Rytmonorm - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Rytmonorm ®, 70 mg/20 ml, Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Wirkstoff: Propafenonhydrochlo­rid

1 Ampulle mit 20 ml Injektionslösung enthält 70 mg Propafenonhydrochlo­rid.

Sonstige Bestandteile:

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

symptomatische und behandlungsbedürfti­ge tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörun­gen, wie z. B. AV-junktionale Tachykardien, supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern. schwerwiegende symptomatische ventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörun­gen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohen­d sind.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Einstellung auf das Antiarrhythmikum bei ventrikulären Herzrhythmusstörun­gen bedarf einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Monitorkontrolle erfolgen. Während der Behandlung sollten in regelmäßigen Abständen Kontrollunter­suchungen vorgenommen werden (z. B. in Abständen von einem Monat mit Standard-EKG bzw. drei Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG).

Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmus-störungen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen.

Die Dosierung sollte unter EKG- und Blutdruckkontrolle individuell festgelegt werden. Es gelten folgende Richtdosen:

Die Einzeldosis beträgt 1 mg/kg Körpergewicht (entsprechend einer Ampulle mit 20 ml bei Patienten mit einem Körpergewicht um 70 kg).

Häufig kann die erwünschte therapeutische Wirkung bereits mit einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 10 ml bei Patienten mit einem Körpergewicht um 70 kg) erzielt werden.

Falls erforderlich, kann die Einzeldosis auf 2 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 40 ml bei Patienten mit einem Körpergewicht um 70 kg) erhöht werden.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Als Kurzzeitinfusion (1 bis 3 Stunden) wird Rytmonorm in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/Minute verabreicht.

Bei Langzeitinfusion ist im Allgemeinen eine Tageshöchstdosis von 560 mg (entsprechend 160 ml) ausreichend.

Bei älteren Patienten wurden im Großen und Ganzen keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder der Wirksamkeit beobachtet. Da bei einigen älteren Patienten eine erhöhte Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden kann, sollten diese Patienten sorgfältig überwacht werden. Gleiches gilt für die Erhaltungstherapie.

Es wird empfohlen, eine therapeutisch notwendige Dosiserhöhung bei diesen Patienten erst nach etwa 5 bis 8 Tagen vorzunehmen.

Bei eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion können übliche therapeutische Dosen zur Kumulation führen. Unter EKG-Kontrolle und Bestimmung der Plasmakonzentration können jedoch auch solche Fälle gut mit Rytmonorm eingestellt werden.

Die Behandlung ist bei aufmerksamer Beobachtung des Patienten und unter EKG- und Blutdruckkontrolle mit möglichst niedriger Dosis zu beginnen.

Die intravenöse Injektion sollte langsam, innerhalb von 3 bis 5 Minuten, erfolgen.

Der Abstand zwischen zwei Injektionen sollte nicht weniger als 90 bis 120 Minuten betragen. Tritt eine Verlängerung der QRS-Dauer oder der frequenzabhängigen QT-Zeit um mehr als 20 % auf, ist die Injektion sofort zu unterbrechen.

Bei der Dauerinfusion ist eine besonders sorgfältige EKG- (QRS-Dauer, PR-Dauer und QTc-Zeit) und Kreislaufkontrolle erforderlich.

Die Mischung für die Infusion sollte in 5 %iger Glucose- oder Fructoselösung erfolgen.

Eine Mischung mit physiologischer Natriumchlorid-Lösung ist wegen möglicher Ausfällungen zu vermeiden.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Männliche Patienten sollten bei intravenöser Anwendung nicht länger als eine Woche mit Rytmonorm behandelt werden.

4.3    gegenanzeigen

Rytmonorm darf nicht eingenommen werden:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wie andere Antiarrhythmika kann Propafenon proarrythmische Effekte verursachen, wie z. B. das Auftreten von neuen oder die Verschlechterung bestehender Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.8). Es ist notwendig, dass jeder Patient, bei dem Rytmonorm angewendet wird, vor und während der Behandlung elektrokardio­graphisch und klinisch untersucht wird, um zu bestimmen, ob die Wirkung von Rytmonorm die Fortsetzung der Behandlung rechtfertigt.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit stark geschädigtem Herzmuskel sollte in der Einstellungsphase besonders vorsichtig und einschleichend dosiert werden.

