Sevofluran ELC 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1.    bezeichnung des arzneimittels

Sevofluran ELC 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 250 ml Flasche enthält Sevofluran 100 % (V/V).

3.    DARREICHUNGSFORM

Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation

Klare, farblose, flüchtige Flüssigkeit

4.    klinische angaben

Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten aller Altersgruppen, einschließlich reifer Neugeborener (siehe Abschnitt 4.2 für Altersangaben).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Prämedikation sollte je nach Bedarf des einzelnen Patienten und nach dem Ermessen des Anästhesisten ausgewählt werden.

Sevofluran sollte mittels eines speziell für die Anwendung mit Sevofluran kalibrierten

Verdampfers verabreicht werden, so dass die verabreichte Konzentration genau kontrolliert werden kann. Die MAC-Werte (Minimale Alveoläre Konzentration) für Sevofluran nehmen mit dem Alter des Patienten und der beigefügten Menge Distickstoffmonoxid (N2O) ab. Die Dosierung ist individuell anzupassen und – unter Berücksichtigung von Alter und klinischem Zustand des Patienten – so lange zu titrieren, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Die folgende Tabelle zeigt die durchschnittlichen MAC-Werte für die verschiedenen Altersgruppen.

Altersangepasste MAC-Werte für Erwachsene, Kinder und Jugendliche

Alter des Patienten (Jahre)	Sevofluran 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation in Sauerstoff (O2)	Sevofluran 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation in 65 % N2O/35 % O2
0 – 1 Monate*	3,3 %	2,0 %
1 – < 6 Monate	3,0 %
6 Monate – < 3 Jahre	2,8 %
3 – 12	2,5 %
25	2,6 %	1,4 %
40	2,1 %	1,1 %
60	1,7 %	0,9 %
80	1,4 %	0,7 %

• *Bei reifen Neugeborenen. Bei Frühgeborenen wurden keine MAC-Werte bestimmt.

• Bei Kindern im Alter von 1 bis < 3 Jahren wurden 60 % N2O/40 % O2 verwendet.

Einleitung der Narkose

Ein kurzwirksames Barbiturat oder ein anderes intravenöses Einleitungsmittel kann angewendet werden, gefolgt von der Inhalation von Sevofluran.

Eine Anästhesieein­leitung nur mit Sevofluran kann erreicht werden durch Inhalation von

0,5 – 1,0 % Sevofluran in Sauerstoff mit oder ohne Distickstoffmo­noxid, wobei die Konzentration von Sevofluran in Schritten von 0,5 – 1,0 % bis auf maximal 8 % bei Erwachsenen und Kindern erhöht wird, bis die erforderliche Narkosetiefe erreicht ist.

Bei Erwachsenen führen inspiratorische Konzentrationen von bis zu 5 % Sevofluran in der Regel in weniger als zwei Minuten zu einer für chirurgische Eingriffe ausreichenden Narkosetiefe. Bei Kindern führen inspiratorische Konzentrationen von bis zu 7 % Sevofluran üblicherweise in weniger als zwei Minuten zu einer ausreichenden Narkosetiefe für chirurgische Eingriffe.

Aufrechterhaltung der Narkose

Die für chirurgische Eingriffe ausreichende Narkosetiefe kann durch Inhalation von 0,5 – 3 % Sevofluran in Sauerstoff mit oder ohne begleitende Gabe von Distickstoffmonoxid aufrechterhalten werden.

Aufwachphase

Das Erwachen nach einer Narkose mit Sevofluran erfolgt normalerweise schnell. Die Patienten benötigen daher möglicherweise bereits zu einem früheren Zeitpunkt postoperative Schmerzmittel. Wie bei anderen halogenierten Inhalationsanästhe­tika sollte eine mehrmalige Anwendung innerhalb kurzer Zeit mit Vorsicht erfolgen.

Ältere Patienten

Die minimale alveoläre Konzentration (MAC) nimmt mit zunehmendem Lebensalter ab. Bei einem 80-Jährigen beträgt die durchschnittliche Sevoflurankon­zentration, die für das Erreichen der MAC notwendig ist, ca. 50 % der Konzentration, die für einen 20-Jährigen erforderlich ist (siehe obige Tabelle zum Einfluss des Alters auf MAC-Werte für Sevofluran).

Kinder und Jugendliche

Die MAC-Werte für Kinder und Jugendliche je nach Alter bei Anwendung von Sauerstoff mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von Distickstoffmonoxid sind der obigen Tabelle zu entnehmen.

Niereninsuffi­zienz

Aufgrund der geringen Anzahl an untersuchten Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin höher als 133 μmol/ Liter) liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Sicherheit bei Anwendung von Sevofluran in dieser Patientengruppe vor. Aus diesem Grund ist bei der Gabe von Sevofluran an Patienten mit Niereninsuffizienz Vorsicht geboten. Einige Studien mit Ratten haben Nephrotoxizität gezeigt bei Tieren, die höheren Konzentrationen von Compound A (Pentafluoriso­propenyl Fluormethyläther (PIFE)) als in der klinischen Routinepraxis ausgesetzt waren. Der Mechanismus dieser renalen Toxizität bei Ratten ist nicht bekannt und die Relevanz für Menschen nicht erwiesen (Siehe Abschnitt 5.3). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird eine post-operative Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Sevofluran wird über eine Gesichtsmaske oder einen Endotrachealtubus verabreicht.

