Somatropin Biopartners - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Somatropin Biopartners 2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer DepotInjektion­ssuspension

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 2 mg Somatropin* (entsprechend 6 I.E.).

Nach der Rekonstitution enthalten 0,2 ml der Suspension 2 mg Somatropin (10 m *hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie durch Saccharomyces c

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension.

Weißes oder weißliches Pulver. Das Lösungsmittel ist eine klare, ölige Flüssigkeit.

4. klinische angaben

♦Xr

4.1 anwendungsgebiete

Somatropin Biopartners ist angezeigt zur Substitutionsthe­rapie endogener Wachstumshormone bei Erwachsenen, die bereits seit der Kindheit oder seit dem Erwachsenenalter an einem Wachstumshormon­mangel (WH-Mangel) leiden.

Einsetzen im Erwachsenenalter: Patienten mit einem WH-Mangel im Erwachsenenalter sind definiert als Patienten mit bekannter Erkrankung des hypophysären/hy­pothalamischen Systems und bekanntem Mangel an mindestens einem weiteren Hypophysenhormon (außer Prolaktin). Diese Patienten sollten einem einmaligen dynamischen Test unterzogen werden, um einen WH-Mangel zu diagnostizieren oder auszuschließen.

Einsetzen im Kindesalter: Bei Patienten mit isoliertem WH-Mangel, der im Kindesalter aufgetreten ist (keine Anzeichen einer hypophysären/hy­pothalamischen Erkrankung, keine kraniale Bestrahlung), sollten nach Ende der Wachstumsphase zwei dynamische Tests durchgeführt werden. Hiervon ausgenommen sind Patienten mit niedrigen Insulin-like Growth factor I (IGF-I)-Konzentrationen (< –2 Standardabweichung [SDS, standard deviation score ]), bei denen ein Test ausreicht. Für den dynamischen Test sollte ein strikter Grenzwert festgesetzt werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Diagnose und Therapie mit diesem Arzneimittel sollten durch Ärzte eingeleitet und überwacht werden, die entsprechende Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit WH-Mangel besitzen.

Dosierung

Somatropin Biopartners sollte in einer Konzentration von 10 mg/ml subkutan gegeben werden.

Anfangsdosis

Gewöhnlich 2 mg einmal wöchentlich bei allen Patienten, mit Ausnahme von weiblichen Patienten, die sich einer oralen Östrogentherapie unterziehen und 3 mg einmal wöchentlich erhalten sollten. Bei älteren oder übergewichtigen Patienten sind unter Umständen niedrigere Dosen erforderlich.

Geschlecht	Anfangsdosis
Männer	2 mg (6 I.E.)
Frauen, die kein Östrogen einnehmen	2 mg (6 I.E.)
Frauen, die Östrogen einnehmen	3 mg (9 I.E.)

Dosisanpassung

Zu Beginn sollten die IGF-I-Spiegel der Patienten in einem Abstand von 3 bis 4 Wochen beurteilt werden, bis der IGF-I SDS im Zielbereich von –0,5 bis +1,5 liegt. Proben sollten 4 Tage nach der letzten Dosis (Tag 4) genommen werden. Weitere Dosisanpassungen können, abhängig von den IGF-I-Werten des Patienten, erforderlich sein. Entsprechend der IGF-I-Spiegel sollte, wie unten aufgeführt, eine Anpassung erfolgen. rSS'

IGF-I SDS	Maßnahme im Vergleich zur vorherigen Dosis	Jeweilige Dosisänderung
IGF-I SDS geringer als –1	Erhöhung	+1,5 mg (Frauen, die Östrogen einnehmen) +1,0 mg (alle anderen Patienten)
IGF-I SDS im Bereich von –1 bis +1 und ein Anstieg des SDS von weniger als 1 im Vergleich zum Ausgangswert	Erhöhung	+1,5 mg (Frauen, die Östrogen einnehmen) +1,0 mg (alle anderen Patienten)
IGF-I SDS im Bereich von –1 bis +1 und ein Anstieg des SDS von mehr als 1 im Vergleich zum Ausgangswert	Keine Änderung	Keine
IGF-I SDS im Bereich von +1 bis +2	Keine Änderung oder Verringerung, abhängig vom klinischen Status	Keine oder –0,5 mg (alle Patienten)
IGF-I SDS größer als +2	Verringerung	–0,5 mg (alle Patienten)

IGF-I= Insulin-like Growth factor I, SDS = Standardabweichung.