Die Anwendung von Propafenon kann bei zuvor asymptomatischen Trägern des Brugada-Syndromes zu einer Manifestation des Syndromes führen oder Brugada-artige Veränderungen des Elektrokardio­grammes (EKGs) provozieren. Nach Beginn der Behandlung mit Propafenon sollte ein EKG gemacht werden, um Veränderungen, welche ein Brugada-Syndrom nahelegen, auszuschließen.

Bei der Behandlung des paroxysmalen Vorhofflimmerns ist beim Übergang von Vorhofflimmern auf Vorhofflattern die Entstehung einer 2:1– bzw. 1:1-Überleitung auf den Ventrikel mit daraus resultierender sehr schneller Herzkammerfrequenz (z. B. > 180 Schlägen pro Minute) möglich (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Veränderung der Pacing- und Sensingschwelle unter Propafenonhydrochlo­rid nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Funktion des Herzschrittmachers überprüft und, falls erforderlich, neu programmiert werden.

Wie bei anderen Klasse-IC-Antiarrhythmika können bei Patienten mit ausgeprägter struktureller Herzerkrankung schwere Nebenwirkungen unter der Therapie mit Propafenonhydrochlo­rid auftreten. Solche Patienten dürfen daher nicht mit Rytmonorm behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit einer Atemwegsobstruk­tion, z. B. Asthma, sollte Propafenon aufgrund seiner Betablocker-Eigenschaften nur mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Injektionslösung ist aufgrund der Darreichungsform und hohen Konzentration der Lösung für eine Anwendung bei Kindern nicht geeignet.

Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, dass bisher für kein Antiarrhythmikum der Klasse I nachgewiesen werden konnte, dass eine Behandlung der Herzrhythmusstörun­gen eine Lebensverlängerung bewirkt.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieser Arzneimittel müssen beachtet werden:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit lokalanästhesi­erender Wirkung (z. B. bei Herzschrittmache­rimplantation, chirurgischen oder zahnärztlichen Maßnahmen) sowie anderen Arzneimitteln, die eine Hemmung von Herzfrequenz und/oder Kontraktilität des Herzens bewirken (z. B. Betarezeptoren­blocker, trizyklische Antidepressiva), kann die Wirkung von Propafenonhydrochlo­rid verstärkt werden.

Unter der Therapie mit Propafenonhydrochlo­rid wurden Erhöhungen der Propranolol-, Metoprolol-, Desipramin-, Ciclosporin- und Digoxin-Plasmaspiegel bzw. -Blutspiegel beschrieben. Dies kann zu einer Wirkungsverstärkung der vorgenannten Arzneimittel führen. In einem Fall wurde bei zusätzlicher Gabe von Propafenonhydrochlo­rid eine Verdoppelung der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Anzeichen entsprechender Überdosierungser­scheinungen der jeweiligen Substanzen sollten gegebenenfalls die Plasmakonzentra­tionen bestimmt und nötigenfalls die Dosen reduziert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin, Chinidin, Ketoconazol, Erythromycin (Arzneimittel, die die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP1A2 und CYP3A4 hemmen) oder Grapefruitsaft und Propafenonhydrochlo­rid kann (infolge einer Erhöhung der Propafenonhydrochlo­rid-Plasmakonzentra­tion) die Wirkung von Propafenonhydrochlo­rid verstärkt werden. Falls Rytmonorm zusammen mit Inhibitoren der genannten Enzyme angewendet wird, sollten die Patienten engmaschig beobachtet und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und Arzneimitteln, die über das Isoenzym CYP2D6 (wie z. B. Venlafaxin) metabolisiert werden, kann die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöht werden.

Wegen des Risikos erhöhter Plasmakonzentra­tionen ist die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Propafenonhydrochlo­rid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Gabe von Propafenonhydrochlo­rid und Phenobarbital bzw. Rifampicin (CYP3A4-Induktoren) kann es (infolge einer Verminderung der Propafenonhydrochlo­rid-

Plasmakonzentra­tion) zu einer Verminderung der antiarrhythmischen Wirkung von Propafenonhydrochlo­rid kommen.

