Sevofluran Zeosys 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Sevofluran Zeosys 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Enthält Sevofluran 100% V/V

Das Arzneimittel besteht nur aus dem Wirkstoff.

3.    darreichungsform

Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation.

Sevofluran Zeosys ist eine nicht entflammbare flüchtige Flüssigkeit.

Sie wird durch Inhalation des Dampfs angewendet.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Sevofluran Zeosys ist angezeigt zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie bei Erwachsenen und Kindern aller Altersgruppen, einschließlich reifer Neugeborener (Details zu Altersgruppen siehe Abschnitt 4.2).

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Prämedikation richtet sich nach dem Bedarf des einzelnen Patienten und liegt im Ermessen des Anästhesisten.

Anästhesie in der Chirurgie

Sevofluran Zeosys darf nur mittels speziell für Sevofluran kalibrierten Verdampfern angewendet werden, sodass die zugeführte Konzentration genau kontrolliert werden kann. Die MAC-Werte (Minimale Alveolare Konzentration) für Sevofluran nehmen mit dem Alter und der zugesetzten Menge von Distickstoffmonoxid (N2O) ab.

Die Tabelle zeigt die durchschnittlichen MAC-Werte für unterschiedliche Altersgruppen.

* reife Neugeborene, MAC-Werte bei Frühgeborenen wurden nicht bestimmt.

* * Bei Kindern 1 – < 3 Jahre wurden 60% N2O/40% O2 angewendet.

Narkoseeinleitung

Die Dosierung ist individuell anzupassen und – unter Berücksichtigung von Alter und klinischem Zustand des Patienten – so lange zu titrieren, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist.

Vor Beginn der Sevofluran-Inhalation können kurzwirksame Barbiturate oder andere geeignete Arzneimittel intravenös verabreicht werden.

Eine Einleitung der Allgemeinanästhesie mit Sevofluran kann erreicht werden durch Inhalation von 0,5 –1,0 % Sevofluran in Sauerstoff (O2) mit oder ohne Distickstoffmonoxid (N2O), wobei die Konzentration von Sevofluran in Schritten von 0,5 –1,0 % bis auf maximal 8 % bei Erwachsenen und Kindern erhöht wird, bis die erforderliche Anästhesietiefe erreicht ist.

Bei Erwachsenen wird in der Regel bei inspiratorischen Konzentrationen von bis zu 5% eine für die Chirurgie ausreichende Anästhesietiefe in weniger als 2 Minuten erreicht; bei Kindern wird in der Regel bei inspiratorischen Konzentrationen von bis zu 7% eine für die Chirurgie ausreichende Anästhesietiefe in weniger als 2 Minuten erreicht.

Für die Einleitung der Anästhesie nicht vorbehandelter Patienten können inspiratorische Konzentrationen von bis zu 8% eingesetzt werden.

Aufrechterhaltung der Narkose

Die für chirurgische Eingriffe ausreichende Narkosetiefe kann durch Inhalation von 0,5– 3 % Sevofluran in Sauerstoff (O2) mit oder ohne begleitende Gabe von Distickstoffmonoxid aufrechterhalten werden.

Aufwachphase

Die Aufwachphase nach einer Sevofluran-Anästhesie ist in der Regel kurz. Daher benötigen die Patienten frühzeitig postoperative Analgetika.

Wie auch bei anderen halogenierten Inhalationsanästhe­tika sollte eine wiederholte Anwendung innerhalb einer kurzen Zeitspanne nur mit Vorsicht erfolgen.

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Lebensalter nehmen die MAC-Werte ab. Die durchschnittliche Sevofluran Konzentration, die erforderlich ist um die MAC bei einem 80 jährigen Patienten zu erreichen, liegt bei etwa 50% der Konzentration, die bei einem 20 jährigen Patienten benötigt wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Sevofluran Zeosys darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer Vorgeschichte nicht aufgeklärter mittelschwerer/schwe­rer Störung der Leberfunktion, bei denen es nach Anwendung halogenierter Anästhetika zu Gelbsucht, Fieber und/oder Eosinophilie gekommen ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund der geringen Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin größer als 133 µmol/l) ist die Sicherheit der Anwendung von Sevofluran bei dieser Patientengruppe nicht vollständig geklärt. Sevofluran Zeosys sollte deshalb bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

In einigen Studien an Ratten wurde eine Nephrotoxizität bei Exposition mit höheren als im klinischen Alltag zu erwartenden Mengen von Compound A (Pentafluoriso­propenyl-fluormethyl-ether (PIFE)) festgestellt. Der Mechanismus für diese Nierentoxizität bei Ratten ist nicht bekannt und die Relevanz für den Menschen nicht erwiesen. (siehe Abschnitt 5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit.)

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen wird eine postoperative Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Siehe Tabelle 1 bezüglich der MAC Werte der verschiedenen Altersgruppen.

Art der Anwendung

Zur Inhalation

Sevofluran Zeosys muss entweder mittels einer Gesichtsmaske oder über einen endotrachealen Tubus verabreicht werden. Sevofluran darf nur von Personen angewendet werden, die in der Durchführung von Allgemeinanästhe­sien geschult sind. Die Ausrüstung zum Freihalten der Atemwege, zur künstlichen Beatmung, Sauerstoffanre­icherung sowie zur Herz-Kreislauf-Wiederbelebung muss sofort verfügbar sein.