Sevofluran darf nur von Personen angewendet werden, die in der Durchführung von Allgemeinanästhe­sien geschult sind. Die technische Ausrüstung zur Aufrechterhaltung freier Atemwege, künstlicher Beatmung, Sauerstoffanre­icherung und zur Kreislaufreani­mation muss zur sofortigen Verfügung stehen. Sevofluran muss mittels eines speziell für die Anwendung mit Sevofluran kalibrierten Verdampfers verabreicht werden, so dass die verabreichte Konzentration genau kontrolliert werden kann. Wenn der Kohlendioxid-Absorber ausgetrocknet ist, muss er vor der Anwendung von Sevofluran ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 4.4.)

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Patienten, die eine bekannte oder vermutete genetische Veranlagung zu maligner Hyperthermie haben

Überempfindlichkeit gegen Sevofluran oder andere halogenierte Anästhetika

mäßige/schwere Leberfunktion­sstörungen mit Ikterus, Fieber und/oder Eosinophilie ungeklärter Ursache in Zusammenhang mit halogenierten Inhalationsanästhe­tika in der Vorgeschichte

Patienten mit einer Kontraindikation für eine Allgemeinanästhesie

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Hypotonie und Atemdepression nehmen mit zunehmender Narkosetiefe zu.

Während der Aufrechterhaltung der Anästhesie, führt eine steigende Konzentration von Sevofluran zu einem dosisabhängigen Blutdruckabfall. Sehr starker Blutdruckabfall kann mit der Narkosetiefe in Zusammenhang stehen und kann durch eine Verringerung der Sevoflurankon­zentration korrigiert werden.

Wie bei allen Anästhetika ist bei Patienten, die hypovolämisch, hypotonisch oder allgemein geschwächt sind, besondere Vorsicht bei der Dosierung geboten.

Wie bei allen Anästhetika ist es wichtig, die hämodynamische Stabilität aufrechtzuerhalten, um bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine Myokardischämie zu vermeiden.

Bei Patienten mit einem Risiko für erhöhten intrakraniellen Druck sollte Sevofluran mit Vorsicht und in Verbindung mit Techniken zur Verringerung des intrakraniellen Drucks (z. B. Hyperventilation) verabreicht werden.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Sevofluran zur Anästhesie in der Geburtshilfe, weil die relaxierende Wirkung auf den Uterus das Risiko einer Gebärmutterblutung erhöht (siehe Abschnitt 4.6).

Maligne Hyperthermie

Bei empfindlichen Patienten können Inhalationsanästhe­tika zu einem hypermetabolischen Zustand der Skelettmuskulatur mit erhöhtem Sauerstoffbedarf und zu einem klinischen Syndrom, das als maligne Hyperthermie bekannt ist, führen. Die Behandlung besteht aus Absetzen der Auslöser (z. B. Sevofluran), intravenöser Gabe von Dantrolen-Natrium und einer unterstützenden Therapie. Ein Nierenversagen kann später auftreten, der Urinfluss muss überwacht und, wenn möglich, aufrechterhalten werden.

In klinischen Studien wurde ein Fall von maligner Hyperthermie gemeldet. Darüber hinaus wurden nach dem Inverkehrbringen Fälle von maligner Hyperthermie gemeldet. Einige dieser Fälle verliefen tödlich.

In seltenen Fällen wurden Inhalationsanästhe­tika mit erhöhten Kaliumwerten in Verbindung gebracht, die bei Kindern in der postoperativen Phase zu Herzrhythmusstörun­gen und zum Tode führten. Dies wurde bei Patienten mit latenten und auch offenkundigen neuromuskulären Erkrankungen beschrieben, insbesondere bei Duchenne-Muskeldystrophie. In den meisten, aber nicht allen Fällen, wurde gleichzeitig Suxamethonium angewendet. Diese Patienten wiesen Muskelschäden mit erhöhter Kreatinkinase­konzentration und Myoglobinurie auf. Diese Patienten wiesen nicht die klassischen Symptome maligner Hyperthermie, wie Muskelsteifheit, rascher Anstieg der Körpertemperatur oder vermehrter Sauerstoffbedarf und eine erhöhte Kohlendioxidpro­duktion, auf. Eine rasche und umfassende Behandlung der Hyperkaliämie und Arrhythmien wird empfohlen. Die nachfolgende Abklärung bzgl. latent neuromuskulärer Erkrankungen ist angezeigt.

Es wurden vereinzelte Fälle von ventrikulären Arrhythmien bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Pompe berichtet.

Bei der Anwendung von Sevofluran bei Patienten mit hepatischen Grunderkrankungen oder unter Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen Leberfunktion­sstörungen verursachen, ist eine klinische Bewertung erforderlich. Bei Patienten, bei denen nach der Anwendung anderer Inhalationsanästhe­tika Leberschäden, Ikterus, ungeklärtesFieber oder Eosinophilie aufgetreten sind, wird empfohlen, die Anwendung von Sevofluran zu vermeiden, wenn eine Anästhesie mit intravenösen Arzneimitteln oder eine Regionalanästhesie möglich ist (siehe Abschnitt e4.3 und 4.8). Patienten, die in relativ kurzer Zeit wiederholt halogenierte Kohlenwasserstoffe einschließlich Sevofluran erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Leberschäden.

