Sprimeo HCT - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 25 mg Lactose-Monohydrat und 24,5 mg Weizenstärke.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Weiße, bikonvexe, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck „LCI“ auf der einen anderen Seite.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachs

Sprimeo HCT ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Aliskiren oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Sprimeo HCT ist als Ersatztherapie bei Patienten indiziert, die mit der gleichzeitigen Gabe von Aliskiren und Hydrochlorothiazid in der gleichen Dosierung wie in der Kombinationsta­blette ausreichend kontrolliert werden können.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis von Sprimeo HCT beträgt 1 Filmtablette pro Tag. Sprimeo HCT sollte einmal täglich mit einer leichten Mahlzeit und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden. Sprimeo HCT sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung zeigt sich im Wesentlichen innerhalb von einer Woche. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen beobachtet.

Dosierung bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine Monotherapie mit Aliskiren oder Hydrochlorothiazid ansprechen

Eine individuelle schrittweise Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen ist möglicherweise empfehlenswert, ehe ein Wechsel auf die fixe Kombination erfolgt. Wenn es klinisch vertretbar ist, kann aber auch eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Betracht gezogen werden.

Sprimeo HCT 150 mg /12,5 mg ist für Patienten geeignet, deren Blutdruck mit Aliskiren 150 mg oder Hydrochlorothiazid 12,5 mg alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Wenn der Blutdruck nach einer Behandlungsdauer von 2 bis 4 Wochen nicht kontrolliert ist, kann die Dosis bis zu einem Maximum von Sprimeo HCT 300 mg/25 mg pro Tag erhöht werden. Die Dosis sollte je nach Ansprechen des Patienten angepasst und individualisiert werden.

Dosierung bei Ersatztherapie

Der Einfachheit halber können Patienten, die Aliskiren und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten erhalten, auf eine Einzeltablette Sprimeo HCT in der gleichen Dosierung der Wirkstoffe umgestellt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Wegen des Hydrochlorothi­azidanteils ist Sprimeo HCT für die Anwendung bei Patienten mit Anurie und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Sprimeo HCT mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (ARB) oder Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Sprimeo HCT ist für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Die empfohlene Anfangsdosierung von Aliskiren bei älteren Patienten beträgt 150 mg. Bei der Mehrzahl der älteren Patienten werden keine klinisch bedeutsamen zusätzlichen Blutdrucksenkungen beobachtet, wenn die Dosierung auf 300 mg erhöht wird.

Kinder und Jugendliche

Sprimeo HCT wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1) oder gegen andere Sulfonamid-Derivate

– Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte

– Angeborenes oder idiopathisches Angioödem

– Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitt 4.6)

– Anurie

– Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m2)

– Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und symptomatische

Hyperurikämie

– Schwere Leberinsuffizienz

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Ciclosporin und Itraconazol, zwei hochpotenten P-Glykoprotein-(P-gp-)Inhibitoren, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B. Chinidin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder mit Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Bei prädisponierten Personen wurden Hypotonie, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) berichtet, insbesondere wenn Arzneimittel, die dieses System beeinflussen, kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Kombination von Aliskiren mit einem Inhibitor des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) nicht empfohlen.

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Herzinsuffizienz

Aliskiren sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart

Association (NYHA) Klasse III – IV) angewendet werden. Aufgrund eingeschränkter Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit sollte Sprimeo HCT bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.

Angioödeme

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, wurde auch bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte

eme oder Symptome, die auf

Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker) (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Daher ist bei Verschreibung von Aliskiren für Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte Vorsicht angezeigt. Diese Patienten sollten während der Behandlung, besonders zu Behandlungsbeginn, engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sprimeo HCT sollte unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis diese Anzeichen und Symtome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Maßnahmen zu ergreifen, um die Atemwege offenzuhalten.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel unter hochdosierter Diuretikatherapie kann nach Beginn der Behandlung mit Sprimeo HCT eine symptomatische Hypotonie auftreten. Sprimeo HCT sollte nur nach Ausgleich eines vorbestehenden Salz- und/oder Volumenmangels angewendet werden.

Störungen des Elektrolythau­shaltes

Die Behandlung mit Sprimeo HCT sollte nur nach Korrektur einer Hypokaliämie oder einer bestehenden Hypomagnesiämie erfolgen. Thiazid-Diuretika können ein erneutes Auftreten einer Hypokaliämie bewirken oder eine bereits vorbestehende Hypokaliämie verschlechtern. ThiazidDiuretika sollten bei Patienten mit Zuständen, die mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, zum Beispiel Nephropathien mit Salzverlust und prärenale (kardiogene) Einschränkung der Nierenfunktion, mit Vorsicht angewendet werden. Entwickelt sich eine Hypokaliämie während einer Hydrochlorothiazid-Therapie, sollte Sprimeo HCT bis zur stabilen Korrektur des Kaliumgleichge­wichts abgesetzt werden. Obwohl während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika eine Hypokaliämie auftreten kann, reduziert die gleichzeitige Therapie mit Aliskiren möglicherweise eine diuretikumsbedingte Hypokaliämie. Das Hypokaliämierisiko ist höher bei Patienten mit Leberzirrhose, bei starker Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) behandelt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Umgekehrt wurden nach Markteinführung unter Aliskiren Anstiege des Serumkaliumspiegels beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen oder nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) noch verstärkt werden. Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ACEIs oder ARBs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.5 und 4.8).

