < 1b,e erreichten | 25 (43,1 %) | 7 (10,1 %) | 32 (47,1 %) | 14 (17,1 %) |
| Prozentuale Veränderung des primären Uterusmyom-Volumens | —12,4 (5,62) | —0,3 (5,40) | —17,4 (5,93) | —7,4 (5,92) |
| Prozentuale Veränderung des Uterus-Volumens | –12,9 (3,08) | 2,2 (3,01) | –13,8 (3,39) | –1,5 (3,37) |
a Ein Responder ist definiert als eine Frau, die sowohl ein MBL-Volumen von < 80 ml als auch eine Reduktion des MBL-Volumens um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert während der letzten 35 Tage der Behandlung erreicht hat.
b p-Wert < 0,0001 steht für Vergleich von Ryeqo vs. Placebo stratifiziert nach Baseline MBL-Volumen (< 225 ml, > 225 ml) und geographischer Region (Nordamerika, restliche Welt).
c Amenorrhö ist definiert als berichtete Amenorrhö, Schmierblutungen oder vernachlässigbare Blutungen (MBL < 5 ml) mit unterstützender eDiary Compliance bei 2 aufeinanderfolgenden Besuchsterminen. dBei Patientinnen mit einem Ausgangs-Hämoglobinwert (Baseline) < 10,5 g/dL
e Bei Patientinnen mit mäßigen oder starken Schmerzen zu Beginn der Behandlung (Baseline)
Abkürzungen: MBL = menstrueller Blutverlust; NRS = numerische Bewertungsskala; UFSQoL = Fragebogen zu Uterusmyom-Symptomen und Lebensqualität
Messungen der Knochendichte (BMD) über 104 Wochen
Die Wirkung von Ryeqo auf die BMD wurde alle 12 Wochen mittels DXA untersucht. Insgesamt 477 Frauen, die die 24-wöchigen Zulassungsstudien (Studie 1 und 2) abgeschlossen hatten, wurden in eine 28-wöchige, offene, einarmige Erweiterungsstudie (Studie 3) aufgenommen, in der alle Frauen Ryeqo erhielten. Insgesamt wurden 228 Frauen, die die Verlängerungsstudie abgeschlossen hatten, in eine zusätzliche 52-wöchige Studie (randomisierte Absetzstudie) eingeschlossen, in der sie erneut in randomisierter Weise der Anwendung von Ryeqo oder Placebo zugewiesen wurden (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5. Messungen der Knochendichte über 104 Wochen
| Ryeqo (N = 163) | Placebo (N = 164) | |
| Lendenwirbelsäule (L1 – L4) | ||
|
| ||
| Ausgangswert (Baseline) | ||
| N | 163 | 164 |
| LS-Mittelwert | 1,2 | 1,3 |
| (95-%-KI) | (1,1663; 1,2219) | (1,2223; 1,2796) |
| Woche 12 | ||
| N | 145 | 146 |
| LS-Mittelwert prozentuale Veränderung3 | –0,368 | 0,403 |
| (95-%-KI) | (-0,8117; 0,0757) | (-0,0811; 0,8866) |
| Woche 24 | ||
| N | 153 | 156 |
| LS-Mittelwert prozentuale Veränderung3 | –0,229 | 0,241 |
| (95-%-KI) | (-0,6930; 0,2358) | (-0,2432; 0,7164) |
| Studie 3 | Ryeqo | Placebo —► Ryeqo |
| Woche 36 | ||
| N | 154 | 138 |
| LS-Mittelwert prozentuale Veränderung3 | –0,726 | –0,246 |
| (95-%-KI) | (-1,2329; –0,2185) | (-0,7906; 0,2983) |
| Woche 52 | ||
| N | 132 | 120 |
| LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga | –0,804 | –0,775 |
| (95-%-KI) | (-1,3578; –0,2503) | (-1,3246; –0,2261) |
| Randomisierte Absetzstudie | Ryeqo | Placebo |
| Woche 104 | ||
| N | 82 | 78 |
| LS-Mittelwert prozentuale Veränderung b | 0,81 | 0,10 |
| (95-%-KI) | (0,20; 1,42) | (-0,52;0,72) |
Abkürzungen: LS-Mittelwert = Least-Squares-Mittelwert
a Prozentuale Veränderung gegenüber Baseline
b Prozentuale Veränderung gegenüber der Beurteilung in Woche 52
In der Ryeqo-Gruppe betrugen die mittleren prozentualen LS-Änderungen der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert in Woche 36 und Woche 52 –0,73 % bzw. –0,80 %. Während die obere Grenze des 95-%-KI für Woche 52 unter 0 lag, wurde die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nicht als klinisch relevant erachtet, da die untere Grenze größer als –2,2 %, dem Schwellenwert, der als klinisch signifikant gilt, blieb. Die Placebo-Gruppe, die im Anschluss an die 24-wöchige Gabe von Placebo mit Ryeqo behandelt wurde, zeigte eine ähnliche prozentuale Veränderung der BMD, bezogen auf den Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule.