Die gleichzeitige Gabe von Amiodaron und Propafenonhydrochlo­rid kann die Leitung und Repolarisation im Herzen beeinflussen und zu Störungen mit der Gefahr von Proarrhythmien führen. Eine Dosisanpassung beider Arzneimittel anhand des therapeutischen Effektes kann erforderlich sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und Lidocain wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Propafenonhydrochlo­rid und Lidocain beobachtet. Dennoch wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und intravenösem Lidocain über ein erhöhtes Risiko zentralnervöser Nebenwirkungen von Lidocain berichtet.

Für Phenobarbital ist eine Induktion des Isoenzyms CYP3A4 bekannt. Während gleichzeitiger chronischer Anwendung von Phenobarbital sollte die Therapie mit Propafenonhydrochlo­rid überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und selektiven Serotoninwiede­raufnahmehemmern (SSRI) wie z. B. Fluoxetin oder Paroxetin kann zu erhöhten Propafenon-Plasmaspiegeln führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlo­rid und Fluoxetin bei Patienten mit extensiver Metabolisierung sind cmax von S-Propafenon (linksdrehendes Enantiomer) um 39 % und die AUC um 50 % sowie cmax von R-Propafenon (rechtsdrehendes Enantiomer) um 71 % und die AUC um 50 % erhöht. Niedrigere Dosen von Propafenonhydrochlo­rid können ausreichen, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen.

Eine engmaschige Kontrolle des Gerinnungsstatus wird bei Patienten, die gleichzeitig orale Antikoagulantien (wie z. B. Phenprocoumon, Warfarin) einnehmen, empfohlen, da Propafenon die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöhen und damit die Prothrombin-Zeit verlängern kann. Die Dosis dieser Arzneimittel sollte falls nötig angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern gleich ist wie bei Erwachsenen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen vor. In den wenigen bekannt gewordenen Fällen verliefen Schwangerschaft und Stillzeit unkompliziert und die Neugeborenen waren klinisch unauffällig. Tierexperimente haben keine prä- oder perinatalen Schädigungen der Nachkommen in einem klinisch relevanten Dosisbereich gezeigt. Propafenon geht jedoch auf das ungeborene Kind über – es wurde ein Fall beschrieben, bei dem die Konzentration von Propafenon im Nabelschnurblut ca. 30 % derjenigen im mütterlichen Blut betrug – und wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher muss der Nutzen einer Therapie während der Schwangerschaft oder Stillzeit gegen mögliche Risiken für das Kind abgewogen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Verschwommensehen, Schwindel, Müdigkeit und haltungsbedingte Hypotonie können die Reaktionsschne­lligkeit des Patienten beeinträchtigen. Rytmonorm kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum

Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

1. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

   Die im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Rytmonorm am häufigsten und insgesamt „sehr häufig“ auftretenden Nebenwirkungen sind Schwindel-/Benommenheit­sgefühl, Überleitungsstörun­gen am Herzen und Palpitationen.

Die folgende Tabelle zeigt die während klinischer Studien sowie die nach Beginn der Vermarktung von Propafenon gemeldeten Nebenwirkungen.

Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Propafenon stehen, werden nach Organsystemklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt; dabei gilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) sowie nicht bekannt (Häufigkeiten aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsgruppen wurden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere sortiert, sofern diese bestimmt werden kann.

4 Propafenon kann mit proarrhythmischen Effekten assoziiert werden, die sich als Beschleunigung des Herzschlages (Tachykardie) oder Kammerflimmern manifestieren. Einige dieser Arrhythmien können lebensbedrohlich sein und Wiederbelebun­gsmaßnahmen erforderlich machen.

5 Eine vorbestehende Herzinsuffizienz kann sich verschlimmern.

6 Dies schließt anormale Ergebnisse von Leberfunktionstests wie Anstiege der AspartatAmino­transferase, der Alanin-Aminotransferase, der Gamma-Glutamyltransferase oder der alkalischen Phosphatase im Blut ein.

7 Die Verminderung der Spermienzahl ist nach Absetzen von Propafenon reversibel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die toxischen Wirkungen von Propafenonhydrochlo­rid am Herzen äußern sich in Erregungsbildungs- und Erregungsleitun­gsstörungen wie PQ-Verlängerung, QRS-Verbreiterung, Unterdrückung der Sinusknotenau­tomatie, AV-Blockierungen, Kammertachykardie, Kammerflattern, Kammerflimmern und Herzstillstand. Außerdem kann die Verminderung der Kontraktionskraft (negative Inotropie) zur Hypotonie bis zum kardiogenen Schock führen.

