Spiolto Respimat 2,5 Mikrogramm/2,5 Mikrogramm - Zusammengefasste Informationen

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1.  bezeichnung des arzneimittels

Spiolto® Respimat® 2,5 Mikrogram­m/2,5 Mikrogramm pro Hub Lösung zur Inhalation

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Die abgegebene Dosis beträgt 2,5 Mikrogramm Tiotropium (als Tiotropiumbromid 1 H2O) und

2,5 Mikrogramm Olodaterol (als Olodaterolhydrochlo­rid) pro Hub.

Die abgegebene Dosis ist die Menge, die für den Patienten nach Passieren des Mundstücks verfügbar ist.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Dieses Arzneimittel enthält 0,0011 mg Benzalkoniumchlorid pro Hub (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Lösung zur Inhalation

Klare, farblose Lösung zur Inhalation

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Spiolto Respimat ist indiziert als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung, um bei erwachsenen Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) die Symptome zu lindern.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation bestimmt. Die Patrone kann nur in den Respimat Inhalator eingesetzt und mit diesem verwendet werden.

Eine therapeutische Dosis besteht aus 2 Hüben aus dem Respimat Inhalator.

Erwachsene

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 Mikrogramm Tiotropium und 5 Mikrogramm Olodaterol, entsprechend der Inhalation von 2 Hüben aus dem Respimat Inhalator einmal täglich zur gleichen Tageszeit.

Die empfohlene Dosis sollte nicht überschritten werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können Spiolto Respimat in der empfohlenen Dosis anwenden.

Leberfunktion­sstörung und Nierenfunktion­sstörung

Spiolto Respimat enthält Tiotropium, das vorwiegend renal ausgeschieden wird, sowie Olodaterol, das überwiegend in der Leber metabolisiert wird.

Leberfunktion­sstörung

Patienten mit leichter und mittelgradiger Leberfunktion­sstörung können Spiolto Respimat in der empfohlenen Dosis anwenden.

Zur Anwendung von Olodaterol bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung liegen keine Daten vor.

Nierenfunktion­sstörung

Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung können Spiolto Respimat in der empfohlenen Dosis anwenden.

Für Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance

≤ 50 ml/min) bitte die Abschnitte 4.4 und 5.2 beachten.

Spiolto Respimat enthält Olodaterol. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Olodaterol.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Spiolto Respimat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Art der Anwendung

Um die richtige Anwendung des Arzneimittels zu gewährleisten, soll der Patient von einem Arzt oder medizinisch-pharmazeutischem Fachpersonal im Gebrauch des Inhalators geschult werden.

Lesen Sie diese Gebrauchsanweisung, bevor Sie den wiederverwendbaren Spiolto Respimat zum ersten Mal anwenden.

Dieser Inhalator wird einmal täglich angewendet. Bei jeder Anwendung werden nacheinander

2 Hübe inhaliert.

Patrone

Respimat

Mundstück

Luftschlitze

Auslöser

Entriegelungstas­te

Durchsichtiges Gehäuseunterteil

Vorderseite Rückseite

Dosisanzeiger

Wenn Spiolto Respimat länger als 7 Tage nicht benutzt wurde, muss zunächst ein Sprühstoß in Richtung Boden abgegeben werden.

Wenn Spiolto Respimat länger als 21 Tage nicht benutzt wurde, müssen die Schritte 4 bis 6 erneut ausgeführt werden, wie unter „Vorbereitung für die Anwendung” beschrieben, bis eine sichtbare Sprühwolke austritt. Anschließend müssen die Schritte 4 bis 6 noch weitere 3-mal wiederholt werden.

Reinigen Sie das Mundstück einschließlich der Metalldüse im Inneren des Mundstücks mindestens einmal wöchentlich nur mit einem feuchten Tuch oder Papiertuch.

Leichte Verfärbungen des Mundstücks haben keine Auswirkungen auf die Funktionsfähigkeit des wiederverwendbaren Spiolto Respimat Inhalators.

Falls erforderlich, kann die Außenseite des wiederverwendbaren Spiolto Respimat Inhalators mit einem feuchten Tuch abgewischt werden.

Spätestens wenn ein Inhalator mit 6 Patronen nacheinander verwendet wurde, muss sich der Patient

eine neue Packung Spiolto Respimat mit wiederverwendbarem Inhalator verschreiben lassen.

Vorbereitung für die Anwendung

3. Anzahl verwendeter Patronen notieren

4. Drehen

5. Öffnen

6. Auslösen

Der Inhalator ist nun für die Anwendung bereit

und wird 60 Hübe (30 Dosen) abgeben.

Pfeile

Durchsichtiges Gehäuseunterteil

Schutzkappe

Auslöser

Schritte 4–6

Drehen

Öffnen

Auslösen

Wann muss die Spiolto Respimat Patrone ausgetauscht werden?

Der Dosisanzeiger gibt an, wie viele Hübe noch in der Patrone vorhanden sind.

Noch 60 Hübe.

Weniger als 10 Hübe. Halten Sie eine neue Patrone bereit.

Die Patrone ist leer. Drehen Sie das durchsichtige Gehäuseunterteil, dabei löst es sich ab. Der Inhalator ist nun gesperrt. Ziehen Sie die leere Patrone aus dem Inhalator. Setzen Sie eine neue Patrone ein und gehen Sie weiter vor, wie oben ab Schritt 2. „Die Patrone einsetzen“ beschrieben.

Bzw.

Einleitung

Lesen Sie diese Gebrauchsanweisung, bevor Sie Spiolto Respimat zum ersten Mal anwenden.

Wenden Sie diesen Inhalator einmal täglich an. Inhalieren Sie bei jeder Anwendung nacheinander 2 Hübe.

Pflege des Spiolto Respimat

Reinigen Sie das Mundstück einschließlich der Metalldüse im Inneren des Mundstücks mindestens einmal wöchentlich nur mit einem feuchten Tuch oder Papiertuch.

Leichte Verfärbungen des Mundstücks haben keine Auswirkungen auf die Funktionsfähigkeit des Spiolto Respimat.

Falls erforderlich, kann die Außenseite des Spiolto Respimat Inhalators mit einem feuchten Tuch abgewischt werden.

Wann ist ein neuer Spiolto Respimat zu besorgen?

14 Hübe (Dosis für 7 Tage) vorhanden. Zu diesem Zeitpunkt ist die Verordnung eines neuen

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Spiolto Respimat notwendig.

Sobald der Dosisanzeiger das Ende des roten Bereiches der Skala erreicht, wird der Spiolto Respimat automatisch gesperrt – es kann keine weitere Dosis abgegeben werden. Das durchsichtige Gehäuseunterteil kann nicht weiter gedreht werden.

Der Spiolto Respimat sollte 3 Monate nach der Vorbereitung für die erste Anwendung entsorgt werden, selbst wenn er in der Zwischenzeit nicht vollständig geleert oder gar nicht angewendet wurde.

6. Auslösen

Der Inhalator ist nun für die Anwendung bereit.

Die o. g. Schritte beeinträchtigen nicht die Anzahl der verfügbaren Dosen. Nach dieser Vorbereitung wird der Inhalator die vorgesehenen 60 Hübe (30 Dosen) abgeben.

Tägliche Anwendung

Drehen

Öffnen

Anschlag.