Während der randomisierten Absetzstudie betrug die prozentuale Veränderung des LS-Mittelwerts gegenüber der Beurteilung in Woche 52 in der Ryeqo-Gruppe 0,81 %, während die prozentuale Veränderung des LS-Mittelwerts bei denjenigen Patientinnen, die die 104-wöchige Behandlung mit Ryeqo abgeschlossen hatten, gegenüber Baseline 0,04 % betrug (n = 32).
BMD-Messungen über 12 Wochen bei Frauen, die mit Relugolix-Monotherapie behandelt wurden Bei Frauen, die in den Studien 1 und 2 über 12 Wochen mit der Relugolix-Monotherapie behandelt wurden, sank die BMD an der Lendenwirbelsäule um –2,0 % bzw. –1,92 % gegenüber dem
Ausgangswert. Der Unterschied in der prozentualen Veränderung der BMD zwischen Frauen, die mit Ryeqo und Frauen, die mit einer Relugolix-Monotherapie behandelt wurden, war in Woche 12 statistisch signifikant, was die Wirksamkeit der Anwendung von Relugolix in Kombination mit E2/NETA (Ryeqo) zur Minderung des Knochenschwundes belegt.
Um die Auswirkungen von Ryeqo auf die prozentuale Veränderung der BMD über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen zu vergleichen, wurde eine Beobachtungsstudie mit unbehandelten altersentsprechenden Frauen mit Uterusmyomen durchgeführt, um die longitudinale BMD von prämenopausalen Frauen im Alter von 18 bis 50 Jahren zu charakterisieren (Studie des natürlichen Verlaufs). Die prozentuale Veränderung der BMD unter Ryeqo über einen Behandlunsgzeitraum von bis zu 52 Wochen stimmt mit der der altersangepassten Kohorte der prämenopausalen Frauen mit Uterusmyomen überein. Die mittlere prozentuale Veränderung der BMD über einen Zeitraum von über 52 Wochen weist auf eine leichte Verringerung der BMD in den Altergsruppen 35 Jahre und älter hin; im Vergleich mit den Frauen derselben Altersgruppe aus der Studie zum natürlichen Verlauf waren diese Werte nur bei denjenigen Frauen niedriger, die Ryeqo erhalten hatten.
Auswirkungen auf das Endometrium
Eine Subgruppe der Frauen unterzog sich zu Studienbeginn, in Woche 24 und in Woche 52 einer Endometriumbiopsie. Es wurden keine Fälle von Endometriumhyperplasie festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ryeqo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Leiomyomen des Uterus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) nach oraler Verabreichung einer einzigen Tablette Ryeqo bei gesunden postmenopausalen Frauen im Nüchternzustand sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und
Norethisteron nach Anwendung einer Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen
| Relugolix | Estradiol (E2) | Unkonjugiertes Estron (E1) | Norethisteron (NET) | |
| AUC , (ng*h/ml oder pg*h/ml) | 198,1 (111,6) | 818,7 (334,4) | 4 126 (1 650) | 17,5 (8,46) |
| Cmax (ng/ml oder pg/ml) | 25,99 (18,21) | 27,95 (19,15) | 188,4 (59,09) | 3,57 (1,43) |
| Tmax (h) | 2,00 (0,25; 5,00) | 7,00 (0,25; 24,00) | 6,00 (2,00; 12,00) | 1,01 (0,50; 4,00) |
| Terminale ti/2 (h) | 61,5 (13,2) | 16,6 (7,67) | 15,9 (6,52) | 10,9 (3,05) |
Abkürzungen: ÄUCo-, = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 extrapoliert bis unendlich;
Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration; t1/2 = Halbwertszeit
Hinweis: In dieser Tabelle sind die Baseline-angepassten pharmakokinetischen Parameter für Estradiol und unkonjugiertes E1 aufgeführt. Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, außer für Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die ÄUCo , ist für Relugolix und NET in ng*h/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg*h/ml angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben.
Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen an gesunde prämenopausale Frauen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und
Norethisteron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei prämenopausalen Frauen
| Relugolix | Estradiol (E2) | Unkonjugiertes Estron (E1) | Norethisteron (NET) | |
| AUCü-24 (ng*h/ml oder pg*h/ml) | 157 (94,7) | 784 (262) | 4 450 (1 980) | 25,5 (11,4) |
| Cmax (ng/ml oder pg/ml) | 26 (21,4) | 46,8 (17,3) | 303 (137) | 5,21 (1,53) |
| Tmax (h) | 3 (0,5; 6) | 3 (0,50; 12,00) | 4 (1; 8,08) | 1 (1; 2) |
| Effektive ti/2 (h) | ~25 | 17,1 (4,03) | 13,9 (4,14) | 8,28 (1,87) |
Abkürzungen: AUC0–24 = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosisintervalls (24);
Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration.
Hinweis: Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, außer für Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0–24 wird in ng*hr/ml für Relugolix und NET und in pg*hr/ml für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben. Die effektive Halbwertszeit für Relugolix wird aus den Akkumulationsverhältnissen auf der Grundlage der AUC-Werte nach Verabreichung einer Mehrfachdosis von Relugolix zu 40 mg geschätzt.
Resorption
Die Resorption von Relugolix nach oraler Verabreichung wird hauptsächlich durch den P-gp-Efflux-Transporter vermittelt, für den Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch resorbiert und erreicht einen ersten Maximalwert 0,25 Stunden nach der Einnahme, gefolgt von einer oder mehreren anschließenden Resorptionsspitzen über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %. Nach Verabreichung von Ryeqo mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit waren AUGo-v und Gmax von Relugolix im Vergleich zum nüchternen Zustand um 38 % bzw. 55 % vermindert.
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Ryeqo im Nüchternzustand stieg die Konzentration von unkonjugiertem Estradiol langsam an, die mittlere Konzentration erreichte ihren Spitzenwert 8 Stunden nach der Einnahme. Nach Anwendung von Ryeqo nach Einnahme einer sehr fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit wurden keine klinisch relevanten Effekte der Mahlzeit auf die Exposition gegenüber Estradiol oder estrogenen Metaboliten beobachtet.
Nach oraler Anwendung kommt es bei Norethisteronacetat zu einer raschen Biotransformation zu Norethisteron (NET) im Darm und in der Leber. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ryeqo im nüchternen Zustand waren die NET-Konzentrationen erstmals 0,5 Stunden nach der Verabreichung quantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die mittleren Konzentrationen innerhalb von 1 Stunde Maximalwerte erreichten.
Wirkungen von Nahrungsmitteln
Die Anwendung zusammen mit einer Mahlzeit verringerte die AUG und Gmax von Relugolix um 38 % bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand; die geringere Exposition gegenüber Relugolix gilt jedoch als nicht klinisch relevant. Es wurden keine klinisch relevanten Effekte von Nahrungsmitteln auf die Exposition gegenüber Estradiol, estrogenen Metaboliten oder Norethisteron beobachtet.
Verteilung
Relugolix ist zu 68 % bis 71 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, mit einem mittleren Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Im Blut zirkulierendes Estradiol und Norethisteron binden in ähnlichem Ausmaß an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36 % bis 37 %) und an Albumin (61 %), während nur etwa 1 – 2 % ungebunden sind. Der aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung abgeleitete Wert des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz) von 19 × 103 l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Geweben verteilt. Die Verteilung von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Estrogene werden weitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den Geschlechtshormon-spezifischen Zielorganen in höherer Konzentration vor.
Biotransformation
In-vitro- Studien zeigen, dass die primären CYP-Enzyme, die zum gesamten hepatischen oxidativen Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.
Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen, statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschließlich Estron, Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und -glucuroniden. Estrogene werden über die Galle ausgeschieden, hydrolysiert und wieder resorbiert (enterohepatischer Kreislauf) und hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estron und Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.
Die wichtigsten Metaboliten von Norethisteron sind die Isomere von 5-Alpha-Dihydro-Norethisteron und Tetrahydro-Norethisteron, die hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urin ausgeschieden werden.
Elimination
Nach der Resorption werden etwa 20 % von Relugolix als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden und 80 % werden durch Metabolisierung über mehrere kleinere Stoffwechselwege und/oder biliäre Sekretion des unveränderten Wirkstoffs ausgeschieden. Ungefähr 38 % der verabreichten Dosis werden als Metaboliten (außer Metabolit-C) im Stuhl und Urin ausgeschieden. Metabolit-C, das von der Darmmikroflora gebildet wird, ist der primäre Metabolit im Stuhl (51 %) und spiegelt darüber hinaus nicht resorbierten Wirkstoff wider.
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (ti/2) von Relugolix, Estradiol und Norethisteron nach Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 61,5 Stunden, 16,6 Stunden bzw.