Umrechnung der benötigten Dosis auf Injektionsvolumen und Konzentration der Durchstechflasche

Somatropin-Dosis (mg)	Durchstechflaschen und Lösungsmittel, die zur Herstellung einer Dosis* erforderlich sind	Injektionsvolumen (ml)
1	Eine 2-mg-Durchstechflasche, rekonstituiert mit 0,4 ml Lösungsmittel	0,1
1,5		0,15
2		0,2

* Jede Durchstechflasche enthält eine Überfüllung Somatropinpulver, um nach der Rekonstitution die jeweils benötigte Menge Somatropin entnehmen zu können (siehe Abschnitt 6.6).

Für andere Dosen sind Durchstechflaschen mit 4 oder 7 mg Somatropinver­fügbar.

Es ist die geringste wirksame Dosis anzuwenden. Ziel der Behandlung sind Konzentrationen von IGF-I innerhalb des SDS von –0,5 und +1,5 des alterskorrigierten Mittelwerts.

Zum Erreichen des festgelegten Behandlungsziels benötigen Männer eventuell geringere Dosen des Wachstumshormons als Frauen. Frauen, die Östrogen einnehmen, benötigen höhere Dosen. Ein Anstieg der Empfindlichkeit gegenüber Wachstumshormon (ausgedrückt als Änderung der IGF-I-Konzentration pro Wachstumshormon­dosis) kann mit der Zeit insbesondere bei Männern beobachtet werden. Die Korrektheit der Wachstumshormon­dosis sollte daher alle 6 Monate überprüft werden.

Bei persistierendem Ödem oder schwerer Parästhesie ist die Dosierung von Somatropin zu verringern, um der Entwicklung eines Karpaltunnelsyn­droms vorzubeugen.

Die Dosis kann in Schritten von jeweils 0,5 mg verringert werden. Wenn die Symptome, die eine Dosisverringerung erfordern, verschwinden, liegt es im Ermessen des Arztes, die geringere Dosisstärke beizubehalten oder entsprechend des oben aufgeführten Dosisschemas zu erhöhen. Treten nach Erhöhung der Dosis die Symptome erneut auf, sollte die Dosis auf die vorherige Stärke verringert werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Personen

ind beschränkt. Der

Die Erfahrungen mit einer Somatropin-Behandlung bei Patienten über 60 J Dosisbedarf kann mit zunehmendem Alter abnehmen.

Eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion vor, weshalb keine speziellen Dosisempfehlungen gegeben werden können.

Kinder und Jugendliche

Somatropin Biopartners 2 mg wird bei Kindern und Juge dlichen normalerweise nicht zur Langzeitbehandlung von Wachstumsstörungen inzufolge unzureichender Sekretion von normalem endogenem Wachstumshormon angewendet. Zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren sollten die 10 mg- und 20 mg-Durchstechflaschen dieses Arzneimittels angewendet werden.

Art der Anwendung

Der Patient oder die ihn betreuende Person sollte in der richtigen Anwendungsmethodik unterwiesen werden, bevor er/sie die Injektion (selbst) durchführen darf.

Somatropin Biopartners wird einmal wöchentlich subkutan gegeben. Nach der Rekonstitution sollte diese sofort injiziert werden.