Metabolische Azidose, Kopfschmerzen, Schwindelzustände, Sehstörungen, Parästhesien, Tremor, Übelkeit, Obstipation, Mundtrockenheit und Krampfanfälle wurden bei Überdosierung berichtet.In sehr seltenen Fällen wurde bei Überdosierung über Krampfanfälle berichtet. Bei schweren Intoxikationen kann es zu klonisch-tonischen Krämpfen, Parästhesien, Somnolenz, Koma und Atemstillstand kommen. Todesfälle können auftreten.

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensivmedizi­nischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels, gegebenenfalls Atropin.

– Atropin

– Orciprenalin

– gegebenenfalls Schrittmacher­therapie

Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels, gegebenenfalls Elektrotherapie, da kein sicheres Antidot zur Behebung der durch Antiarrhythmika der Klasse I induzierten Schenkelblockade zur Verfügung steht. Falls eine Elektrostimulation nicht durchführbar ist, sollte der Versuch, die QRS-Dauer zu verkürzen, mit hohen Dosen von Orciprenalin gemacht werden.

– Absetzen des Arzneimittels

– Herzglykoside

Bei Lungenödem Nitroglyzerin hochdosiert, Diuretika, falls erforderlich, Katecholamine (z. B. Adrenalin und/oder Dopamin und Dobutamin).

– bei schwerer Hypotonie und Bradykardie (in der Regel bewusstloser Patient):

Atropin 0,5 bis 1 mg i.v., Adrenalin 0,5 bis 1 mg i.v., evtl. Adrenalindauer­tropf. Die Tropfgeschwin­digkeit richtet sich nach der klinischen Wirkung.

– bei zerebralen Krämpfen:

Diazepam i.v., Sicherung der Atemwege, notfalls Intubation und kontrollierte Beatmung unter Relaxation (z. B. Pancuronium 2–6 mg).

– Basismaßnahmen der kardiopulmonalen Reanimation (ABC-Regel):

Atemwege freimachen bzw. Intubation.

Beatmen, wenn möglich mit erhöhter Sauerstoffzufuhr.

Circulation, d. h. externe Herzmassage (notfalls über mehrere Stunden!).

– Adrenalin 0,5 bis 1 mg i.v. bzw. 1,5 mg, mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, über Tubus intratracheal.

Mehrfache Wiederholung nach klinischer Wirkung.

– Natriumbicarbonat 8,4 %, initial 1 ml/kg KG i.v., Wiederholung nach 15 min. Bei Kammerflimmern Defibrillation.

Bei Therapieresistenz Wiederholung nach Vorgabe von 5–15 mval Kaliumchloridlösun­g i.v.

– Infusion unter Zusatz von Katecholaminen (Adrenalin und/oder Dopamin/Dobutamin).

– Evtl. Infusion unter Zusatz von konzentrierter Natriumchlori­dlösung (80–100 mval) bis zum Erreichen eines Serum-Natriumspiegels von 145–150 mval/l.

Symptomatische intensivmedizi­nische Maßnahmen.

Eliminationsver­suche mit Hämoperfusion sind wenig wirksam.

Hämodialyse ist infolge hoher Eiweißbindung (> 95 %) und großen Verteilungsvolumens ineffektiv.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakodynamische Gruppe: Antiarrhythmikum der Klasse IC nach Vaughan Williams

ATC-Code: C01BC03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkung

Propafenonhydrochlo­rid ist ein Antiarrhythmikum mit membranstabili­sierender, den Natriumkanal blockierender Wirkung (Klasse IC nach Vaughan Williams).

Ferner besitzt es eine Beta-Adrenozeptoren-antagonisierende Wirkung (Klasse II nach Vaughan Williams).

Propafenonhydrochlo­rid vermindert die Anstiegsgeschwin­digkeit des Aktionspotentials und führt dadurch zu einer Verlangsamung der Erregungsleitung (negativ dromotrop).

Die Refraktärzeiten in Vorhof, AV-Knoten und in den Kammern werden verlängert.

Bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom (WPW-Syndrom) verlängert Propafenonhydrochlo­rid die Refraktärzeiten der akzessorischen Bahnen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Propafenon ist ein racemisches Gemisch von S- und R-Propafenon.

Propafenon verteilt sich schnell. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 1,9 bis 3,0 l/kg. Die Plasmaeiweißbindung ist konzentration­sabhängig und sinkt von 97,3 % bei 0,25 µg/ml auf 81,3 % bei 100 µg/ml.

Für Propafenonhydrochlo­rid existieren zwei genetisch bestimmte Metabolisierun­gsmuster. Bei über 90 % der Patienten wird Propafenonhydrochlo­rid schnell und extensiv mit einer Eliminationshal­bwertszeit von 2 bis 10 Stunden metabolisiert. Diese Patienten metabolisieren Propafenonhydrochlo­rid zu zwei aktiven Metaboliten: über CYP2D6 gebildetes 5-Hydroxy-propafenon sowie N-depropylpropafenon (Norpropafenon), gebildet über CYP3A4 und CYP1A2. Bei weniger als 10 % der Patienten wird Propafenonhydrochlo­rid langsamer metabolisiert, da der 5-Hydroxy-Metabolit nicht oder minimal gebildet wird (langsame Metabolisierer). Die geschätzte Eliminationshal­bwertszeit von Propafenonhydrochlo­rid bei oraler Applikation beträgt 2 bis 10 Stunden für „extensiv“ metabolisierende Patienten und 10 bis 32 Stunden für langsam metabolisierende Patienten.

Die Clearance von Propafenon beträgt 0,67 bis 0,81 l/h/kg.

Ein Steady State wird nach 3 bis 4 Tagen erreicht, so dass das empfohlene Dosierungsschema bei oraler Applikation von Propafenonhydrochlo­rid unabhängig vom Metabolisierun­gsmuster (schnelle oder langsame Metabolisierung) für alle Patienten gleich ist.

Bei extensiv metabolisierenden Patienten resultiert aufgrund des sättigbaren Hydroxylierun­gsschrittes (CYP2D6) eine nichtlineare, bei langsam metabolisierenden Patienten eine lineare Pharmakokinetik.

Unter Propafenonhydrochlo­rid muss mit einem beträchtlichen Ausmaß der individuellen Variabilität der Pharmakokinetik gerechnet werden, die in großen Teilen auf dem hepatischen First-pass-Effekt und der nichtlinearen Pharmakokinetik bei extensiv metabolisierenden Patienten beruht. Die große Variabilität bei den Plasmaspiegeln erfordert bei den Patienten eine sorgfältige Dosistitration mit enger Aufmerksamkeit für Anzeichen einer klinischen und elektrokardio­graphischen Toxizität.

Therapeutische Plasmakonzentra­tionen liegen bei 100 bis 1500 ng/ml.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ähnelte die Exposition von Propafenon und 5-Hydroxypropafenon derjenigen bei Gesunden, es wurde allerdings eine Akkumulation glucuronidierter Metaboliten beobachtet. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung sollte Propafenonhydrochlo­rid mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion sind die Bioverfügbarkeit von Propafenon nach oraler Einnahme sowie die Halbwertszeit erhöht. Bei Patienten mit Lebererkrankungen muss daher die Dosis angepasst werden.

Die (scheinbare) Clearance von Propafenon bei Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Tagen bis 7,5 Jahren reichte nach intravenöser bzw. oraler Verabreichung von 0,13 bis 2,98 l/h/kg; es gab keinen klaren Zusammenhang mit dem Alter.

Bei einer Untersuchung an 47 Kindern im Alter von 1 Tag bis 10,3 Jahren (Median 2,2 Monate) waren die Dosis-normalisierten Steady-State-Konzentrationen von Propafenon nach oraler Einnahme bei Kindern, die älter als 1 Jahr waren, 45 % höher als bei denen, die jünger als 1 Jahr waren. Trotz der großen interindividuellen Schwankungen scheint eine EKG-Überwachung für die Dosiseinstellung besser geeignet zu sein als die PropafenonPlas­makonzentrati­on.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bei Untersuchungen zur subchronischen/chro­nischen Toxizität kam es bei Affen (ab 2 mg/kg/die), Kaninchen (ab 0,5 mg/kg/die) und Hunden (bei 5 mg/kg/die), nicht aber bei Ratten, nach i.v.-Applikation zu unregelmäßig auftretenden, reversiblen Spermatogeneses­törungen. Beim Menschen wurde in Einzelfällen eine reversible Abnahme der Anzahl der Spermatozyten beobachtet.