Sevofluran Zeosys darf nur mittels speziell für Sevofluran kalibrierten Verdampfern angewendet werden, sodass die zugeführte Konzentration genau kontrolliert werden kann.

Wenn das CO2-Absorbens ausgetrocknet ist, muss dieses vor der Anwendung von Sevofluran Zeosys ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere halogenierte Anästhetika (z. B. bei Patienten, bei denen es nach einer Narkose mit einem dieser Anästhetika zu Leberfunktion­sstörungen, Fieber oder Leukozytose unbekannter Genese gekommen ist).

Sevofluran Zeosys darf nicht angewendet werden, wenn aus der Vorgeschichte eine Hepatitis aufgrund eines halogenierten Inhalationsanästhe­tikums bestätigt ist oder eine nicht geklärte mittelschwere bis schwere Störung der Leberfunktion mit Gelbsucht, Fieber und Eosinophilie nach einer Narkose mit Sevofluran bekannt ist.

Sevofluran Zeosys ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten oder vermuteten genetischen Disposition zu einer malignen Hyperthermie.

Sevofluran Zeosys ist kontraindiziert bei Patienten bei denen eine Allgemeinanästhesie kontraindizier­t ist.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Sevofluran Zeosys kann eine Atemdepression verursachen, die durch Narkotika in der Prämedikation oder andere eine Atemdepression auslösende Arzneimittel verstärkt werden kann. Die Atemfunktion sollte überwacht und falls erforderlich unterstützt werden.

Sevofluran darf nur von Personen angewendet werden, die in der Durchführung von Allgemeinanästhe­sien geschult sind. Die Ausrüstung zum Freihalten der Atemwege, zur künstlichen Beatmung, Sauerstoffanre­icherung sowie zur Herz-Kreislauf-Wiederbelebung muss sofort verfügbar sein.

Alle Patienten unter Sevofluran Narkose sind kontinuierlich zu überwachen, einschließlich Elektrokardiogramm (EKG), Blutdruckmessung, Sauerstoffsättigung und des endexspiratorischen CO2 Partialdrucks.

Die aus dem Verdampfer freigesetzte Konzentration Sevofluran muss genau bekannt sein.

Da sich flüchtige Anästhetika in ihren physikalischen Eigenschaften unterscheiden, dürfen nur speziell für Sevofluran kalibrierte Verdampfer angewendet werden.

Die Anwendung einer Allgemeinanästhesie muss individuell auf das Ansprechen des Patienten ausgerichtet werden.

Mit zunehmender Narkosetiefe sinkt der Blutdruck und nimmt die Atemdepression zu.

Maligne Hyperthermie

Bei empfänglichen Patienten kann die Anwendung von Inhalationsanästhe­tika einen hypermetabolischen Zustand der Skelettmuskulatur auslösen, der zu einem einem hohen Sauerstoffbedarf und dem klinischen Syndrom der malignen Hyperthermie (krankhafte Erhöhung der Körpertempera­tur) führt.

Das klinische Erscheinungsbild ist gekennzeichnet durch Hyperkapnie und kann sich durch Rigidität der Skelettmuskulatur, Tachykardie, Tachypnoe, Zyanose, Arrhythmien und/oder instabilen Blutdruck äußern. Einige dieser Symptome können auch während einer flachen Anästhesie, akuter Hypoxie, Hyperkapnie und Hypervolämie auftreten.

In klinischen Studien wurde ein Fall von maligner Hyperthermie gemeldet. Darüber hinaus wurden nach Markteinführung weitere Fälle von maligner Hyperthermie gemeldet, darunter auch einige mit tödlichem Verlauf.

Die Behandlung umfasst das sofortige Absetzen der auslösenden Substanzen (z.B. Sevofluran), die intravenöse Gabe von Dantrolen-Natrium (für weitere Hinweise ziehen Sie bitte die Fachinformation von Dantrolen-Natrium zu Rate) sowie das Ergreifen unterstützender Maßnahmen. Dazu gehören intensive Bemühungen zur Normalisierung der Körpertemperatur, eine angemessene Unterstützung von Atmung und Kreislauf sowie das Management von Anomalien im Elektrolyt- bzw. Säure-BaseHaushalt. Ein Nierenversagen kann zeitverzögert auftreten; der Urinfluss muss überwacht und, wenn möglich, aufrechterhalten werden.

Perioperative Hyperkaliämie

Die Anwendung von Inhalationsanästhe­tika ist in seltenen Fällen mit einem Anstieg der SerumKaliumspiegel in Verbindung gebracht worden. Dieser Anstieg führte bei pädiatrischen Patienten in der postoperativen Phase zu Herzrhythmusstörun­gen und zum Tod. Patienten mit latenten oder offenkundigen neuromuskulären Erkrankungen, insbesondere mit Duchenne Muskeldystrophie, scheinen am gefährdetsten zu sein. In den meisten, jedoch nicht in allen, beobachteten Fällen wurde gleichzeitig Suxamethonium angewendet. Bei diesen Patienten waren außerdem die KreatinkinaseS­piegel im Serum deutlich erhöht und in einigen Fällen wurde Myoglobin mit dem Urin ausgeschieden. Trotz der Ähnlichkeiten zur malignen Hyperthermie zeigte keiner dieser Patienten Anzeichen oder Symptome wie Muskelsteifigkeit oder einen erhöhten Stoffwechsel. Frühzeitiges und energisches Behandeln der Hyperkaliämie und resistenter Herzrhythmusstörun­gen wird empfohlen, ebenso die nachfolgende Untersuchung auf latente neuromuskuläre Erkrankungen.