Thiazid-Diuretika können ein erneutes Auftreten einer Hyponatriämie und hypochlorämischen Alkalose herbeiführen oder eine bestehende Hyponatriämie verschlechtern. Es wurde Hyponatriämie, begleitet von neurologischen Symptomen (Übelkeit, fortschreitende Desorientierung, Apathie), beobachtet. Eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie begonnen werden. Falls sich eine schwere oder schnell einsetzende Hyponatriämie während der Therapie mit Sprimeo HCT entwickelt, sollte die Behandlung bis zur Normalisierung der Natriämie unterbrochen werden.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Sprimeo HCT eine diuretikumsbedingte Hyponatriämie reduzieren oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist gewöhnlich schwach ausgeprägt und bedarf keiner Behandlung.

Alle Patienten, die mit Thiazid-Diuretika behandelt werden, sollten regelmäßig hinsichtlich eines Ungleichgewichts der Elektrolyte, speziell Kalium, Natrium und Magnesium, beobachtet werden.

Thiazide vermindern die Ausscheidung von Kalzium über den Urin und können zu einer intermittierenden und leichten Erhöhung des Kalziumspieges im Serum führen, auch ohne dass bekannte Störungen des Kalziumstoffwechsels vorliegen. Sprimeo HCT ist bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziert und sollte nur nach Korrektur einer bestehenden Hyperkalzämie angewendet werden. Sprimeo HCT sollte abgesetzt werden, wenn sich während der Behandlung eine Hyperkalzämie entwickelt. Der Serumkalziumspiegel sollte währende der Behandlung mit Thiaziden periodisch überwacht werden. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyre­oidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplan­tation

Thiazid-Diuretika können eine Azotämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auslösen. Wenn Sprimeo HCT bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung angewendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Elektrolyte einschließlich Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegel empfohlen. Sprimeo HCT ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung oder Anurie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen (GFR > 30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegt keine Therapieerfahrung mit Sprimeo HCT bei Patienten mit kürzlich durchgeführter Nierentransplan­tation vor.

Wie andere Arzneistoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, sollte auch Aliskiren bei Zuständen, die das Entsehen von Nierenfunktion­sstörungen begünstigen, wie Volumenmangel (z. B. wegen Blutverlusts, schwerer oder anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erbrechen usw.), Herz-, Leberoder Nierenerkrankungen oder Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit ACEIs oder ARBs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines akuten Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglich abgesetzt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung sollten Thiazide nur mit Vorsicht eingesetzt werden, da geringe Verschiebungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgle­ichgewichts ein hepatisches Koma auslösen können. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Für die Anwendung von Sprimeo HCT bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung liegen keine Daten vor. Wegen des Hydrochlorothi­azidanteils ist Sprimeo HCT bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

rimeo HCT bei Patienten mit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung Leberfunktion­sstörungen vor.

Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von 300 mg Aliskiren und 200 mg Ketoconazol bzw. 240 mg Verapamil führte zu einer Zunahme der Aliskiren-AUC um 76% bzw. 97%. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit moderaten P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Verapamil angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- und Mitralklappen­stenose bzw. obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen gefäßerweiternden Wirkstoffen sollte Sprimeo HCT bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Nierenarterienst enose und renovaskuläre Hypertonie

Für die Anwendung von Sprimeo HCT bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschließlich akuten Nierenversagens, wenn Patienten mit einer Nierenarterien­stenose mit Aliskiren behandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

Systemischer Lupus erythematodes

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes verschlechtern oder auslösen.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz verändern und zu einem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure führen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder von oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln erforderlich sein. Die Anwendung von Sprimeo HCT in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen des Hydrochlorothiazid-Anteils ist Sprimeo HCT bei symptomatischer Hyperurikämie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Hydrochlorothiazid kann aufgrund einer reduzierten Harnsäureclearance zu einem Anstieg des Serumspiegels der Harnsäure führen und eine Hyperurikämie auslösen oder verschlechtern sowie bei anfälligen Patienten Gicht auslösen.

Thiazide reduzieren die Kalziumausscheidung über den Harn und können so eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalziums bewirken, ohne dass bekannte Störungen des Kalziumstoffwechsels vorliegen. Sprimeo HCT ist bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziert und sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalzämie eingesetzt werden. Sprimeo HCT sollte abgesetzt werden, wenn sich während der Behandlung eine Hyperkalzämie entwickelt. Kalziumwerte im Serum sollten während einer Behandlung mit Thiaziden regelmäßig überwacht werden. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden, verdeckten Hyperparathyre­oidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Photosensibilität

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Photosensibilität berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung mit Sprimeo HCT eine Lichtempfindlichke­it auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.

Akutes Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion, die zu einer akuten vorübergehenden Myopie und einem akuten Engwinkelglaukom führte, in Verbindung gebracht. Die Symptome schließen ein akutes Auftreten abnehmender Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen. Die primäre Maßnahme ist, Hydrochlorothiazid so rasch als möglich abzusetzen. Es kann erforderlich sein, eine umgehende medizinische oder operative Behandlung in Betracht zu ziehen, sollte der intraokulare Druck nicht kontrolliert werden können. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Engwinkelglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

Allgemeines

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Sprimeo HCT abgesetzt werden.

Wie bei allen antihypertensiven Wirkstoffen könnte eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer Kardiopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten auftreten, sind jedoch bei Patienten mit Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.