Die subkutane Injektion sollte immer zur gleichen Tageszeit gegeben werden, um die Compliance zu erhöhen und die Injektionsstelle muss gewechselt werden, um eine Lipoatrophie zu vermeiden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität vorliegen. Intrakranielle Tumoren müssen inaktiv sein und eine Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein, bevor eine Therapie mit Wachstumshormon begonnen wird. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn Anzeichen eines (erneuten) Tumorwachstums vorliegen. Eine Behandlung mit Somatropin darf nicht bei Patienten begonnen werden, die an einer akuten schweren Erkrankung aufgrund von Komplikationen nach einer Operation am offenen Herzen oder im Abdominalbereich leiden, nach multiplem Unfalltrauma oder bei Patienten, die an akuter Ateminsuffizienz oder ähnlichen Erkrankungen leiden.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Malignome

Patienten mit früheren Malignomen sollten regelmäßig untersucht werden, um eine Progression oder ein Wiederauftreten auszuschließen.

Benigne intrakranielle Hypertonie

Treten schwere oder rezidivierende Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen auf, wird eine funduskopische Untersuchung auf Papillenödeme empfohlen. Bei bestätigten Papillenödemen sollte eine Diagnose der benignen intrakraniellen Hypertonie in Erwägung gezogen und, falls zutreffend, die Behandlung mit Wachstumshormon abgebrochen werden. Zurzeit sind die vorliegenden Hinweise nicht ausreichend für eine klinische Entscheidungsfin­dung bei Patienten mit abgeklungener intrakranieller Hypertonie. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Wachstumshormon ist eine sorgfältige Überwachung auf Symptome einer intrakraniellen Hypertonie erforderlich.

Insulinsensiti­vität

Da menschliches Wachstumshormon (MWH) eine Insulinresistenz und eine Hyperglykämie auslösen kann, sind Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, auf Anzeichen einer Glukoseintoleranz zu überwachen. Bei Patienten mit Diabetes muss die Therapie mit Antidiabetika nach Einleitung einer Behandlung mit Somatropin möglicherweise angepasst werden. Patienten mit Diabetes, Glukoseintoleranz oder weiteren Risikofaktoren für Diabetes sollten im Verlauf der Therapie mit Somatropin engmaschig überwacht werden.

Schilddrüsenfun­ktion

Wachstumshormon erhöht die extrathyreoidale Konversion von T4 zu T3, was zu einer Verringerung der Konzentration von T4 und einem Anstieg der Konzentration von T3 im Serum führen kann. Bei Patienten mit zentraler subklinischer Hypothyreose kann es nach Beginn der Therapie mit Wachstumshormon zu einer Hypothyreose kommen. Eine unzureichende Behandlung einer Hypothyreose kann eine optimale Wirkung von Somatropin verhindern.

Bei Patienten mit Hypophysenunter­funktion, die eine Thyroxin-Substitutionsthe­rapie erhalten, kann es zu einer Hypophysenüber­funktion kommen. Die Schilddrüsenfun­ktion sollte daher bei allen Patienten engmaschig überwacht werden.

Nebennierenfun­ktion

Bei Patienten mit organisch bedingtem WH-Mangel oder idiopathischem Hypopituitarismus kann die Behandlung mit Wachstumshormon die Entstehung einer Nebennierenin­suffizienz und einer potenziell lebensbedrohlichen Nebennierenkrise begünstigen. Es ist daher sehr wichtig, die normale Dosis und die Stressdosis von Glukokortikoiden zu beurteilen, die bei Einleitung einer Therapie mit Wachstumshormon gegebenenfalls angepasst werden müssen.

Erwachsene mit WH-Mangel, der im Kindesalter aufgetreten ist

Junge erwachsene Patienten mit geschlossenen Epiphysen, die in ihrer Kindheit aufgrund eines WH-Mangels behandelt wurden, sollten entsprechend der Kriterien für erwachsene Patienten erneut auf einen WH-Mangel untersucht werden (siehe Abschnitt 4.1), bevor eine Substitutionsthe­rapie mit den für Erwachsenen empfohlenen Dosen begonnen wird.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Dieses Arzneimittel ist nicht indiziert für die Behandlung von Patienten mit Wachstumsstörungen aufgrund eines Prader-Willi-Syndroms, außer sie haben auch einen diagnostizierten WH-Mangel. Es gab Berichte über Schlafapnoe und plötzlichen Tod nach Einleitung der Therapie mit Wachstumshormon bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, die einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren aufwiesen: schwere Adipositas, obstruktive Erkrankung der oberen Atemwege oder Schlafapnoe in der Anamnese sowie ungeklärter Atemwegsinfekt.