Auslösen

Lippen, ohne die Luftschlitze zu verdecken. Halten Sie den Inhalator waagerecht in Richtung Rachen.

Halten Sie den Atem möglichst 10 Sekunden lang an oder solange, dass es nicht unangenehm wird.

Wiederholen Sie die Schritte “Drehen” -“Öffnen” – “Auslösen” einmal, um den 2. Hub zu inhalieren.

Schließen Sie die Schutzkappe bis zum nächsten Gebrauch des Inhalators.

Antworten auf häufige Fragen

Die Patrone lässt sich nicht tief genug in das Gehäuse einsetzen

Haben Sie vor dem Einsetzen der Patrone aus Versehen das durchsichtige Gehäuseunterteil gedreht? Öffnen Sie die Schutzkappe, drücken Sie den Auslöser und setzen Sie dann die Patrone ein.

Haben Sie die Patrone mit dem breiten Ende (Unterseite) voran eingesetzt? Setzen Sie die Patrone mit dem schmalen Ende (Oberseite) voran ein.

Der Auslöser lässt sich nicht drücken

Haben Sie das durchsichtige Gehäuseunterteil gedreht? Falls nicht, drehen Sie das durchsichtige Gehäuseunterteil in einer gleichmäßigen Bewegung bis es einrastet (eine halbe Drehung).

Steht der Dosisanzeiger auf dem Spiolto Respimat auf “0”? Der Spiolto Respimat ist nach 60 Hüben (30 therapeutischen Dosen) gesperrt. Bereiten Sie einen neuen Spiolto Respimat zur Anwendung vor.

Das durchsichtige Gehäuseunterteil lässt sich nicht drehen

Haben Sie das durchsichtige Gehäuseunterteil schon gedreht? Falls ja, folgen Sie den Anweisungen “Öffnen” und “Auslösen” unter der Überschrift “Tägliche Anwendung”.

Steht der Dosisanzeiger auf dem Spiolto Respimat auf “0”? Der Spiolto Respimat ist nach 60 Hüben (30 therapeutischen Dosen) gesperrt. Bereiten Sie einen neuen Spiolto Respimat zur Anwendung vor.

Der Dosisanzeiger auf dem Spiolto Respimat springt zu schnell auf “0”

Haben Sie den Spiolto Respimat wie vorgesehen angewendet (2 Hübe einmal täglich)? Bei

2 Hüben einmal täglich reicht der Spiolto Respimat 30 Tage lang.

Haben Sie das durchsichtige Gehäuseunterteil schon vor dem Einsetzen der Patrone gedreht?

Der Dosisanzeiger zählt jede Drehung des durchsichtigen Gehäuseunterteils, auch wenn keine Patrone eingesetzt ist.

Haben Sie öfter in die Luft gesprüht, um die Funktionsfähigkeit des Spiolto Respimat zu testen?

Sobald Sie den Spiolto Respimat für die erste Anwendung vorbereitet haben, ist bei täglicher Anwendung kein weiterer Sprühtest nötig.

Haben Sie die Patrone in einen gebrauchten Spiolto Respimat eingesetzt? Setzen Sie eine neue Patrone immer in einen neuen Spiolto Respimat ein.

Der Spiolto Respimat sprüht von allein

War die Schutzkappe offen, als Sie das durchsichtige Gehäuseunterteil gedreht haben? Schließen Sie erst die Schutzkappe und drehen Sie dann das durchsichtige Gehäuseunterteil. Haben Sie auf den Auslöser gedrückt, während Sie das durchsichtige Gehäuseunterteil gedreht haben? Schließen Sie die Schutzkappe, damit der Auslöser verdeckt ist, und drehen Sie dann das durchsichtige Gehäuseunterteil.

Haben Sie das durchsichtige Gehäuseunterteil nicht bis zum Einrasten gedreht? Drehen Sie das durchsichtige Gehäuseunterteil in einer gleichmäßigen Bewegung bis es einrastet (eine halbe Drehung).

Der Spiolto Respimat sprüht nicht

Haben Sie eine Patrone eingesetzt? Falls nein, setzen Sie eine Patrone ein.

Haben Sie die Schritte “Drehen” – “Öffnen” – “Auslösen” nach dem Einsetzen der Patrone mindestens 3-mal ausgeführt? Wiederholen Sie diese Schritte nach dem Einsetzen der Patrone mindestens 3-mal, wie oben in den Schritten 4 bis 6 unter der Überschrift “Vorbereitung für die erste Anwendung” angegeben.

Steht der Dosisanzeiger auf dem Spiolto Respimat auf “0”? Sobald der Dosisanzeiger auf “0” steht, ist das Arzneimittel verbraucht und der Spiolto Respimat ist gesperrt.

Der Spiolto Respimat darf nach dem Einsetzen der Patrone und Wiederaufstecken des durchsichtigen Gehäuseunterteils nicht mehr auseinander genommen werden.

Setzen Sie eine neue Patrone immer in einen neuen Spiolto Respimat

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen Atropin oder eines seiner Derivate, z. B. Ipratropium oder Oxitropium.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Asthma

Spiolto Respimat darf bei Asthma nicht angewendet werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spiolto Respimat bei Asthma wurde nicht untersucht.

Nicht zur Akutbehandlung

Spiolto Respimat darf nicht zur Behandlung akuter Bronchospasmen, d. h. nicht als Notfallmedikament, eingesetzt werden.

Paradoxe Bronchospasmen

Wie andere Inhalativa kann auch Spiolto Respimat paradoxe Bronchospasmen auslösen, die lebensbedrohlich sein können. Falls ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, muss Spiolto Respimat sofort abgesetzt und durch eine alternative Therapie ersetzt werden.

Anticholinerge Effekte von Tiotropium

Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Blasenhalsobstruk­tion

Aufgrund der anticholinergen Aktivität von Tiotropium sollte Spiolto Respimat bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Blasenhalsobstruk­tion mit Vorsicht angewendet werden.

Okuläre Symptome

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass das Spray nicht in die Augen gelangen darf. Sie sollten darüber informiert werden, dass dies zur Auslösung oder Verschlimmerung eines Engwinkelglaukoms, zu Augenschmerzen oder Augenbeschwerden, zu vorübergehendem

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verschwommenen Sehen, zu Augenhalos oder verändertem Farbempfinden, verbunden mit geröteten Augen aufgrund konjunktivaler Stauung oder eines kornealen Ödems, führen kann. Bei Auftreten von zwei oder mehreren dieser Augensymptome sollten die Patienten die Anwendung von Spiolto Respimat beenden und unverzüglich einen Facharzt aufsuchen.

Zahnkaries

Mundtrockenheit, die unter Behandlung mit Anticholinergika beobachtet wurde, kann langfristig mit Zahnkaries assoziiert sein.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Da bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) die Plasmakonzentration von Tiotropium mit nachlassender Nierenfunktion ansteigt, sollte Spiolto Respimat nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber einem potentiellen Risiko überwiegt. Es liegen keine Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Die Erfahrung mit Spiolto Respimat ist begrenzt bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres, mit instabiler oder lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmie, mit Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz innerhalb des letzten Jahres oder mit diagnostizierter paroxysmaler Tachykardie (> 100 Schläge pro Minute), da diese Patienten von den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Spiolto Respimat sollte bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden.