Sonstige Bestandteile

Sprimeo HCT enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, LappLaktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Sprimeo HCT enthält Weizenstärke. Verträglich für Patienten mit Zöliakie. Darf nicht eingenommen werden, wenn die Patienten überempfindlich (allergisch) gegenüber Weizenstärke (nicht Zöliakie) sind.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Information zu Wechselwirkungen mit Sprimeo HCT

Arzneimittel, die den Serum-Kalium-Spiegel beeinflussen: Die kaliumausschwem­mende Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch die kaliumsparende Wirkung von Aliskiren abgeschwächt. Es ist jedoch damit zu rechnen, dass dieser Effekt von Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium durch andere Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide, Laxanzien, adrenocortikotropes Hormon (ACTH), Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylate), verstärkt wird. Umgekehrt kann die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAIDs oder Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine Co-Medikation mit einer Substanz, die den Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimittel, die durch eine Störung des Serumkaliums beeinflusst werden : Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen, wenn Sprimeo HCT zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z. B. DigitalisGlykoside, Antiarrhythmika).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer), Acetylsalicylsäure und nicht selektive NSAIDs: Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, könnten NSAIDs auch die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. NSAIDs können auch die diuretische und antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könnte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Hydrochlorothiazid mit NSAIDs zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Sprimeo HCT und NSAIDs Vorsicht geboten.

Andere Antihypertensiva

Die blutdrucksenkende Wirkung von Sprimeo HCT kann bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antihypertensiva verstärkt werden.

Zusätzliche Informationen zu Wechselwirkungen mit Aliskiren

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die in klinischen Pharmakokinetik­studien mit Aliskiren untersuchten Arzneistoffe umfassen Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Fenofibrat, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat, Digoxin, Metformin, Amlodipin, Atorvastatin, Cimetidin und Hydrochlorothiazid. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen festgestellt. Daher ist weder für Aliskiren noch für die oben genannten gleichzeitig verabreichten Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein: In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System. In einer klinischen Studie verringerte Rifampizin, ein Induktor von P-gp, die Bioverfügbarkeit von Aliskiren um ungefähr 50%. Andere Induktoren von P-gp (Johanniskraut) könnten die Bioverfügbarkeit von Aliskiren verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht, ist bekannt, dass P-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-Inhibitoren das „Gewebe-zu-Plasma-Konzentration­sverhältnis“ erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von Arzneimittelwechsel­wirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses Transporters ab.

Potente P-gp-Inhibitoren: Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Ciclosporin (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um das ca. 2,5-Fache und die AUC um das ca. 5-Fache erhöht. Die Zunahme könnte bei höheren Dosierungen von Aliskiren größer sein. Bei gesunden Probanden erhöhte Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6,5– bzw. 5,8-fache. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Moderate P-gp-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) bzw. Verapamil (240 mg) und Aliskiren (300 mg) führte zu einer Zunahme der AUC von Aliskiren um 76% bzw. 97%. Die Veränderung der Aliskiren-Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil liegt schätzungsweise in dem Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich in kontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren fördert und die biliäre Exkretion vermindert. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit Ketoconazol, Verapamil oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

Substrate oder schwache Inhibitoren von P-gp: Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin, Amlodipin oder Cimetidin beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im Steady-State AUC und Cmax um 50 %.

Inhibitoren von organische Anionen transportierenden Polypeptiden (OATP): Präklinische Studien zeigen, dass Aliskiren ein Substrat von organischen Anionen transportierenden Polypeptiden sein könnte. Deshalb besteht bei gleichzeitiger Verabreichung die Möglichkeit von Interaktionen zwischen OATP-Inhibitoren und Aliskiren (siehe Wechselwirkung mit Grapefruitsaft).

Grapefruitsaft: Die Gabe von Grapefruitsaft zusammen mit Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und der Cmax von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 150 mg führte zu einer 61 %igen Abnahme der AUC von Aliskiren und die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 300 mg zu einer 38 %igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine durch Grapefruitsaft verursachte Hemmung der Aufnahme von Aliskiren aus dem Gastrointesti­naltrakt, die durch einen Polypeptid-vermittelten Transport von organischen Anionen erfolgt, zurückzuführen. Daher sollte Sprimeo HCT wegen des Risikos eines Therapieversagens nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Furosemid: Bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und Furosemid wurden AUC und Cmax von Furosemid um 28 % bzw. 49 % reduziert. Daher wird empfohlen, bei Einleitung und Anpassung einer Therapie mit Furosemid die Wirkung zu überwachen, um in klinischen Fällen von Volumenüberlastung eine mögliche Unterversorgung zu vermeiden.

Warfarin: Die Auswirkungen von Aliskiren auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln: Es wurde gezeigt, dass sehr fettreiche Nahrung die Aufnahme von Aliskiren deutlich verringert.

Zusätzliche Informationen zu Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid

Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu einer Wechselwirkung zwischen den folgenden

Arzneimitteln und Thiazid-Diuretika kommen:

Lithium: Die renale Ausscheidung von Lithium wird durch einer toxischen Wirkung von Lithium durch Hydrochloroth

iazide verringert, so dass das Risiko id erhöht wird. Die gleichzeitige Gabe enn diese Kombination erforderlich

von Lithium und Hydrochlorothiazid wird nicht empf sein sollte, wird eine sorgfältige Überwachung des Se gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

-Lithium-Spiegels während der

Arzneimittel, die Torsades de Pointes auslösen können: Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht angewendet werden mit Arzneimitteln, die Torsades des

Pointes auslösen können, im Speziellen Klasse-Ia- und Klasse-III-Antiarrhythmika und einige Antipsychotika.