Nach versehentlicher intramuskulärer Injektion kann es zu einer Hypoglykämie kommen.

Antikörper

Bei manchen Patienten kann es zur Entwicklung von Antikörpern gegen dieses Arzneimittel kommen. Somatropin Biopartners löste bei etwa 4 % der erwachsenen Patienten eine Bildung von Antikörpern aus. Das Bindungsvermögen dieser Antikörper ist gering und es wurden keine klinischen Auswirkungen im Zusammenhang mit ihrer Bildung beobachtet.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Eine übermäßige Therapie mit Glukokortikoiden kann die Wirkungen von MWH hemmen. Die Dosis von Patienten, die sich gleichzeitig einer Therapie mit Glukokortikoiden unterziehen, sollte sorgfältig angepasst werden.

Wachstumshormon erhöht die extrathyreoidale Konversion von Thyroxin (T4) zu Trijodthyronin (T3) und kann eine zentrale Hypothyreose demaskieren. Daher sollte eine Thyroxin-Substitutionsthe­rapie eingeleitet oder angepasst werden.

Wachstumshormon verringert die Konversion von Cortison zu Cortisol und kann einen bisher unentdeckten zentralen Hypoadrenalismus demaskieren oder niedrige Dosen einer Glukokortikoid­substitution wirkungslos machen.

Bei Frauen, die Östrogen einnehmen, kann eine höhere Somatropindosis erforderlich sein, um das Behandlungsziel zu erreichen, siehe Abschnitt 4.2.

Diabetespatienten, die Insulin nehmen, sollten während der Behandlung mit Somatropin sorgfältig überwacht werden. Da MWH zu einer Insulinresistenz führen kann, ist möglicherweise eine

Anpassung der Insulindosis erforderlich.

Die Anwendung von Somatropin kann die Clearance von Substanzen, die bekanntermaßen durch Cytochrom P450-Isoenzyme metabolisiert werden, erhöhen. Die Clearance von Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z. B. Sexualsteroide, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin) kann erhöht sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln dieser Substanzen führen kann. Die klinische Bedeutung dieses Phänomens ist nicht bekannt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Somatropin Biopartners wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimittels bei Schwangeren vor. Sehr begrenzte Erfahrungen während der frühen Schwangerschaft hinsichtlich der Exposition mit anderen Produkten, die Somatropin enthalten, ergaben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Während einer normal verlaufenden Schwangerschaft fallen die Spiegel von

Hypophysenwachstum­shormon nach 20 Wochen Schwangerschaft merklich und werden nach

30 Wochen fast vollständig durch Wachstumshormon der Placenta ersetzt. Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine fortgesetzte Substitutionsthe­rapie mit Somatropin bei Frauen mit Wachstumshormon­mangel im dritten Schwangerschaf­tstrimester erforderlich ist. Die Anwendung von Somatropin Biopartners während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es wurden keine klinischen Studien mit Somatropin Biopartners bei stillenden Frauen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, auch wenn die Resorption intakter Proteine aus dem Gastrointesti­naltrakt des Säuglings unwahrscheinlich ist. Bei der Anwendung dieses Arzneimittels an stillende Frauen ist Vorsicht geboten.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien mit anderen Formulierungen, die Somatropin enthalten, zeigten Nebenwirkungen, wobei die verfügbaren präklinischen Daten allerdings nicht ausreichen, eindeutige

Schlussfolgerungen hinsichtlich der Anwendung beim Menschen zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Somatropin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des

