Sarclisa - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

SARCLISA 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Isatuximab.

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Isatuximab in 5 ml Konzentrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Isatuximab in 25 ml Konzentrat (500 mg/25 ml).

Isatuximab ist ein monoklonaler Antikörper (mAk) vom Typ Immunglobulin G1 (IgG1), hergestellt in einer Säugetier-Zelllinie (Ovarzellen des chinesischen Hamsters, CHO).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Farblose bis leicht gelbliche Lösung, die praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

SARCLISA ist indiziert:

– in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Krankheitspro­gression zeigten.

– in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

SARCLISA ist von medizinischem Fachpersonal anzuwenden; eine Ausrüstung zur Wiederbelebung muss verfügbar sein.

Prämedikation

Um das Risiko und Ausmaß von infusionsbedingten Reaktionen zu verringern, sollten vor der SARCLISA-Infusion folgende Arzneimittel als Begleitmedikation angewendet werden:

40 mg Dexamethason oral oder intravenös (oder 20 mg oral oder intravenös bei Patienten > 75 Jahre): bei Anwendung in Kombination mit Isatuximab und Pomalidomid.

20 mg Dexamethason (intravenös an den Tagen der Infusion von Isatuximab und/oder Carfilzomib, und oral an den anderen Tagen): bei Anwendung in Kombination mit Isatuximab

und Carfilzomib.

650 mg bis 1.000 mg Paracetamol oral (oder Äquivalent). 25 mg bis 50 mg Diphenhydramin intravenös oder oral (oder Äquivalent [z. B. Cetirizin, Promethazin, Dexchlorpheni­ramin]). Zumindest während der ersten 4 Infusionen sollte die intravenöse Anwendung bevorzugt werden.

Die oben empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder intravenös) entspricht der Gesamtdosis, die als Teil der Prämedikation und wichtiger Bestandteil des Behandlungsregimes als Einmalgabe vor der Infusion anzuwenden ist, und zwar vor der Anwendung von Isatuximab und Pomalidomid oder Isatuximab und Carfilzomib.

Die empfohlenen Arzneimittel zur Prämedikation sind 15–60 Minuten vor Beginn der SARCLISA-Infusion anzuwenden. Wenn bei Patienten nach den ersten 4 Anwendungen von SARCLISA keine infusionsbedingte Reaktion auftritt, kann der Bedarf einer weiteren Prämedikation überdacht werden.

Behandlung von Neutropenien

Die Anwendung koloniestimuli­erender Faktoren (z. B. G-CSF) ist zu erwägen, um das Risiko von Neutropenien zu minimieren. Tritt eine Neutropenie vom Grad 4 auf, ist die Anwendung von SARCLISA so lange aufzuschieben, bis sich die Neutrophilenzahl auf mindestens 1,0 × 109/l verbessert (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) oder in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) entsprechend dem Schema in Tabelle 1:

Tabelle 1: SARCLISA-Dosierungsschema in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason oder in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason

Zyklus	Dosierungsschema
Zyklus 1	Tag 1, 8, 15 und 22 (wöchentlich)
Zyklus 2 und danach	Tag 1, 15 (alle 2 Wochen)

Jeder Behandlungszyklus besteht aus 28 Tagen. Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, bis es zu einer Krankheitspro­gression kommt oder zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.

Für die anderen mit SARCLISA angewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden aktuellen Fachinformationen.

Das Anwendungsschema muss genau befolgt werden. Wird eine geplante SARCLISA-Dosis versäumt, müssen die Dosis möglichst bald verabreicht und das Behandlungsschema unter Beibehaltung des Behandlungsin­tervalls entsprechend angepasst werden.

Dosisanpassungen

Eine Verringerung der Dosis von SARCLISA wird nicht empfohlen.

Anpassungen bei der Anwendung sind vorzunehmen, wenn infusionsbedingte Reaktionen bei Patienten auftreten (siehe „Art der Anwendung“ unten).

Für die anderen mit SARCLISA angewendeten Arzneimittel sind die entsprechenden aktuellen Fachinformationen zu Rate zu ziehen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Basierend auf populationsphar­makokinetischen Analysen wird eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Basierend auf populationsphar­makokinetischen Analysen und der klinischen Sicherheit wird bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktion­sstörung keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Basierend auf populationsphar­makokinetischen Analysen wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen. Wenngleich nur unzureichende Daten zu Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung vorliegen (siehe Abschnitt 5.2), gibt es keine Hinweise, die auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten hindeuten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SARCLISA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

SARCLISA ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Infusionsgeschwin­digkeiten

Nach der Verdünnung ist die SARCLISA-Infusion mit der in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Infusionsgeschwin­digkeit intravenös anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1). Die schrittweise Steigerung der Infusionsgeschwin­digkeit ist nur in Betracht zu ziehen, wenn keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Tabelle 2: Infusionsgeschwin­digkeiten bei Anwendung von SARCLISA
	Verdünnungsvolumen	Initiale Geschwindigkeit	Infusionsbedingte Reaktion bleibt aus	Steigerung der Geschwindigkeit	Maximale Geschwindigkeit
Erste Infusion	250 ml	25 ml/Stunde	Über 60 Minuten	Um 25 ml/Stunde alle 30 Minuten	150 ml/Stunde
Zweite Infusion	250 ml	50 ml/Stunde	Über 30 Minuten	Um 50 ml/Stunde für 30 Minuten, dann Erhöhung um 100 ml/Stunde	200 ml/Stunde
Weitere Infusionen	250 ml	200 ml/Stunde	—	—	200 ml/Stunde

Anpassungen der Anwendung sind vorzunehmen, wenn infusionsbedingte Reaktionen bei Patienten auftreten (siehe Abschnitt 4.4):

Bei Patienten, bei denen eine Intervention erforderlich ist (mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 2), ist eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion zu erwägen und zusätzlich können symptombezogen Arzneimittel angewendet werden. Nach einer Verbesserung der Symptome auf Grad < 1 (leicht) kann die SARCLISA-InfUsion mit halber anfänglicher Infusionsgeschwin­digkeit unter engmaschiger Überwachung und bei Bedarf mit unterstützender Behandlung wiederaufgenommen werden. Treten nach 30 Minuten keine erneuten Symptome auf, kann die Infusionsgeschwin­digkeit auf die Anfangsgeschwin­digkeit erhöht und anschließend wie in Tabelle 2 angegeben schrittweise erhöht werden. Wenn die Symptome nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht schnell abklingen oder sich nicht auf Grad < 1 verbessern, trotz geeigneter Arzneimittel anhalten oder sich verschlechtern, eine Krankenhausein­weisung erfordern oder lebensbedrohlich sind, muss SARCLISA dauerhaft abgesetzt werden; bei Bedarf ist eine zusätzliche unterstützende Behandlung anzuwenden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei 38,2 % der in der ICARIA-MM-Studie mit SARCLISA behandelten Patienten und bei 45,8 % der in der IKEMA-Studie mit Isa-Kd behandelten Patienten wurden infusionsbedingte Reaktionen, meistens leicht oder mittelschwer, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In ICARIA-MM traten alle infusionsbedingten Reaktionen während der ersten SARCLISA-Infusion auf und bildeten sich bei 98 % der Infusionen am selben Tag zurück. Die häufigsten Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost und Übelkeit. Die häufigsten schweren Anzeichen und Symptome waren Hypertonie, Dyspnoe und Bronchospasmus. In IKEMA traten die infusionsbedingten Reaktionen in 99,2 % der Fälle am Tag der Infusion auf. Bei den mit Isa-Kd behandelten Patienten trat die infusionsbedingte Reaktion bei 94,4 % der hiervon betroffenen Patienten im ersten Behandlungszyklus auf. Alle infusionsbedingten Reaktionen bildeten sich zurück. Die häufigsten Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren Husten, Dyspnoe, nasale Kongestion, Erbrechen und Übelkeit. Die häufigsten schweren Anzeichen und Symptome waren Hypertonie und Dyspnoe (siehe Abschnitt 4.8).

Allerdings wurden auch schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich schwerer anaphylaktischer Reaktionen, nach der Anwendung von SARCLISA beobachtet.