Propafenonhydrochlo­rid wurde in mehreren In-vivo- und In-vitro-Tests auf mutagene Wirkungen geprüft. Es ergaben sich keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Langzeitunter­suchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Propafenonhydrochlo­rid.

Obwohl Fertilitätsstudien an Ratten keine Hinweise auf Beeinträchtigungen geliefert haben, sind Spermatogeneses­törungen bei verschiedenen anderen Tierarten beobachtet worden. Auch beim Menschen ist in Einzelfällen eine reversible Verminderung von Spermatozyten aufgetreten. Embryofetale Toxizität wurde in Ratten und Kaninchen beobachtet, wobei der „No-adverse-effect-level" für orale Gabe in der sensitiveren Spezies bei 15 mg/kg/Tag lag. Im maternal-toxischen Dosisbereich trat eine erhöhte Neugeborenenster­blichkeit auf. Es liegen beim Menschen keine Untersuchungen über mögliche Langzeitfolgen einer prä- oder postnatalen Exposition vor.

5.4 Bioverfügbar­keit

Eine im Jahr 1981 durchgeführte Bioverfügbarke­itsuntersuchung von Rytmonorm 150 mg, Filmtabletten, und Rytmonorm 300 mg, Filmtabletten, an 8 Probanden ergab im Vergleich zu einer 300-mg-Propafenonhydrochlo­ridlösung die nachstehenden Werte (Abb. 1). Die Unterschiede in der relativen Bioverfügbarkeit ergeben sich aus den besonderen chemischphysi­kalischen Eigenschaften und der spezifischen Sättigungskinetik des Wirkstoffes.

Entsprechend wurde die Bioäquivalenz von Rytmonorm 10 mg, überzogene Tablette, in äquivalenter Dosis zu Rytmonorm 300 mg, Filmtabletten, geprüft und bestätigt.

Abbildung 2 zeigt die mittleren Plasmakonzentra­tionen bei Patienten unter Dauerbehandlung in einem Dosierungsbereich von 2 × 150 mg bis 3 × 300 mg.

Angabe der Werte als geometrisches Mittel* bzw. Median** und Range ().

C [ng/ml]

320–

— o— 300 mg Filmtablette

150 mg Filmtablette

280– Ü

200– | ^

– i \

16°- i \

120

80–

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Time [h] p.a.

Abb. 1: Mittlere Plasmakonzentra­tions-Zeitverläufe (als Propafenonhydrochlo­rid) nach Gabe von 1 Rytmonorm 150 mg. Filmtablette, 1 Rytmonorm 300 mg, Filmtablette, bzw. 300 mg Propafenonhy

drochloridlösung, n = 8. ’

■O 1000

äj

CS

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C a

c 2 'S

§ 500

o

o 250

0 300 600 900

Tagesdosis Propafenon (mg)

Abb. 2: Beziehung zwischen Tagesdosis und mittleren Plasmakonzentra­tionen unter Dauerbehandlung. Bei linearer Kinetik müßten die entsprechenden Werte auf der gestrichelten Linie liegen. Punkte und Balken geben den arithmelisehen Mittelwert und seine Standardabweichun­g an.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

1,076 g Glucose-Monohydrat für Injektionszwecke zur Herstellung der Blutisotonie, Wasser für Injektionszwecke.

6.2    inkompatibilitäten

Rytmonorm, Injektionslösung, darf nicht mit physiologischer Natriumchlori­dlösung gemischt werden, da temperatur- und konzentration­sabhängige Ausfällungen auftreten können. Zur Langzeitinfusion sind Glucose- oder Fructoselösungen (5 %) geeignet.

6.3    dauer der haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Rytmonorm, Injektionslösung, soll zwischen 15 und 25 °C gelagert bzw. aufbewahrt werden.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.    zulassungsnummer

343.00.01

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

06.08.1981/18­.02.2005