Aufgrund der geringen Anzahl an untersuchten Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin höher als 133 μmol/ Liter) liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Sicherheit bei Anwendung von Sevofluran in dieser Patientengruppe vor. Aus diesem Grund ist bei der Gabe von Sevofluran an Patienten mit Niereninsuffizienz Vorsicht geboten. Einige Studien mit Ratten haben Nephrotoxizität gezeigt bei Tieren, die höheren Konzentrationen von Compound A (Pentafluoriso­propenyl Fluormethyläther (PIFE)) als in der klinischen Routinepraxis ausgesetzt waren. Der Mechanismus dieser renalen Toxizität bei Ratten ist nicht bekannt und die Relevanz für Menschen nicht erwiesen (Siehe Abschnitt 5.3). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird eine post-operative Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran traten Krampfanfälle bei Kindern und jungen Erwachsenen sowie bei älteren Erwachsenen mit und ohne prädisponierende Risikofaktoren auf.

Bei Anwendung von Sevofluran ist bei Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle eine klinische Beurteilung durchzuführen. Die Tiefe der Narkose sollte bei Kindern begrenzt werden. Ein EEG kann die optimale Dosierung von Sevofluran ermöglichen und bei Patienten mit einer Prädisposition für Anfälle helfen, die Entwicklung von Anfällen zu verhindern (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden dystonische Bewegungen bei Kindern beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Erholung von der Allgemeinanästhesie musssorgfältig beurteilt werden, bevor die Patienten aus dem Aufwachraum entlassen werden. Das Erwachen nach einer Narkose mit Sevofluran erfolgt normalerweise schnell, die Patienten benötigen daher möglicherweise bereits zu einem früheren Zeitpunkt postoperative Schmerzmittel. Das rasche Aufwachen kann bei Kindern von Unruhe und mangelnder Kooperation (in etwa 25 % der Fälle) begleitet sein.

Die Erfahrung mit der wiederholten Gabe von Sevofluran ist sehr begrenzt. Es wurden jedoch keine offensichtlichen Unterschiede hinsichtlich der Nebenwirkungen zwischen der ersten und den weiteren Gaben von Sevofluran festgestellt.

Sevofluran sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden. Wie auch andere halogenierte Anästhetika kann Sevofluran in der Einleitungsphase Husten verursachen.

Sevofluran kann zu verlängerten QT-Intervallen führen. In der klinischen Praxis führt dies in seltenen Fällen zu Torsade des Pointes. Sevofluran sollte bei Risikopatienten wie älteren Patienten und Patienten mit kongenitalen QT-Verlängerungen mit Vorsicht angewendet werden.

Austausch von ausgetrocknetem CO 2 -Absorbern:

Eine exotherme Reaktion, ein verstärkter Abbau von Sevofluran und die Bildung von Abbauprodukten können auftreten, wenn der CO2-Absorber austrocknet, z. B. nach einem längeren Zeitraum mit trockenem Gasfluss durch den CO2-Absorber. Bei Anwendung von Sevofluran zusammen mit ausgetrocknetem Atemkalk, insbesondere wenn dieser Kaliumhydroxid enthielt, ist in seltenen Fällen über Überhitzung, Rauch und/oder spontanes Feuer in dem Narkosemittel­verdampfer berichtet worden. Eine ungewöhnliche Verzögerung des Anstiegs oder ein unerwarteter Abfall der eingeatmeten Konzentration von Sevofluran im Vergleich zu den Einstellungen des Verdampfers könnte mit der Überhitzung des CO2-Absorber-Behälters in Zusammenhang stehen.

In experimentellen Studien wurden unter Verwendung von ausgetrockneten CO2-Absorbern und maximalen Sevoflurankon­zentrationen (8 %) über einen längeren Zeitraum (≥ 2 Stunden) Sevofluran-Abbauprodukte (Methanol, Formaldehyd, Kohlenmonoxid und Compound A, B, C und D) im Kreissystem beobachtet. Die Formaldehydkon­zentrationen entsprachen den Mengen, die bekannterweise zu leichten Atemwegsreizungen führen. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Wenn der behandelnde Arzt ein Austrocknen des CO2 -Absorbers vermutet, ist dieser vor der Anwendung von Sevofluran auszutauschen. Bei den meisten CO2 -Absorbern wird ein Austrocknen nicht notwendigerweise durch eine Veränderung des Farbindikators angezeigt. Ein nicht wesentlich veränderter Farbindikator ist daher kein Beweis für einen ausreichenden Feuchtigkeitsge­halt. CO2-Absorber sind daher unabhängig vom Zustand des Farbindikators regelmäßig auszutauschen.

Bei der Anwendung von halogenierten Inhalationsanästhe­tika wie Sevofluran kann in Einzelfällen ein junktionaler Rhythmus am AV-Übergang auftreten, insbesondere, wenn zuvor ein Vagolytikum wie Atropin gegeben wurde.

Eine Allgemeinanästhe­sie, einschließlich mit Sevofluran, sollte bei Patienten mit mitochondrialen Störungen mit Vorsicht durchgeführt werden.

Obwohl die Wiedererlangung des Bewusstseins nach der Anwendung von Sevofluran in der Regel innerhalb weniger Minuten eintritt, ist der Einfluss auf die geistigen Fähigkeiten in den 2 bis 3 Tagen nach der Anästhesie nicht untersucht worden. Wie bei anderen Anästhetika können kleine Stimmungsschwan­kungen mehrere Tage nach der Anwendung bestehen bleiben. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass das Ausführen von Handlungen, die Wachsamkeit erfordern, wie z. B. das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen gefährlicher Maschinen, nach einer Allgemeinanästhesie vorübergehend eingeschränkt sein kann (siehe Abschnitt 4.7).