Wie andere β2-Adrenozeptor-Agonisten kann auch Olodaterol bei manchen Patienten klinisch relevante kardiovaskuläre Wirkungen zeigen, die sich in beschleunigtem Puls, erhöhtem Blutdruck und/oder anderen Symptomen äußern. In solchen Fällen kann es notwendig sein, die Behandlung abzubrechen. Darüber hinaus wurden unter der Behandlung mit β-Adrenozeptor-Agonisten EKG-Veränderungen beobachtet, z. B. eine Abflachung der T-Welle und eine Senkung der ST-Strecke. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist jedoch nicht bekannt.

Die Anwendung lang-wirksamer β2-Adrenozeptor-Agonisten sollte mit Vorsicht erfolgen bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere mit ischämischer Herzerkrankung, schwerer kardialer Dekompensation, kardialen Arrhythmien, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, Hypertonie und Aneurysma, bei Patienten mit konvulsiven Erkrankungen oder Thyreotoxikose, bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls (z. B. QT > 0,44 s) sowie bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf sympathomimetische Amine ansprechen.

Hypokaliämie

β2-Adrenozeptor-Agonisten können bei manchen Patienten eine signifikante Hypokaliämie auslösen, die zu unerwünschten kardiovaskulären Effekten führen kann. Der Abfall des Serum-Kaliumspiegels ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann eine Hypokaliämie durch Hypoxie und Begleittherapie verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.5). Dies kann die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörun­gen erhöhen.

Hyperglykämie

Die Inhalation hoher Dosen von β2-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führen.

Anästhesie

Bei einer anstehenden Operation unter Narkose mit halogenierten Kohlenwasserstoffen ist wegen einer erhöhten Anfälligkeit für kardiale Nebenwirkungen durch β-adrenerge Bronchodilatatoren Vorsicht geboten.

Spiolto Respimat sollte nicht zusammen mit anderen lang-wirksame β2-Adrenozeptor-Agonisten enthaltenden Arzneimitteln angewendet werden.

Patienten, die bisher regelmäßig (z. B. 4-mal täglich) kurz-wirksame β2-Adrenozeptor-Agonisten inhaliert haben, sollten angewiesen werden, diese nur noch zur Linderung akuter respiratorischer Symptome anzuwenden.

Spiolto Respimat sollte nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden.

Überempfindlichke­it

Wie bei allen Arzneimitteln sind nach der Anwendung von Spiolto Respimat allergische Reaktionen vom Soforttyp möglich.

Sonstige Bestandteile

Benzalkoniumchlorid kann pfeifende Atmung (Giemen) und Atemschwierigkeiten auslösen. Das Risiko für diese unerwünschten Ereignisse ist bei Patienten mit Asthma erhöht.

Hinweis für Sportler

Die Anwendung von Spiolto Respimat kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden zwar keine formalen in vivo -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Spiolto Respimat und anderen Arzneimitteln durchgeführt, doch ergaben sich bei gleichzeitiger Anwendung von inhaliertem Spiolto Respimat mit anderen COPD-Arzneimitteln einschließlich kurzwirksamer sympathomimetischer Bronchodilatatoren und inhalierter Kortikosteroide keine klinischen Hinweise auf Arzneimittelwechsel­wirkungen.

Anticholinerge Wirkstoffe

Die gleichzeitige Anwendung von Tiotropiumbromid, einem der Wirkstoffe von Spiolto Respimat, mit anderen Anticholinergika enthaltenden Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Adrenerge Wirkstoffe

Die gleichzeitige Anwendung anderer adrenerger Wirkstoffe (allein oder als Bestandteil einer Kombinationsthe­rapie) kann die Nebenwirkungen von Spiolto Respimat verstärken.

Xanthin-Derivate, Steroide und Diuretika

Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht-kaliumsparenden Diuretika kann zu einer Verstärkung der hypokaliämischen Wirkung von Adrenozeptor-Agonisten führen (siehe Abschnitt 4.4).

β-Blocker

β-Rezeptorenblocker können die Wirkung von Olodaterol abschwächen oder antagonisieren. Kardioselektive β-Rezeptorenblocker können erwogen werden, sind aber mit Vorsicht anzuwenden.

MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva sowie Wirkstoffe, die die QTc-Zeit verlängern Monoaminoxidase-Hemmer, trizyklische Antidepressiva oder andere Arzneimittel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, können die Wirkung von Spiolto Respimat auf das Herz-Kreislauf-System verstärken.

Pharmakokinetische Arzneimittelwechsel­wirkungen

In Arzneimittel-Wechselwirkun­gsstudien mit gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, als beispielhaftem Inhibitor der CYP2C9, wurden keine relevanten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol, als potentem P-Glykoprotein- und CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Olodaterol um ca. 70 %. Eine Dosisanpassung von Spiolto Respimat ist nicht erforderlich.

In vitro -Untersuchungen haben gezeigt, dass Olodaterol in den im klinischen Alltag erreichten Plasmakonzentra­tionen weder CYP-Enzyme noch Wirkstoff-Transportprote­ine hemmt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Tiotropium

Die Datenlage zur Anwendung von Tiotropium bei schwangeren Frauen ist sehr begrenzt. Tierexperimentelle Studien ergaben für klinisch relevante Dosen keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Olodaterol

Für Olodaterol liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Präklinische Daten zu Olodaterol zeigten für Dosen, die einem Vielfachen der therapeutischen Dosen entsprachen, die für β-Adrenozeptor-Agonisten typischen Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen empfiehlt es sich, die Anwendung von Spiolto Respimat während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Wie andere β2-Adrenozeptor-Agonisten kann Olodaterol, einer der Bestandteile von Spiolto Respimat, aufgrund seines relaxierenden Effekts auf die glatte Uterusmuskulatur die Wehentätigkeit hemmen.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über Tiotropium- und/oder Olodaterol-exponierte stillende Mütter vor.

In tierexperimentellen Studien mit Tiotropium und Olodaterol wurden diese Substanzen und/oder ihre Metaboliten in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen; es ist jedoch nicht bekannt, ob Tiotropium und/oder Olodaterol beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Es sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen fortgesetzt bzw. unterbrochen oder die Behandlung mit Spiolto Respimat fortgesetzt bzw. unterbrochen werden sollte. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Spiolto Respimat-Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität für Tiotropium und Olodaterol bzw. die Kombination beider Komponenten vor. In präklinischen Studien mit den individuellen Komponenten Tiotropium und Olodaterol zeigten sich keinerlei Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Jedoch sollte den Patienten mitgeteilt werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung von Spiolto Respimat über Schwindel und verschwommenes Sehen berichtet wurde. Deshalb sollte beim Autofahren und Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten werden. Beim Auftreten solcher Symptome sollten die Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

4.8    nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Viele der aufgeführten Nebenwirkungen lassen sich auf die anticholinergen Eigenschaften von Tiotropiumbromid bzw. auf die β2-adrenergen Eigenschaften von Olodaterol, der beiden Wirkstoffe in Spiolto Respimat, zurückführen.

Die den nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitsangaben beruhen auf den Rohinzidenzraten von unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (d. h. Ereignissen, die Spiolto Respimat zugeschrieben wurden), die in der Dosisgruppe mit Tiotropium 5 Mikrogramm/O­lodaterol 5 Mikrogramm (5646 Patienten) beobachtet wurden. Es handelt sich um gepoolte Daten aus 8 aktivoder placebo-kontrollierten klinischen Parallelgruppen­studien mit COPD-Patienten und einer Behandlungsdauer zwischen 4 bis 52 Wochen.

Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien mit Spiolto Respimat berichtet wurden, sind nachfolgend entsprechend der jeweiligen Systemorganklasse dargestellt.

Enthalten sind auch alle Nebenwirkungen, die zuvor bereits mit einem der Einzelwirkstoffe beobachtet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10 ); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10 ); Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100 ); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 ); Sehr selten (< 1/10.000 ); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen, die mit Spiolto Respimat, nicht aber mit den Einzelwirkstoffen berichtet wurden.

Spiolto Respimat verfügt aufgrund seiner Bestandteile Tiotropium und Olodaterol sowohl über anticholinerge als auch β2-adrenerge Eigenschaften.

Nebenwirkungspro­fil von Anticholinergika

In den 52-wöchigen klinischen Langzeitstudien mit Spiolto Respimat war die am häufigsten beobachtete anticholinerge Nebenwirkung Mundtrockenheit, die bei etwa 1,3 % der Patienten unter Behandlung mit Spiolto Respimat, bei 1,7 % der Patienten unter Tiotropium 5 Mikrogramm und bei 1 % der Patienten unter Olodaterol 5 Mikrogramm auftrat. Mundtrockenheit führte bei zwei von 4968 Patienten (0,04 %), die mit Spiolto Respimat behandelt wurden, zum Absetzen der Studienbehandlung.

Schwerwiegende Nebenwirkungen passend zu anticholinergen Effekten umfassen Glaukom, Obstipation, intestinale Obstruktion einschließlich paralytischem Ileus und Harnverhalt.

Nebenwirkungspro­fil von β-adrenergen Substanzen

Olodaterol, einer der Wirkstoffe von Spiolto Respimat, gehört zur therapeutischen Klasse der langwirksamen β2-Adrenozeptor-Agonisten. Daher ist auf Anzeichen für sonstige, oben nicht aufgeführte Nebenwirkungen von β-Adrenozeptor-Agonisten zu achten, wie Arrhythmie, Myokardischämie, Angina pectoris, Hypotonie, Tremor, Nervosität, Muskelkrämpfe, Erschöpfung, Unwohlsein, Hypokaliämie, Hyperglykämie und metabolische Azidose.

d. Andere spezielle Patientengruppen

Mit zunehmendem Alter kann es zu einer Verstärkung der anticholinergen Wirkungen kommen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:nzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die Datenlage zur Überdosierung von Spiolto Respimat ist begrenzt. Spiolto Respimat wurde in Dosierungen von bis zu 5 Mikrogramm / 10 Mikrogramm (Tiotropium/O­lodaterol) bei COPD-Patienten und von bis zu 10 Mikrogramm / 40 Mikrogramm (Tiotropium/O­lodaterol) bei gesunden Probanden untersucht; dabei wurden keine klinisch relevanten Wirkungen beobachtet. Eine Überdosierung könnte zu übersteigerten antimuskarinischen Wirkungen von Tiotropium und/oder übersteigerten β2-agonistischen Wirkungen von Olodaterol führen.

Symptome

Überdosierung des Anticholinergikums Tiotropium

Hohe Dosen von Tiotropium können zu anticholinergen Anzeichen und Symptomen führen.

Jedoch wurden nach einer einzelnen inhalierten Dosis von bis zu 340 Mikrogramm Tiotropiumbromid bei gesunden Probanden keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen beobachtet. Darüber

hinaus wurden nach einer 14-tägigen Behandlung von gesunden Probanden mit Dosen von bis zu 40 Mikrogramm Tiotropium-Lösung zur Inhalation über Mund-/Halstrockenheit und Trockenheit der Nasenschleimhaut hinaus, mit Ausnahme einer ausgeprägten Verminderung des Speichelflusses ab Tag 7, keine relevanten unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Überdosierung des β 2-Agonisten Olodaterol

Eine Überdosierung von Olodaterol führt voraussichtlich zu den für ß2-Adrenozeptor-Agonisten typischen Symptomen in übersteigerter Form, z. B. Myokardischämie, Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Schwindel, Nervosität, Insomnie, Angst, Kopfschmerzen, Tremor, Mundtrockenheit, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Erschöpfung, Unwohlsein, Hypokaliämie, Hyperglykämie und metabolische Azidose.

Behandlung von Überdosierungen

Die Behandlung mit Spiolto Respimat sollte unterbrochen werden. Eine supportive und symptomatische Behandlung ist indiziert, in schweren Fällen eine Hospitalisierung. Wenn die Anwendung eines kardioselektiven β-Blockers erwogen wird, ist größtmögliche Vorsicht geboten, da β-Blocker Bronchospasmen auslösen können.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen; Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika

ATC-Code: R03AL06

Wirkmechanismus

Spiolto Respimat

Spiolto Respimat ist eine Lösung zur Inhalation mit einer Fixdosiskombination aus Tiotropium, einem lang-wirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten, und Olodaterol, einem lang-wirksamen β2-Adrenozeptor-Agonisten (LAMA/LABA). Diese Wirkstoffe werden mittels Spiolto Respimat Inhalator in Form einer feinen Sprühwolke abgegeben.

Die beiden Wirkstoffe sorgen aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen für eine zusätzliche Bronchodilatation. Da Muskarinrezeptoren offenbar verstärkt in den zentralen Atemwegen, β2-Adrenozeptoren hingegen stärker in den peripheren Atemwegen exprimiert werden, dürfte die Kombination von Tiotropium und Olodaterol in allen Bereichen der Lungen für eine optimale Bronchodilatation sorgen.

Tiotropium

Tiotropiumbromid ist ein lang-wirksamer spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Die Substanz weist eine ähnliche Affinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. In den Atemwegen bindet Tiotropiumbromid kompetitiv und reversibel an die M3-Rezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur und antagonisiert dadurch die cholinerge (bronchokonstrik­tive) Wirkung von Acetylcholin, was zu einer Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur führt. Diese Wirkung erwies sich als dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Als N-quartäres Anticholinergikum ist Tiotropiumbromid nach inhalativer Anwendung topisch (broncho-)selektiv und zeigt eine akzeptable therapeutische Breite, bevor es zu systemischen anticholinergen Effekten kommt.

Olodaterol

Olodaterol weist eine hohe Affinität und hohe Selektivität für den humanen β2-Adrenozeptor auf.

In vitro -Untersuchungen haben gezeigt, dass Olodaterol an β2-Adrenozeptoren eine 241-fach stärkere agonistische Wirkung als an β1-Adrenozeptoren und eine 2299-fach stärkere agonistische Wirkung als an β3-Adrenozeptoren ausübt.

Die pharmakologischen Wirkungen dieses Wirkstoffes beruhen auf der Bindung und Aktivierung von β2-Adrenozeptoren nach topischer Verabreichung durch Inhalation.

Die Aktivierung dieser Rezeptoren in den Atemwegen führt zu einer Stimulierung der intrazellulären Adenylatzyklase, eines Enzyms, das die Synthese von zyklischem Adenosin-3´,5´-Monophosphat (cAMP) vermittelt. Ein erhöhter cAMP-Spiegel löst über die Relaxation der glatten Muskulatur in den Atemwegen eine Bronchodilata­tion aus.