Arzneimittel, die den Serum-Natrium-Spiegel beeinflussen: Die hyponaträmische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Bei einer Langzeitanwendung dieser Arzneimittel ist Vorsicht angezeigt.

Catecholamine (z. B. Noradrenalin, Adrenalin): Hydrochlorothiazid kann die Reaktion auf

Catecholamine, wie Noradrenalin, verringern. Die klinische Signifikanz dieser Wirkung ist unsicher und nicht ausreichend, um deren Anwendung auszuschließen.

Digoxin oder andere Digitalis-Glykoside: Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann als unerwünschter Effekt auftreten und digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen.

Vitamin D und Kalziumsalze: Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serum-Kalzium-Spiegels kommen. Die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika kann durch den Anstieg der tubulären Kalzium-Reabsorption zu einer Hyperkalzämie in Patienten führen, die für eine Hyperkalzämie empfänglich sind (z.B. Hyperparathyre­oidismus, Malignität oder Vitamin-D-vermittelte Konditionen).

Antidiabetika (z. B. Insulin und orale Antidiabetika): Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.4). Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einer möglicherweise durch Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktion­sstörung auftreten kann, sollte Metformin mit Vorsicht angewendet werden.

Beta-Blocker und Diazoxid: Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.

Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden: Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-Harnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika und andere Arzneimittel mit Einfluß auf die Darmmotilität: Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen. Im Gegensatz dazu wird angenommen, dass prokinetische Substanzen wie Cisaprid die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika verringern.

Amantadin: Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.

Ionenaustauscher­harze: Die Absorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert. Dies könnte in subtherapeutischen Effekten von

Thiazid-Diuretika resultieren. Jedoch kann eine Staffelung der Dosen von Hydrochlorothiazid und Ionenaustauscher­harzen bei Gabe von Hydrochlorothiazd mindestens 4 Stunden vor oder 4–6 Stunden nach der Gabe von Ionenaustauscher­harzen diese Interaktion potentiell verringern.

Zytotoxische Substanzen: Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale

Ausscheidung von zytotoxischen Wirkstoffen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) verringern und deren myelosuppressive Wirkungen verstärken.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien: Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Gabe von Thazid-Diuretika mit Substanzen, die auch einen blutdrucksenkenden Effekt besitzen (z.B. durch Reduktion der Aktivität des Sympathikus oder direkte Vasodilatation) kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

Methyldopa: Es liegen vereinzelte Berichte über das Auftreten von hämolytischer Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa vor.

Jodhaltige Kontrastmittel: Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor der Gabe auszugleichen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Aliskiren bei Schwangeren vor. Aliskiren war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkung auf das RAAS wurden bei Anwendung im zweiten und dritten Trimenon mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Hydrochlorothiazid sollte bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder Präeklampsie wegen des Risikos eines Plasmavolumen­mangels und einer plazentaren Hypoperfusion ohne nützliche Wirkung auf den Verlauf der Erkrankungen nicht angewendet werden.

Hydrochlorothiazid sollte nicht zur Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Schwangeren angewendet werden, außer in Ausnahmefällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist.

Da zu dieser Kombination keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt wurden, sollte Sprimeo HCT nicht während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters oder von Frauen, die eine

Schwangerschaft planen, angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte rechtzeitig eine Umstellung auf eine andere geeignete Behandlung erfolgen. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Sprimeo HCT schnellstmöglich abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aliskiren wurde in die Milch von stillenden Ratten abgegeben.

Hydrochlorothiazid tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazide, die in hohen Dosen starke Diurese verursachen, können die Milchproduktion verhindern.

Die Anwendung von Sprimeo HCT während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen. Wenn Sprimeo HCT während der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosierung so gering wie möglich gehalten werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass Sprimeo HCT die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch beachtet werden, dass bei einer antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 nebenwirkungen

Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid-Kombmation

Die Unbedenklichkeit von Sprimeo HCT wurde in 9 klinischen Studien mit mehr als 3.900 Patienten untersucht. In diesen Studien wurden über 700 Patienten länger als 6 Monate und 190 Patienten länger als 1 Jahr behandelt. Das Auftreten von Nebenwirkungen zeigte keine Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Body Mass Index, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit. Die Behandlung mit Sprimeo HCT führte zu einer Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen, die bis zu einer Dosierung von 300 mg/25 mg mit Placebo vergleichbar war. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend und erforderten nur selten einen Therapieabbruch. Als häufigste Nebenwirkung beobachtet mit Sprimeo HCT tritt Diarrhö auf. Unerwünschte Wirkungen, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile von Sprimeo HCT (Aliskiren und Hydrochlorothiazid) berichtet wurden und in den entsprechenden Abschnitten der einzelnen Bestandteile angeführt sind, können auch unter Sprimeo HCT auftreten.

Für Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wird die folgende Beschreibung verwendet: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts Häufig:Diarrhö

Diarrhö : Diarrhö ist eine dosisabhängige Nebenwirkung von Aliskiren. In kontrollierten klinischen Studien lag die Diarrhöinzidenz unter Sprimeo HCT bei 1,3 % im Vergleich zu 1,4 % unter Aliskiren oder 1,9 % unter Hydrochlorothiazid.