Es gibt vereinzelte Berichte über das Auftreten einer QT-Verlängerung, sehr selten verbunden mit Torsade de pointes (in Ausnahmefällen tödlich). Daher sollte Sevofluran Zeosys bei anfälligen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

In Einzelfällen traten bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Pompe ventrikuläre Herzrhythmusstörun­gen auf.

Eine Allgemeinanästhe­sie, einschließlich einer solchen mit Sevofluran, sollte bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen nur mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leber

Nach Markteinführung wurden sehr selten leichte, mittelschwere oder schwerwiegende Fälle von postoperativen Leberfunktion­sstörungen oder Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht gemeldet.

Wenn Sevofluran Zeosys bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung angewendet wird, ist eine klinische Bewertung erforderlich. Dies gilt auch, wenn der Patient mit Arzneimitteln behandelt wird, die bekanntermaßen die Leberfunktion beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die in relativ kurzer Zeit wiederholt halogenierte Kohlenwasserstoffe einschließlich Sevofluran erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Leberschädigungen.

Allgemein

Bei der Aufrechterhaltung der Narkose führt eine steigende Konzentration von Sevofluran zu einem dosisabhängigen Blutdruckabfall. Sehr starker Blutdruckabfall kann mit der Narkosetiefe zusammenhängen und kann in diesem Fall durch eine Verringerung der Sevoflurankon­zentration korrigiert werden. hat gelöscht:

Besondere Vorsicht bei der Dosisfindung ist geboten bei Patienten, die hypovolämisch, hypotonisch oder in anderer Weise hämodynamisch beeinträchtigt sind, z. B. durch die Begleitmedikation.

Wie bei der Anwendung aller Anästhetika ist bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besonders auf die hämodynamische Stabilität zu achten, um eine Myokardischämie zu verhindern.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Sevofluran zur Anästhesie in der Geburtshilfe, weil die relaxierende Wirkung auf den Uterus das Risiko für Blutungen der Gebärmutter erhöht (siehe Abschnitt 4.6).

Die Erholung von der Allgemeinanästhesie muss sorgfältig überwacht werden, bevor die Patienten aus dem Aufwachraum entlassen werden. Das Aufwachen nach einer Narkose mit Sevofluran erfolgt normalerweise schnell, die Patienten benötigen daher möglicherweise bereits zu einem früheren Zeitpunkt postoperative Schmerzmittel. Obwohl das Wiedererlangen des Bewusstseins nach Anwendung von Sevofluran innerhalb von Minuten erfolgt, wurde die Wirkung auf die intellektuellen Fähigkeiten zwei bis drei Tage nach der Anästhesie nicht untersucht. Wie bei anderen Anästhetika, können leichte Stimmungsschwan­kungen auch noch mehrere Tage nach der Anwendung bestehen (siehe Abschnitt 4.7). Bei Kindern kann rasches Aufwachen mit Agitation und Abwehrreaktionen (in etwa 25% der Fälle) einhergehen.

Erfahrungen aus der wiederholten Anwendung von Sevofluran sind sehr begrenzt. Es wurden jedoch keine offensichtlichen Unterschiede in den Nebenwirkungen zwischen der Erst – und der Folgeanwendung beobachtet.

Bei Patienten mit Myasthenia Gravis sollte Sevofluran mit Vorsicht angewendet werden.

Wie auch andere halogenierte Inhalationsnar­kotika kann Sevofluran in der Einleitungsphase Husten verursachen.

Auswechseln von ausgetrocknetem CO 2 Absorber

In seltenen Fällen wurde bei der Anwendung von Sevofluran zusammen mit ausgetrockneten CO2 Absorbern über extreme Hitze, Rauch und/oder spontanes Feuer im Narkosegerät berichtet, insbesondere bei Absorbern, die Kaliumhydroxid enthielten (z. B. Baralyme). Ein ungewöhnlich verzögerter Anstieg oder ein unerwarteter Abfall der inspiratorischen Sevofluran-Konzentration verglichen mit den Einstellungen am Verdampfer können mit einer Überhitzung des CO2 AbsorberBehälters in Zusammenhang stehen.

Wenn der CO2 Absorber austrocknet, kann es zu einer exothermen Reaktion, verstärktem Sevofluran-Abbau und der Bildung von Abbauprodukten kommen. Das ist beispielsweise nach einem länger andauernden Durchfluss von trockenem Gas durch den CO2 Absorber-Behälter der Fall. Die Sevofluran Abbauprodukte (Methanol, Formaldehyd, Kohlenmonoxid und Compound A, B, C und D) wurden im Atemkreissystem eines experimentellen Narkosegeräts bei Verwendung von trockenen CO2 Absorbern und maximalen Sevoflurankon­zentrationen (8 %) über einen längeren Zeitraum (≥2 Stunden) beobachtet. Die beobachteten Formaldehyd Konzentrationen (bei Verwendung von Natriumhydroxid-haltigen Absorbern) stimmten mit den Konzentrationen überein, bei denen leichte respiratorische Irritationen bekannt sind. Die klinische Relevanz der Abbauprodukte, die bei diesem extremen experimentellen Modell entstanden, ist nicht bekannt.