In klinischen Studien w

wa 530 Patienten mit Somatropin Biopartners behandelt. Im Falle von

Nebenwirkungen waren diese im Allgemeinen vorübergehend und von leichter bis mittelschwerer

Ausprägung. Das Sicherheitsprofil von Somatropin Biopartners stimmt im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil täglich durchgeführter Wachstumshormon­behandlungen überein. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten berichtet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle, periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Parästhesie, Hypothyreose und eine Verringerung von freiem Thyroxin.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Behandlung mit Somatropin Biopartners in einer 6-monatigen kontrollierten klinischen Studie mit 151 erwachsenen Patienten, die bereits seit der Kindheit oder seit dem Erwachsenenalter an einem WH-Mangel leiden, und in einer 6-monatigen Erweiterungsstudie beobachtet. Zusätzliche Befunde, die auf veröffentlichten Informationen zu täglichen Behandlungen mit Wachstumshormon beruhen, sind jeweils mit einem Stern versehen. Die Häufigkeit der nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen ist entsprechend der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Herpes simplex

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Progression von Neubildungen (1 Fall einer Progression einer Neubildung bei einem weiblichen Patienten mit Neurofibromatose und Strahlenbehandlung in der Anamnese), Akrochordon, Kraniopharyngeom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Erniedrigtes oder erhöhtes weißes Blutbild, erhöhtes glykolisiertes Hämoglobin, erniedrigtes Hämoglobin

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Bildung von Antikörpern gegen Wachstumshormon

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Nebennierenin­suffizienz, erniedrigtes freies Thyroxin, erniedrigtes freies Trijodthyronin, erhöhtes TSH im Blut, Hypothyreose*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig: Leichte Hyperglykämie*

Häufig: Geringer Nüchternblutzucker, Hyperlipidämie, erhöhtes Insulin im Blut, erhöhtes Cholesterin im Blut, erniedrigtes Natrium im Blut, erhöhte Triglyceride im Blut, erhöhte Glucose im Blut, erhöhtes oder erniedrigtes HDL, erhöhtes LDL Nicht bekannt: Insulinresistenz*

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Karpaltunnelsyn­drom, Schwindelgefühl, Somnolenz Selten: Benigne intrakranielle Hypertonie*

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis, ve

Erkrankungen des Ohr

s Labyrinths

Häufig: Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, anomale/unregel­mäßige Herzfrequenz

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypertonie, erhöhter Blutdruck

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Übelkeit

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hyperbilirubinämie, Cholezystitis, anomale Leberwerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Schwellendes Gesicht, Akne, allergische Dermatitis, Hyperhidrosis, Urtikaria, Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Schulterschmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Gefühl der Schwere, Tendonitis, Gelenkschwellung, Arthritis, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie, erhöhte Harnsäure im Blut, erhöhtes Kreatinin im Blut

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Brustwarzenschmerz

Gelegentlich: Gynäkomastie*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödem peripher, Ödem (lokal und generalisiert)*

Häufig: Ermüdung, Schmerzen, Asthenie, Gesichtsödem, lokale Schwellung, Ödem, Unwohlsein, Brustkorbschmerz, erhöhtes Gewicht, Schmerzen an der Injektionsstell

Untersuchungen

Häufig: Erhöhter Phosphor im Blut, erhöhter oder erniedrigter IGF

Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

Bei manchen Patienten kann es zur Entwicklung von Antikörpern gegen rekombinante menschliche

Wachstumshormone kommen. Somatropin Biopartners löste bei etwa 4 % der erwachsenen Patienten eine Bildung von Antikörpern aus. Das Bindungsvermögen dieser Antikörper ist gering und es wurden keine klinischen Auswirkungen im Zusammenhang mit ihrer Bildung beobachtet.

Hinsichtlich Antikörpern gegen Wirtszell-Proteinen wurden bei einigen mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten niedrige, gegen S. cerevisiae-Proteine gerichtete, Antikörpertiter gefunden, deren Spiegel mit denen in der normalen, unbehandelten Bevölkerung vergleichbar waren. Die Bildung solcher Antikörper mit geringem Bindungsvermögen ist aller Wahrscheinlichkeit nach nicht klinisch relevant.

