Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM 6 mg/0,4 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
1. bezeichnung des arzneimittels
Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM 6 mg/0,4 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 6 mg Solifenacinsuccinat, entsprechend
4,5 mg Solifenacin und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid, entsprechend 0,37 mg Tamsulosin.
3. darreichungsform
Jede Tablette hat einen roten Filmüberzug, ist rund, bikonvex mit der Prägung „T7S“ auf einer Seite und hat einen Durchmesser von ca. 9 mm.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Zur Behandlung bei durch benigne Prostatahyperplasie (BPH) hervorgerufenen moderaten bis schweren Speichersymptomen (Dranginkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz) und Harnentleerungsstörungen bei Männern, die nicht ausreichend auf Monotherapie-Behandlungen ansprechen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Erwachsene Männer, einschließlich ältere Patienten
Eine Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM-Tablette (6 mg/0,4 mg) einmal täglich zum Einnehmen, zu oder unabhängig von den Mahlzeiten. Die maximale Tagesdosis beträgt eine Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM-Tablette (6 mg/0,4 mg).
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM wurde nicht untersucht. Allerdings sind die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe gut bekannt (siehe Abschnitt 5.2).
Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) angewendet werden. Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als die maximale Tagesdosis von einer Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM-Tablette (6 mg/0,4 mg) erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM wurde nicht untersucht. Allerdings sind die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe gut bekannt (siehe Abschnitt 5.2).
Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM kann bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score von ≤7) angewendet werden. Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als die maximale Tagesdosis von einer Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM-Tablette (6 mg/0,4 mg) erhalten. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) ist die Anwendung von Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Mäßige und starke Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4
Die maximale Tagesdosis sollte auf eine Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM-Tablette (6 mg/0,4 mg) begrenzt werden. Bei Patienten, die gleichzeitig mäßige bis starke CYP3A4-Inhibitoren wie Verapamil, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir oder Itraconazol erhalten, sollte Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Kinder und Jugendliche
Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht angezeigt.
Art der Anwendung
Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden, unversehrt, ohne sie zu zerbeißen oder zu zerkauen. Die Tablette nicht zerkleinern.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff/die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Hämodialyse-Patienten (siehe Abschnitt 5.2), Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2), Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die gleichzeitig mit einem starken Cytochrom-P450–(CYP-)3A4-Inhibitor (z.B. Ketoconazol) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5),
Patienten mit mittelgradiger Leberinsuffizienz, die gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z.B. Ketoconazol) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5), Patienten mit einer schweren gastrointestinalen Erkrankung (einschließlich eines toxischen Megakolons), einer Myasthenia gravis oder einem Engwinkelglaukom, sowie Patienten, die ein Risiko für diese Erkrankungen aufweisen, Patienten mit orthostatischer Hypotonie in ihrer Anamnese.4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit:
einer stark eingeschränkten Nierenfunktion, einem Risiko der Harnverhaltung, einer obstruktiven gastrointestinalen Erkrankung, dem Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität, einer Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux und/oder bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die eine Ösophagitis hervorrufen oder zu einer Exazerbation der Ösophagitis führen können (wie z.B. Bisphosphonate), einer autonomen Neuropathie.Der Patient ist zu untersuchen, um das Vorhandensein anderer Erkrankungen auszuschließen, die ähnliche Symptome verursachen können wie die benigne Prostatahyperplasie.
Vor der Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid sind sonstige Ursachen der häufigen Blasenentleerung (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) zu bewerten. Bei Vorliegen einer Harnwegsinfektion ist eine geeignete antibakterielle Therapie einzuleiten.
QT-Verlängerungen und Torsade de Pointes wurden bei Patienten mit Risikofaktoren wie etwa bestehendem Long-QT-Syndrom und Hypokaliämie beobachtet, die mit Solifenacinsuccinat behandelt wurden.
Bei einigen Patienten, die Solifenacinsuccinat und Tamsulosin eingenommen haben, wurden Angioödeme mit Obstruktion der Atemwege berichtet. Wenn ein Angioödem auftritt, muss Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid abgesetzt werden und darf danach nicht mehr angewendet werden. Eine geeignete Behandlung und/oder Maßnahmen sollten eingeleitet werden.