Wenn der behandelnde Arzt ein Austrocknen des CO2 Absorber vermutet, muss der Absorber vor der Anwendung von Sevofluran ausgewechselt werden. Es ist zu berücksichtigen, dass die Austrocknung des CO2 Absorbers nicht immer zu einer Farbänderung des Farbindikators führt. Aus diesem Grund darf das Ausbleiben einer Farbänderung nicht als Bestätigung für ausreichende Feuchtigkeit angesehen werden. CO2 Absorber sollten unabhängig vom Farbindikator regelmäßig ausgewechselt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund der geringen Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin größer als 133 µmol/l) ist die Sicherheit der Anwendung von Sevofluran bei dieser Patientengruppe nicht vollständig geklärt. Sevofluran Zeosys sollte deshalb bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

In einigen Studien an Ratten wurde eine Nephrotoxizität bei Exposition mit höheren als im klinischen Alltag zu erwartenden Mengen von Compound A (Pentafluoriso­propenyl-fluormethyl-ether (PIFE)) festgestellt. Der Mechanismus für diese Nierentoxizität bei Ratten ist nicht bekannt und die Relevanz für den Menschen nicht erwiesen. (siehe Abschnitt 5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit.)

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen wird eine postoperative Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Neurochirurgie und Neuromuskuläre Erkrankungen

Bei Patienten mit einem Risiko eines intrakraniellen Druckanstieges (ICP) sollte Sevofluran Zeosys mit Vorsicht und in Verbindung mit druckreduzierenden Maßnahmen (z.B. Hyperventilation) angewendet werden.

Krampfanfälle

Seltene Fälle von Krampfanfällen wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran berichtet.

Die Anwendung von Sevofluran wurde mit Krampfanfällen in Verbindung gebracht, die bei Kindern und jungen Erwachsenen sowie bei älteren Erwachsenen mit und ohne prädisponierte Risikofaktoren aufgetreten sind. Vor Anwendung von Sevofluran bei Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle ist eine klinische Beurteilung durchzuführen. Bei Kindern sollte die Narkosetiefe begrenzt werden. Ein EEG kann die optimale Dosierung von Sevofluran ermöglichen und kann bei Patienten mit einer entsprechenden Prädisposition dazu beitragen, die Entstehung von Krampfanfällen zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4 Kinder und Jugendliche).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Sevofluran war mit Krampfanfällen verbunden. Viele dieser Krampfanfälle traten bei Kindern und Jugendlichen ab einem Lebensalter von 2 Monaten, meistens ohne prädisponierte Risikofaktoren, auf. Vor Anwendung von Sevofluran bei Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle ist eine klinische Beurteilung durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4. Krampfan­fälle).

Bei Kindern wurden dystonische Bewegungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Beta-Sympathomimetika (wie Isoprenalin) und Alpha-und Beta-Sympathomimetika (wie Epinephrin (Adrenalin) und Norepinephrin (Noradrenalin)) sollten wegen des Risikos ventrikulärer Arrhythmien während einer Narkose mit Sevofluran mit Vorsicht angewendet werden.

Die Dosis von Epinephrin und Norepinephrin zur lokalen Hämostase bei subkutaner Injektion oder bei Injektionen ins Zahnfleisch sollte begrenzt werden, z.B. 0,1 mg Epinephrin innerhalb von 10 Minuten oder 0,3 mg innerhalb von 1 Stunde bei Erwachsenen. Die parenterale Anwendung von Epinephrin und Norepinephrin wird nicht empfohlen.

Nicht-selektive MAO-Hemmer: Es besteht die Gefahr, dass es während der Operation zu Komplikationen kommt. Es wird allgemein empfohlen, die Behandlung 2 Wochen vor der Operation abzusetzen.

Sevofluran kann bei Patienten, die mit Calciumantago­nisten, im Besonderen mit Dihydropyridin­Derivaten, behandelt werden, zu ausgeprägter Hypotonie führen.

Auf Grund des Risikos für zusätzliche negativ ionotrope Wirkungen ist bei gleichzeitiger Gabe von Calciumantagonisten und Inhalationsanästhe­tika Vorsicht angebracht.

In seltenen Fällen wurde die gleichzeitige Anwendung von Suxamethonium und

Inhalationsanästhe­tika mit einem Anstieg der Serum-Kalium Spiegel in Verbindung gebracht, die bei pädiatrischen Patienten in der postoperativen Phase zu Herzrhythmusstörun­gen und zum Tod geführt haben.

Es wurde gezeigt, dass Sevofluran bei gleichzeitiger Anwendung mit einer großen Anzahl üblicherweise in der Anästhesie verwendeter Arzneimittel sicher und wirksam ist, wie z.B. mit Arzneimitteln, die auf das zentrale oder periphere Nervensystem wirken, Muskelrelaxantien, Antibiotika (einschließlich Aminoglykoside), Hormonen und synthetischen Ersatzstoffen, Blutderivaten sowie kardiovaskulären Arzneimitteln (einschließlich Epinephrin).

Epinephrin

Sevofluran bewirkt ähnlich wie Isofluran eine Myokardsensibi­lisierung und erhöht die Anfälligkeit für durch exogene Epinephrin-Gaben induzierte Herzrhythmusstörun­gen.