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien wird durch Sevofluran potenziert; daher muss die Dosierung dieser Arzneimittel entsprechend angepasst werden, wenn sie zusammen mit Sevofluran angewendet werden.

Hinsichtlich der Sensibilisierung des Myokards gegenüber der arrhythmogenen Wirkung von exogen angewendetem Epinephrin/Adre­nalin verhält sich Sevofluran ähnlich wie Isofluran.

Die MAC-Werte von Sevofluran sinken unter zusätzlicher Anwendung von Distickstoffmonoxid gemäß der Tabelle „Altersangepasste MAC-Werte“ (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist zu erwarten, dass Benzodiazepine und Opiate die MAC-Werte von Sevofluran reduzieren. Opioide (z. B. Alfentanil und Sufentanil) können, wenn sie gleichzeitig mit Sevofluran angewendet werden, zu einem synergistischen Abfall des Herzschlags, des Blutdrucks und der Atemfrequenz führen.

Wie bei anderen Substanzen können nach Anwendung eines intravenösen Anästhetikums, z. B. Propofol, geringere Konzentrationen von Sevofluran erforderlich sein.

Der Metabolismus von Sevofluran kann durch bekannte Induktoren von CYP2E1 (z. B. Isoniazid und Alkohol) gesteigert werden Er wurd aber nicht durch Barbiturate induziert werden.

Signifikante Anstiege der Plasmafluorid­konzentrationen wurden durch erhöhte Aktivität von CYP2E1 beobachtet.

Sevofluran kann die negativen inotropen, chronotropen und dromotropen Wirkungen von Betablockern verstärken (durch Blockieren der kardiovaskulären Kompensationsmecha­nismen).

Die Patienten sollten vor einem Absetzen von Betablockern gewarnt werden und ein abruptes Absetzen des Arzneimittels ist in jedem Fall zu vermeiden. Der Anästhesist muss über eine Betablocker-Therapie informiert werden.

Die Epinephrin/Adre­nalin- und Norepinephrin-Dosierung für die lokale hämostatische Wirkung bei subkutanen oder gingivalen Injektionen sollte auf z. B., 0,1 mg Epinephrin/Adre­nalin innerhalb von 10 Minuten oder 0,3 mg innerhalb einer Stunde bei Erwachsenen, begrenzt werden. Die parenterale Anwendung von Epinephrin/Adre­nalin und Norepinephrin wird nicht empfohlen.

Schwere Rhythmusstörungen wurden im Zusammenhang mit Isoprenalin (erhöhte kardiovaskuläre Reaktivität) beobachtet und daher wird davon abgeraten.

Amphetamine und Derivative können ebenso wie Ephedrin und Derivate präoperative hypertensive Krisen verursachen. Es wird empfohlen, die Einnahme der entsprechenden Arzneimittel einige Tage vor dem chirurgischen Eingriff zu unterbrechen.

Gleichzeitige Anwendung von MAO-Inhibitoren: Das Risiko eines Kollapses während der Operation kann nicht ausgeschlossen werden, da dies bei anderen halogenierten Inhalationsanästhe­tika beobachtet wurde.

Sevofluran hat sich bei gleichzeitiger Anwendung mit verschiedenen Wirkstoffen, die regelmäßig in der Chirurgie angewendet werden, als sicher und wirksam erwiesen, z. B. mit Arzneimitteln, die auf das zentrale Nervensystem wirken, mit Arzneimitteln, die auf das autonome Nervensystem wirken, mit Muskelrelaxanzien , mit Antiinfektiva, einschließlich Aminoglykosiden, mit Hormonen und synthetischen Hormonersatzstof­fen, mit Blutprodukten und mit Herz-KreislaufArzne­imitteln, einschließlich Epinephrin/Adre­nalin.

Johanniskraut

Unter einer Langzeitbehandlung mit Johanniskraut wurden bei Patienten, die eine Narkose mit Inhalationsanästhe­tika erhielten, Fälle einer schweren Hypotonie und eines verzögerten Aufwachens aus der Narkose beschrieben.

Kalzium-Antagonisten

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil und Sevofluran wurde das Auftreten einer atrioventrikulären Überleitungsstörung beobachtet.

Bei Patienten, die mit Kalziumkanalbloc­kern, insbesondere mit Dihydropyridin-Derivaten, behandelt werden, kann Sevofluran zu einer deutlichen Hypotonie führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalziumkanalbloc­kern und Inhalationsanästhe­tika ist wegen des Risikos additiver negativ inotroper Wirkungen Vorsicht geboten.

Vasodilatatoren

Sevofluran hat eine gefäßerweiternde Wirkung. Daher kann die blutdrucksenkende Wirkung von gefäßerweiternden Arzneimitteln verstärkt werden.

Narkoanalgetika

Die Wirkung von Sevofluran kann durch Narkoanalgetika verstärkt werden.

Muskelrelaxanzien

Sevofluran beeinflusst – ebenso wie andere Inhalationsanästhe­tika – die Intensität und die Dauer der durch nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien hervorgerufenen neuromuskulären Blockade. Es wird empfohlen, etwa ein Drittel bis die Hälfte der üblichen Dosis dieser Wirkstoffe anzuwenden.