Malignome/Tumore

lignomen und benignen Tumoren, de-novo und sekundären Tumoren enhang mit einer Somatropin-Therapie berichtet.

Fälle von rezidivierenden wurden in zeitlichem Zus

Kinder und Jugendliche

Mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle und der Bildung von Antikörpern, die gegen rekombinante menschliche Wachstumshormone gerichtet sind, und die bei Kindern häufiger berichtet wurden als bei Erwachsenen, ist das Sicherheitsprofil von Somatropin Biopartners bei Kindern vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Eine akute Überdosierung könnte anfänglich zu einer Hypoglykämie und im weiteren Verlauf zu einer Hyperglykämie führen. Aufgrund der verlängerten Wirkstofffrei­setzung dieses Arzneimittels sind maximale Spiegel des Wachstumshormons etwa 15 Stunden nach der Injektion zu erwarten, siehe Abschnitt 5.2. Eine langfristige Überdosierung kann möglicherweise Anzeichen und Symptome eines Gigantismus und/oder einer Akromegalie nach sich ziehen, die den bekannten Wirkungen eines Überschusses an MWH entsprechen.

Die Behandlung muss symptomatisch und supportiv erfolgen. Für den Fall einer SomatropinÜber­dosierung gibt es kein spezifisches Antidot. Eine Überwachung der Schilddrüsenfun­ktion nach einer Überdosierung wird empfohlen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga, Somatropin und Somatropin-Agonisten, ATC-Code: H01AC01

Somatropin in diesem Arzneimittel ist ein Polypeptidhormon, das aus rekombinanter DNA hergestellt wird. Es besitzt 191 Aminosäurereste und ein Molekulargewicht von 22.125 Dalton. Die

Aminosäuresequenz des Wirkstoffes ist identisch mit derjenigen vom MWH hypophysären Ursprungs.

Das Somatropin dieses Arzneimittels wird in Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae ) synthetisiert.

XH

Wirkmechanismus

Die biologischen Wirkungen von Somatropin sind gleichzusetzen mit denjenigen von MWH hypophysären Ursprungs.

Wirkmechanismus

Somatropin fördert die zelluläre Proteinsynthese und die Stickstoffreten­tion. Die Hauptwirkung von Somatropin bei Kindern besteht in der Stimulierung der Wachstumsplatten der langen Knochen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Somatropin stimuliert den Fettstoffwechsel. Es erhöht die Plasmaspiegel von Fettsäuren und HDL-Cholesterin (Lipoproteinen hoher Dichte) und senkt das Gesamtcholesterin im Plasma.

HDL-Cholesterin (Lipoproteinen hoher Dichte) und senkt das Gesamtcholesterin im Plasma.

Die Somatropintherapie wirkt sich bei Patienten mit WH-Mangel insofern günstig auf die Körperzusammen­setzung aus, als die Körperfettspeicher abgeschmolzen und der Anteil der fettfreien Körpermasse gesteigert wird. Eine Langzeittherapie bei Patienten mit Wachstumshormon­mangel erhöht die Knochendichte.

Somatropin kann zu einer Insulinresistenz führen. Hohe Somatropin-Dosen können die Glucosetoleranz beeinträchtigen.