Bei einigen mit Solifenacinsuccinat behandelten Patienten wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen entwickeln, sollte die Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid abgebrochen und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahmen sollten eingeleitet werden.
Wie bei anderen Alpha-1-Adrenozeptorantagonisten kann es während der Behandlung mit Tamsulosin in Einzelfällen zu einem Blutdruckabfall kommen, der selten zu einer Synkope führen kann. Patienten, die mit der Einnahme von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid beginnen, sollten darauf hingewiesen werden, sich beim ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (Schwindel, Schwäche) hinzusetzen oder hinzulegen, bis die Symptome abgeklungen sind.
Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder bis kurz vorher mit Tamsulosinhydrochlorid behandelt wurden, trat während Katarakt- und Glaukomoperationen das sogenannte „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. IFIS kann das Risiko von Komplikationen während und nach der Operation erhöhen. Daher sollte mit der Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid bei Patienten, bei denen eine Katarakt- oder Glaukomoperation geplant ist, nicht begonnen werden. In einzelnen Berichten wurde es als nützlich angesehen, Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid 1 – 2 Wochen vor einer Katarakt- oder Glaukomoperation abzusetzen, jedoch ist der Vorteil einer Therapieunterbrechung nicht abschließend geklärt. Bei den Untersuchungen vor der Operation sollten Kataraktchirurgen und Augenärzte abklären, ob die für die Katarakt- oder Glaukomoperation vorgesehenen Patienten mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid behandelt werden oder wurden. Damit soll gewährleistet werden, dass geeignete Maßnahmen ergriffen werden können, um das IFIS während der Operation beherrschen zu können.
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid sollte nur mit Vorsicht in Verbindung mit mäßigen und starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5) angewendet werden. Bei Patienten, die langsame Metabolisierer vom CYP2D6-Phänotyp sind oder die starke CYP2D6-Inhibitoren wie z.B. Paroxetin erhalten, darf Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol angewendet werden.
Sonstige Bestandteile
Solifenacin/Tamsulosin STADAPHARM enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Fertilität
Die Auswirkung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid auf die Fertilität wurde nicht untersucht. Tierstudien mit Solifenacin oder Tamsulosin zeigen keine schädlichen Wirkungen in Bezug auf Fertilität und frühe Embryonalentwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Ejakulationsstörungen wurden bei klinischen Kurz- und Langzeitstudien mit Tamsulosin beobachtet. Fälle von Ejakulationsstörungen, retrograder Ejakulation und Anejakulation wurden in der Phase nach der Zulassung berichtet.
Schwangerschaft und Stillzeit
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollten die Patienten auf ein mögliches Auftreten von Schwindel, verschwommenem Sehen, Fatigue oder, in seltenen Fällen, Schläfrigkeit hingewiesen werden, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 nebenwirkungen
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann anticholinerge Nebenwirkungen hervorrufen, die im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung sind. Zu den am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen, die während klinischer Studien zur Entwicklung des Kombinationspräparats Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid beobachtet wurden, zählen Mundtrockenheit (9,5%), gefolgt von Obstipation (3,2%) und Dyspepsie (einschließlich Abdominalschmerz; 2,4%). Weitere häufige Nebenwirkungen sind Schwindelgefühl (einschließlich Vertigo; 1,4%) verschwommenes Sehen (1,2%), Fatigue (1,2%) und Ejakulationsstörungen (einschließlich retrograder Ejakulation; 1,5%). Akute Harnverhaltung (0,3%, gelegentlich) ist die schwerwiegendste Nebenwirkung, die während der Behandlung mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid im Rahmen klinischer Studien beobachtet wurde.