Eine Verringerung der Dosis nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien während der Narkoseeinleitung kann zu einem verzögerten Einsetzen der für die endotracheale Intubation geeigneten Bedingungen oder zu einer unzureichenden Muskelrelaxation führen, da die Verstärkung der Wirkung der neuromuskulären Blocker einige Minuten nach Beginn der Anwendung von Sevofluran zu beobachten ist. Die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien kann mit Neostigmin antagonisiert werden.

Untersucht wurden die Wechselwirkungen mit den nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien Vecuronium, Pancuronium und Atracurium.

In Ermangelung spezifischer Leitlinien:

• (1) für die endotracheale Intubation sollte die Dosis der nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien nicht reduziert werden; und

• (2) während der Aufrechterhaltung der Anästhesie ist es wahrscheinlich, dass die Dosis der nichtdepolari­sierenden Muskelrelaxanzien im Vergleich zur Dosis während einer Narkose mit Distickstoffmonoxid / Opiaten reduziert ist.

Die Gabe zusätzlicher Dosen von Muskelrelaxanzien sollte auf der Grundlage einer Nervenstimulation erfolgen.

Wird Sevofluran als Ergänzung zu einerr Alfentanil-Distickstoffmonoxid-Anästhesie angewendet, potenziert es die mit Pancuronium, Vecuronium oder Atracurium ausgelöste neuromuskuläre Blockade.

Die Wirkung von Sevofluran auf Succinylcholin und die Dauer der depolarisierenden neuromuskulären Blockade wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Succinylcholin und Inhalationsanästhe­tika war in seltenen Fällen mit Herzrhythmusstörun­gen und dem Tod von pädiatrischen Patienten in der postoperativen Phase, aufgrund eines Anstiegs des Kaliumspiegels im Serum, verbunden.

Barbiturate

Die Anwendung von Sevofluran ist kompatibel mit Barbituraten, die üblicherweise bei Operationen angewendet werden.

4.6     Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Deshalb sollte Sevofluran in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Wehen und Geburt

Die Sicherheit von Sevofluran für Mutter und Kind wurde in einer klinischen Studie belegt, in der Sevofluran zur Anästhesie bei Kaiserschnittge­burten angewendet wurde. Die Sicherheit einer Anwendung von Sevofluran während der Wehen oder bei einer Vaginalgeburt wurde nicht nachgewiesen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sevofluran in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher ist bei Anwendung von Sevofluran bei stillenden Müttern Vorsicht geboten.

Fertilität

Reproduktionsstu­dien bei Ratten und Kaninchen mit Sevofluran in Dosierungen von bis zu 1 MAC erbrachten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei der Ausübung von Tätigkeiten, die eine hohe Aufmerksamkeit erfordern, wie dem Bedienen von gefährlichen Maschinen, für eine gewisse Zeit nach der Anästhesie beeinträchtigt sein können.

Die Patienten dürfen sich nach einer Sevofluran- Anästhesie über einen angemessenen Zeitraum kein Fahrzeug führen.

4.8    nebenwirkungen

Wie andere Inhalationsanästhe­tika kann auch Sevofluran eine dosisabhängige kardiale und respiratorische Depression verursachen. Die meisten Nebenwirkungen sind von leichtem bis mäßigem Schweregrad und von vorübergehender Dauer. Postoperativ wurden häufig Übelkeit und Erbrechen beobachtet, mit einer Inzidenz, die vergleichbar mit anderen Inhalationsanästhe­tika ist. Solche Nebenwirkungen treten häufig nach Operationen und Allgemeinanästhesie auf und können entweder auf das Inhalationsanästhe­tikum oder auf andere intraoperative oder postoperative Medikation und auf das individuelle Ansprechen des Patienten auf den chirurgischen Eingriff zurückzuführe­n sein.

Daten über Nebenwirkungen stammen aus kontrollierten klinischen Studien in den USA und Europa an über 3200 Patienten. Art, Schwere und Häufigkeit der Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen anderer Inhalationsanästhe­tika.

Am häufigsten kam es unter Anwendung von Sevofluran zu Übelkeit (24 %) und Erbrechen (17 %). Agitiertheit trat bei Kindern häufig auf (23 %).

Alle Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung gemeldet wurden und bei denen zumindest ein möglicher Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran besteht, sind in der unten stehenden Tabelle, geordnet nach MedDRA-Systemorganklasse, bevorzugtem Terminus und Häufigkeit des Auftretens, aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10);

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich ((≥1/1 000, <1/100)

Selten (≥1/10 000, <1/1 000)

Sehr selten (<1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nach der Markteinführung werden unerwünschte Wirkungen freiwillig aus einer Population mit unbekannter Expositionsrate gemeldet. Daher ist es nicht möglich, die tatsächliche Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen zu schätzen, und die Häufigkeit ist „nicht bekannt“. In klinischen Studien waren Art, Schweregrad und Häufigkeit der Nebenwirkungen bei den mit Sevofluran behandelten Patienten und den Patienten der Kontrollgruppen vergleichbar.