I

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Erwachsenen mit WH-Mangel wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontro­llierten, multizentrischen Phase III-Studie mit Parallelgruppen beurteilt. An dieser wichtigen Phase III-Studie, die 6 Monate dauerte, nahmen 151 erwachsene Patienten teil, die bereits seit der Kindheit oder seit dem Erwachsenenalter an einem WH-Mangel leiden. Nach 6 Monaten, in denen wöchentlich Somatropin Biopartners gegeben wurde, kam es zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Fettanteils von 1,6 kg in der Somatropin Biopartners-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Eine vergleichbare Verbesserung wurde für die sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte beobachtet, welche als Anstieg der fettfreien Körpermasse, IGF-I im Serum und IGF-I SDS definiert waren. Die Wirkungen blieben während der 6-monatigen Nachbeobachtun­gszeit bestehen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach wiederholter wöchentlicher subkutaner Anwendung einer mittleren Dosis von 4,4 mg Somatropin mit langfristiger Wirkstofffrei­setzung bei Erwachsenen mit WH-Mangel lagen Cmax und tmax des MWH im Plasma bei etwa 4,5 ng/ml bzw. 15 Stunden. Die apparente terminale Halbwertszeit bei Erwachsenen lag bei etwa 16,8 Stunden und ist wahrscheinlich auf die langsame Resorption von der Injektionsstelle aus zurückzuführen.

Im Vergleich zu Produkten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung, die zuvor einmal täglich bei denselben Probanden angewendet wurden, dauerte es nach der Anwendung von Somatropin Biopartners länger, bis tmax erreicht wurde, und auch die Halbwertszeit war länger, was auf die langsamere und langfristige Freisetzung des menschlichen WH an der Injektionsstelle von Somatropin Biopartners zurückzuführen ist.

Verteilung

Es wurde keine Akkumulation von menschlichem WH nach mehrfacher Dosierung dieses Arzneimittels beobachtet.

Biotransformation / Elimination

MWH wird durch den klassischen Proteinkatabolismus sowohl in der Leber als auch den Nieren metabolisiert.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Präklinische pharmakokinetische und pharmakodynam Studien an Hunden und jugendlichen Affen zeigten, dass Somatropin Biopartners rekombinantes MWH langfristig freisetzte und den Serumspiegel von IGF-I für einen längeren Zeitraum von bis zu 5–6 Tagen erhöhte.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität ließen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien mit diesem Arzneimittel vor, die eine genauere Aussage zur potenziellen Reproduktionsto­xizität erlauben. Aus Studien zur Reproduktionsto­xizität, die mit anderen Somatropin-Produkten durchgeführt wurden, liegen keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen für den Embryo oder Fötus vor. Dosen, die weit über den beim Menschen üblichen therapeutischen Dosen lagen, zeigten Nebenwirkungen hinsichtlich der Reproduktionsfähig­keit bei männlichen und weiblichen Ratten und männlichen Hunden, was möglicherweise auf eine Störung der hormonellen Regulierung zurückzuführen ist. Bei Kaninchen und Affen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Es wurden keine langfristigen Studien zum kanzerogenen Potenzial von Somatropin Biopartners durchgeführt. Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, in denen die lokale Verträglichkeit bei Tieren nach einer subkutanen Injektion untersucht wurde; allerdings zeigen verfügbare Daten aus den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe Schwellungen und entzündliche Infiltrate an den Injektionsstellen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Pulver:

Natriumhyaluronat

Phospholipide (Ei)

Natriumdihydro­genphosphat Dinatriumphosphat.

Lösungsmittel:

Mittelkettige Triglyceride.

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit 3 jahre

Nach Rekonstitution: Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe A

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

6.3

6.5 art und inhalt des behältnisses

Pulver: Durchstechflasche (Typ I-Glas), mit einem Gummistopfen (Butyl) und einem gelben Flip-off-Schnappdeckel (Aluminium und Kunststoff) verschlossen.

Lösungsmittel: Durchstechflasche (Typ I-Glas), mit einem Gummistopfen (Butyl) und einem Flip-off-Schnappdeckel (Aluminium und Kunststoff) verschlossen.

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 2 mg Somatropin; jede Durchstechflas­che mit

Lösungsmittel enthält 1,5 ml Flüssigkeit.

Packungsgröße: 4 Durchstechflas­chen mit Pulver und 4 Durchstechflas­chen mit Lösungsmittel.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Rekonstitution

Somatropin Biopartners 2 mg sollte mit 0,4 ml Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Die Suspension sollte homogen und weiß aussehen.