Olodaterol verfügt über das präklinische Profil eines lang-wirksamen selektiven β2-Adrenozeptor-Agonisten (LABA) mit schnellem Wirkungseintritt und einer Wirkdauer von mindestens 24 Stunden. β-Adrenozeptoren werden in drei Subtypen eingeteilt, wobei β1-Adrenozeptoren vorwiegend in der Herzmuskulatur, β2-Adrenozeptoren vorwiegend in der glatten Muskulatur der Atemwege und β3-Adrenozeptoren überwiegend im Fettgewebe exprimiert werden. β2-Agonisten führen zur Bronchodilatation. Der β2-Adrenozeptor ist zwar der vorherrschende adrenerge Rezeptor in der glatten Muskulatur der Atemwege, doch findet er sich auch auf der Oberfläche verschiedener anderer Zellen, z. B. auf Lungenepithel- und Endothelzellen und im Herzen. Die genaue Funktion der kardialen β2-Rezeptoren ist nicht bekannt, doch wirft ihr Vorhandensein die Möglichkeit auf, dass selbst hochselektive β2-Adrenozeptor-Agonisten kardiale Wirkungen ausüben könnten.

Wirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens

Tiotropium

In einer entsprechenden QT-Studie, die 53 gesunde Probanden einschloss, verlängerte über 12 Tage verabreichtes Tiotropiumbromid-Inhalationspulver in Dosen von 18 Mikrogramm und 54 Mikrogramm (also das 3-Fache der therapeutischen Dosis), das QT-Intervall im EKG nicht signifikant.

Olodaterol

Die Auswirkungen von Olodaterol auf das QT/QTc-Intervall im EKG wurden in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und aktiv-(Moxifloxacin-)kontrollierten Studie an 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Olodaterol in Einzeldosen von 10, 20, 30 und 50 Mikrogramm führte im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Verabreichung zu einer dosisabhängigen Zunahme der mittleren Veränderung des QT-Intervalls gegenüber Baseline: von 1,6 ms (10 Mikrogramm Olodaterol) bis 6,5 ms (50 Mikrogramm Olodaterol). Nach individueller Korrektur der QT-Zeiten (QTcI) lag die Obergrenze des zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls bei allen Dosisstufen bei weniger als 10 ms.

Die Effekte von 5 Mikrogramm und 10 Mikrogramm Olodaterol auf die Herzfrequenz und den Herzrhythmus wurden im Rahmen der 48-wöchigen Placebo-kontrollierten Phase III-Studien in einer Untergruppe von 772 Patienten mittels kontinuierlicher EKG-Aufzeichnung über 24 Stunden (Langzeit-EKG) beurteilt. Dabei wurden hinsichtlich der Größenordnungen der mittleren Veränderungen von Herzfrequenz oder Extrasystolen keine dosis- oder zeitbezogenen Tendenzen oder Muster beobachtet. Veränderungen der Extrasystolen von Baseline bis zum Behandlungsende zeigten keine bedeutsamen Unterschiede zwischen 5 Mikrogramm Olodaterol, 10 Mikrogramm Olodaterol und Placebo.

Spiolto Respimat

Zwei 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studien mit Spiolto Respimat schlossen 5162 COPD-Patienten ein. In einer gepoolten Analyse lagen die Anteile von Patienten mit Veränderungen vom Baseline-korrigierten QTcF-Intervall (Frequenzkorrektur nach Fridericia) von > 30 msec 40 Minuten nach der Anwendung an Tag 85, 169 und 365 in einem Bereich von 3,1 %, 4,7 % und 3,6 % für die Spiolto Respimat-Gruppe, verglichen mit 4,1 %, 4,4 % und 3,6 % für die Olodaterol 5 MikrogrammGruppe und 3,4 %, 2,3 % und 4,6 % für die Tiotropium 5 Mikrogramm-Gruppe.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Das klinische Phase III-Entwicklungspro­gramm für Spiolto Respimat umfasste drei randomisierte, doppelblinde Studien:

(i) zwei replizierte Parallelgruppen­studien über 52 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat

mit Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm (1029 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studien 1 und 2]

(ii) eine Crossover-Studie über 6 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium

5 Mikrogramm, Olodaterol 5 Mikrogramm und Placebo (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studie 3]

In diesen Studien wurden die Vergleichspräparate Tiotropium 5 Mikrogramm, Olodaterol

5 Mikrogramm und Placebo mittels Respimat Inhalator verabreicht.

Patientencharak­teristika

Die Mehrzahl der 5162 Patienten, die für die weltweit durchgeführten 52-wöchigen Studien (Studien 1 und 2) rekrutiert wurden, war männlich (73 %) sowie „weiß“ (71 %) oder „asiatisch“ (25 %); das mittlere Lebensalter betrug 64,0 Jahre. Das mittlere FEV1 nach Bronchodilatation betrug 1,37 l (GOLD II [50 %], GOLD III [39 %], GOLD IV [11 %]). Die mittlere Ansprechbarkeit auf β2-Agonisten lag bei 16,6 % des Ausgangswertes (0,171 l). Als Begleittherapie erlaubte pulmonale Medikamente umfassten inhalierte Steroide (47 %) und Xanthine (10 %).

Die 6-wöchige Studie (Studie 3) wurde in Europa und Nordamerika durchgeführt. Die Mehrzahl der 219 rekrutierten Patienten war männlich (59 %) sowie „weiß“ (99 %); das mittlere Lebensalter betrug 61,1 Jahre. Das mittlere FEV1 nach Bronchodilatation betrug 1,55 l (GOLD II [64 %], GOLD III [34 %], GOLD IV [2 %]). Die mittlere Ansprechbarkeit auf β2-Agonisten lag bei 15,9 % des Ausgangswertes (0,193 l). Als Begleittherapie erlaubte pulmonale Medikamente umfassten inhalative Steroide (41 %) und Xanthine (4 %).

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

In den 52-wöchigen Studien bewirkte Spiolto Respimat (verabreicht einmal täglich morgens) innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis eine deutliche Verbesserung der Lungenfunktion im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm (mittlere Zunahme des FEV1 um 0,137 l für Spiolto Respimat vs. 0,058 l für Tiotropium 5 Mikrogramm [p < 0,0001]) und zu Olodaterol 5 Mikrogramm (0,125 l [p = 0,16]).

In beiden Studien wurden für Spiolto Respimat verglichen mit Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm signifikante Verbesserungen von FEV1-AUC0–3h-Antwort und trough FEV1-Antwort nach 24 Wochen (primäre Lungenfunktion­sendpunkte) beobachtet (Tabelle 1).

Tabelle 1: Unterschied der FEV 1 -AUC 0–3h - und trough FEV 1 -Antwort zwischen Spiolto Respimat und

Tiotropium 5 Mikrogramm bzw. Olodaterol 5 Mikrogramm nach 24 Wochen (Studien 1 und 2)

FEV1-Ausgangswert vor Behandlung: Studie 1 = 1,16 l; Studie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 für alle Vergleiche

n = Anzahl Patienten

Patienten mit einem höheren Reversibilitätsgrad an Baseline zeigten im Allgemeinen eine bessere bronchodilata­torische Antwort mit Spiolto Respimat als Patienten mit einem niedrigeren Reversibilitätsgrad an Baseline.