Übersicht über die in klinischen Studien und nach Markteinführung aufgetretenen Nebenwirkungen

Zusammenfassung der häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien zu Sevofluran und nach Markteinführung

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Leukopenie

Leukozytose

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig

Agitiertheit

Gelegentlich

Verwirrtheitszus­tände

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Schläfrigkeit Schwindel Kopfschmerzen Krampfanfälle2,3

Nicht bekannt

Dystonie

Erhöhter intrakranieller Druck

Herzerkrankungen	Sehr häufig	Bradykardie
	Häufig	Tachykardie
	Gelegentlich	Kompletter AV-Block Kardiale Arrhythmien (einschließlich ventrikulärer Arrhythmien) Vorhofflimmern Arrhythmie Ventrikuläre Extrasystolen
	Nicht bekannt	Supraventrikuläre Extrasystolen Extrasystolen (ventrikulär, supraventrikulär, bei Bigeminus) Herzstillstand4 Kammerflimmern Torsade-de-pointes Ventrikuläre Tachykardie Verlängerung der QT-Zeit im EKG
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypotonie
	Häufig	Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Husten
	Häufig	Atemprobleme Atemdepression Laryngospasmus Atemwegsobstruktion
	Gelegentlich	Lungenödem
	Nicht bekannt	Apnoe Hypoxie Asthma Bronchospasmus Dyspnoe1 Keuchende Atmung1 Apnoische Pausen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig	Übelkeit Erbrechen
	Häufig	Gesteigerte Speicheldrüsen­sekretion
	Nicht bekannt	Pankreatitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Nicht bekannt	Hyperkaliämie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Harnverhaltung Glucosurie
	Nicht bekannt	Tubulointersti­tielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Schüttelfrost Fieber
	Nicht bekannt	Beschwerden in der Brust1 Maligne Hyperthermie1,2 Ödem

Untersuchungen	Häufig	Anormale Blutzuckerwerte Anormale Leberfunktion­swerte5 Anormale Anzahl an weißen Blutkörperchen Erhöhte Aspartat Aminotransferase-Werte Erhöhte Fluoridwerte im Blut1
	Gelegentlich	Erhöhtes Serumkreatinin Erhöhte Alanin Aminotransferase-Werte Erhöhte Lactatdehydrogenase-Werte im Blut
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt	Anaphylaktische Reaktion1 Anaphylaktoide Reaktion Überempfindlichke­it1
Leber- und Gallenerkrankungen	Nicht bekannt	Hepatitis1,2 Leberversagen1,2 Le­bernekrose1,2 Ik­terus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Nicht bekannt	Pruritus Ausschlag1 Urtikaria Kontaktdermatitis1 Schwellung im Gesicht1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Nicht bekannt	Muskelrigidität
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Häufig	Hypothermie

• 1 Siehe Abschnitt 4.8 – Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

• 2 Siehe Abschnitt 4.4.

• 3 Siehe Abschnitt 4.8 – Kinder und Jugendliche.

• 4 Seit der Markteinführung gibt es nur sehr seltene Meldungen über einen Herzstillstand in Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran.

• 5 Gelegentliche Fälle von vorübergehenden Veränderungen der Leberfunktionstests wurden bei Anwendung von Sevofluran und Vergleichssub­stanzen berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Während und nach der Sevofluran-Anästhesie kann es zu einem vorübergehenden Anstieg der anorganischen Fluorid-Konzentration im Serum kommen. Die anorganischen FluoridKonzen­trationen erreichen in der Regel innerhalb von zwei Stunden nach der Sevofluran-Anästhesie ihr Maximum und gehen anschließend innerhalb von 48 Stunden nach dem Narkoseende wieder auf präoperative Werte zurück. In klinischen Studien konnte kein Zusammenhang zwischen den erhöhten Fluorid-Konzentrationen und einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion festgestellt werden.

In seltenen Fällen wurde über eine postoperative Hepatitis berichtet. Außerdem wurden nach der Markteinführung in seltenen Fällen Leberversagen und Lebernekrose in Zusammenhang mit der Anwendung potenter Inhalationsanästhe­tika, einschließlich Sevofluran, gemeldet. Allerdings lassen diese Berichte keine gesicherte Aussage zur Inzidenz oder einem Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran zu (siehe Abschnitt 4.4).

In seltenen Fällen wurden Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet (u. a. Kontaktdermatitis, Hautausschlag, Dyspnoe, Giemen, Beschwerden im Brustbereich, Gesichtsödem, Lidödem, Erythem, Urtikaria, Pruritus, Bronchospasmen, anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen), insbesondere in Zusammenhang mit einer berufsbedingten Langzeitexposition gegenüber Inhalationsanästhe­tika, einschließlich Sevofluran.

Bei empfindlichen Personen können potente Inhalationsanästhe­tika einen hypermetabolischen Zustand der Skelettmuskulatur auslösen, der zu einem hohen Sauerstoffbedarf führen und ein klinisches Syndrom auslösen kann, das als maligne Hyperthermie bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Sevofluran wurde mit Krampfanfällen in Verbindung gebracht. Viele dieser Krampfanfälle traten bei Kindern ab 2 Monaten und bei Jugendlichen auf wobei meist keine prädisponierenden Risikofaktoren vorlagen. In einigen Fällen wurden keine anderen Arzneimittel gleichzeitig gegeben, und mindestens ein Fall wurde durch Elektroenzepha­lographie (EEG) bestätigt. Obwohl es sich in vielen Fällen um einzelne Krampfanfälle handelte, die spontan oder nach Behandlung abklangen, wurden auch Fälle mit mehrfachen Krampfanfällen berichtet. Die Krampfanfälle sind während oder kurz nach der Sevofluran-Induktion aufgetreten, in Notfällen und während der postoperativen Erholung bis zu einem Tag nach der Anästhesie.