Serumkalium : In einer großen placebokontro­llierten Studie glichen sich bei vielen Patienten die gegensätzlichen Wirkungen von Aliskiren (150 mg oder 300 mg) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) auf das Serumkalium in etwa aus. Bei anderen Patienten kann der eine oder andere Effekt überwiegen. Bei Risikopatienten sollten zur Feststellung möglicher Elektrolytungle­ichgewichte regelmäßige Bestimmungen des Serumkaliums durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Bestandteilen

Andere Nebenwirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet wurden, können möglicherweise auch als Nebenwirkung von Sprimeo HCT auftreten, selbst wenn diese nicht in klinischen Studien beobachtet wurden.

Aliskiren

Die Behandlung mit Aliskiren führte zu einer Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen, die bis zu einer Dosierung von 300 mg mit Placebo vergleichbar war. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend und erforderten nur selten einen Therapieabbruch. Als häufigste Nebenwirkung tritt Diarrhö auf.

Die bekannten unerwünschten Ereignisse von Aliskiren sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt, wobei dieselben Beschreibungen wie vorher für die fixe Kombination verwendet werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Diarrhö

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichke­itsreaktionen

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Hautausschlag, schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

einschließlich toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und Reaktionen der Mundschleimhaut

Selten: Angioödeme

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Periphere Ödeme

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie

Selten: Abfall des Hämoglobins, Abfall des Hämatokrits

Selten:Anstieg des Blutkreatinins

Während der Behandlung mit Aliskiren kam es zum Auftreten von Angioödemen und

Überempfindlichke­itsreaktionen. In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Aliskiren selten Angioödeme und Überempfindlichke­itsreaktionen auf, wobei die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebo oder Vergleichspräpa­rat war.

Fälle von Angioödemen oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), wurden auch nach Markteinführung berichtet. Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren oder ARBs).

Überempfindlichke­itsreaktionen wurden auch nach Markteinführung berichtet.

Falls Anzeichen auftreten, die auf eine Überempfindlichke­itsreaktion/An­gioödem hinweisen (insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge, Schwindel), sollten die Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Arthralgien wurden nach Markteinführung beobachtet. In einigen Fällen traten sie als Teil einer Überempfindlichke­itsreaktion au­f.

Hämoglobin und Hämatokrit : Es wurde ein geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa 0,05 mMol/l bzw. 0,16 Volumenpro­zent) beobachtet. Bei keinem Patienten wurde die Therapie aufgrund einer Anämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Substanzen beobachtet, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, zum Beispiel bei ACEIs und ARBs.

Serumkalium : Unter Aliskiren wurden Anstiege des Serumkaliums beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die auf das RAAS wirken, oder von NSAIDs verstärkt werden. Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktion­sstörungen und über akutes Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Periphere Ödeme, Anstieg des Blutkreatinins und schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) einschließlich toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und Reaktionen der Mundschleimhaut wurden ebenfalls berichtet.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid wurde über viele Jahre häufig verschrieben, oft in höheren Dosen, als in Sprimeo HCT enthalten. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die mit Thiazid-Diuretika allein, einschließlich Hydrochlorothiazid, behandelt wurden:

4.9 überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Sprimeo HCT liegen keine Daten vor. Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von Aliskiren.

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid geht mit einer Elektrolytverarmung (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation als Folge einer übermäßigen Diurese einher. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Eine Hypokaliämie kann Muskelkrämpfe verursachen und/oder Herzrhythmusstörun­gen in Verbindung mit dem gleichzeitigen Gebrauch von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika verstärken. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine supportive Behandlung einzuleiten.

In einer Studie an hämodialysepflichti­gen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD = End Stage Renal Disease) war die Clearance von Aliskiren gering (< 2 % der oralen Clearance). Daher ist die Dialyse nicht zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung geeignet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Renin-Inhibitor (Aliskiren) Ko (Hydrochlorot­hiazid), ATC-Code: C09XA52

nen mit Diuretika

Sprimeo HCT ist eine Kombination zweier antihypertensiver Wirkstoffe zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit essenzieller Hypertonie: Aliskiren gehört zu der Klasse der direkten Renin-Inhibitoren und Hydrochlorothiazid zu der Klasse der Thiazid-Diuretika. Die Kombination dieser Substanzen mit komplementären Wirkungsmechanismen liefert einen additiven antihypertensiven Effekt, wodurch sich der Blutdruck stärker senken lässt als mit der jeweiligen Einzelsubstanz.

Aliskiren

Aliskiren ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAAS am Aktivierungspunkt. Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I blockiert, die Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel werden gesenkt. Während andere RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninak­tivität (PRA) verursachen, nimmt die PRA bei Bluthochdruckpa­tienten durch die Behandlung mit Aliskiren um etwa 50 bis 80 % ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche Reduktionen gefunden. Die klinischen Implikationen der Wirkung auf die PRA sind derzeit nicht bekannt.

Bei Bluthochdruckpa­tienten senkte Aliskiren bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mg und 300 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche „Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische Ansprechen bis zu 98 %. 85 bis 90 % des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach 2 Wochen beobachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlung aufrechterhalten (12 Monate) und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit.