Die gegenüber Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm verbesserten bronchodilata­torischen Wirkungen von Spiolto Respimat blieben während der gesamten 52-wöchigen Behandlungsphase erhalten. Spiolto Respimat führte im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm außerdem zu einer Verbesserung der morgendlichen und abendlichen maximalen exspiratorischen Atemflussrate (PEFR), die anhand der täglichen Aufzeichnungen der Patienten ermittelt wurde.

In der 6-wöchigen Studie zeigte Spiolto Respimat während des gesamten 24-stündigen Dosierungsinter­valls eine signifikant größere FEV1-Antwort als Tiotropium 5 Mikrogramm, Olodaterol 5 Mikrogramm und Placebo (p < 0,0001) (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlerer Unterschied des FEV 1 (l) über 3 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden sowie Unterschied des trough FEV 1 (l) für Spiolto Respimat im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm, Olodaterol 5 Mikrogramm und Placebo nach 6 Wochen (Studie 3)

FEV1-Ausgangswert vor Behandlung = 1,30 l p < 0,0001 für alle Vergleiche

n = Anzahl Patienten

Dyspnoe

Nach 24 Wochen (Studien 1 und 2) betrug der mittlere TDI-Focal-Score für Spiolto Respimat 1,98 Einheiten und war signifikant besser als für Tiotropium 5 Mikrogramm (mittlerer Unterschied 0,36, p = 0,008) und Olodaterol 5 Mikrogramm (mittlerer Unterschied 0,42, p = 0,002).

Ein größerer Anteil der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesserung des TDI-Focal-Scores (MCID, definiert als ein Unterschied von mindestens einer Einheit) verglichen mit Tiotropium 5 Mikrogramm (54,9 % vs. 50,6 %, p = 0,0546) und Olodaterol 5 Mikrogramm (54,9 % vs. 48,2 %, p = 0,0026).

Anwendung von Notfallmedikation

Mit Spiolto Respimat behandelte Patienten wendeten tagsüber und nachts weniger Salbutamol als Notfallmedikation an als mit Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm behandelte Patienten (mittlere Anwendung von Notfallmedikation am Tag unter Spiolto Respimat 0,76 Mal pro Tag, verglichen mit 0,97 Mal pro Tag unter Tiotropium 5 Mikrogramm und 0,87 Mal pro Tag unter Olodaterol 5 Mikrogramm, p < 0,0001; mittlere Anwendung von Notfallmedikation in der Nacht unter Spiolto Respimat 1,24 Mal pro Tag, verglichen mit 1,69 Mal pro Tag unter Tiotropium 5 Mikrogramm und 1,52 Mal pro Tag unter Olodaterol 5 Mikrogramm, p < 0,0001, Studien 1 und 2).

Allgemeine Bewertung durch den Patienten

Die mit Spiolto Respimat behandelten Patienten nahmen eine stärkere Verbesserung ihres respiratorischen Zustandes wahr als die Patienten, die Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm erhielten, wie anhand der PGR-Skala (Patient´s Global Rating) ermittelt wurde (Studien 1 und 2).

Exazerbationen

Tiotropium 5 Mikrogramm hat früher bereits eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für eine COPD-Exazerbation im Vergleich zu Placebo gezeigt. COPD-Exazerbationen wurden als ein zusätzlicher Endpunkt in die zulassungsrele­vanten 52-wöchigen Studien (Studien 1 und 2) aufgenommen. Im kombinierten Datensatz betrug der Anteil von Patienten, die mindestens eine mittelschwere/schwe­re COPD-Exazerbation erlitten, 27,7 % unter Spiolto Respimat und 28,8 % unter Tiotropium 5 Mikrogramm (p = 0,39). Diese Studien waren nicht speziell darauf ausgerichtet, die Wirkung der Behandlungen auf COPD-Exazerbationen zu untersuchen.

In einer einjährigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Parallelgruppen­studie (Studie 9) wurde Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 Mikrogramm hinsichtlich Wirkung auf COPD-Exazerbationen verglichen. Alle respiratorischen Arzneimittel außer Anticholinergika, lang-wirksame β-Agonisten und deren Kombinationen waren als Begleittherapie erlaubt, d. h. schnell wirksame β-Agonisten, inhalative Kortikosteroide und Xanthine. Primärer Endpunkt war die annualisierte bzw. auf das Jahr umgerechnete Rate mittelschwerer bis schwerer COPD-Exazerbationen (3939 Patienten erhielten Spiolto Respimat und 3941 Patienten erhielten Tiotropium 5 Mikrogramm).

Die Mehrzahl der Patienten war männlich (71,4 %) und kaukasischer Herkunft (79,3 %). Das mittlere Alter der Patienten betrug 66,4 Jahre. Das mittlere post-bronchodilata­torische FEV1 lag bei 1,187 l (Standardabweichung 0,381) und 29,4 % der Patienten hatten anamnestisch eine klinisch bedeutsame kardiovaskuläre Erkrankung.

Mittelschwere bis schwere COPD-Exazerbationen waren definiert als „ein Komplex aus Ereignissen/Sym­ptomen (Zunahme oder Neu-Auftreten) der unteren Atemwege die zugrunde liegende COPD betreffend mit einer Dauer von mindestens drei Tagen, der eine Verschreibung von Antibiotika und/oder systemischen Steroiden und/oder einen Krankenhausau­fenthalt erforderlich machte“.

Die Behandlung mit Spiolto Respimat führte im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm zu einer 7 %igen Reduktion der annualisierten Rate mittelschwerer bis schwerer COPD-Exazerbationen (Rate Ratio [RR] 0,93, 99 %-Konfidenzintervall [KI] 0,85 – 1,02, p = 0,0498). Die Studie erreichte das für den primären Endpunkt vorab spezifizierte Signifikanzniveau von p < 0,01 nicht.

Gesundheitsbe­zogene Lebensqualität

Spiolto Respimat führte zu einer Verbesserung der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität, was sich in einer Reduktion des Gesamtscores im Fragebogen „St. George Respiratory Questionnaire“ (SGRQ) zeigte. Nach 24 Wochen (Studien 1 und 2) ergab sich für Spiolto Respimat eine statistisch signifikante Verbesserung im mittleren SGRQ-Gesamtscore im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm (siehe Tabelle 3); Verbesserungen zeigten sich in allen Domänen des SGRQ. Ein größerer Anteil der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesserung im SGRQ-Gesamtscore (MCID, definiert als Abnahme von mindestens 4 Einheiten von Baseline) verglichen mit Tiotropium 5 Mikrogramm (57,5 % vs. 48,7 %, p = 0,0001) und mit Olodaterol 5 Mikrogramm (57,5 % vs. 44,8 %, p < 0,0001).

Tabelle 3: Gesamtscore des SGRQ nach 24 Wochen Behandlung (Studien 1 und 2)

n = Anzahl Patienten

In zwei zusätzlichen 12-wöchigen placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 7 und 8) wurde der SGRQ-Gesamtscore nach 12 Wochen auch als primärer Endpunkt zur Beurteilung der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität aufgenommen.