Sevofluran sollte bei Patienten, bei denen möglicherweise ein Risiko für das Auftreten eines Krampfanfalls besteht, nur nach klinischer Bewertung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     Überdosierung

Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Atemdepression und Kreislaufinsuf­fizienz.

Im Falle einer Überdosierung sind folgende Schritte zu unternehmen: Abbrechen der Sevofluran-Zufuhr; Offenhalten der Atemwege und gegebenenfalls Einleitung einer assistierten oder kontrollierten Beatmung mit reinen Sauerstoff und Aufrechterhaltung einer angemessenen kardiovaskulären Funktion.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Halogenierte Kohlenwasserstoffe

ATC-Code: N01AB08

Änderungen der klinischen Wirkungen von Sevofluran folgen rasch auf Änderungen der inspirierten Konzentration. Sevofluran ist ein halogeniertes Methylisopropy­lether Inhalationsanästhe­tikum mit schneller Einleitungs- und Aufwachphase. Die MAC-Werte (Minimum Alveolar Concentration) sind altersabhängig (siehe Abschnitt 4.2).

Sevofluran bewirkt Bewusstseinsver­lust, reversible Aufhebung von Schmerzempfinden und motorischer Aktivität, Verminderung der autonomen Reflexe, respiratorische und kardiovaskuläre Depression. Diese Wirkungen sind dosisabhängig.

Sevofluran hat einen niedrigen Blut-/Gas-Verteilungsko­effizienten (0,65), der zu einer sehr kurzen Aufwachphase aus der Anästhesie führt.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Wie auch andere Inhalationsanästhe­tika führt Sevofluran dosisabhängig zu einer verringerten kardiovaskulären Funktion. In einer Studie mit freiwilligen Probanden konnte festgestellt werden, dass eine erhöhte Sevoflurankon­zentration zu einem Abfall des arteriellen Blutdrucks, nicht jedoch zu Veränderungen der Herzfrequenz, führte. In dieser Studie führte Sevofluran zu keiner Veränderung der Plasma-Norepinephrin­konzentration.

Sevofluran bewirkt eine Sensibilisierung des Myokards für durch exogene Epinephri/Adremalin-Gaben induzierte Herzrhythmusstörun­gen. Diese Sensibilisierung ist der von Isofluran verursachten vergleichbar.

Auswirkungen auf das Nervensystem

Bei Patienten mit normalem intrakranialem Druck (ICP) zeigte Sevofluran nur eine geringn Auswirkung auf den ICP und beeinträchtigte die CO2-Reaktion nicht. Die Sicherheit von Sevofluran bei Patienten mit einem erhöhten ICP ist nicht untersucht worden, daher sollte die Anwendung bei diesen Patienten nur unter Vorsicht und in Verbindung mit ICP-reduzierenden Maßnahmen zu erfolgen.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Die geringe Löslichkeit von Sevofluran im Blut sollte nach der Einleitung zu rasch ansteigenden alveolären Konzentrationen führen und zu einem raschen Absinken nach Absetzen des Inhalationsanästhe­tikums.

Verteilung

Die Auswirkungen von Sevofluran auf die Verdrängung von Wirkstoffen aus Serum- und Gewebeproteinen sind nicht untersucht worden. Andere fluorierte Inhalationsanästhe­tika verdrängen nachweislich in vitro Wirkstoffe aus Serum- und Gewebeproteinen. Die klinische Bedeutung dieses Phänomens ist nicht bekannt.

Biotransformation und Elimination

Durch die rasche pulmonale Ausscheidung von Sevofluran wird die für die Verstoffwechselung verfügbare Menge des Anästhetikums minimiert.

Bei Menschen werden <5 % des resorbierten Sevofluran metabolisiert. Die rasche und extensive Elimination von Sevofluran über die Lunge minimiert die für die Verstoffwechselung zur Verfügung stehende Menge an Anästhetikum. Sevofluran wird über Cytochrom p450(CYP)2E1 defluoriniert was unter Freiwerden von anorganischem Fluorid und Kohlendioxid (oder einem Kohlenstofffrag­ment) zur Bildung von Hexafluorisopro­panol (HFIP) führt. HFIP wird rasch an Glucuronsäure gebunden und mit dem Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung von Sevofluran kann durch bekannte Induktoren von CYP2E1 (z. B. Isoniazid und Alkohol) gesteigert werden, kann aber nicht durch Barbiturate induziert werden.

Nach einer Anästhesie mit Sevofluran kann es vorübergehend zu einem Anstieg der Serumspiegel von anorganischem Fluorid kommen. Die anorganischen Fluoridkonzen­trationen erreichen den höchsten Wert üblicherweise innerhalb von zwei Stunden nach der Sevoflurananästhe­sie und erreichen innerhalb von 48 Stunden nach dem Ende der Narkose wieder die präoperativen Wer­te.

5.3     Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass der hepatische und renale Kreislauf unter Sevofluran erhalten bleiben.