10,9 Stunden. Der Steady State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Verabreichung ist ungefähr 2-fach, was eine effektive Halbwertszeit von ungefähr 25 Stunden widerspiegelt und die einmal tägliche Verabreichung von Relugolix unterstützt.
Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Verabreichung wird mit 33 % bis 47 % angegeben, obwohl bei begleitender Anwendung mit Relugolix, einem schwachen Induktor des intestinalen (präsystemischen) CYP3A-vermittelten Metabolismus, eine ähnliche oder etwas geringere Akkumulation für E2 zu erwarten ist.
Linearität/Nicht-Linearität
Relugolix ist mit einem überproportionalen Anstieg der Exposition in Bezug auf die Dosis innerhalb des Dosisbereichs von 1 bis 80 mg assoziiert, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärksten ausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von P-gp im Darm zusammenhängt, was zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.
Die Pharmakokinetik von Relugolix bei einmal täglicher Gabe von 40 mg Relugolix ist zeitunabhängig.
Besondere Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Parameter der Einzeldosis unterschieden sich nicht zwischen japanischen und kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass es keinen ethnischen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Relugolix gibt. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition gegenüber Relugolix auf Grundlage des Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Da sowohl Estradiol als auch Norethisteronacetat bekannte Bestandteile von hormonellen Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Nach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwere eingeschränkter Nierenfunktion waren AUCo-v und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5– bzw. 1,1-Fache erhöht.
Nach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition von AUC0-v und Cmax im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5-Fache erhöht. Leicht eingeschränkte Nierenfunktion war keine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix in einem populationspharmakokinetischen Modell. Obwohl bei der Behandlung von Patientinnen mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht vorgegangen werden sollte (siehe Abschnitt 4.4), sind bei Patientinnen mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen mit Ryeqo erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Der Effekt terminaler Niereninsuffizienz mit oder ohne Hämodialysepflicht auf die Pharmakokinetik von Estradiol, Norethisteron und Relugolix, den Bestandteilen von Ryeqo, wurde bei prämenopausalen Frauen nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Ryeqo darf nicht bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Es sind keine Dosisanpassungen für Ryeqo bei Patientinnen mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Nach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-v und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion um 31 % bzw. 24 % verringert. Nach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-v und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion um 5 % vermindert bzw. um das 1,2-Fache erhöht.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Es wurden keine präklinischen Studien zu Relugolix in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat durchgeführt. Präklinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe , zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in einem Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanabort und dem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung beobachtet; allerdings interagiert Relugolix nur schwach mit den GnRH-Rezeptoren bei dieser Spezies.
In tierexperimentellen Studien zeigten Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt. Es wurden Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Feten beobachtet.
Norethisteron hat, wie andere Gestagene, zu einer Virilisierung weiblicher Feten bei Ratten und Affen geführt. Nach Anwendung von Norethisteron in hohen Dosen wurde ein embryoletaler Effekt beobachtet.
Laktation
Bei laktierenden Ratten, denen am 14. postpartalen Tag eine orale Einzeldosis von 30 mg/kg radioaktiv markiertem Relugolix verabreicht wurde, waren Relugolix und/oder seine Metaboliten in der Milch in Konzentrationen vorhanden, die 2 Stunden nach der Verabreichung bis zu 10-mal höher waren als im Plasma und innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung auf niedrige Werte abfielen. Der Großteil der Relugolix-bedingten Radioaktivität in der Milch resultierte aus unverändertem Relugolix.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Lactose-Monohydrat
Mannitol (E 421)
Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Magnesiumstearat (E 572)
Hypromellose Typ 2910 (E 464)
Titandioxid (E 171)
Triacetin (E 1518)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Ryeqo-Tabletten sind in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Trockenmittel verpackt und mit einer induktionsversiegelten kindergesicherten Polypropylen-Kappe verschlossen. Jede Flasche enthält 28 Tabletten.
Packungsgrößen:
Eine Flasche (28 Tabletten)
Drei Flaschen (84 Tabletten)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Nicht mehr benötigte Ryeqo-Tabletten dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Die hormonell aktiven Bestandteile in der Tablette können schädliche Auswirkungen haben, wenn sie in die aquatische Umwelt gelangen. Die Tabletten müssen an die Apotheke zurückgegeben oder auf andere sichere Art und Weise gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden. Diese Maßnahmen tragen zum Schutz der Umwelt bei.
7. inhaber der zulassung
Gedeon Richter Plc.
Gyömröi ut 19–21.
1103 Budapest
Ungarn
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/21/1565/001
EU/1/21/1565/002
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juli 2021