In den 12-wöchigen Studien führte Spiolto Respimat in Woche 12 im Vergleich zu Placebo zu einer Verbesserung im mittleren SGRQ-Gesamtscore (primärer Endpunkt) von –4,9 (95 %-KI: –6,9, –2,9; p < 0,0001) bzw. –4,6 (95 %-KI: –6,5, –2,6; p < 0,0001). In einer gepoolten unterstützenden Analyse der 12-wöchigen Studien zeigte in Woche 12 ein größerer Anteil der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten (52 % [206/393]) eine klinisch relevante Verbesserung im SGRQ-Gesamtscore (definiert als Verringerung um mindestens 4 Einheiten von Baseline) als der mit Tiotropium 5 Mikrogramm behandelten Patienten (41 % [159/384]; Odds Ratio: 1,56 (95 %-KI: 1,17, 2,07), p = 0,0022) und der mit Placebo behandelten Patienten (32 % [118/370]; Odds Ratio: 2,35 (95 %-KI: 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Inspiratorische Kapazität, Atembeschwerden und Belastungsausdauer

Die Wirkung von Spiolto Respimat auf inspiratorische Kapazität, Atembeschwerden und symptomlimitierte Belastungsausdauer wurde in drei randomisierten, doppelblinden Studien an COPD-Patienten untersucht:

(i) zwei replizierte Crossover-Studien über 6 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 Mikrogramm, Olodaterol 5 Mikrogramm und Placebo während einer Fahrradergometrie unter konstanter Belastung (450 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studien 4 und 5]

(ii) eine Parallelgruppen­studie über 12 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Placebo während einer Fahrradergometrie unter konstanter Belastung (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) und einer Laufbandergometrie unter konstanter Geschwindigkeit (Untergruppe von Patienten) [Studie 6]

Nach 6 Wochen zeigte sich für Spiolto Respimat zwei Stunden nach Anwendung eine signifikante Verbesserung der inspiratorischen Kapazität in Ruhe im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm (0,114 l, p < 0,0001, Studie 4; 0,088 l, p = 0,0005, Studie 5), zu Olodaterol 5 Mikrogramm (0,119 l, p < 0,0001, Studie 4; 0,080 l, p = 0,0015, Studie 5) und zu Placebo (0,244 l, p < 0,0001, Studie 4; 0,265 l, p < 0,0001, Studie 5).

In den Studien 4 und 5 fand sich für Spiolto Respimat nach 6 Wochen eine signifikante Verbesserung der Belastungsdauer während einer Fahrradergometrie unter konstanter Belastung im Vergleich zu Placebo (Studie 4: geometrische mittlere Belastungsdauer von 454 Sekunden unter Spiolto Respimat im Vergleich zu 375 Sekunden unter Placebo, Verbesserung um 20,9 %, p < 0,0001; Studie 5: geometrische mittlere Belastungsdauer von 466 Sekunden unter Spiolto Respimat im Vergleich zu 411 Sekunden unter Placebo, Verbesserung um 13,4 %, p < 0,0001).

In Studie 6 zeigte sich für Spiolto Respimat nach 12 Wochen eine signifikante Verbesserung der Belastungsdauer während einer Fahrradergometrie unter konstanter Belastung gegenüber Placebo (geometrische Belastungsdauer von 528 Sekunden unter Spiolto Respimat gegenüber 464 Sekunden unter Placebo, Verbesserung um 13,8 %, p = 0,021).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Spiolto Respimat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) im Rahmen einer Entscheidung über die Freistellung für Arzneimittelklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

a. Allgemeine Einführung

Nach Inhalation von Tiotropium und Olodaterol in Kombination waren die pharmakokinetischen Parameter für beide Wirkstoffe ähnlich denen, die nach separater Anwendung der einzelnen Wirkstoffe beobachtet wurden.

Tiotropium und Olodaterol zeigen im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik. Bei wiederholter einmal-täglicher Inhalation wurde nach 7 Tagen der Steady-State der Tiotropium-Plasmakonzentration bzw. nach 8 Tagen der Steady-State der Olodaterol-Plasmakonzentration erreicht. Die Akkumulation nahm im Vergleich zu einer Einzeldosis bis auf das 1,8-Fache zu.

b. Allgemeine Merkmale der Wirkstoffe nach Anwendung des Arzneimittels Resorption

Tiotropium: Daten zur Ausscheidung mit dem Urin bei jungen gesunden Probanden deuten darauf hin, dass etwa 33 % der mittels Respimat Inhalator inhalierten Dosis den systemischen Kreislauf erreichen. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug nach Gabe einer oral verabreichten Lösung 2–3 %. Maximale Tiotropium-Plasmakonzentra­tionen werden 5 bis 7 Minuten nach Inhalation mittels Respimat beobachtet.

Olodaterol: Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf etwa 30 % geschätzt, wohingegen die absolute Bioverfügbarkeit bei Verabreichung als orale Lösung weniger als 1 % betrug. Maximale Olodaterol-Plasmakonzentra­tionen werden normalerweise innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation des Arzneimittels mittels Respimat erreicht.

Verteilung

Tiotropium weist eine Plasmaprotein­bindung von 72 % und ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg auf. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium die Bluthirnschranke nicht in relevantem Ausmaß durchdringt.

Olodaterol zeigt eine Plasmaprotein­bindung von ungefähr 60 % und ein Verteilungsvolumen von 1110 l. Olodaterol ist ein Substrat für die Transportproteine PGP, OAT1, OAT3 und OCT1. Für die folgenden Transportproteine ist Olodaterol kein Substrat: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 und OCT3.

Biotransformation

Tiotropium: Das Ausmaß der Metabolisierung ist gering. Dies zeigt sich daran, dass 74 % einer intravenösen Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Der Ester Tiotropium wird nicht-enzymatisch zu seiner Alkohol- (N-Methylscopin) und Säureverbindung (Dithienylgly­colsäure) aufgespalten, die beide nicht an Muskarinrezeptoren binden. In vitro -Studien an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass ein weiterer Teil des Arzneimittels (< 20 % der Dosis nach intravenöser Anwendung) durch Cytochrom P450 (CYP) 2D6-und 3A4-abhängige Oxidation und anschließende Glutathion-Konjugation zu einer Reihe von Phase II-Metaboliten metabolisiert wird.

Olodaterol wird im Wesentlichen durch direkte Glucuronidierung sowie durch O-Demethylierung an der Methoxygruppe und nachfolgende Konjugation metabolisiert. Von den sechs bekannten Metaboliten bindet nur das unkonjugierte Demethylierun­gsprodukt an β2-Rezeptoren. Dieser Metabolit ist jedoch nach chronischer Inhalation der empfohlenen therapeutischen Dosis oder in bis zu 4-fach höheren Dosen im Plasma nicht nachweisbar. An der O-Demethylierung von Olodaterol sind die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C8 beteiligt, während CYP3A4 unbedeutend ist. An der Bildung von Olodaterol-Glucuroniden sind nachweislich die Isoformen UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 und UGT1A9 der Uridindiphosphat-Glycosyltransferase beteiligt.

Elimination

Tiotropium: Die Gesamt-Clearance bei gesunden Probanden liegt bei 880 ml/min. Intravenös verabreichtes Tiotropium wird überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden (74 %). Nach Inhalation durch COPD-Patienten bis zum Steady-State beträgt die Ausscheidung mit dem Urin 18,6 % der Dosis, wobei die restliche Dosis überwiegend als nicht-resorbierte Substanz im Darm vorliegt und über die Fäzes ausgeschieden wird. Die renale Clearance von Tiotropium übersteigt die

glomeruläre Filtrationsrate, was auf eine aktive Ausscheidung in den Urin hinweist. Die effektive Halbwertszeit von Tiotropium nach Inhalation durch COPD-Patienten bewegt sich im Bereich von 27 bis 45 Stunden.