Es liegen Studien zur Kombinationsthe­rapie vor, in denen Aliskiren zusätzlich mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, dem Kalziumkanalblocker Amlodipin und dem Betablocker Atenolol gegeben wurde. Diese Kombinationen waren wirksam und wurden gut vertragen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Aliskiren-basierten Therapie wurde mit einer Ramipril-basierten Therapie in einer 9-monatigen Nicht-Unterlegenheit­sstudie an 901 älteren Patienten (> 65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie verglichen. Über 36 Wochen wurden 150 mg oder 300 mg Aliskiren pro Tag bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril pro Tag verabreicht mit einer optionalen add-on-Therapie mit Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) in Woche 12, und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche 22. Über einen Zeitraum von 12 Wochen senkte die Aliskiren-Monotherapie den systolischen/di­astolischen Blutdruck um 14,0/5,1 mmHg, verglichen mit 11,6/3,6 mmHg für Ramipril. Dies bestätigt, dass Aliskiren bei den gewählten Dosierungen Ramipril nicht unterlegen ist. Die Unterschiede beim systolischen und diastolischen Blutdruck waren statistisch signifikant. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde Husten unter der Ramipril-Behandlung häufiger berichtet als unter der Aliskiren-Behandlung (14,2 % vs. 4,4 %), während Diarrhö häufiger unter Aliskiren- als unter Ramipril-Behandlung berichtet wurde (6,6 % vs. 5,0 %).

In einer 8-wöchigen Studie an 754 hypertensiven älteren (> 65 Jahre) und sehr alten (30 % > 75 Jahre) Patienten ergab die Behandlung mit Aliskiren in Dosierungen von 75 mg, 150 mg und 300 mg eine statistisch signifikant überlegene Blutdrucksenkung (sowohl systolisch als auch diastolisch) im Vergleich zu Placebo. Mit 300 mg Aliskiren wurden im Vergleich zu 150 mg Aliskiren keine zusätzlichen blutdrucksenkenden Wirkungen beobachtet. Alle drei Dosierungen wurden sowohl von den älteren als auch den sehr alten Patienten gut vertragen.

Bei den Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine „First-Dose“-Hypotonie und keinen Einfluss auf die Herzfrequenz. Nach Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In einer 36-wöchigen Studie, in die 820 Patienten mit ischämischer linksventrikulärer Dysfunktion eingeschlossen waren, führte die zusätzliche Gabe von Aliskiren zur Standardtherapie verglichen mit Placebo zu keinen Änderungen hinsichtlich des ventrikulären Remodellings, bewertet mittels des linksventrikulären Volumens.

Die kombinierte Rate an kardiovaskulären Todesfällen, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, erneut auftretenden Herzinfarkten, Schlaganfällen und Wiederbelebung nach plötzlichem Tod war in der Aliskiren- und Placebogruppe vergleichbar. Jedoch war die Gabe von Aliskiren mit einer signifikant erhöhten Inzidenz einer Hyperkaliämie, Hypotonie und renalen Dysfunktion im Vergleich zur Placebogruppe verbunden.

In einer doppelblinden, placebokontro­llierten, randomisierten Studie mit 8.606 Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (nachgewiesen durch Proteinurie und/oder GFR < 60 ml/min/1,73 m2) mit kardiovaskulärer oder ohne kardiovaskuläre Erkrankung wurde Aliskiren hinsichtlich seines kardiovaskulären und/oder renalen Nutzens untersucht. Bei den meisten Patienten war der arterielle Blutdruck bei Studienbeginn gut kontrolliert. Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen.

In dieser Studie wurde die Gabe von Aliskiren 300 mg verglichen mit der Gabe von Placebo zusätzlich zur Standardtherapie, die entweder einen Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms oder einen Angiotensin-Rezeptor-Blocker beinhaltete. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da es unwahrscheinlich war, dass die Studienpatienten von der Behandlung mit Aliskiren profitieren. Die vorläufigen Studienergebnisse zeigten für den primären Endpunkt eine Hazard-Ratio von 1,09 zugunsten des Placebos (95% Konfidenzintervall: 0,97, 1,22, zweiseitiges p=0,17). Zusätzlich wurde im Vergleich zu Placebo unter Aliskiren eine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beobachtet: renale Komplikationen (4,7% versus 3,3%), Hyperkaliämie (36,9% versus 27,1%), Hypotonie (18,4% versus 14,6%) und Schlaganfall (2,7% versus 2,0%). Die erhöhte Inzidenz von nicht tödlichen Schlaganfällen war größer bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Hydrochlorothi­azid

Der hauptsächliche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiazid-Diuretika, die den Na+Cl–Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkungsweise der Thiazide beruht auf einer Hemmung des Na+Cl–Symports durch eine kompetitive Besetzung der Cl–Bindungsstelle, wodurch die Elektrolytresor­ptionsmechanis­men beeinflusst werden. Dadurch kommt es direkt zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in annähernd äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zu einer Reduzierung des Plasmavolumens mit anschließender Zunahme von Plasmareninak­tivität und Aldosteronsekretion sowie einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Kaliumkonzentration im Serum.

Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid

In klinischen Studien erhielten mehr als 3.900 Bluthochdruc­kpatienten einmal täglich Sprimeo HCT.

Bei Bluthochdruckpa­tienten führte die einmal tägliche Gabe von Sprimeo HCT zu einer dosisabhängigen Senkung sowohl des systolischen als auch diastolischen Blutdrucks, die über das gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden anhielt. Die blutdrucksenkende Wirkung zeigte sich im Wesentlichen innerhalb von einer Woche und die maximale Wirkung wurde im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt auch während der Langzeitbehandlung an und war von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit unabhängig. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis der Kombination hielt über 24 Stunden lang an. Nach Absetzen der Behandlung mit Aliskiren (Aliskiren mit oder ohne Hydrochlorothiazid) kehrten die Blutdruckwerte allmählich (über 3–4 Wochen) zu den Ausgangswerten zurück, wobei kein Rebound-Effekt beobachtet wurde.