Um das Risiko und Ausmaß von infusionsbedingten Reaktionen zu verringern, sind Patienten vor der SARCLISA-Infusion mit einer Prämedikation mit Paracetamol, Diphenhydramin oder Äquivalent zu behandeln. Dexamethason ist sowohl als Teil der Prämedikation wie auch als AntiMyelombehan­dlung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). Während der gesamten SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen regelmäßig zu überwachen. Bei Bedarf ist die SARCLISA-Infusion zu unterbrechen und geeignete medizinische und unterstützende Maßnahmen sind einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2). Falls die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht auf Grad < 1 verbessern, trotz geeigneter Arzneimittel anhalten oder sich verschlechtern, eine Krankenhausein­weisung erfordern oder lebensbedrohlich sind, müssen SARCLISA dauerhaft abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Neutropenie

Bei mit Isa-Pd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 96,1 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 46,7 % der Patienten als Nebenwirkung(1) auf, wobei eine Neutropenie vom Grad 3–4 bei 84,9 % der Patienten als auffälliger Laborwert und bei 45,4 % der Patienten als Nebenwirkung berichtet wurde. Neutropenische Komplikationen wurden bei 30,3 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 11,8 % und neutropenische Infektionen bei 25,0 % der Patienten. Bei mit Isa-Kd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 54,8 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,5 % der Patienten als Nebenwirkung(1) auf, wobei eine Neutropenie vom Grad 3–4 bei 19,2 % (Grad 3 bei 17,5 % und Grad 4 bei 1,7 %) der Patienten als auffälliger Laborwert und bei 4,0 % der Patienten als Nebenwirkung berichtet wurde. Neutropenische Komplikationen wurden bei 2,8 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 1,1 % und neutropenische Infektionen bei 1,7 % der Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung ist das komplette Blutbild regelmäßig zu kontrollieren. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen. Eine Verringerung der Dosis von SARCLISA wird nicht empfohlen. Das Aufschieben einer SARCLISA-Dosis und die Anwendung koloniestimuli­erender Faktoren (z. B. G-CSF) sind zu erwägen, um das Risiko von Neutropenien zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).

(1) hämatologische laborwerte wurden nur als nebenwirkungen bewertet, wenn sie zum abbruch der therapie und/oder einer dosisanpassung führten und/oder ein kriterium, um als schwerwiegend eingestuft zu werden, erfüllten.

Infektion

Infektionen, einschließlich Infektionen vom Grad > 3, überwiegend Pneumonien, Infektionen der oberen Atemwege und Bronchitis, traten unter SARCLISA mit einer höheren Inzidenz auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden, sind engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen und eine geeignete Standardtherapie ist einzuleiten. Eine antibiotische und antivirale Prophylaxe kann während der Behandlung erwogen werden.

Sekundäre Primärtumore

In ICARIA-MM wurden sekundäre Primärtumore (second primary malignancies, SPMs ) bei 6 Patienten (3,9 %), die mit Isa-Pd behandelt wurden, und bei 1 Patient (0,7 %), der Pd erhielt, berichtet. Diese beinhalteten Hautkrebs bei vier mit Isa-Pd und einem mit Pd behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. In IKEMA wurden SPMs bei 13 Patienten (7,3 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 6 Patienten (4,9 %), die Kd erhielten, berichtet. Bei den SPMs handelte es sich bei 9 Patienten (5,1 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2,5 %), die mit Kd behandelt wurden, um Hautkrebs. Bei 5 (2,8 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 4 (3,3 %) der mit Kd behandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumore als Hautkrebs. Ein Patient (0,6 %) im Isa-Kd-Arm und ein Patient (0,8 %) im Kd-Arm wiesen sowohl Hautkrebs als auch andere solide Tumore als Hautkrebs auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. Bei 3 (1,7 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 2 (1,6 %) der mit Kd behandelten Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn andere solide Tumore als Hautkrebs diagnostiziert. Die Gesamtinzidenz von SPMs über alle mit SARCLISA behandelten Patienten beträgt 3,6 %. Ärzte sollten Patienten vor und während der Behandlung gemäß den IMWG (International Myeloma Working Group )-Leitlinien auf die Bildung von SPMs sorgfältig untersuchen und, falls indiziert, eine Behandlung einleiten.

Interferenz mit serologischen Untersuchungen (indirekter Antiglobulin-Test)

Isatuximab bindet an CD38, das sich auf Erythrozyten befindet. Dies kann zu einem falsch-positiven indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test) führen. Um mögliche Probleme bei Erythrozyten-Transfusionen zu vermeiden, sind bei mit SARCLISA behandelten Patienten vor der ersten Infusion die Blutgruppe zu bestimmen und ein Screening vorzunehmen. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung mit SARCLISA gemäß den lokalen Standards in Erwägung gezogen werden. Wurde bereits mit der Behandlung mit SARCLISA begonnen, ist die Blutbank darüber zu informieren. Patienten sind auf das theoretische Risiko einer Hämolyse zu überwachen. Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können ungekreuzte AB0/Rh-kompatible Erythrozyten gemäß den Standards der lokalen Blutbanken gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit liegen keine Informationen vor, wie lange die Interferenz mit dem indirekten Coombs-Test nach der letzten SARCLISA-Infusion bestehen bleibt. Basierend auf der Halbwertszeit von Isatuximab wird davon ausgegangen, dass ein durch Isatuximab beeinflusster indirekter Coombs-Test für circa 6 Monate nach der letzten Infusion positiv ausfallen kann.

Interferenz mit der Bestimmung des kompletten Ansprechens

Isatuximab ist ein monoklonaler IgG-Kappa-Antikörper, der sowohl durch Serum-ProteinElektrop­horese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden könnte. Diese Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet (siehe Abschnitt 4.5). Diese Interferenz kann die Genauigkeit beim Bestimmen des kompletten Ansprechens (Complete Response, CR ) bei einigen Patienten mit IgG-Kappa-Myelomprotein beeinflussen. Zweiundzwanzig Patienten im Isa-Pd-Arm, die die VGPR(Very Good Partial Response , sehr gutes partielles Ansprechen)-Kriterien mit nur geringer positiver Immunfixation erfüllten, wurden auf Interferenz untersucht. Serumproben dieser Patienten wurden mittels Massenspektrometrie untersucht, um das Isatuximab-Signal vom Signal des Myelom-M-Proteins zu trennen. Von den 27 Patienten im Isa-Kd-Arm, bei denen eine mögliche Interferenz identifiziert und die mittels Massenspektrometrie auf dem Sensitivitätsniveau des Immunfixationstests (25 mg/dl) untersucht wurden, zeigten 15 der non-CR(non-Complete Response )-Patienten, laut unabhängigem Gremium (Independent Response Committee , ICR), kein nachweisbares residuales Myelom-M-Protein. Unter diesen 15 Patienten hatten 11 Patienten < 5 % Plasmazellen im Knochenmark. Dies deutet darauf hin, dass 11 (6,1 %) weitere der 179 mit Isa-Kd behandelten Patienten eine CR als bestes Ansprechen erzielt haben könnten, was eine mögliche CR-Rate von 45,8 % bedeuten würde (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten > 85 Jahre vor (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Isatuximab hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid oder Carfilzomib und umgekehrt.

Interferenz mit serologischen Untersuchungen

Da das CD38-Protein auf der Oberfläche von Erythrozyten exprimiert wird, kann Isatuximab, ein Anti-CD38-Antikörper, Auswirkungen haben auf serologische Tests in Blutbanken durch potenziell falsch positive Reaktionen bei indirekten Antiglobulin-Tests (indirekte Coombs-Tests), Antikörper-Detektions(Scre­ening)-Tests, Panels zur Antikörper-Identifikation sowie Anti-Human-Globulin(AHG)-Kreuzproben bei mit Isatuximab behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Methoden zur Aufhebung dieser Interferenz umfassen die Behandlung der Test-Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Isatuximab zu verhindern, oder andere lokal validierte Methoden. Da das Kell-Blutgruppensystem auch gegen eine DTT-Behandlung empfindlich ist, sollen Kell-negative Einheiten zugeführt werden, nachdem Alloantikörper mithilfe DTT-behandelter Erythrozyten ausgeschlossen oder identifiziert wurden.