Bei dem therapeutischen Anwendungsgebiet von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid, durch benigne Prostatahyperplasie (BPH) hervorgerufene moderate bis schwere Speichersymptome (Dranginkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz) und Harnentleerungsstörungen, handelt es sich um Erkrankungen, die ältere Männer betreffen. Die klinische Entwicklung des Kombinationspräparats Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid wurde mit Patienten im Alter von 45 bis 91 Jahren durchgeführt, mit einem Durchschnittsalter von 65 Jahren. Die Nebenwirkungen bei älteren Personen waren jenen ähnlich, die bei jüngeren Personen beobachtet wurden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Symptome
Eine Überdosierung mit der Kombination von Solifenacin und Tamsulosin kann möglicherweise zu schweren anticholinergen Wirkungen und akuter Hypotonie führen. Die höchste Dosis, die während einer klinischen Studie versehentlich eingenommen wurde, entsprach 126 mg Solifenacinsuccinat und 5,6 mg Tamsulosinhydrochlorid. Diese Dosis wurde gut vertragen, wobei leichte Mundtrockenheit als einzige Nebenwirkung mit einer Dauer von 16 Tagen berichtet wurde.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung von Solifenacin und Tamsulosin sollte der Patient mit Aktivkohle behandelt werden. Eine Magenspülung ist sinnvoll, sofern sie innerhalb von 1 Stunde durchgeführt wird, Erbrechen darf jedoch nicht induziert werden.
Wie von anderen Anticholinergika bekannt, können die Symptome einer Überdosierung von Solifenacin folgendermaßen behandelt werden:
Bei schweren zentralen anticholinergen Wirkungen wie Halluzinationen oder ausgeprägtenErregungszuständen: Behandlung mit Physostigmin oder Carbachol.
Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Behandlung mit Benzodiazepinen. Bei respiratorischer Insuffizienz: Behandlung durch künstliche Beatmung. Bei Tachykardie: symptomatische Behandlung, wenn erforderlich. Betarezeptorenblocker sollten mit Vorsicht angewendet werden, da die gleichzeitige Überdosierung von Tamsulosin potenziell zu schwerer Hypotonie führen kann. Bei Harnverhaltung: Behandlung durch Katheterisierung.Wie bei anderen Muskarinrezeptor-Antagonisten ist im Fall einer Überdosierung bei Patienten mit einem bekannten Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls (d.h. bei Hypokaliämie, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern) sowie bei Patienten mit einer vorbestehenden, relevanten Herzkrankheit (d.h.
Myokardischämie, Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz) besondere Vorsicht geboten.
Im Falle einer akuten Hypotonie, die nach einer Überdosierung aufgrund der Tamsulosin-Komponente auftreten kann, sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen, da Tamsulosin zu einem sehr hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden ist.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha-Adrenozeptorantagonisten, ATC-Code: G04CA53
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid ist eine Fixdosis-Kombinationstablette mit den beiden Wirkstoffen Solifenacin und Tamsulosin. Diese Wirkstoffe haben einen voneinander unabhängigen und gegenseitig ergänzenden Wirkmechanismus in der Behandlung von durch BPH hervorgerufenen Symptomen der unteren Harnwege (lower urinary tract symptoms; LUTS) mit Speichersymptomen.
Solifenacin ist ein kompetitiver, selektiver Muskarinrezeptor-Antagonist und weist keine relevante Affinität zu verschiedenen anderen Rezeptoren, Enzymen und Ionenkanälen auf. Die höchste Affinität zeigt Solifenacin zu Muskarin-M3-Rezeptoren, gefolgt von Muskarin-M1– und -M2-Rezeptoren.
Tamsulosin ist ein Antagonist des Alpha-1-Adrenozeptors. Tamsulosin bindet selektiv und kompetitiv an postsynaptische Alpha-1-Adrenozeptoren, insbesondere an die Subtypen Alpha-1A und Alpha-1D, und ist ein potenter Antagonist im Gewebe der unteren Harnwege.
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochorid-Tabletten enthalten zwei wirksame Bestandteile, die eine voneinander unabhängige und gegenseitig ergänzende Wirkung bei der Behandlung von durch BPH hervorgerufenen LUTS mit Speichersymptomen aufweisen.
Solifenacin verbessert Speicherfunktionsstörungen, die mit nicht neuronal freigesetztem Acetylcholin im Zusammenhang stehen, das die M3-Rezeptoren in der Blase aktiviert. Nicht neuronal freigesetztes Acetylcholin sensibilisiert die urotheliale sensorische Funktion und äußert sich in Harndrang und häufiger Blasenentleerung.