Olodaterol: Die Gesamt-Clearance von Olodaterol bei gesunden Probanden liegt bei 872 ml/min und die renale Clearance bei 173 ml/min. Nach intravenöser Gabe von 14C-markiertem Olodaterol wurden 38 % der radioaktiven Dosis im Urin und 53 % in den Fäzes nachgewiesen. Der im Urin nachgewiesene Anteil an unverändertem Olodaterol lag nach intravenöser Gabe bei 19 %. Nach oraler Anwendung wurden nur 9 % der Radioaktivität (0,7 % unverändertes Olodaterol) im Urin nachgewiesen, der Hauptanteil (84 %) hingegen in den Fäzes gefunden. Über 90 % der Dosis wurden innerhalb von 6 Tagen nach intravenöser bzw. 5 Tagen nach oraler Verabreichung ausgeschieden. Nach Inhalation belief sich die Ausscheidung von unverändertem Olodaterol im Urin innerhalb des Dosierungsinter­valls bei gesunden Probanden im Steady-State auf 5–7 % der Dosis. Nach Inhalation sinkt die Olodaterol-Plasmakonzentration in einem mehrphasigen Verlauf, die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 45 Stunden.

c. Patientencharak­teristika

Tiotropium: Wie bei allen vorwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimitteln zu erwarten, war fortgeschrittenes Alter mit einer Abnahme der renalen Clearance von Tiotropium von 347 ml/min bei COPD-Patienten < 65 Jahren auf 275 ml/min bei COPD-Patienten ≥ 65 Jahren verbunden. Dies führte nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0–6,ss- oder Cmax,ss-Werte.

Olodaterol: Unter Verwendung von Daten aus zwei kontrollierten klinischen Studien, an denen 405 Patienten mit COPD und 296 Patienten mit Asthma teilgenommen hatten, wurde eine pharmakokinetische Metaanalyse durchgeführt. Die Analyse zeigte, dass aufgrund von Effekten von Lebensalter, Geschlecht und Körpergewicht auf die systemische Exposition keine Dosisanpassung notwendig ist.

Rasse

Olodaterol: Der Vergleich pharmakokinetischer Daten innerhalb und zwischen Studien mit Olodaterol ergab eine Tendenz zu einer höheren systemischen Exposition für Japaner und „andere Asiaten“ im Vergleich zu „Kaukasiern“.

In klinischen Studien mit Olodaterol mit einer Dauer von bis zu einem Jahr, an denen „Asiaten“ und „Kaukasier“ teilnahmen, die Olodaterol Respimat in Dosen bis zum 2-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis erhielten, ergaben sich keine Bedenken bezüglich der Sicherheit. Niereninsuffi­zienz

Tiotropium: Eine einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady-State führte bei COPD-Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (CLKr 50–80 ml/min) gegenüber nierengesunden COPD-Patienten (CLKr > 80 ml/min) zu geringfügig erhöhten AUC0–6,ss-Werten (1,8 bis 30 % höher) und ähnlichen Cmax,ss-Werten. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (CLKr < 50 ml/min) kam es nach intravenöser Gabe von Tiotropium, verglichen mit nierengesunden Patienten, zu einer Verdopplung der Gesamtexposition (82 % höhere AUC0–4h und 52 % höhere Cmax). Dieser Befund bestätigte sich nach Inhalation des Trockenpulvers.

Olodaterol: Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung gab es keine klinisch relevante Erhöhung der systemischen Exposition.

Leberinsuffizienz

Tiotropium: Eine Leberinsuffizienz dürfte voraussichtlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropium besitzen. Tiotropium wird vorwiegend renal eliminiert (74 % bei jungen gesunden Probanden) und durch einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.

Olodaterol: Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung zeigten weder bei der Olodaterol-Elimination noch bei der Proteinbindung Unterschiede im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung wurde keine Studie durchgeführt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Tiotropium + Olodaterol

Präklinische Effekte der Kombination Tiotropium/Olo­daterol wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend weit über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen, was eine nur geringe Relevanz für die klinische Anwendung anzeigt.

Tiotropium

Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung konnten nur für maternal-toxische Dosisstufen nachgewiesen werden. Tiotropiumbromid erwies sich bei Ratten und Kaninchen nicht als teratogen. Respiratorische (Reizungen) und urogenitale (Prostatitis) Veränderungen sowie Reproduktionsto­xizität wurden nach lokalen oder systemischen Expositionen beobachtet, die mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition betrugen.

Olodaterol

Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Mesovarium-Leiomyomen beobachtet, bei Mäusen eine erhöhte Inzidenz von Leiomyomen und Leiomyosarkomen des Uterus. Dies gilt als Klasseneffekt bei Nagetieren nach einer Langzeitexposition gegenüber hohen Dosen von β2-Agonisten. Bisher sind β2-Agonisten nicht mit Krebserkrankungen beim Menschen in Zusammenhang gebracht worden. Bei Ratten traten nach der Inhalation von Dosen von 1054 Mikrogram­m/kg/Tag keine teratogenen Effekte auf (entspricht mehr als dem 2600-Fachen der Humanexposition (AUC0–24h) bei einer Dosis von 5 Mikrogramm). Bei trächtigen NZW-Kaninchen führte eine inhalative Olodaterol-Dosis von 2489 Mikrogram­m/kg/Tag (etwa das 7130-Fache der Humanexposition bei einer Dosis von 5 Mikrogramm, bezogen auf die AUC0–24h) zu einer fetalen Toxizität, wie sie typischerweise nach β-Adrenozeptor-Stimulation auftritt; diese schloss eine ungleichmäßige Verknöcherung, verkürzte/ver­krümmte Knochen, teilgeöffnete Augen, Gaumenspalten und kardiovaskuläre Abnormitäten ein. Nach einer Inhalationsdosis von 974 Mikrogram­m/kg/Tag traten keine signifikanten Effekte auf (entspricht etwa dem 1353-Fachen der 5 Mikrogramm-Dosis, bezogen auf die AUC0–24h).

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Benzalkoniumchlorid

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Salzsäure 3,6 % (zur pH-Wert-Einstellung) Gereinigtes Wasser

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit einer Patrone nach Einsetzen in den Respimat Inhalator: 3 Monate

Verwendbarkeit des Respimat Inhalators nach Einsetzen der ersten Patrone: 1 Jahr

Empfohlene Anwendung: maximal 6 Patronen pro Respimat Inhalator

Hinweis: In Untersuchungen wurde die Funktionsfähigkeit des wiederverwendbaren Respimat Inhalators für 540 Hübe (entsprechend 9 Patronen) gezeigt.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht einfrieren!

6.5    art und inhalt des behältnisses

Art und Material des Behältnisses, das in Kontakt mit dem Arzneimittel kommt:

Die Lösung ist abgefüllt in einer Polyethylen/Po­lypropylen-Patrone mit einer Schutzkappe aus Polypropylen mit integriertem Silikondichtun­gsring. Die Patrone befindet sich in einem Aluminiumzylinder.

Jede Patrone enthält 4 ml Lösung zur Inhalation.

Packungsgrößen und beigefügtes Medizinprodukt:

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Abacus Medicine A/S

Vesterbrogade 149

DK-1620 Kopenhagen V

Dänemark

8.    zulassungsnummer(n)

98702.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

15.02.2017

10.    stand der information

Dezember 2018