Interferenz mit Serum-Protein-Elektrophorese und Immunfixations-Tests

Isatuximab kann durch Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE), die zur Überwachung des M-Proteins angewendet werden, detektiert werden und könnte die Genauigkeit bei der Klassifikation des Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazep­tion

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Isatuximab behandelt werden, müssen während der Behandlung und weitere 5 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Isatuximab bei Schwangeren vor. Mit Isatuximab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionsto­xizität durchgeführt. Es ist bekannt, dass monoklonale Antikörper vom Typ Immunglobulin G1 nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft die Plazenta passieren. Die Anwendung von Isatuximab bei Schwangeren wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Isatuximab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass humane IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen, die Konzentrationen kurz danach jedoch abnehmen. Ein Risiko für das gestillte Kind während dieser kurzen Phase nach der Geburt kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Für diesen konkreten Zeitraum muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Isatuximab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Anschließend könnte Isatuximab in der Stillzeit angewendet werden, falls klinisch erforderlich.

Fertilität

Es liegen keine Daten aus Mensch oder Tier vor, um potenzielle Auswirkungen auf die Fertilität bei Männern und Frauen zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.3).

Hinsichtlich der anderen mit Isatuximab angewendeten Arzneimittel sind die entsprechenden aktuellen Fachinformationen zu Rate zu ziehen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

SARCLISA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In ICARIA-MM sind die häufigsten Nebenwirkungen (> 20 %) Neutropenie (46,7 %), infusionsbedingte Reaktionen (38,2 %), Pneumonie (30,9 %), Infektion der oberen Atemwege (28,3 %), Diarrhö (25,7 %) und Bronchitis (23,7 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 61,8 % der mit Isa-Pd behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Pneumonie (25,7 %) und febrile Neutropenie (6,6 %). Bei 7,2 % der mit Isa-Pd behandelten Patienten wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt. Nebenwirkungen mit Todesfolge während der Behandlung wurden für 7,9 % der mit Isa-Pd behandelten Patienten berichtet (Nebenwirkungen mit Todesfolge, die bei mehr als 1 % der Patienten auftraten, waren Pneumonie bei 1,3 % der Patienten und andere Infektionen bei 2,0 % der Patienten).

In IKEMA sind die häufigsten Nebenwirkungen (> 20 %) infusionsbedingte Reaktionen (45,8 %), Hypertonie (36,7 %), Diarrhö (36,2 %), Infektionen der oberen Atemwege (36,2 %), Pneumonie (28,8 %), Fatigue (28,2 %), Dyspnoe (27,7 %), Schlaflosigkeit (23,7 %), Bronchitis (22,6 %) und Rückenschmerzen (22,0 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 59,3 % der mit Isa-Kd behandelten Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung ist Pneumonie (21,5 %). Bei 8,5 % der mit Isa-Kd behandelten Patienten wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt. Nebenwirkungen mit Todesfolge während der Behandlung wurden für 3,4 % der mit Isa-Kd behandelten Patienten berichtet (Nebenwirkungen mit Todesfolge, die bei mehr als 1 % der Patienten auftraten, waren Pneumonie und Herzinsuffizienz bei jeweils 1,1 % der Patienten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden anhand der NCI Common Toxicity Criteria sowie den COSTART- und MedDRA-Begriffen beschrieben. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.

Die Nebenwirkungen wurden von 152 Patienten berichtet, die in der Studie ICARIA-MM Isa-Pd mit einer medianen Expositionsdauer von 41 Wochen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 3a: Nebenwirkungen, berichtet bei Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Isatuximab

in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason behandelt wurden (			[CARIA-MM)
Systemorganklasse Bevorzugter Begriff	Nebenwirkung	Häufigkeit	Inzidenz (%) (n =152)
			Alle Grade	Grad > 3
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Pneumonieb, c	Sehr häufig	47 (30,9)	40 (26,3)
	Infektion der oberen Atemwege*	Sehr häufig	43 (28,3)	5 (3,3)
	Bronchitis*	Sehr häufig	36 (23,7)	5 (3,3)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Plattenepithel­karzinom der Haut	Häufig	4 (2,6)	2 (1,3)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenied	Sehr häufig	71 (46,7)	70 (46,1)
	febrile Neutropenie	Sehr häufig	18 (11,8)	18 (11,8)
Erkrankungen des Immunsystems	anaphylaktische Reaktione	Gelegentlich	5 (0,3 %)	5 (0,3 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	verminderter Appetit*	Häufig	15 (9,9)	2 (1,3)
Herzerkrankungen	Vorhofflimmern	Häufig	7 (4,6)	3 (2,0)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe*	Sehr häufig	23 (15,1)	6 (3,9)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhö*	Sehr häufig	39 (25,7)	3 (2,0)
	Übelkeit*	Sehr häufig	23 (15,1)	0
	Erbrechen*	Sehr häufig	18 (11,8)	2 (1,3)
Untersuchungen	Gewichtsabnahme	Häufig	10 (6,6)	0
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	infusionsbedingte Reaktionc	Sehr häufig	58 (38,2)	4 (2,6)

a In Tabelle 3 sind nur therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (treatment emerging adverse events, TEAE ) berichtet. Hämatologische Laborwerte sind in Tabelle 5 berichtet.

b Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: atypische Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Pneumonie, Haemophilus-Pneumonie, Grippepneumonie, PneumokokkenPne­umonie, Streptokokken-Pneumonie, virale Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Haemophilus-Infektion, Lungeninfektion, Pilzpneumonie und Pneumocystis jirovecii Pneumonie.

c Siehe „Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen“.

d Hämatologische Laborwerte wurden nur als TEAE bewertet, wenn sie zum Abbruch der Therapie und/oder einer Dosisanpassung führten oder ein Kriterium, um als schwerwiegend eingestuft zu werden, erfüllten.

e Basierend auf klinischen Multiples-Myelom-Studien.

Kein Grad 4

Die Nebenwirkungen wurden von 177 Patienten berichtet, die in der Studie IKEMA Isa-Kd mit einer medianen Expositionsdauer von 80,0 Wochen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 4a: Nebenwirkungen, berichtet bei Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason behandelt wurden (IKEMA)

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff	Nebenwirkung	Häufigkeit	Inzidenz (%) (n = 177)
			Alle Grade	Grad > 3
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Pneumonieb, c	Sehr häufig	28,8 %	20,9 %
	Infektion der oberen Atemwege*	Sehr häufig	36,2 %	3,4 %
	Bronchitis*	Sehr häufig	22,6 %	2,3 %
Gefäßerkrankungen	Hypertonie*	Sehr häufig	36,7 %	20,3 %
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Hautkrebs*	Häufig	5,1 %	0,6 %
	solide Tumore außer Hautkrebs	Häufig	3,4 %	1,7 %
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenied	Häufig	4,5 %	4,0 %
Erkrankungen des Immunsystems	anaphylaktische Reaktione	Gelegentlich	5 (0,3 %)	5 (0,3 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe*	Sehr häufig	27,7 %	5,1 %
	Husten*	Sehr häufig	19,8 %	0 %
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhö*	Sehr häufig	36,2 %	2,8 %
	Erbrechen*	Sehr häufig	15,3 %	1,1 %
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fatigue*	Sehr häufig	28,2 %	3,4 %
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	infusionsbedingte Reaktion0,	Sehr häufig	45,8 %	0,6 %

a In Tabelle 4 sind nur TEAE berichtet. Hämatologische Laborwerte sind in Tabelle 6 berichtet.

b Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: atypische Pneumonie, Pneumocystis jirovecii Pneumonie, Pneumonie, Grippepneumonie, Legionellen-Pneumonie, Streptokokken­Pneumonie, virale Pneumonie und pulmonale Sepsis.

c Siehe „Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen“.

d Hämatologische Laborwerte wurden nur als TEAE bewertet, wenn sie zum Abbruch der Therapie und/oder einer Dosisanpassung führten oder ein Kriterium, um als schwerwiegend eingestuft zu werden, erfüllten.

e Basierend auf klinischen Multiples-Myelom-Studien.

Kein Grad 4 oder 5.

Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

In ICARIA-MM wurden bei 58 der mit SARCLISA behandelten Patienten (38,2 %) infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Bei allen Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, traten diese während der 1. SARCLISA-Infusion auf. Bei 3 Patienten (2,0 %) traten infusionsbedingte Reaktionen auch bei der 2. Infusion und bei 2 Patienten (1,3 %) bei ihrer 4. Infusion auf.

Infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 1 wurden bei 3,9 %, Grad 2 bei 31,6 %, Grad 3 bei 1,3 % und Grad 4 bei 1,3 % der Patienten berichtet. Alle infusionsbedingten Reaktionen klangen wieder ab und bildeten sich bei 98 % der Infusionen am selben Tag zurück. Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 waren unter anderem Dyspnoe, Hypertonie und Bronchospasmus.

Die Inzidenz von unterbrochenen Infusionen aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen betrug 28,9 %. Der mediane Zeitraum bis zur Unterbrechung der Infusion betrug 55 Minuten.

Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer infusionsbedingten Reaktion wurde bei 2,6 % der Patienten im Isa-Pd-Arm berichtet.

In IKEMA wurden bei 81 der mit Isa-Kd behandelten Patienten (45,8 %) infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 1 wurden bei 13,6 %, Grad 2 bei 31,6 % und Grad 3 bei 0,6 % der mit Isa-Kd behandelten Patienten berichtet. Alle infusionsbedingten Reaktionen klangen wieder ab und bildeten sich in 73,8 % der Fälle bei Isa-Kd-Patienten am selben Tag und bei 2,5 % der Fälle bei Isa-Kd-Patienten in mehr als 2 Tagen zurück. Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 3 beinhalteten Dyspnoe und Hypertonie. Die Inzidenz für Patienten, bei denen die Isatuximab-Infusion aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen unterbrochen wurde, betrug 29,9 %. Der mediane Zeitraum bis zur Unterbrechung der Isatuximab-Infusion betrug 63 Minuten. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 0,6 % der Patienten aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen abgesetzt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Infektionen

In ICARIA-MM betrug die Inzidenz für Infektionen vom Grad 3 oder höher 42,8 %. Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwere Infektion mit einem Schweregrad 3 bei 21,7 % der Patienten im Isa-Pd-Arm im Vergleich zu 16,1 % im Pd-Arm, und vom Grad 4, bei 3,3 % der Patienten im Isa-Pd-Arm im Vergleich zu 2,7 % im Pd-Arm. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer Infektion wurde bei 2,6 % der Patienten im Isa-Pd-Arm berichtet im Vergleich zu 5,4 % im Pd-Arm. Infektionen mit Todesfolge wurden bei 3,3 % der Patienten im Isa-Pd-Arm berichtet im Vergleich zu 4,0 % im PdArm. In IKEMA betrug die Inzidenz für Infektionen vom Grad 3 oder höher 38,4 %. Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwere Infektion mit einem Schweregrad 3 bei 15,8 % der Patienten im Isa-Kd-Arm im Vergleich zu 10,7 % im Kd-Arm und vom Grad 4 bei 3,4 % der Patienten im Isa-KdArm im Vergleich zu 2,5 % im Kd-Arm. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer Infektion wurde bei 2,8 % der Patienten im Isa-Kd-Arm berichtet im Vergleich zu 4,9 % im Kd-Arm. Infektionen mit Todesfolge wurden bei 2,3 % der Patienten im Isa-Kd-Arm berichtet im Vergleich zu 0,8 % im KdArm (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz

In IKEMA wurde Herzinsuffizienz (einschließlich Herzinsuffizienz, dekompensierte Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Linksherzinsuf­fizienz und Lungenödem) bei 7,3 % der Patienten im Isa-Kd-Arm (4,0 % vom Grad > 3) und bei 6,6 % der Patienten im Kd-Arm (4,1 % vom Grad > 3) berichtet. Schwerwiegende Herzinsuffizienz wurde bei 4,0 % der Patienten im Isa-Kd-Arm und bei 3,3 % der Patienten im Kd-Arm beobachtet. Herzinsuffizienz mit Todesfolge unter der Behandlung wurde bei 1,1 % der Patienten im Isa-Kd-Arm berichtet, während kein Ereignis im Kd-Arm berichtet wurde (siehe die aktuelle Fachinformation für Carfilzomib).

Hämatologische Laborwerte

Tabelle 5: Auffällige hämatologische Laborwerte bei Patienten, die Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason (ICARIA-MM)

Laborparameter	SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason n (%) (n =152)			Pomalidomid + Dexamethason n (%) (n = 147)
	Alle Grade	Grad 3	Grad 4	Alle Grade	Grad 3	Grad 4
Anämie	151 (99,3)	48 (31,6)	0	145 (98,6)	41 (27,9)	0
Neutropenie	146 (96,1)	37 (24,3)	92 (60,5)	137 (93,2)	57 (38,8)	46 (31,3)

Laborparameter	SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason n (%) (n =152)			Pomalidomid + Dexamethason n (%) (n = 147)
	Alle Grade	Grad 3	Grad 4	Alle Grade	Grad 3	Grad 4
Lymphopenie	140 (92,1)	64 (42,1)	19 (12,5)	137 (93,2)	52 (35,4)	12 (8,2)
Thrombozytopenie	127 (83,6)	22 (14,5)	25 (16,4)	118 (80,3)	14 (9,5)	22 (15,0)

Der verwendete Nenner für die prozentuale Berechnung ist die Anzahl der Patienten mit mindestens 1 Bewertung der Laboruntersuchung während des jeweiligen Beobachtungsze­itraums.

Tabelle 6: Auffällige hämatologische Laborwerte bei Patienten, die Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason erhielten im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason (IKEMA)

Laborparameter	SARCLISA + Carfilzomib + Dexamethason (n = 177)			Carfilzomib + Dexamethason (n =122)
	Alle Grade	Grad 3	Grad 4	Alle Grade	Grad 3	Grad 4
Anämie	99,4 %	22,0 %	0 %	99,2 %	19,7 %	0 %
Neutropenie	54,8 %	17,5 %	1,7 %	43,4 %	6,6 %	0,8 %
Lymphopenie	94,4 %	52,0 %	16,9 %	95,1 %	43,4 %	13,9 %
Thrombozytopenie	94,4 %	18,6 %	11,3 %	87,7 %	15,6 %	8,2 %

Der verwendete Nenner für die prozentuale Berechnung ist die Anzahl der Patienten mit mindestens 1 Bewertung der Laboruntersuchung während des jeweiligen Beobachtungsze­itraums.

Immunogenität

In 9 klinischen Studien zum Multiplen Myelom (MM) mit Isatuximab als Monotherapie und in Kombinationsthe­rapien, einschließlich ICARIA-MM und IKEMA (n = 1018), betrug die Inzidenz von auf die Behandlung zurückzuführenden Anti-Drug-Antibodies (ADA) 1,9 %. Auswirkungen der ADA auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Isatuximab wurden nicht beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Anzeichen und Symptome

Erfahrungen aus klinischen Studien zu Überdosierungen von Isatuximab liegen nicht vor. In klinischen Studien wurden Dosen von Isatuximab von bis zu 20 mg/kg intravenös angewendet.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit SARCLISA. Im Falle einer Überdosierung sind Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und umgehend alle geeigneten Maßnahmen einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC38.

Wirkmechanismus

Isatuximab ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG 1, der an ein spezifisches extrazelluläres Epitop des CD38-Rezeptors bindet. CD38 ist ein auf Zellen des Multiplen Myeloms stark exprimiertes transmembranes Glykoprotein.

In vitro wirkt Isatuximab mittels IgG-Fc-abhängiger Mechanismen, darunter antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity , ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis , ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (complement-dependent cytotoxicity , CDC). Darüber hinaus kann Isatuximab auch den Tod von Tumorzellen durch Einleiten der Apoptose über einen Fc-unabhängigen Mechanismus auslösen.

In vitro blockiert Isatuximab die enzymatische Aktivität von CD38, welches die Synthese und Hydrolyse der zyklischen ADP-Ribose (cADPR), einem Calcium-mobilisierenden Stoff, katalysiert. Isatuximab hemmt die cADPR-Produktion aus extrazellulärem Nicotinamidade­nindinukleotid (NAD) in Zellen des Multiplen Myeloms.