Indirekte wirkende Sympathomimetika

Es besteht die Gefahr, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Sevofluran und indirekten Sympathomimetika (Amphetamine, Ephedrin) eine akute hypertensive Episode auftritt. Eine Unterbrechung der Behandlung einige Tage vor der Operation ist daher vorzuziehen.

Beta-Blocker

Sevofluran kann die negativ inotropen, chronotropen und dromotropen Wirkungen von Beta-Blockern verstärken (durch Blockade der kardiovaskulären Kompensationsmecha­nismen).

Die Patienten sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass eine Beta-Blocker-Therapie nicht unterbrochen werden sollte und ein abruptes Absetzen in jedem Fall zu vermeiden ist. Der Anästhesist ist über die Beta-Blocker-Therapie zu informieren.

Verapamil

Eine atrioventrikuläre Reizleitungsstörung wurde bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil und Sevofluran beobachtet.

CYP2E1 Induktoren

Arzneimittel und Stoffe, die die Aktivität des Cytochrom P450 Isoenzymes CYP2E1 erhöhen (z.B. Isoniazid und Alkohol), können den Metabolismus von Sevofluran erhöhen und zu einem beträchtlichen Anstieg der Fluoridkonzen­tration im Plasma führen. Die gleichzeitige Anwendung von Sevofluran und Isoniazid kann die hepatoxischen Wirkung von Isoniazid potenzieren.

Johanniskraut

Bei Patienten, die längere Zeit mit Johanniskraut behandelt wurden, kam es zu schweren Hypotonien und verzögertem Aufwachen aus Narkosen mit halogenierten Inhalationsanästhe­tika.

Barbiturate

Sevofluran ist mit den in der chirurgischen Praxis allgemein angewendeten Barbituraten kompatibel.

Benzodiazepine und Opioide

Benzodiazepine und Opioide senken vermutlich die MAC-Werte von Sevofluran in der gleichen Weise wie andere Inhalationsanästhe­tika. Sevofluran ist mit den in der chirurgischen Praxis allgemein angewendeten Benzodiazepinen und Opioiden kompatibel.

Opioide wie Alfetanil und Sufentanil können in Kombination mit Sevofluran zu einem synergistischen Abfall der Herzfrequenz, des Blutdrucks und der Atmung führen.

Distickstoffmonoxid

Wie bei anderen halogenierten flüchtigen Anästhetika sinken bei gleichzeitiger Anwendung mit Distickstoffmonoxid die MAC-Werte. Das MAC-Äquivalent sinkt um ca. 50 % bei Erwachsenen und ca. 25 % bei pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Muskelrelaxantien

Wie andere Inhalationsanästhe­tika beeinflusst Sevofluran die Intensität und die Dauer der neuromuskulären Blockade durch nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien. Sevofluran verstärkt bei Anwendung als Ergänzung zu einer Anästhesie mit Alfentanil-Distickstoffmonoxid eine durch Pancuronium, Vecuronium oder Atracurium induzierte neuromuskuläre Blockade.

Die Dosisanpassung dieser Muskelrelaxantien bei gleichzeitiger Anwendung mit Sevofluran sind ähnlich der unter Isofluran. Die Auswirkungen von Sevofluran auf Suxamethonium und die Dauer der depolarisierenden neuromuskuläre Blockade wurden nicht untersucht.

Da eine Verstärkung der Wirkung der Muskelrelaxantien einige Minuten nach Beginn der Sevoflurananwendung beobachtet wird, kann eine Dosis-Verringerung der Muskelrelaxantien während der Einleitung der Anästhesie die Zeitspanne verlängern, bis die Bedingungen für eine endotracheale Intubation erreicht sind oder zu einer unzureichenden Muskelrelaxation führen.

In der Gruppe nicht- depolarisierender Muskelrelaxantien wurden die Wechselwirkungen mit Vencuronium, Pancuronium and Atracurium untersucht. Bei Fehlen von spezifischen Richtlinien: (1) verringern Sie keinesfalls die Dosis von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien bei endotrachealer Intubation; und (2) während der Aufrechterhaltung der Anästhesie kann die Dosis von nichtdepolari­sierenden Muskelrelaxantien wahrscheinlich im Vergleich zu einer Distickstoffmo­noxid/Opioid-Anästhesie reduziert werden. Zusätzliche Gaben von Muskelrelaxantien sollten in Abhängigkeit von neuromuskulärem Monitoring verabreicht werden.

Wie bei andern Wirkstoffen, können nach Anwendung intravenöser Anästhetika (z.B. Propofol) geringere Konzentrationen von Sevofluran erforderlich sein.

In Folge erhöhter CY2E1 Aktivität wurden signifikant erhöhte Fluoridkonzen­trationen im Plasma beobachtet.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Sevofluran hat eine relaxierende Wirkung auf den Uterus, was zu erhöhten uterinen Blutungen führen kann. Dies wurde aus einer Studie mit Sevofluran bei Schwangerschaf­tsabbrüchen berichtet. Zur Anwendung während der Wehen und der Entbindung liegt nur eine kleine Studie bei Entbindungen durch Kaiserschnitt vor.