Sevofluran verringert den zerebralen Sauerstoffumsatz (Cerebral Metabolic Rate of Oxygen -CMRO2) ähnlich wie es bei Isofluran beobachtet wurde. Bei Konzentrationen um 2,0 MAC beträgt die Reduktion von CMRO2 annähernd 50 %. Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Sevofluran keine signifikanten Auswirkungen auf den zerebralen Blutfluss hat.

Bei Tieren unterdrückt Sevofluran signifikant die elektroenzepha­lografische (EEG)-Aktivität, ähnlich wie vergleichbare Mengen Isofluran. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Sevofluran bei Normokapnie und Hypokapnie epileptiforme Aktivitäten hervorruft. Im Gegensatz zu Enfluran verliefen die Versuche, Anfall-ähnliche EEG-Aktivitäten während der Hypokapnie mit rhythmischen auditiven Stimuli hervorzurufen, negativ.

Im Rahmen einiger Studien an Ratten war Compound A minimal nephrotoxisch bei Konzentrationen von 50–114 ppm für 3 Stunden. Die Toxizität äußerte sich durch sporadische Einzelzellnekrosen der proximalen Tubuluszellen. Der Mechanismus dieser renalen Toxizität bei Ratten ist nicht bekannt und die Relevanz für Menschen nicht erwiesen. Es ist davon auszugehen, dass die vergleichbaren Werte von Compound A-Nephrotoxizität für den Menschen bei 150200 ppm liegen. Die Konzentrationen von Compound A in der klinischen Praxis liegen durchschnittlich bei 19 ppm für Erwachsene (maximal 32 ppm) unter Verwendung von Natronkalk als CO2-Absorber.

Veröffentlichte Studien an Tieren (einschließlich Primaten) mit Dosen, die zu einer leichten bis mäßigen Anästhesie führen, haben gezeigt, dass die Anwendung von Anästhetika während der Phase des raschen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führt, der mit anhaltenden kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Signifikanz dieser nicht-klinischen Befunde ist nicht bekannt.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2     Inkompatibilitäten

In Gegenwart von starken Säuren oder Hitze findet kein erkennbarer Abbau von Sevofluran statt. Sevofluran ist nicht korrosiv gegenüber Edelstahl, Messing, Aluminium, vernickeltem Messing, verchromtem Messing oder Kupfer-Beryllium-Legierung.

Der Kontakt von Inhalationsanästhe­tika mit CO2-Absorbern im Anästhesiegerät kann zu einer chemischen Zersetzung führen. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch mit frischen Absorbern ist der Sevofluran-Abbau minimal und Abbauprodukte sind entweder nicht nachweisbar oder nicht toxisch. Der Abbau von Sevofluran und die Bildung von Abbauprodukten werden durch steigende Absorbertempe­raturen, ausgetrocknete CO2-Absorber (vor allem Kaliumhydroxid-haltige), erhöhte Sevofluran-Konzentrationen und verminderten Frischgasfluss begünstigt. Sevofluran unterliegt zwei alkalischen Abbauwegen. Zum einen entsteht durch den Verlust von Fluorwasserstoff Compound A (Pentafluoriso­propenylfluor­methylether (PIFE)). Die zweite Abbaureaktion von Sevofluran tritt nur in Gegenwart von trockenen CO2-Absorbern auf und führt zum Zerfall von Sevofluran in Hexafluorisopro­panol (HFIP) und Formaldehyd. HFIP ist inaktiv, nicht genotoxisch, wird schnell glucuronidiert und abgebaut und besitzt eine Toxizität vergleichbar mit der von Sevofluran.

Formaldehyd ist während normaler metabolischer Prozesse vorhanden. Bei Kontakt mit stark ausgetrockneten CO2-Absorbern kann Formaldehyd weiter zu Methanol und Formiat abgebaut werden. Formiat kann bei hohen Temperaturen zur Bildung von Kohlenmonoxid beitragen. Durch die Reaktion von Methanol und Compound A kann das Methoxy-Additionsprodukt Compound B gebildet werden. Compound B kann durch weitere Fluorwasserstoff-Abspaltungen in Compound C, D und E umgewandelt werden. Mit stark ausgetrockneten CO2-Absorbern, vor allem solchen, die Kaliumhydroxid enthalten, können sich Formaldehyd, Methanol, Kohlenmonoxid, Compound A und eventuell seine Abbauprodukte Compound B, C und D bilden.

6.3     Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch nicht länger als 48 Tagen verwenden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Sevofluran ist stabil, wenn es unter normalen Raumlichtbedin­gungen aufbewahrt wird. Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5     Art und Inhalt des Behältnisses

250 ml-Braunglas-Flaschen des Typs III mit gelber Krempe, verschlossen mit einer schwarzen Polyseal-Schutzkappe mit LDPE-Innenschicht und gesichert mit PET-Folie.

Packungen mit 6 Flaschen zu 250 ml, jeweils einzeln in Umkartons verpackt.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Sevofluran sollte mittels eines speziell für die Anwendung mit Sevofluran kalibrierten Verdampfers verabreicht werden, wobei ein für Sevofluran-spezifische Verdampfer konzipiertes Schlüssel-Füllsystem oder andere geeignete Sevofluran-spezifische Füllsysteme für Verdampfer zu verwenden sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ELC GROUP s.r.o. Pobřežní 394/12, Karlín 186 00 Praha 8 Tschechische Republik

8.

ZULASSUNGSNUMMER

7007252.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

01.10.2023

27.10.2023

17