Tamsulosin verbessert Miktionsstörungen (erhöht die maximale Harnflussrate), indem es die Obstruktion durch Relaxation der glatten Muskulatur von Prostata, Blasenhals und Urethra lindert. Außerdem verbessert es Speichersymptome.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit wurde in einer Schlüsselstudie der Phase 3 bei Patienten mit BPH-assoziierten LUTS mit Miktions- (obstruktiv) und zumindest dem folgenden Schweregrad an Speichersymptomen (irritativ) gezeigt:
≥ 8 Miktionen/24 Stunden und ≥ 2 Drangepisoden/24 Stunden.
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid zeigte im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserungen von Studienbeginn bis Studienende in den beiden primären Endpunkten, dem TotalInternational-Prostate-Symptom-Score (IPSS) und dem Total-Urgency-and-Frequency-Score, sowie in den sekundären Endpunkten Harndrang, Miktionshäufigkeit, durchschnittliches ausgeschiedenes Volumen pro Miktion, Nykturie, IPSS-Miktions-Subscore, IPSS-Speicher-Subscore, IPSS-Lebensqualität (QoL), Overactive-Bladder-Fragebogen (OAB-Q), Bother-Score und OABq-Health-Related-Quality-of-Life-(HRQoL-)Score, einschließlich aller Subscores (Bewältigung, Besorgnis, Schlaf und soziale Interaktion). Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid zeigte im Vergleich zu Tamsulosin OCAS (Oral Controlled Absorption System) eine überlegene Verbesserung sowohl beim Total-Urgency-and-Frequency-Score als auch bei Miktionshäufigkeit, durchschnittlichem ausgeschiedenem Volumen pro Miktion und IPSS-Speicher-Subscore. Dies wurde durch signifikante Verbesserungen des IPSS-QoL und OAB-Q-HRQoL-Gesamtscores einschließlich aller Subscores begleitet. Außerdem erwies sich Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid beim Gesamt-IPSS – wie erwartet – als nicht unterlegen gegenüber Tamsulosin OCAS (p <0,001).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Eine Einzeldosisstudie mit Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid über Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln wurde nüchtern, nach einem fett- und kalorienarmen Frühstück und nach einem fetthaltigen, kalorienreichen Frühstück durchgeführt. Nach einem fetthaltigen, kalorienreichen Frühstück wurde für die Tamsulosin-Komponente von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid ein Anstieg des Cmax-Wertes um 54% im Vergleich zum nüchternen Zustand beobachtet, während der AUC-Wert um 33% anstieg. Ein fett- und kalorienarmes Frühstück zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin. Die Pharmakokinetik der Solifenacin-Komponente wurde weder durch ein fett- und kalorienarmes, noch durch ein fetthaltiges, kalorienreiches Frühstück beeinflusst.
Die gleichzeitige Gabe von Solifenacin und Tamsulosin OCAS führte zu einer 1,19-fachen Steigerung des Cmax-Wertes und zu einer 1,24-fachen Steigerung des AUC-Wertes von Tamsulosin im Vergleich zum AUC-Wert nach allein verabreichten Tamsulosin-OCAS-Tabletten. Es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung von Tamsulosin auf die Pharmakokinetik von Solifenacin.
Nach einer einzelnen Gabe von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid lag die t1/2 von Solifenacin
zwischen 49,5 und 53 Stunden, und die vonTamsulosin zwischen 12,8 und 14 Stunden.
Mehrfachgaben von Verapamil 240 mg 1 x täglich führten bei gleichzeitiger Verabreichung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid für Solifenacin zu einer Steigerung des Cmax-Wertes um 60% und zu einem Anstieg des AUC-Wertes um 63%, während für Tamsulosin der Cmax-Wert um 115% und die AUC um 122% anstieg. Die Änderungen von Cmax und AUC werden als klinisch nicht relevant eingestuft.