Aus Tierstudien ist eine Reproduktionsto­xizität bekannt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung bei Schwangeren vor. Deshalb sollte Sevofluran Zeosys in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Wehen und Entbindung

Die Sicherheit von Sevofluran für Mutter und Kind wurde in einer klinischen Studie belegt, in der Sevofluran zur Narkose bei Kaiserschnittge­burten angewendet wurde. Die Sicherheit einer Anwendung von Sevofluran während der Wehen und bei einer vaginalen Entbindung wurde nicht nachgewiesen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sevofluran oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei der Anwendung von Sevofluran bei stillenden Müttern ist Vorsicht geboten.

Fertilität

Reproduktionsstu­dien bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen von bis zu 1 MAC erbrachten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Sevofluran.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei der Ausübung von Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, wie dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen, für eine gewisse Zeit nach der Narkose beeinträchtigt sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten dürfen daher nach einer Narkose mit Sevofluran über einen angemessenen Zeitraum hinweg keine Fahrzeuge führen.

4.8    nebenwirkungen

Wie alle starken Inhalationsanästhe­tika kann Sevofluran Zeosys eine dosisabhängige kardiale und respiratorische Depression hervorrufen. Die meisten Nebenwirkungen sind leicht oder mäßig ausgeprägt und von vorübergehender Dauer. Postoperativ wurden häufig Übelkeit, Erbrechen und Delirium beobachtet, mit einer lnzidenz, die vergleichbar mit anderen lnhalationsanästhe­tika ist. Solche Nebenwirkungen treten häufig nach Operationen und Allgemeinanästhesie auf und können auf das Inhalationsanästhe­tikum, auf andere intraoperativ oder postoperativ angewendete Arzneimittel und auf das Ansprechen des Patienten auf den chirurgischen Eingriff zurückzuführe­n sein.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren:

Bei Erwachsenen: Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen

Bei älteren Patienten: Bradykardie, Hypotonie, Übelkeit;

Bei Kindern: Agitiertheit, Husten, Erbrechen und Übelkeit

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Alle unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung, die zumindest möglicherweise mit Sevofluran in Zusammenhang standen, sind in der unten angeführten Tabelle aufgelistet, klassifiziert nach MedDRA Organsystem Kategorie, bevorzugtem Terminus und Häufigkeit des Auftretens.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen wurden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelberichten.

Nach der Markteinführung von Sevofluran wurden Nebenwirkungen freiwillig aus einer Gruppe mit unbekannter Expositionsrate gemeldet. Daher ist es nicht möglich die wahre Inzidenz von Nebenwirkungen darzustellen und die Häufigkeitsangabe ist „nicht bekannt“.

Die Art, Schwere und Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Sevofluran behandelt wurden, war vergleichbar mit den Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Referenzarzne­imitteln behandelt wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung

1 Siehe Abschnitt 4.8 – Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

2 Siehe Abschnitt 4.4

3 Siehe Abschnitt 4.8 – Kinder und Jugendliche

4 Seit der Markteinführung gibt es nur sehr wenige Meldungen über einen Herzstillstand in Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran.

5 Gelegentliche Fälle von vorübergehenden Veränderungen der Leberfunktionstests wurden bei Anwendung von Sevofluran und Referenzarzne­imitteln berichtet.

6 Ein vorübergehender Anstieg der anorganischen Fluorid-Konzentration im Serum kann während und nach der Sevofluran-Narkose beobachtet werden. Siehe auch Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Während und nach der Sevofluran-Narkose kann es zu einem vorübergehenden Anstieg der anorganischen Fluorid-Konzentration im Serum kommen. Die anorganischen FluoridKonzen­trationen erreichen in der Regel innerhalb von zwei Stunden nach der Sevofluran-Anästhesie ihr Maximum und gehen anschließend innerhalb von 48 Stunden nach dem Narkoseende wieder auf präoperative Werte zurück. In klinischen Studien konnte kein Zusammenhang zwischen den erhöhten Fluorid-Konzentrationen und einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion festgestellt werden.

In seltenen Fällen wurde über eine postoperative Hepatitis berichtet. Außerdem wurden nach der Markteinführung in seltenen Fällen Leberversagen und Lebernekrose in Zusammenhang mit der Anwendung starker flüchtiger Anästhetika, einschließlich Sevofluran, gemeldet. Allerdings lassen diese Berichte keine gesicherte Aussage zur Inzidenz oder einem Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran zu (siehe Abschnitt 4.4).

In seltenen Fällen wurden Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet (einschließlich Kontaktdermatitis, Hautausschlag, Dyspnoe, Giemen, Beschwerden im Brustbereich, Gesichtsschwellung oder anaphylaktische Reaktionen), insbesondere in Zusammenhang mit einer berufsbedingten Langzeitexposition gegenüber Inhalationsanästhe­tika, einschließlich Sevofluran.

Bei empfindlichen Personen können starke Inhalationsanästhe­tika einen hypermetabolischen Zustand der Skelettmuskulatur auslösen, der zu einem hohen Sauerstoffbedarf führen und ein klinisches Syndrom auslösen kann, das als maligne Hyperthermie bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Sevofluran wurde mit Krampfanfällen in Verbindung gebracht. Viele dieser Anfälle traten bei Kindern und jungen Erwachsenen ab einem Alter von 2 Monaten auf, wobei meist keine prädisponierenden Risikofaktoren vorlagen. In einigen Fällen wurden keine anderen Arzneimittel gleichzeitig gegeben, und mindestens ein Fall wurde durch Elektroenzepha­lographie (EEG) bestätigt. Obwohl es sich in vielen Fällen um einzelne Krampfanfälle handelte, die sich spontan oder nach Behandlung lösten, wurden auch Fälle mit mehrfachen Krampfanfällen berichtet.

Die Krampfanfälle sind während oder kurz nach der Sevofluran-Induktion aufgetreten, in Notfällen und während der postoperativen Erholung bis zu einem Tag nach der Anästhesie. Bei Patienten mit potenziellem Krampfanfallrisiko ist daher vor Anwendung von Sevofluran eine klinische Beurteilung im Einzelfall durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Atemdepression und Kreislaufstörungen.

Im Falle einer Überdosierung sind die folgenden Maßnahmen zu ergreifen:

Die Zufuhr von Sevofluran ist zu unterbrechen, die Atemwege des Patienten sind freizuhalten und es sollte eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit reinem Sauerstoff sowie eine Unterstützung der kardiovaskulären Funktionen eingeleitet werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Halogenierte Kohlenwasserstoffe

ATC-Code: N01AB08

Änderungen der klinischen Wirkung von Sevofluran folgen schnell den Änderungen der inhalierten Konzentration.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Wie alle anderen Inhalationsanästhe­tika unterdrückt Sevofluran die Herz-Kreislauffunktion dosisabhängig. In einer Studie an Freiwilligen führten steigende Konzentrationen von Sevofluran zu einem Abfall des arteriellen Blutdrucks, allerdings ohne Änderung der Herzfrequenz. In dieser Studie führte Sevofluran zu keiner Veränderung der Norepinephrin-Plasmakonzentra­tionen.

Auswirkungen auf das Nervensystem

Während des klinischen Entwicklungspro­gramms ergab sich keine Hinweis auf Krampfanfälle.

Sevofluran hatte bei Patienten mit normalem intrakraniellem Druck (ICP) einen minimalen Effekt auf den intrakraniellen Druck, die Ansprechbarkeit auf CO2 blieb erhalten. Bei Patienten mit erhöhtem ICP wurde die Sicherheit von Sevofluran nicht untersucht. Bei Patienten mit Risiko für ICP Erhöhung, sollte Sevofluran unter Vorsicht und in Verbindung mit ICP mindernden Maßnahmen, z.B.

Hyperventilation, angewendet werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die geringe Löslichkeit von Sevofluran im Blut sollte zu alevolären Konzentrationen führen, die nach der Einleitung rasch ansteigen und nach Beendigung der Inhalation rasch abnehmen.

Beim Menschen werden weniger als 5 % des resorbierten Sevoflurans metabolisiert.

Die schnelle Ausscheidung von Sevofluran über die Lunge minimiert die für eine Metabolisierung zur Verfügung stehende Substanzmenge. Sevofluran wird über Cytochrom P450 2E1 zu Hexafluoroiso­propanol (HFIP) defluoriert, mit Freisetzung von anorganischem Fluorid und Kohlendioxid (oder eines Fragments mit einem Kohlenstoffatom). HFIP wird schnell mit Glucuronsäure konjugiert und über den Urin ausgeschieden.

Bekannte CYP2E1 Induktoren (z.B. Isoniazid und Alkohol), nicht aber Barbiturate, können den Metabolismus von Sevofluran steigern. Während und nach einer Anästhesie mit Sevofluran kann es zu vorübergehender Erhöhung der Serumspiegel von anorganischem Fluorid kommen. Spitzenspiegel werden dabei innerhalb von 2 Stunden nach Ende der Sevofluran-Narkose erreicht. Sie fallen innerhalb von 48 Stunden wieder auf die präoperativen Wer­te.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Tierstudien haben gezeigt, dass der hepatische und renale Kreislauf unter Sevofluran erhalten bleiben.

Sevofluran senkt die zerebrale Metabolisierun­gsrate von Sauerstoff (CMRO2) in ähnlicher Weise wie Isofluran. Eine Senkung der CMRO2-Rate um etwa 50 % wird bei Konzentrationen von annähernd 2,0 MAC beobachtet. In Tierstudien wurde nachgewiesen, dass Sevofluran keine signifikanten Auswirkungen auf den zerebralen Blutfluss hat.

Bei Tieren unterdrückt Sevofluran die EEG-Aktivität in signifikanter Weise, vergleichbar mit äquipotenten Dosen von Isofluran. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Sevofluran mit epileptiformer Aktivität unter Normokapnie oder Hypokapnie verknüpft ist. Im Gegensatz zu Enfluran waren Versuche negativ, eine Krampfanfall-ähnliche EEG-Aktivität unter Hypokapnie mit rhythmischaudi­torischen Stimuli auszulösen.

In Studien an Ratten war Compound A bei Konzentrationen von 50 – 114 ppm über 3 Stunden minimal nephrotoxisch. Die Toxizität war charakterisiert durch sporadisch auftretende, einzelne Zellnekrosen am proximalen Tubulus. Der Mechanismus dieser renalen Toxizität bei Ratten ist nicht bekannt und die Relevanz für den Menschen ist nicht erwiesen. Vergleichbare Schwellenkonzen­trationen an Compound A für den Menschen wurden bei 150– 200 ppm hochgerechnet. Die in der in klinischen Praxis zu erwartenden mittleren Konzentrationen von Compound A liegen beim Erwachsenen bei 19 ppm (maximal 32 ppm), wenn Natronkalk als CO2-Absorbens verwendet wurde.