In vitro kann Isatuximab in Abwesenheit von CD38-positiven Tumor-Zielzellen NK-Zellen aktivieren.

In vivo wurde im peripheren Blut von Patienten, die Isatuximab als Monotherapie erhielten, eine Abnahme der absoluten Anzahl von CD16+ und CD56+ NK-Zellen, CD19+ B-Zellen, CD4+ T-Zellen und Treg (CD3+, CD4+, CD25+, CD127") beobachtet.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom löste die SARCLISA-Monotherapie eine klonale Expansion des T-Zell-Rezeptor-Repertoires aus, was auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.

Die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid verstärkt in vitro die Zelllyse von CD38-exprimierenden Zellen des Multiplen Myeloms durch Effektorzellen (ADCC) sowie durch direkte Elimination von Tumorzellen im Vergleich zu Isatuximab allein. In-vivo -Experimente an einem humanen Xenograft-Modell mit Zellen des Multiplen Myeloms in Mäusen zeigten, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid zu einer verstärkten Antitumor-Aktivität führt im Vergleich zur Aktivität von Isatuximab oder Pomalidomid allein.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

ICARIA-MM (EFC14335)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason wurden in ICARIA-MM (EFC14335), einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen, 2-armigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom untersucht. Die Patienten hatten mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten, einschließlich Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor (PI), und zeigten eine Krankheitspro­gression unter der vorangegangenen Therapie oder bis Tag 60 danach. Patienten mit primär refraktärer Erkrankung wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 307 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason (Pd, 153 Patienten) zu erhalten. In beiden Gruppen wurde die Behandlung in Zyklen von jeweils 28 Tagen durchgeführt, bis es zur Krankheitspro­gression oder zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität kam. 10 mg/kg SARCLISA wurden im ersten Zyklus jede Woche, danach alle zwei Wochen als i.v. Infusion angewendet. 4 mg Pomalidomid wurden in jedem 28-tägigen Zyklus oral einmal täglich von Tag 1 bis Tag 21 eingenommen. Dexamethason (oral/intravenös) 40 mg (20 mg bei Patienten > 75 Jahre) wurde in jedem 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1, 8, 15 und 22 angewendet.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie und Krankheitscha­rakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, mit nur wenigen Ungleichgewichten. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 36–86), 19,9 % der Patienten waren > 75 Jahre. 35,7 % der Patienten im

Isatuximab-Arm und 45,1 % im Kontrollarm hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) von 0, 53,9 % im Isatuximab-Arm bzw. 44,4 % im Kontrollarm einen Wert von 1 und 10,4 % im Isatuximab-Arm bzw. 10,5 % im Kontrollarm einen Wert von 2. 10,4 % der Patienten im Isatuximab-Arm bzw. 10,5 % im Kontrollarm begannen die Studie mit COPD oder Asthma in der Anamnese, und 38,6 % der Patienten im Isatuximab-Arm bzw. 33,3 % im Kontrollarm hatten eine Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m2). Das International Staging System (ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 37,5 % der Patienten bei I (41,6 % im Isatuximab-Arm und 33,3 % im Kontrollarm), bei 35,5 % der Patienten bei II (34,4 % im Isatuximab-Arm und 36,6 % im Kontrollarm) und bei 25,1 % der Patienten bei III (22,1 % im Isatuximab-Arm und 28,1 % im Kontrollarm). Insgesamt wiesen 19,5 % der Patienten (15,6 % im Isatuximab-Arm und 23,5 % im Kontrollarm) bei Aufnahme in die Studie HochrisikoChro­mosomenanomali­en auf: del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren entsprechend bei 12,1 % (9,1 % im Isatuximab-Arm und 15,0 % im Kontrollarm), 8,5 % (7,8 % im Isatuximab-Arm und 9,2 % im Kontrollarm) bzw. 1,6 % (0,6 % im Isatuximab-Arm und 2,6 % im Kontrollarm) der Patienten nachweisbar.

Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 3 (Bereich: 2–11). Alle Patienten erhielten zuvor einen Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid und 56,4 % der Patienten erhielten zuvor eine Stammzelltran­splantation. Die Mehrheit der Patienten (92,5 %) waren refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9 % refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor und 72,6 % refraktär sowohl gegenüber einem immunmodulato­rischen Arzneimittel (immunomodulatory imide drugs , IMiD) als auch einem Proteasom-Inhibitor, während 59 % der Patienten im Rahmen der letzten Therapielinie refraktär gegenüber Lenalidomid waren.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen im Isa-Pd-Arm, während es 24,0 Wochen im PdArm waren.

Das progressionsfreie Überleben (progression-free survival , PFS) war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt von ICARIA-MM. Die Verbesserung beim PFS bestand in einer Verringerung um 40,4 % für das Risiko einer Krankheitspro­gression oder Tod bei Patienten im Isa-Pd-Arm.

Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 7 angegeben, und die Kaplan-Meier-Kurven für PFS und Gesamtüberleben (overall survival, OS) sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt:

Tabelle 7: Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason bei der Behandlung des Multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)

Endpunkt	SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason n = 154	Pomalidomid + Dexamethason n = 153
Progressionsfreies Überleben a, b
Median (Monate) [95-%-Konfidenzintervall (KI)]	11,53 [8,936–13,897]	6,47 [4,468–8,279]
Hazard Ratio (HR)c [95-%-KI]	0,596 [0,4	36–0,814]
p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)0	0,0010
Gesamtansprechra­te d Responder (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) [95-%-KI]e	93 (60,4) [0,5220–0,6817]	54 (35,3) [0,2775–0,4342]
Odds Ratio vs. Komparator [exakter 95-%-KI]	2,795 [1,715–4,562]
p-Wert (stratifiziert nach Cochran-Mantel-Haenszel)c	< 0,0001

Endpunkt	SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason n = 154	Pomalidomid + Dexamethason n = 153
Stringentes komplettes Ansprechen (sCR) + komplettes Ansprechen (CR) n (%)	7 (4,5)	3 (2,0)
Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) n (%)	42 (27,3)	10 (6,5)
Partielles Ansprechen (PR) n (%)	44 (28,6)	41 (26,8)
VGPR oder besser n (%) [95-%-KI]e	49 (31,8) [0,2455–0,3980]	13 (8,5) [0,0460–0,1409]
Odds Ratio vs. Komparator [exakter 95-%-KI]	5,026 [2,5	14–10,586]
p-Wert (stratifiziert nach Cochran-Mantel-Haenszel)c	< 0,0001
Ansprechdauer f  Median in Monaten [95-%-KI]g	13,27 [10,612-NE]	11,07 [8,542-NE]

a PFS-Ergebnisse wurden bewertet durch ein unabhängiges Gremium (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage zentraler Laborwerte für das M-Protein und anhand zentral durchgeführter Auswertung von Röntgenaufnahmen nach Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).

b Patienten ohne Krankheitspro­gression oder Tod vor dem Zeitpunkt des Datenschnitts oder dem Beginn einer weiteren Anti-Myelomtherapie wurden zum Zeitpunkt der letzten validierten Krankheitsbewertung ohne Progression zensiert, die vor dem Beginn einer weiteren Anti-Myelomtherapie (falls zutreffend) oder dem Zeitpunkt des Datenschnitts stattgefunden hat, je nach dem, was zuerst eintraf.

c Stratifiziert nach Alter (< 75 Jahre gegenüber > 75 Jahre) und Anzahl vorheriger Therapielinien (2 oder 3 gegenüber > 3) gemäß IRT (interactive response technology ).

d sCR, CR, VGPR und PR wurden durch das IRC nach Ansprechkriterien der IMWG bewertet.

e Geschätzt mittels Clopper-Pearson-Methode.

f Die Ansprechdauer wurde für Patienten bestimmt, die ein Ansprechen > PR zeigten (93 Patienten im Isatuximab-Arm und 54 Patienten im Kontrollarm). Kaplan-Meier-Schätzungen der Ansprechdauer. g KI für Kaplan-Meier-Schätzungen werden berechnet mithilfe log/log-Transformation der Überlebensfunktion und Methoden von Brookmeyer und Crowley.