Die Analyse von Daten hinsichtlich der Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien der Phase 3 zeigte einen Zusammenhang zwischen der intraindividuellen Variabilität in der Pharmakokinetik von Tamsulosin und Unterschieden in Alter, Körpergröße und Plasmakonzentrationen von saurem α1-Glykoprotein. Eine Erhöhung des Alters und des sauren α1-Glykoproteins war mit einem AUC-Anstieg assoziiert, während eine höhere Körpergröße mit einer Verminderung der AUC-Werte assoziiert war. Dieselben Faktoren führten zu ähnlichen Veränderungen der Pharmakokinetik von Solifenacin. Außerdem wurde ein Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase mit höheren AUC-Werten in Verbindung gebracht. Diese Änderungen der AUC werden als klinisch nicht relevant eingestuft.
Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen als Monotherapie dienen zur Vervollständigung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid:
Solifenacin
Resorption
Die Plasmaspitzenkonzentration von Solifenacin-Tabletten wird 3 bis 8 Stunden nach Mehrfachdosierung erreicht, wobei tmax dosisunabhängig ist. Cmax und AUC nehmen zwischen 5 mg und 40 mg dosisproportional zu. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 90%.
Verteilung
Das apparente Verteilungsvolumen von Solifenacin nach intravenöser Applikation beträgt ungefähr 600 l. Solifenacin wird zu etwa 98% an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures α1-Glykoprotein.
Biotransformation
Solifenacin hat aufgrund der langsamen Metabolisierung einen niedrigen First-Pass -Effekt. Solifenacin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, in erster Linie vom Cytochrom CYP3A4. Es gibt jedoch auch andere Stoffwechselwege, die an der Metabolisierung von Solifenacin beteiligt sein können. Die systemische Clearance von Solifenacin liegt bei ungefähr 9,5 l/h. Nach peroraler Gabe wurden neben Solifenacin ein pharmakologisch wirksamer Metabolit (4R -Hydroxysolifenacin) und drei inaktive Metaboliten (N -Glucuronid, N -Oxid und 4R -Hydroxy-N -Oxid von Solifenacin) im Plasma festgestellt.
Elimination
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg [14C-markiertem] Solifenacin wurden in einem Zeitraum von 26 Tagen ungefähr 70% der Radioaktivität im Urin und 23% im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurden ungefähr 11% der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedener Wirkstoff wiedergefunden, von den Metaboliten etwa 18% als N -Oxid, 9% als 4R -Hydroxy-N -Oxid und 8% als 4R -Hydroxy-Metabolit (aktiver Metabolit).
Tamsulosin
Resorption
Die Plasmaspitzenkonzentration von Tamsulosin OCAS wird 4 bis 6 Stunden nach Mehrfachdosierung von 0,4 mg/Tag erreicht. Cmax und AUC nehmen zwischen 0,4 mg und 1,2 mg dosisproportional zu. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 57%.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Tamsulosin nach intravenöser Applikation beträgt ungefähr 16 l. Tamsulosin wird zu etwa 99% an Plasmaproteine gebunden, primär an saures α1-Glykoprotein. Biotransformation
Tamsulosin hat aufgrund der langsamen Metabolisierung einen niedrigen First-Pass -Effekt. Tamsulosin
wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, in erster Linie von den Cytochromen CYP3A4 und CYP2D6. Die systemische Clearance von Tamsulosin liegt bei ungefähr 2,9 l/h. Der größte Tamsulosinanteil liegt im Plasma in Form des unveränderten Wirkstoffes vor.
Keiner der Metaboliten besitzt eine höhere Aktivität als die Ausgangsubstanz.
Elimination
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 0,2 mg [14C-markiertem] Tamsulosin wurden in einem Zeitraum von 1 Woche ungefähr 76% der Radioaktivität im Urin und 21% im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurden ungefähr 9% der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedenes Tamsulosin wiedergefunden, etwa 16% als Sulfat des O-deethylierten Tamsulosins und 8% als O-Ethoxyphenoxyessigsäure.