In veröffentlichten Tierstudien (die auch an Primaten durchgeführt wurden) zeigten Dosierungen von Anästhetika, die zu leichter bis mäßiger Anästhesie führen, in Perioden schnellen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese im sich entwickelnden Gehirn Zellverluste, die mit andauernden kognitiven Defiziten einhergehen können. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2    inkompatibilitäten

Sevofluran ist bei Lagerung unter normalen Raum-Lichtverhältnissen stabil.

In Gegenwart starker Säuren oder bei Hitze kommt es zu keinem erkennbaren Abbau von Sevofluran.

Sevofluran greift Edelstahl, Messing, Aluminium-Nickel beschichtetes Messing, verchromtes Messing oder eine Kupfer-Beryllium-Legierung nicht an.

Bei Exposition von lnhalationsanästhe­tika gegenüber CO2-Absorbern im Narkosegerät kann es zu einem chemischen Abbau kommen. Werden wie empfohlen frische Absorber verwendet, ist der Sevofluranabbau minimal und die Abbauprodukte sind nicht messbar oder sind nicht toxisch. Der Sevofluranabbau und die Bildung der weiteren Abbauprodukte steigen bei steigender Absorbertemperatur, ausgetrockneten CO2-Absorbern (insbesondere Kaliumhydroxid-haltige, z. B. Baralyme), steigender Sevoflurankon­zentration und zu niedrigem Frischgasfluss an.

Der alkalische Abbau von Sevofluran kann auf zwei Arten erfolgen:

Erstens durch den Verlust von Fluorwasserstoff, unter Bildung von Pentafluoriso­propenyl-flourmethylether (PIFE oder allgemeiner bekannt als Compound A).

Der zweite Abbauweg von Sevofluran kommt nur bei ausgetrockneten CO2-Absorbern vor und führt zu einem Zerfall von Sevofluran in Hexafluorisopro­panol (HFIP) und Formaldehyd. HFIP ist inaktiv, nicht genotoxisch, wird rasch glukuronidiert, eliminiert und hat eine ähnliche Toxizität wie Sevofluran. Formaldehyd ist während der normalen metabolischen Prozesse präsent. Bei einer Exposition gegenüber einem stark ausgetrockneten Absorber kann Formaldehyd weiter zu Methanol und Formiat abgebaut werden. Formiat kann bei hohen Temperaturen zur Bildung von Kohlenmonoxid beitragen.

Methanol kann mit Compound A zum Methoxy-Additionsprodukt Compound B reagieren. Compound B kann unter weiterer Eliminierung von Fluorwasserstoff Compound C, D und E bilden. Bei Verwendung von hochgradig ausgetrockneten Absorbern, insbesondere solchen, die Kaliumhydroxid enthalten (z. B. Baralyme), kann es zur Bildung von Formaldehyd, Methanol, Kohlenmonoxid, Compound A und möglicherweise einigen seiner Abbauprodukte Compound B, C und D kommen.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

hat gelöscht: 3

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

hat gelöscht: Nicht über 30°C lagern.¶

6.5    art und inhalt des behältnisses

Mit Schrumpffolie überzogene 250 ml Glas-Flaschen (Typ I) mit Schraubverschluss (blau/gelb Polypropylen) mit Dichtung aus Polytetrafluo­rethylen (PTFE) beschichtetem Silikon.

Aluminiumflaschen mit 250 ml Inhalt, innen mit Schutzlack aus Epoxyphenolharz beschichtet. Die Flaschen sind verschlossen mit einem integrierten Ventil-Verschluss. Dieser enthält Komponenten aus Edelstahl, Nylon, Ethylen-Propylen Copolymer (EPDM) und Polyethylen, welche mit dem Produkt in Kontakt kommen.

Packungsgrößen:

4 Flaschen zu je 250 ml

6 Flaschen zu je 250 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Sevofluran Zeosys darf nur in speziell für Sevofluran kalibrierten Verdampfern angewendet werden. Dabei müssen Füllsysteme verwendet werden, die entweder speziell für die Anschlüsse an die Verdampfer entwickelt wurden oder andere Sevofluran spezifische Verdampfer-Füllsysteme.

Kohlendioxidab­sorber dürfen während der Anwendung von lnhalationsanästhe­tika nicht austrocknen. Es wurden Fälle berichtet, bei denen es aufgrund der Interaktion von halogenierten Anästhetika mit ausgetrockneten Kohlendioxidab­sorbern zur Bildung von Kohlenmonoxid kam. Um das Risiko der Kohlenmonoxid­bildung in Rückatmungssystemen und damit die Möglichkeit von erhöhten Carboxyhämoglobin – Spiegeln zu minimieren, dürfen CO2-Absorber nicht austrocknen.

In seltenen Fällen kam es zu extremer Hitzeentwicklung, Rauch und Feuer im Narkosegerät, wenn Sevofluran mit ausgetrockneten CO2-Absorbern verwendet wurde.

Wenn eine Austrocknung des CO2-Absorbers vermutet wird, ist er zu ersetzen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

ZeoSys Medical GmbH

Im Biotechnologiepark 9

14943 Luckenwalde

Deutschland

8.    zulassungsnummer

95484.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung

21.10.2017