Zeitpunkt des Datenschnitts: 11. Okt. 2018. Mediane Nachbeobachtun­gszeit = 11,60 Monate. HR < 1 favorisiert Isa-Pd-Arm.

NE: Nicht erreicht

Bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (zentrale Laborauswertungen) betrug das mediane PFS 7,49 Monate (95-%-KI: 2,628-n. b.[nicht berechenbar]) im Isa-Pd-Arm und 3,745 Monate (95-%-KI: 2,793–7,885) im Pd-Arm (HR = 0,655; 95-%-KI: 0,334–1,283). Verbesserungen beim PFS im Isa-Pd-Arm wurden auch beobachtet bei Patienten > 75 Jahre (HR = 0,479; 95-%-KI: 0,242–0,946), mit einem ISS-Stadium von III bei Aufnahme in die Studie (HR = 0,635; 95-%-KI: 0,363–1,110), mit einer anfänglichen Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m2 (HR = 0,502; 95-%-KI: 0,297–0,847), mit > 3 vorangegangenen Therapielinien (HR = 0,590; 95-%-KI: 0,356–0,977), bei Patienten, die in ihren vorausgehenden Therapien refraktär gegenüber Lenalidomid (HR = 0,593; 95-%-KI: 0,431–0,816) oder einem Proteasom-Inhibitor (HR = 0,578; 95-%-KI: 0,405–0,824) waren und bei Patienten, die in der letzten Therapielinie vor Aufnahme in die Studie gegenüber Lenalidomid refraktär waren (HR = 0,601; 95-%-KI: 0,436–0,828).

Es liegen nur unzureichende Daten vor, um auf die Wirksamkeit von Isa-Pd bei Patienten, die zuvor mit Daratumumab behandelt wurden, zu schließen (1 Patient im Isatuximab-Arm und kein Patient im Kontrollarm).

Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei Respondern betrug 35 Tage im Isa-Pd-Arm im Vergleich zu 58 Tagen im Pd-Arm. Bei einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 11,56 Monaten im Isa-Pd-Arm und 11,73 Monaten im Pd-Arm wurde das mediane Gesamtüberleben in beiden Behandlungsarmen nicht erreicht. Die Hazard Ratio für das OS betrug 0,687 (95-%-KI: 0,461–1,023, p-Wert = 0,0631).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven des PFS – ITT-Population – ICARIA-MM (bewertet durch das IRC)

■0

Kontroll-Behandlungsschema (Pd)

Median (Monate)

Sarclisa (Isa-Pd) [n = 154 ]

11,53

[n = 153]

6,47

Sarclisa-Behandlungsschema (Isa-

p = 0,001

Hazard Ratio (95-%-KI); vs. o,596 (0,436 bis 0,814)

Kontrollarm

	0	2	4	6	0	10	12	14	16
Anzahl Risikopatienten Sarclisa-Behandlungsschema	154	129	106	89	Monate 81	52	30	14	1
(Isa-Pd) Kontroll-Behandlungsschema	153	105	80	63	51	33	17	5	0

(Pd)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven des OS – ITT-Population – ICARIA-MM

(Pd)

Zeitpunkt des Datenschnitts = 11. Oktober 2018

In der Studie ICARIA-MM (EFC14335) wurde ein körpergewichtsa­daptiertes Volumen für die Isatuximab-Infusion genutzt. Das fixe Infusionsvolumen, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, wurde in der Studie TCD14079 Part B untersucht. Pharmakokinetische Simulationen bestätigen nur minimale Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen der Anwendung des Injektionsvolumens auf Basis des Körpergewichts des Patienten und dem fixen Volumen von 250 ml (siehe Abschnitt 5.2). In der Studie TCD14079 Part B wurden keine neuen Sicherheitssignale oder Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu ICARIA-MM festgestellt.

IKEMA (EFC15246)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason wurden in IKEMA (EFC15246), einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen, 2-armigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom untersucht. Die Patienten hatten eine bis drei vorangegangene Therapien erhalten. Patienten mit primär refraktärer Erkrankung, Patienten, die zuvor Carfilzomib erhalten hatten oder die refraktär gegenüber einer vorangegangenen Behandlung mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern waren, wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd, 179 Patienten) oder Carfilzomib und Dexamethason (Kd, 123 Patienten) zu erhalten. In beiden Gruppen wurde die Behandlung in Zyklen von jeweils 28 Tagen durchgeführt, bis es zur Krankheitspro­gression oder zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität kam. 10 mg/kg SARCLISA wurden im ersten Zyklus jede Woche, danach alle zwei Wochen als i.v. Infusion angewendet. Carfilzomib wurde im ersten Zyklus an den Tagen 1 und 2 in einer Dosis von 20 mg/m2 und an den Tagen 8, 9, 15 und 16 in einer Dosis von 56 mg/m2 sowie in den darauffolgenden 28-tägigen Zyklen an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 in einer Dosis von 56 mg/m2 als i.v. Infusion gegeben. 20 mg Dexamethason (i.v. an den Tagen einer Isatuximab-und/oder Carfilzomib-Infusion, oral an den anderen Tagen) wurde in jedem 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 angewendet.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie und Krankheitscha­rakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Bereich: 33–90), 8,9 % der Patienten waren > 75 Jahre. 53,1 % der Patienten im Isa-Kd-Arm und 59,3 % im Kd-Arm hatten einen ECOG-PS von 0, 40,8 % im Isa-Kd-Arm bzw. 36,6 % im Kd-Arm einen Wert von 1, 5,6 % im Isa-Kd-Arm bzw. 4,1 % im Kd-Arm einen Wert von 2 und 0,6 % im Isa-Kd-Arm bzw. 0 % im Kd-Arm einen Wert von 3. Der Anteil an Patienten mit Nierenfunktion­sstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,0 % im Isa-Kd-Arm bzw. 14,6 % im Kd-Arm. Das International Staging System (ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 53,0 % der Patienten bei I, bei 31,1 % der Patienten bei II und bei 15,2 % der Patienten bei III. Das Revised-ISS (R-ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 25,8 % der Patienten bei I, bei 59,6 % der Patienten bei II und bei 7,9 % der Patienten bei III. Insgesamt wiesen 24,2 % der Patienten bei Aufnahme in die Studie Hochrisiko-Chromosomenano­malien auf: del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren entsprechend bei 11,3 %, 13,9 % bzw. 2,0 % der Patienten nachweisbar. Darüber hinaus wurde bei 42,1 % der Patienten ein 1q21 Zugewinn (gain[1q21]) festgestellt.

Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 2 (Bereich: 1–4), wobei 44,4 % der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Insgesamt hatten 89,7 % der Patienten zuvor Proteasom-Inhibitoren, 78,1 % zuvor immunmodulatorische Arzneimittel (darunter 43,4 % mit Lenalidomid vorbehandelte Patienten) und 61,3 % der Patienten zuvor eine Stammzelltran­splantation erhalten.

Insgesamt waren 33,1 % der Patienten refraktär gegenüber vorherigen Proteasom-Inhibitoren, 45,0 % refraktär gegenüber vorherigen immunmodulato­rischen Arzneimitteln (darunter 32,8 %, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren) und 20,5 % refraktär sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch einem immunmodulato­rischen Arzneimittel.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 80,0 Wochen im Isa-Kd-Arm, während es 61,4 Wochen im Kd-Arm waren.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt von IKEMA. Die Verbesserung beim PFS bestand in einer Verringerung um 46,9 % für das Risiko einer Krankheitspro­gression oder Tod bei Patienten im Isa-Kd-Arm im Vergleich zu Patienten im Kd-Arm.

Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 8 angegeben, und die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS sind in Abbildung 3 dargestellt:

Tabelle 8: Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des Multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)

Endpunkt	SARCLISA + Carfilzomib + Dexamethason n = 179	Carfilzomib + Dexamethason n = 123
Progressionsfreies Überleben a Median (Monate) [95-%-Konfidenzintervall (KI)] Hazard Ratio (HR)b [95-%-KI] p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b	NE [NE-NE] 0,531 [0 0,	19,15 [15,77-NE] ,318–0,889] 0013
Gesamtansprechra­te c Responder (sCR+CR+VGPR+PR) [95-%-KI]d p-Wert (stratifiziert nach Cochran- Mantel-Haenszel)b komplettes Ansprechen (CR) Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) Partielles Ansprechen (PR)	86,6 % [0,8071–0,9122] 0, 39,7 % 33,0 % 14,0 %	82,9 % [0,7509–0,8911] 3859 27,6 % 28,5 % 26,8 %
VGPR oder besser (sCR+CR+VGPR) [95-%-KI]d p-Wert (stratifiziert nach Cochran-Mantel-Haenszel)b, e CR f [95-%-KI]d	72,6 % [0,6547–0,7901] 0, 39,7 % [0,3244–0,4723]	56,1 % [0,4687–0,6503] 0021 27,6 % [0,1996–0,3643]
Minimale Resterkrankung(MRD)- Negativitätsrate g [95-%-KI]d p-Wert (stratifiziert nach Cochran-Mantel-Haenszel)b, e	29,6 % [0,2303–0,3688] 0,	13,0 % [0,0762–0,2026] 0008
Ansprechdauer h * (PR oder besser) Median in Monaten [95-%-KI]i Hazard Ratio (HR)b [95-%-KI]	NE [NE-NE] 0,425 [0	NE [14,752-NE] ,269–0,672]

a PFS-Ergebnisse wurden bewertet durch ein unabhängiges Gremium (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage zentraler Laborwerte für das M-Protein und anhand zentral durchgeführter Auswertung von Röntgenaufnahmen nach Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).

b Stratifiziert nach Anzahl vorheriger Therapielinien (1 gegenüber > 1) und R-ISS (I oder II gegenüber III gegenüber nicht eingestuft) gemäß IRT.

c sCR, CR, VGPR und PR wurden durch das IRC nach Ansprechkriterien der IMWG bewertet.

d Geschätzt mittels Clopper-Pearson-Methode.

e Nomineller p-Wert.

f Die CR wird mit der finalen Analyse beurteilt.

g Auf Basis einer Sensitivitätsgrenze von 10–5 gemäß NGS in der ITT-Population.

h Auf Basis der Responder in der ITT-Population. Kaplan-Meier-Schätzungen der Ansprechdauer.

i KI für Kaplan-Meier-Schätzungen werden berechnet mithilfe log/log-Transformation der Überlebensfunktion

und Methoden von Brookmeyer und Crowley.

* Zeitpunkt des Datenschnitts: 7. Februar 2020. Mediane Nachbeobachtun­gszeit = 20,73 Monate. HR < 1 favorisiert Isa-Kd-Arm.

NE: Nicht erreicht.

Verbesserungen beim PFS im Isa-Kd-Arm wurden beobachtet bei Patienten mit HochrisikoZyto­genetik (zentrale Laborauswertung, HR = 0,724; 95-%-KI: 0,361–1,451), mit der Chromosomenanomalie gain (1q21) (HR = 0,569; 95-%-KI: 0,330–0,981), > 65 Jahre (HR = 0,429; 95-%-KI: 0,248–0,742), mit anfänglicher eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m2 (HR = 0,273; 95-%-KI: 0,113–0,660), mit > 1 vorangegangenen Therapielinie (HR = 0,479; 95-%-KI: 0,294–0,778), mit einem ISS-Stadium von III bei Aufnahme in die Studie (HR = 0,650; 95-%-KI: 0,295–1,434) und bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid in ihrer vorausgegangenen Therapie waren (HR = 0,598; 95-%-KI: 0,339–1,055).

In der Sensitivitätsa­nalyse ohne Zensierung für weitere Myelomtherapien wurde das mediane PFS im Isa-Kd-Arm nicht erreicht (NE) im Vergleich zu 19,0 Monaten (95-%-KI: 15,38 bis NE) im Kd-Arm (HR = 0,572; 99-%-KI: 0,354–0,925, p = 0,0025).

Es liegen nur unzureichende Daten vor, um auf die Wirksamkeit von Isa-Kd bei Patienten, die zuvor mit Daratumumab behandelt wurden, zu schließen (1 Patient im Isatuximab-Arm und kein Patient im Kontrollarm).

Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen betrug 1,08 Monate im Isa-Kd-Arm im Vergleich zu 1,12 Monaten im Kd-Arm. Nach einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 20,73 Monaten waren 17,3 % der Patienten im Isa-Kd-Arm und 20,3 % der Patienten im Kd-Arm verstorben.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven des PFS – ITT-Population – IKEMA (bewertet durch das IRC)

Zeitpunkt des Datenschnitts = 07. Februar 2020.

Unter den Patienten mit einer anfänglichen eGFR (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m2 wurde ein komplettes renales Ansprechen (> 60 ml/min/1,73 m2 bei > 1 Untersuchung nach Studienbeginn) bei 52,0 % (13/25) der Patienten im Isa-Kd-Arm und bei 30,8 % (4/13) der Patienten im Kd-Arm beobachtet. Ein anhaltendes komplettes renales Ansprechen (> 60 Tage) trat bei 32,0 % (8/25) der Patienten im Isa-Kd-Arm und bei 7,7 % (1/13) der Patienten im Kd-Arm auf. Bei den 4 Patienten im Isa-Kd-Arm und den 3 Patienten im Kd-Arm mit schwerer Nierenfunktion­sstörung zu Studienbeginn (eGFR [MDRD] > 15 bis < 30 ml/min/1,73 m2) zeigten 100 % der Patienten im Isa-Kd-Arm und 33,3 % der Patienten im Kd-Arm ein minimales renales Ansprechen (> 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2 bei > 1 Untersuchung nach Studienbeginn).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für SARCLISA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von malignen Neoplasien in hämatopoetischen und lymphatischen Geweben gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Isatuximab wurde bei 476 Patienten mit Multiplem Myelom untersucht, die Isatuximab als intravenöse Infusion entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten und mit Dosen zwischen 1 und 20 mg/kg behandelt wurden. Die Anwendung von Isatuximab erfolgte entweder einmal wöchentlich, oder alle 2 Wochen, oder 8 Wochen lang alle 2 Wochen und anschließend alle 4 Wochen, oder 4 Wochen lang wöchentlich und anschließend alle 2 Wochen.

Isatuximab weist eine nicht lineare Pharmakokinetik mit Zielstruktur-vermittelter Arzneimitteldis­position aufgrund seiner Bindung an den CD38-Rezeptor auf.

Die Isatuximab-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve während des Dosierungsinter­valls [area under the plasma concentration-time curve over the dosing interval , AUC]) nimmt bei einer Dosis von 1 bis 20 mg/kg und einer Anwendung alle 2 Wochen mehr als dosisproportional zu, während bei Dosen von 5 bis 20 mg/kg, die 4 Wochen lang wöchentlich und anschließend alle 2 Wochen gegeben werden, die Exposition proportional zur Dosis ansteigt. Dies ist zurückzufuhren auf die intensive Beteiligung der nicht linearen Zielstruktur-vermittelten Clearance an der Gesamtclearance bei Dosen unter 5 mg/kg, die bei höheren Dosen vernachlässig­bar wird.

Nachdem 10 mg/kg Isatuximab 4 Wochen lang wöchentlich und anschließend alle 2 Wochen gegeben wurden, betrug der mediane Zeitraum zum Erreichen des Steady State 18 Wochen, mit einer 3,1-fachen Akkumulation. In ICARIA-MM, einer klinischen Studie, bei der Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, betrugen die mittlere (CV%) geschätzte maximale Plasmakonzentration Cmax bzw. AUC im Steady State 351 pg/ml (36,0 %) bzw. 72.600 pg^h/ml (51,7 %). Obgleich der Wechsel des körpergewichtsa­daptierten Infusionsvolumens von Isatuximab zur Methode mit fixem Infusionsvolumen in einer Änderung der tmax resultierte, hatte die Änderung nur geringfügige Auswirkungen auf die Pharmakokinetik mit vergleichbaren simulierten Cmax-Werten im Steady State (283 pg/ml vs. 284 pg/ml) sowie Ctrough-Werten nach 4 Wochen (119 pg/ml vs. 119 pg/ml) bezogen auf einen Patienten mit medianem Körpergewicht (76 kg). Auch bei Patienten anderer Gewichtsklassen waren Cmax und Ctrough vergleichbar. In IKEMA, einer klinischen Studie, bei der Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason erhielten, betrugen die mittlere (CV %) geschätzte maximale Plasmakonzentration Cmax bzw. AUC im Steady State 655 pg/ml (30,8 %) bzw. 159.000 pgdi/ml (37,1 %).