Eigenschaften bei speziellen Patientengruppen
Ältere Patienten
In klinischen pharmakologischen und biopharmazeutischen Studien lag das Alter der Probanden zwischen 19 und 79 Jahren. Nach Verabreichung von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid wurden die höchsten durchschnittlichen Expositionswerte bei älteren Probanden beobachtet, obwohl es eine fast vollständige Überschneidung mit Einzelwerten bei jüngeren Probanden gab. Dies wurde durch Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen der Phase 2 und 3 bestätigt.
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann bei älteren Patienten angewendet werden.
Nierenfunktionsstörung
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
Die Pharmakokinetik von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
Die folgenden Aussagen geben die vorhandenen Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen im Hinblick auf Nierenfunktionsstörung wieder.
Solifenacin
Hinsichtlich der Werte für AUC und Cmax von Solifenacin gibt es keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die Exposition gegenüber Solifenacin signifikant größer als bei den Kontrollpersonen. Cmax war um ca. 30%, AUC um über 100% und t1/2 um über 60% erhöht. Zwischen der Creatinin-Clearance und der Solifenacin-Clearance war ein statistisch signifikanter Zusammenhang zu beobachten.
Bei Hämodialysepatienten wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik durchgeführt.
Tamsulosin
Die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde bei 6 Patienten mit leichter bis mittelschwerer (30≤ CrCl <70 ml/min/1,73 m2) oder schwerer (<30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz und 6 Personen mit normaler Nierenfunktion (CrCl >90 ml/min/1,73 m2) verglichen. Während eine Änderung der Gesamtplasmakonzentration von Tamsulosin aufgrund der veränderten Bindung an saures α1-Glykoprotein festgestellt wurde, blieben sowohl die Konzentration von ungebundenem (aktivem) Tamsulosinhydrochlorid als auch die intrinsische Clearance relativ konstant. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <10 ml/min/1,73 m2) wurden nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid
Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden, ist aber bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.
Die Pharmakokinetik von Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid wurde bei Patienten mit
eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die folgenden Aussagen geben die verfügbaren Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen im Hinblick auf Leberfunktionsstörung wieder.
Solifenacin
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh 7 – 9) bleibt die Cmax unverändert, während die AUC um 60% erhöht und t1/2 verdoppelt wird. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Solifenacin durchgeführt.
Tamsulosin
Die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde bei 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh 7 – 9) und 8 Personen mit normaler Leberfunktion verglichen. Während eine Änderung der Gesamtplasmakonzentration von Tamsulosin aufgrund der veränderten Bindungseigenschaften an saures α1-Glykoprotein festgestellt wurde, wurde keine signifikante Änderung der Konzentration des ungebundenen (aktiven) Tamsulosins bei einer moderaten (32%) Veränderung der intrinsischen Clearance des ungebundenen Tamsulosins festgestellt. Tamsulosin wurde nicht an Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung untersucht.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Es wurden keine präklinischen Studien zu Solifenacinsuccinat/Tamsulosinhydrochlorid durchgeführt. Solifenacin und Tamsulosin wurden einzeln ausgiebig in Toxizitätsstudien an Tieren evaluiert und die Ergebnisse stimmen mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen überein. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Fertilität, embryofetalen Entwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen und führen nicht zu Bedenken hinsichtlich einer Potenzierung oder eines Synergismus der unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Solifenacin und Tamsulosin.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Calciumhydrogenphosphat
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 470b)
Macrogol 7000000
Hochdisperses Siliciumdioxid
Hypromellose (E 464)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Macrogol 4000
Titandioxid (E 171)
6.2 inkompatibilitäten
6.2 inkompatibilitätenNicht zutreffend
6.3
36 Monate
6.4
Nicht über 25 °C lagern.
6.5
oPA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackungen mit 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 oder 200 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung oder perforierte oPA/Alu/PVC/Alu-Einzeldosis-Blisterpackungen mit 10 × 1, 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 100 × 1 oder 200 × 1 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
STADAPHARM GmbH
Stadastraße 2–18
61118 Bad Vilbel
Tel: 06101 603–0
Fax: 06101 603–3888
Internet:
8. zulassungsnummer
7005137.00.00
9. datum der erteilung der zulassung
24. Oktober 2023
10. stand der information
10. stand der informationDezember 2023
11.