Sprimeo HCT wurde in einer placebokontro­llierten Studie mit 2.762 Bluthochdruc­kpatienten mit einem diastolischen Blutdruck > 95 mmHg und < 110 mmHg (mittlerer Blutdruck zu Studienbeginn 153,6/99,2 mmHg) untersucht. In dieser Studie führte Sprimeo HCT in einer Dosierung von 150 mg/12,5 mg bis 300 mg/25 mg zu einer dosisabhängigen Blutdrucksenkung (systolisch/di­astolisch) um 17,6/11,9 mmHg bzw. 21,2/14.3 mmHg im Vergleich zu 7,5/6,9 mmHg unter Placebo. Die Blutdrucksenkung bei diesen Dosierungen war auch signifikant stärker als bei der jeweiligen Dosis von Aliskiren und Hydrochlorothiazid als Monotherapie. Die Kombination aus Aliskiren und Hydrochlorothiazid neutralisierte den durch Hydrochlorothiazid verursachten reaktiven Anstieg der PRA.

Bei Patienten mit deutlich erhöhtem Blutdruck (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), zeigte Sprimeo HCT in Dosierungen von 150 mg/12,5 mg bis 300 mg/25 mg, ohne Hochtitration von der Monotherapie, einen signifikant höheren Anteil mit systolischer/di­astolischer Blutdruckkontrolle (< 140/90 mmHg) als die jeweilige Monotherapie. In dieser Population führte Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg bis 300 mg/25 mg zu einer dosisabhängigen Senkung des systolischen/di­astolischen Blutdrucks von 20,6/12,4 mmHg bis 24,8/14,5 mmHg, die der jeweiligen Monotherapie signifikant überlegen war. Die Sicherheit der Kombinationsthe­rapie war mit den jeweiligen Monotherapien vergleichbar, unabhängig vom Schweregrad der Hypertonie oder eines vorhandenen oder nicht vorhandenen zusätzlichen kardiovaskulären Risikos. Hypotonie und damit in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse wurden gelegentlich bei der Kombinationsthe­rapie beobachtet; bei älteren Patienten war die Inzidenz nicht erhöht.

In einer Studie mit 880 randomisierten Patienten, die unzureichend auf die Behandlung mit Aliskiren 300 mg ansprachen, führte die Kombination aus Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid 300 mg/25 mg zu einer Senkung des systolischen/di­astolischen Blutdrucks um 15,8/11,0 mmHg. Diese war signifikant größer als bei der Monotherapie mit Aliskiren 300 mg. In einer Studie mit 722 randomisierten Patienten, die unzureichend auf eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid 25 mg ansprachen, führte die Kombination aus Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid 300 mg/25 mg zu einer Senkung des systolischen/di­astolischen Blutdrucks um 16,78/10,7 mmHg. Diese war signifikant größer als bei der Monotherapie mit Hydrochlorothiazid 25 mg.

In einer weiteren klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Sprimeo HCT auch bei 489 adipösen Bluthochdruckpa­tienten untersucht, die nicht auf Hydrochlorothiazid 25 mg ansprachen (systolischer/di­astolischer Blutdruck zu Studienbeginn 149,4/96,8 mmHg). In dieser schwer behandelbaren Population führte Sprimeo HCT zu einer Blutdrucksenkung (systolisch/di­astolisch) um 15,8/11,9 mmHg, verglichen mit 15,4/11,3 mmHg bei Irbesartan/Hy­drochlorothia­zid, 13,6/10,3 mmHg bei Amlodipin/Hydrochlo­rothiazid und 8,6/7,9 mmHg bei einer Hydrochlorothiazid-Monotherapie, wobei das Sicherheitsprofil mit der Hydrochlorothiazid-Monotherapie vergleichbar war.

In einer Studie mit 183 randomisierten Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer im Sitzen gemessener diastolischer Blutdruck > 105 und < 120 mmHg) erwies sich das Behandlungsregime mit Aliskiren und optionaler Ergänzung durch Hydrochlorothiazid 25 mg als sicher und wirksam zur Reduzierung des Blutdrucks.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Aliskiren

Resorption C^y

Nach oraler Resorption von Aliskiren werden die Spitzenkonzen­trationen im Plasma nach

1–3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2–3 %. Sehr fettreiche Nahrung verringert die Cmax um 85 % und die AUC um 70 %. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen werden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erreicht und sind etwa doppelt so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raum verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelstark (47–51 %) und konzentration­sunabhängig.

Metabolismus und Elimination

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34–41 Stunden). Der größte Teil von Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (Ausscheidung der oral verabreichten radioaktiven Dosis = 91 %). Etwa 1,4 % der oralen Gesamtdosis werden metabolisiert. Das für den Metabolismus verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6 % der Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Linearität

Die Aliskiren-Exposition stieg mit zunehmender Dosis leicht überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3– bzw. 2,6fachen Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Für die Abweichung von der Dosisproporti­onalität verantwortliche Mechanismen wurden nicht identifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorption oder der hepatobiliären Ausscheidung.

Hydrochlorothi­azid

Resorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 Stunden). Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional.

Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat, wenn überhaupt, wenig klinische Bedeutung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt 70 % nach oraler Gabe.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4–8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid wird an Serumproteine gebunden (40–70 %), hauptsächlich an Serumalbumin. Im Verhältnis von ungefähr 3 zum Wert des Plasmaspiegels akkumuliert Hydrochlorothiazid auch in Erythrozyten.