Die Durchstechflasche enthält eine Überfüllung Somatropinpulver, um nach der Rekonstitution bis zu 2 mg (0,2 ml Suspension) Somatropin entnehmen zu können.

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch.

Rekonstitution und Verdünnung sollten mittels aseptischer Methoden durchgeführt werden, um die Sterilität der hergestellten Suspension zu gewährleisten. Die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel sollte auf Raumtemperatur erwärmt und die Durchstechflasche mit dem Pulver geklopft und geschüttelt werden, um sicherzustellen, dass das Pulver frei beweglich ist. Nach Entfernen der Schutzkappen beider Durchstechflaschen sollten die Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer gesäubert werden. Zur Entnahme des Lösungsmittels aus der Durchstechflasche sollte eine graduierte 1 ml-Spritze und eine Nadel mit einem Durchmesser von mindestens 19G verwendet werden. Die Spritze sollte mit einem Luftvolumen gefüllt werden, das dem Volumen des benötigten Lösungsmittels zur Injektion entspricht, und die Luft in die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel injiziert werden, um die Entnahme des Lösungsmittels zu erleichtern. Mit der aufgesetzten Spritze sollte die

Durchstechflasche kopfüber gehalten werden und die Nadelspitze sollte in das Lösungsmittel eintauchen. Zum Entfernen von Bläschen sollte leicht gegen die Spritze geklopft werden. Der Kolben sollte vorsichtig hineingedrückt werden, bis sämtliche Bläschen aus der Spritze und der Nadel entfernt wurden. Die Spritze sollte mit dem oben angegebenen korrekten Lösungsmittel­volumen für die Injektion befüllt und die Spritzennadel anschließend aus der Durchstechflasche gezogen werden. Nicht verwendetes Lösungsmittel darf nicht für eine zweite Herstellung verwendet werden.

Den gesamten Spritzeninhalt in die Durchstechflasche mit dem Pulver injizieren, wobei die Nadel gegen die Innenseite der Durchstechflas­chenwand zu richten ist. Die Durchstechflasche kräftig schwenken, ohne dabei den Gummistopfen oben zu berühren, bis der Inhalt vollständig gemischt ist. Dies dauert in der Regel ungefähr 60 Sekunden, kann aber auch bis zu 90 Sekunden dauern. Das Schwenken sollte erst dann beendet werden, wenn die Suspension homogen und weiß ist und sich alles auf dem Boden befindliche Pulver aufgelöst hat. Nach der Rekonstitution des Arzneimittels sollte dieses umgehend angewendet werden, bevor es zu einem Ausfällen innerhalb der Suspension kommt. Wird die Suspension nicht sofort angewendet, muss sie unmittelbar vor der Injektion durch Schwenken wieder rekonstituiert werden. Das benötigte Volumen sollte mit einer sterilen Spritze mit einer sterilen 26G-Nadel entnommen werden: Mit der aufgesetzten Spritze sollte die Durchstechflasche kopfüber gehalten werden und die Nadelspitze sollte in die Suspension eintauchen, welche dann langsam entnommen wird. Zum Entfernen von kleinen Luftbläschen sollte leicht gegen die Spritze geklopft werden. Das Pulver sollte vor der Anwendung in der Injektionsspritze homogen verteilt sein. Die Spritze sollte aufrecht gehalten und der Kolben mit leichtem Druck hineingedrückt werden, bis ein kleiner Suspensionstropfen an der Nadelspitze erscheint. Die Injektionsstelle sollte mit einem Alkoholtupfer gesäubert und die Suspension über einen Zeitraum von 5 Sekunden injiziert werden.

Ausführliche Informationen zur Anwendung dieses Arzneimittels befinden sich in Abschnitt 3 der Packungsbeilage.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

BioPartners GmbH Kaiserpassage 11 D-72764 Reutlingen Deutschland

Tel: +49 (0) 7121 948 7756 Fax: +49 (0) 7121 346 255 E-Mail:

8.

SSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/849/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. August 2013