Die gemeinsame Anwendung von Isatuximab und Pomalidomid oder von Isatuximab und Carfilzomib beeinflusste nicht deren Pharmakokinetik.

Verteilung

Das geschätzte Gesamtverteilun­gsvolumen von Isatuximab beträgt 8,75 l.

V erstoffwechslung

Es ist zu erwarten, dass Isatuximab als großes Protein durch nicht sättigbare, proteolytische katabole Prozesse verstoffwechsel­t wird.

Elimination

Isatuximab wird über zwei parallele Abläufe eliminiert, und zwar über einen nicht linearen Zielstruktur-vermittelten Weg, vornehmlich bei niedrigen Konzentrationen, und einen nicht spezifischen linearen Weg, der bei höheren Konzentrationen vorherrscht. Im Bereich therapeutischer Plasmakonzentra­tionen überwiegt der lineare Weg, der mit der Zeit um 50 % abnimmt bis auf einen Steady State-Wert von 9,55 ml/h (0,229 l/Tag). Die damit einhergehende terminale Halbwertszeit beträgt 28 Tage.

Besondere Patientengruppen

Alter

Populationsphar­makokinetische Analysen von 476 Patienten im Alter von 36 bis 85 Jahren zeigten vergleichbare Expositionen gegenüber Isatuximab bei Patienten < 75 Jahre (n = 406) im Vergleich zu Patienten > 75 Jahre (n = 70).

Geschlecht

Die populationsphar­makokinetische Analyse von 207 weiblichen (43,5 %) und 269 männlichen (56,5 %) Patienten zeigte keine klinisch bedeutsame Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.

Ethnische Zugehörigkeit

Die populationsphar­makokinetische Analyse von 377 Kaukasiern (79 %), 25 Asiaten (5 %), 18 Personen mit schwarzer Hautfarbe (4 %) und 33 Angehörigen anderer Ethnien (7 %) zeigte keine klinisch bedeutsame Auswirkung der Ethnie auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.

Gewicht

Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse von 476 Patienten nimmt die Clearance von Isatuximab mit zunehmendem Körpergewicht zu, was eine körpergewichtsba­sierte Dosierung unterstützt.

Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine formalen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Von den in den populationsphar­makokinetischen Analysen eingeschlossenen 476 Patienten wiesen 65 Patienten eine leichte Leberfunktion­sstörung auf (Gesamtbilirubin > 1– bis 1,5-Fache der oberen Normgrenze [Upper limit of normal , ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN) und 1 Patient wies eine mittelschwere Leberfunktion­sstörung auf (Gesamtbilirubin > 1,5– bis 3-Fache der ULN und beliebige AST). Eine leichte Leberfunktion­sstörung hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Ob eine mittelschwere (Gesamtbilirubin > 1,5-Fache bis 3-Fache der ULN und beliebige AST) und schwere Leberfunktion­sstörung (Gesamtbilirubin > 3-Fache der ULN und beliebige AST) Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab hat, ist nicht bekannt. Da es sich bei Isatuximab um einen monoklonalen Antikörper handelt, ist der Abbau anhand einer durch Leberenzyme vermittelten Verstoffwechslung jedoch nicht zu erwarten. Daher ist nicht zu erwarten, dass Änderungen der Leberfunktion die Elimination von Isatuximab beeinflussen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörung

Es wurden keine formalen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung durchgeführt. Populationsphar­makokinetische Analysen von 476 Patienten schlossen 192 Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (60 ml/min/1,73 m2 < geschätzte (estimated) glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 90 ml/min/1,73 m2), 163 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (30 ml/min/1,73 m2 < eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) und 12 Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ein. Analysen wiesen hinsichtlich der Pharmakokinetik von Isatuximab auf keine klinisch bedeutsame Auswirkung einer leichten bis schweren Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zur normalen Nierenfunktion hin.

Kinder und Jugendliche

Isatuximab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings zeigt die ausgewählte Spezies kein pharmakologisches Ansprechen, weshalb die Aussagekraft für den Menschen nicht bekannt ist. Studien zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität wurden nicht durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Sucrose

Histidinhydrochlo­rid-Monohydrat

Histidin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung der SARCLISA-Infusionslösung wurde für 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C, gefolgt von 8 Stunden (einschließlich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15 °C – 25 °C), nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verabreichung beim Anwender. Das Produkt sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C aufbewahrt werden, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei der Aufbewahrung im Infusionsbeutel muss die Lösung nicht vor Licht geschützt werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

5 ml Konzentrat mit 100 mg Isatuximab in einer 6-ml-Durchstechflasche aus farblosem, klarem Typ-I-Glas, verschlossen mit einem mit ETFE(Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer)-beschichteten Bromobutylstopfen. Versiegelt sind die Durchstechflaschen mit einem Aluminiumsiegel mit grauem Flip-off-Deckel. Das Füllvolumen reicht aus, um 5 ml sicher entnehmen zu können (d. h. 5,4 ml). Packungsgrößen: 1 oder 3 Durchstechflas­chen.

25 ml Konzentrat mit 500 mg Isatuximab in einer 30-ml-Durchstechflasche aus farblosem, klarem Typ-I-Glas, verschlossen mit einem mit ETFE(Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer)-beschichteten Bromobutylstopfen. Versiegelt sind die Durchstechflaschen mit einem Aluminiumsiegel mit blauem Flip-off-Deckel. Das Füllvolumen reicht aus, um 25 ml sicher entnehmen zu können (d. h. 26 ml). Packungsgröße: 1 Durchstechflas­che.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Zubereitung zur intravenösen Anwendung

Die Zubereitung der Infusionslösung hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.

Die Dosis (mg) des SARCLISA-Konzentrats sollte auf Grundlage des Gewichts des Patienten berechnet werden (Bestimmung des Gewichts vor jedem Zyklus, damit die anzuwendende Dosis entsprechend angepasst werden kann, siehe Abschnitt 4.2). Es können mehr als eine Durchstechflasche nötig sein, um die notwendige Dosis für den Patienten zu erhalten. Durchstechflaschen mit SARCLISA-Konzentrat sind vor dem Verdünnen visuell zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass keine Partikel und Verfärbungen vorhanden sind. Die Durchstechflaschen dürfen nicht geschüttelt werden. Aus einem 250-ml-Infusionsbeutel einer 9-mg/ml-Natriumchlori­dlösung (0,9%ig) für Injektionszwecke oder einer 5%igen Glucoselösung wird das Volumen, das dem erforderlichen Volumen des SARCLISA-Konzentrats entspricht, entnommen. Das erforderliche Volumen des SARCLISA-Konzentrats aus der SARCLISA-Durchstechflasche entnehmen und in dem 250-ml-Infusionsbeutel mit 9-mg/ml-Natriumchlori­dlösung (0,9%ig) für Injektionszwecke oder 5%iger Glucoselösung verdünnen. Der Infusionsbeutel muss aus Polyolefin (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) mit Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) oder Ethylenvinylacetat (EVA) hergestellt sein. Durch Umdrehen des Beutels vorsichtig die verdünnte Lösung homogenisieren. Nicht schütteln.

Anwendung

Die Infusionslösung muss durch intravenöse Infusion mittels intravenösem Infusionsbesteck (aus PE, PVC mit oder ohne DEHP, Polybutadien [PBD] oder Polyurethan [PU]) mit einem 0,22-|jm-In-Line-Filter (Polyethersulfon [PES], Polysulfon oder Nylon) angewendet werden. Die Infusionsdauer der Lösung ist abhängig von der Infusionsgeschwin­digkeit (siehe Abschnitt 4.2). Bei der Aufbewahrung nach der Zubereitung muss der Infusionsbeutel bei normalem Kunstlicht nicht vor Licht geschützt werden. SARCLISA-Lösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln durch denselben

Infusionsschlauch infundiert werden.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

sanofi-aventis groupe

54 rue La Boétie

75008 Paris

Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1435/001

EU/1/20/1435/002

EU/1/20/1435/003

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Mai 2020