Metabolismus und Elimination

Hydrochlorothiazid wird überwiegend als unveränderte Substanz ausgeschieden. Hydrochlorothiazid wird aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 6 bis 15 Stunden in der terminalen Eliminationsphase ausgeschieden. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ist bei wiederholter Dosierung unverändert und die Akkumulation ist bei einmal täglicher Gabe minimal. Mehr als 95 % der resorbierten Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.

Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid

Nach oraler Gabe von Sprimeo HCT Tabletten wurden die mittleren Spitzenkonzen­trationen im Plasma innerhalb von 1 Stunde bei Aliskiren und 2,5 Stunden bei Hydrochlorothiazid erreicht.

der Bioverfügbarkeit von

Resorptionsges­chwindigkeit und -menge von Sprimeo HCT entsprechen Aliskiren und Hydrochlorothiazid als Monotherapie. Für Sprimeo HCT bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung beobachtet wie bei den jeweilige

ähnliche Wirkungen onotherapien.

Patientencharak­teristika

Sprimeo HCT ist ein wirksames Antihypertensivum für die einmal tägliche Anwendung bei

erwachsenen Patienten, unabhängig von Geschlecht, Zugehörigkeit.

Mass Index und ethnischer

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz keine Anpassung der Initialdosis von Sprimeo HCT erforderlich. Es liegen keine Daten für mit Sprimeo HCT behandelte Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Jedoch ist Sprimeo HCT bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­störungen ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Bei Niereninsuffizienz sind die mittleren

Plasmaspiegel und die AUC von Hydrochlorothiazid erhöht und die Exkretionsrate in den Harn ist verringert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung wurde ein 3-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wurde ein 8-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Sprimeo HCT wird nicht für die Behandlung von Patienten mit Anurie oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) empfohlen und die gleichzeitige Anwendung von Sprimeo HCT mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde auch an hämodialysepflichti­gen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Die Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden.zu sehr geringen Änderungen in der Pharmakokinetik von Aliskiren (Änderung der Cmax weniger als 1,2-fach; Anstieg der AUC um bis zu 1,6-fach). Der Zeitpunkt der Hämodialyse änderte die Pharmakokinetik von Aliskiren bei den Patienten mit ESRD nicht signifikant. Daher ist bei hämodialysepflichti­gen Patienten mit ESRD, bei denen eine Anwendung von Aliskiren als notwendig erachtet wird, keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch wird die Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Initialdosis von Sprimeo HCT erforderlich. Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen reduziert ist.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vor.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Sicherheitsphar­makologische Studien mit Aliskiren zeigten keine ungünstigen Effekte auf zentralnervöse, respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Die Befunde in Tierstudien zur Toxizität bei wiederholter Gabe standen in Übereinstimmung mit dem bekannten lokalen Irritationspo­tenzial oder den erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren. In einer 2jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen wurde kein karzinogenes Potenzial für Aliskiren festgestellt. Ein Dickdarm-Adenom und ein Adenokarzinom im Blinddarm, die bei einer Dosis von 1.500 mg/kg/Tag bei Ratten aufgetreten waren, waren statistisch nicht signifikant. Aliskiren zeigte keinerlei mutagenes Potenzial, embryofetale Toxizität oder Teratogenität. Fertilität sowie prä- und postnatale Entwicklung wurden bei Ratten nicht beeinflusst.

Präklinische Untersuchungen, die die Verabreichung von Hydrochlorothiazid beim Menschen stützen, umfassten In-vitro -Tests zur Genotoxizität sowie Studien zur Reproduktionsto­xizität und zum kanzerogenen Potential bei Nagern. Zu Hydrochlorothiazid sind umfassende klinische Daten verfügbar, die in den jeweiligen Abschnitten wiedergegeben werden.

Die Befunde in den toxikologischen Studien über 2 und 13 Wochen stehen in Übereinstimmung mit denjenigen, die bereits unter Monotherapie mit Aliskiren oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden. Es gab keine neuen oder unerwarteten Ereignisse, die für die Anwendung am Menschen von Bedeutung wären. Eine erhöhte zelluläre Vakuolisation der „zona glomerulosa“ der Nebenniere wurde während der 13-Wochen-Studie bei Ratten beobachtet. Dieser Befund wurde bei Tieren beobachtet, die Hydrochlorothiazid erhielten, aber nicht bei Tieren, die Aliskiren alleine oder ein Vehikel erhielten. Es gibt keine Hinweise, dass dieser Befund unter der Kombination Aliskiren/Hydrochlo­rothiazid verstärkt auftritt, weil er nur mit geringem Schweregrad bei allen Tieren vorhanden war.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sons

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Lactose-Monohydrat

Weizenstärke

Povidon

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Filmüberzug Talkum Hypromellose Macrogol

Titandioxid (E 171)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 dauer der haltbarkeit

24 Monate

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PA/Alu/PVC-Alu-Blisterpackungen:

Einzelpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50 oder 56 Tabletten.

Mehrfachpackungen mit 90, 98 oder 280 Tabletten.

PVC/Polychlor­trifluorethylen (PCTFE)-Alu-Blisterpackungen:

Einzelpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 oder 98 Tabletten.

Einzelpackungen (perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen) mit 56×1 Tabletten.

Mehrfachpackungen mit 280 Tabletten.

Mehrfachpackungen (perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen) mit 98×1 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder Stärken in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

Novartis Europharm Li Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5A Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/683/001–020

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG