Suboxone - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten

Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtabletten

Suboxone 16 mg/4 mg Sublingualtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtablet­ten

Jede Sublingualtablette enthält 2 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 0,5 mg Naloxon (als Hyd-rochlorid-Dihydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Sublingualtablette enthält 42 mg Laktose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtablet­ten

Jede Sublingualtablette enthält 8 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 2 mg Naloxon (als Hydro-chlorid-Dihydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Sublingualtablette enthält 168 mg Laktose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Suboxone 16 mg/4 mg Sublingualtablet­ten

Jede Sublingualtablette enthält 16 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 4 mg Naloxon (als Hydro-chlorid-Dihydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Sublingualtablette enthält 156,64 mg Laktose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Sublingualtablette

Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtablet­ten

Weiße, sechseckige, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 6,5 mm mit der Prägung „N2“ auf einer Seite.

Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtablet­ten

Weiße, sechseckige, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm mit der Prägung „N8“ auf einer Seite.

Suboxone 16 mg/4 mg Sublingualtablet­ten

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 10,5 mm mit der Prägung „N16“ auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Substitutionsthe­rapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherape­utischer Maßnahmen. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauch verhindert werden. Suboxone wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opioi-dabhängigkeit/-sucht erfolgen.

Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie

Vor Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenor-phin/Naloxon oder Buprenorphin allein erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale [COWS] anzeigt, als Richtwert verwendet werden).

o Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten muss die erste Dosis Buprenorphin/Na­loxon bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung, angewendet werden.

o Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der Buprenor-phin/Naloxon-Therapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Bupren-orphin/Naloxon-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Dosis Buprenorphin/Na­loxon sollte erst beim Auftreten von Entzugsersche­inungen, frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, angewendet werden. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.

Dosierung

Initialtherapie (Einleitung)

Die empfohlene Initialdosis bei Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren beträgt zwei Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtablet­ten. Diese Dosis kann erreicht werden, indem man zwei Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten als eine Einzeldosis anwendet; die Anwendung kann am ersten Tag bis zu zwei weitere Male wiederholt werden, um unerwünschte Entzugssymptome zu minimieren und damit der Patient die Behandlung beibehält.

Zu Beginn der Therapie wird eine tägliche Überwachung der Dosierung empfohlen, um sicherzustellen, dass die Dosis richtig unter die Zunge gelegt wird und um die Therapieantwort des Patienten beobachten zu können, auf deren Grundlage eine effektive Dosistitration entsprechend der klinischen Wirkung erfolgt.

Dosisanpassung und Erhaltungstherapie

Nach Einleitung der Behandlung am ersten Tag muss der Patient durch schrittweise Dosisanpassung schnell stabil auf eine angemessene Erhaltungsdosis eingestellt werden, damit er die Behandlung beibehält und Opioidentzugser­scheinungen unterdrückt werden; richtungweisend ist dabei eine Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten. Die maximale tägliche Einzeldosis darf 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten.

Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veränderten Bedürfnissen in regelmäßigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.

Seltenere als einmal tägliche Gabe

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäu­figkeit von Suboxone auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, wobei der Patient die doppelte individuell titrierte Tagesdosis erhält. Zum Beispiel: Ein Patient, der auf eine Tagesdosis von 8 mg/2 mg stabil eingestellt ist, kann demnach an jedem zweiten Tag 16 mg/4 mg erhalten, wobei an den dazwischenliegenden Tagen keine Dosisgabe erfolgt. Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäu­figkeit von Suboxone bei manchen Patienten auf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen; an den dazwischenliegenden Tagen erfolgen keine Dosisgaben. Die an einem Tag gegebene Dosis darf jedoch 24 mg nicht überschreiten. Für Patienten, die eine titrierte Tagesdosis von > 8 mg/Tag benötigen, ist dieses Behandlungsschema möglicherweise nicht geeignet.

Medizinischer Entzug

Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung und bei Einverständnis des Patienten kann die Dosis schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. In bestimmten günstigen Fällen kann die Therapie beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Sublingualtabletten in Dosen von 2 mg/0,5 mg und 8 mg/2 mg ermöglichen ein Heruntertitrieren der Dosis. Bei Patienten, die eventuell eine niedrigere Buprenorphin-Dosis benötigen, können Sublingualtabletten mit 0,4 mg Buprenorphin angewendet werden. Nach dem medizinischen Entzug sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Wechsel zwischen Buprenorphin und Buprenorphin/Na­loxon

Bei sublingualer Anwendung haben Buprenorphin/Na­loxon und Buprenorphin ähnliche klinische Wirkungen und sind austauschbar. Vor dem Wechsel zwischen Buprenorphin/Na­loxon und Buprenorphin sollten sich der verordnende Arzt und der Patient über den Wechsel abstimmen und der Patient sollte überwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird.

Wechsel zwischen Sublingualtablette und Sublingualfilm (soweit zutreffend)

Patienten, die zwischen der Anwendung von Suboxone Sublingualtabletten und Suboxone Sublingualfilm wechseln, sollten die Behandlung mit der gleichen Dosis wie bei dem zuvor angewendeten Arzneimittel beginnen. Beim Wechsel zwischen Arzneimitteln können jedoch Dosisanpassungen erforderlich werden. Aufgrund der potenziell größeren relativen Bioverfügbarkeit des Suboxone Sublingualfilms im Vergleich zu Suboxone Sublingualtabletten sollten Patienten, die von Sublingualtabletten auf den Sublingualfilm umgestellt werden, auf Überdosierung überwacht werden. Patienten, die vom Sublingualfilm zu Sublingualtabletten wechseln, sollten auf Entzugsersche­inungen oder andere Anzeichen für eine Unterdosierung überwacht werden. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Suboxone Sublingualfilm nicht immer gleich war wie die der entsprechenden Dosisstärken von Suboxone Sublingualtabletten oder der Kombinationen (siehe Abschnitt 5.2). Beim Wechsel zwischen Suboxone Sublingualfilm und Suboxone Sublingualtabletten sollte der Patient überwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird. Die Kombination verschiedener Darreichungsformen oder die abwechselnde Anwendung von Sublingualfilm und Sublingualtabletten ist nicht ratsam.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Na­loxon bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erwiesen. Es können keine speziellen Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden.

Leberfunktion­sstörung

Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin/Na­loxon bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung verändert sein kann, werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung niedrigere Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen. Buprenorphin/Na­loxon ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Buprenorphin/Na­loxon-Dosis erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Na­loxon bei Kindern unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ärzte müssen Ihre Patienten darüber aufklären, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung für dieses Arzneimittel ist (siehe Abschnitt 4.4). Die Tablette wird unter die Zunge gelegt und dort belassen, bis sie sich vollständig aufgelöst hat. Die Patienten sollen nicht schlucken und keine Nahrung oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat.

Eine Dosis kann aus mehreren Suboxone Tabletten unterschiedlicher Stärke zusammengesetzt sein. Diese können entweder alle gleichzeitig oder aufgeteilt auf zwei Teildosierungen angewendet werden. Die zweite Teildosis soll direkt nachdem sich der erste Teil der Dosis aufgelöst hat angewendet werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

Schwere respiratorische Insuffizienz,

Schwere Leberfunktion­sstörung,

Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens,

Gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) zur Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhängigkeit.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, Missbrauch und Abzweigung zum illegalen Gebrauch Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewendet werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Anwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin/Na­loxon kann einen Arzneimittelmis­sbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin/Na­loxon erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedati-va/Hypnotika, wie zum Beispiel Benzodiazepinen, reagieren.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, Missbrauchs und des Abzweigens zum illegalen Gebrauch zu minimieren, sollten bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, wie z. B. zu Behandlungsbeginn nicht mehrere Dosen gleichzeitig verordnen und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtun­gstermine zur klinischen Überwachung durchführen.

Durch die Kombination von Buprenorphin mit Naloxon in Suboxone sollen ein nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch von Buprenorphin vermieden werden. Da der Naloxon-Bestandteil in diesem Arzneimittel das Auftreten von Entzugssymptomen bei von Heroin, Methadon oder sonstigen Opioid-Agonisten abhängigen Personen beschleunigen kann, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Suboxone missbräuchlich intravenös oder intranasal angewendet wird, voraussichtlich geringer als bei der alleinigen Gabe von Buprenorphin.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.

Atemdepression

Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z. B. Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet. Bei Anwendung von Buprenorphin bei einigen nicht opioidabhängigen Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkter Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehender Atemdepression oder Kyphoskoliose [Verkrümmung der Wirbelsäule mit daraus potentiell resultierender Atemnot]) mit Vorsicht angewendet werden.

Buprenorphin/Na­loxon kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Die Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, sie nie im Voraus zu öffnen, dieses Arzneimittel für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unzugänglich aufzubewahren und es nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

ZNS-dämpfende Wirkung

Buprenorphin/Na­loxon kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (z. B. Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Risiken bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin/Na­loxon und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verordnung mit solchen Sedativa Patienten vorbehalten bleiben, denen keine anderen Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wenn entschieden wird, Buprenor-phin/Naloxon zusammen mit Sedativa zu verordnen, sollte die niedrigste wirksame Dosis der Sedativa angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte möglichst kurz sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung beobachtet werden. Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und deren Betreuungspersonen darüber zu informieren, dass sie auf diese Symptome achten müssen (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Suboxone mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Abhängigkeit

Buprenorphin wirkt am ^ (my)-Opioidrezeptor partiell agonistisch und eine Dauertherapie führt zur Abhängigkeit vom Opioidtyp. Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung haben gezeigt, dass Buprenorphin zur Abhängigkeit führen kann, wobei diese Abhängigkeit jedoch nicht so stark ausgeprägt ist wie bei einem vollen Agonisten, wie z. B. Morphin.

Ein plötzliches Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert eintritt.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und Nebenwirkungsbe­richten nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Berichten von Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung, Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung eines anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimittels) oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Buprenorphin/Na­loxon und während der Therapie müssen diese zugrundeliegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Abklärung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenmissbrauch zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyn­drom

Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin/Na­loxon muss sich der Arzt über das partiell agonisti-sche Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein, und dass es bei opioidabhängigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen kann, insbesondere wenn es früher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem anderen kurzwirksamen Opioid oder früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis angewendet wird. Die Patienten sollten in der Umstellungsphase von Buprenorphin oder Methadon auf Buprenorphin/Na­loxon genau beobachtet werden, da über Entzugssymptome berichtet wurde. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin/Na­loxon erfolgen, wenn objektive Anzeichen eines Entzugs vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung verbunden sein.

Leberfunktion­sstörung

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon wurde in einer Anwendungsbeo­bachtungsstudie untersucht. Sowohl Buprenorphin als auch Naloxon werden extensiv in der Leber metabolisiert, und bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung wurden erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin und Naloxon im Vergleich zu gesunden Personen festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines beschleunigten Opioid-Entzugs oder einer durch erhöhte Naloxon- und/oder Buprenorphin-Spiegel verursachten Toxizität oder Überdosierung überwacht werden.

Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn Leberfunktionstests zur Ermittlung der Ausgangswerte durchzuführen und den Virushepatitis-Status zu dokumentieren. Patienten, die positiv auf eine Virushepatitis getestet werden, Begleitmedikation erhalten (siehe Abschnitt 4.5) und/oder an einer vorbestehenden Leberfunktion­sstörung leiden, haben ein größeres Risiko für einen Leberschaden. Es wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Buprenorphin/Na­loxon sollten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Die Anwendung von Buprenorphin/Na­loxon ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Nierenfunktion­sstörung

Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der angewendeten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

CYP3A4-Hemmer

Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Buprenorphin-Konzentrationen führen. Eine Reduzierung der Buprenorphin/Na­loxon-Dosis kann erforderlich sein. Bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Hemmern behandelt werden, sollte die Dosistitration von Buprenorphin/Na­loxon vorsichtig erfolgen, da bei diesen Patienten eine geringere Dosis ausreichend sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Klasseneffekte

Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.

Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahyper­trophie oder Urethralstenose angewendet werden.

Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszus­tands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeur­teilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebennierenin­suffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Anwendung von Opioiden bei älteren oder geschwächten Patienten ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Jugendlichen (15 – < 18 Jahre)

Aufgrund mangelnder Daten für Jugendliche (Alter 15 – < 18 Jahre) sollten Patienten dieser Altersgruppe während der Therapie engmaschiger überwacht werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Buprenorphin/Na­loxon sollte nicht zusammen angewendet werden mit:

Alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedierende Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Suboxone zusammen mit:

Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln.

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht wegen einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung das Risiko von Se-dierung, Atemdepression, Koma und Tod. Dosis und Dauer der Anwendung begleitender Sedativa sind zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind außerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.4).

Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantago­nisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepine, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen: Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen. Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn bei Patienten,

die Buprenorphin/Na­loxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist angewendet wird. Daher besteht die Möglichkeit der Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden, oder wenn die BuprenorphinPlas­maspiegel sinken.

Serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4). Naltrexon und Nalmefen. Dies sind Opioid-Antagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren können. Die gleichzeitige Anwendung während einer Behandlung mit Buprenorphin/Na­loxon ist wegen der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugs auslösen kann, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). CYP3A4-Hemmern: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad auch für Nor-buprenorphin gemessen. Patienten, die Suboxone erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. ProteaseHemmern wie Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B. Ke-toconazol oder Itraconazol, Makrolidantibi­otika) möglicherweise einer Dosisreduzierung. CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentra­tionen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin/Na­loxon zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden. Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Buprenor-phin/Naloxon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaf­tsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krampfanfälle). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.

Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft mehrere Tage lang überwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen vorzubeugen.

Zudem sollte die Anwendung von Buprenorphin/Na­loxon während der Schwangerschaft durch den Arzt sorgfältig überprüft werden. Buprenorphin/Na­loxon sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Naloxon beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Buprenorphin und dessen Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Das Stillen soll während der Behandlung mit Suboxone unterbrochen werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine Abnahme der weiblichen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt (systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis von 24 mg Buprenorphin, basierend auf den AUC-Werten) (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Buprenorphin/Na­loxon hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es bei opioidabhängigen Patienten angewendet wird. Das Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindelgefühl oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder Arzneimitteln angewendet wird, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten sollten davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu führen oder gefährliche Maschinen zu bedienen, da Buprenorphin/Na­loxon ihre diesbezüglichen Fähigkeiten beeinträchtigen kan­n.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrele­vanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Bestimmte berichtete Fälle von Krampfanfällen, Erbrechen, Diarrhoe und erhöhten Leberfunktion­swerten wurden als schwerwiegend eingestuft.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der aus zulassungsrele­vanten klinischen Prüfungen gemeldeten Nebenwirkungen, in denen 342 von 472 Patienten (72,5 %) Nebenwirkungen meldeten, sowie Nebenwirkungen, die während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden.

Die Häufigkeit möglicher Nebenwirkungen, die unten aufgeführt sind, wird gemäß folgender Konvention definiert:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Therapiebedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung zu Buprenorphin/Naloxon berichtet wurden

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Grippe, Infektion, Pharyngitis, Rhinitis	Hamwegsinfektion, Vaginalinfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopa-thie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeit	Anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen			Verminderter Appetit, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	Angst, Depression, Verminderte Libido, Nervosität, Denken anomal	Abnorme Träume, Agitiertheit, Apathie, Depersonalisation, Arzneimittel-/Drogenabhängigke it, Euphorische Stimmung, Feindseligkeit	Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz	Migräne, Vertigo, Hypertonie, Parästhesie, Somnolenz	Amnesie, Hyperkinesie, Krampfanfall, Sprachstörung, Tre­mor	Hepatische Enzephalopathie, Synkope
Augenerkrankungen		Amblyopie, Erkrankung des Tränenapparats	Konjunktivitis, Miosis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths				Vertigo
Herzerkrankungen			Angina pectoris, Bradykardie, Myokardinfarkt, Palpitationen, Tachykardie
Gefäßerkrankungen		Hypertonie, Vasodilatation	Hypotonie	Orthostasesyndrom
Erkrankungen der Atemwege, des		Husten	Asthma, Dyspnoe,	Bronchospasmus,

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Brustraums und Mediastinums			Gähnen	Atemdepression
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Obstipation, Übelkeit	Abdominalschmerz, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen	Mundulzeration, Zungenverfärbung
Leber- und Gallenerkrankungen				Hepatitis, Akute Hepatitis, Ikterus, Lebernekrose, Hepatorenales Syndrom
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hyperhidrosis	Pruritus, Ausschlag, Urtikaria	Akne, Alopezie, Dermatitis exfoliativa, Trockene Haut, Raumforderung der Haut	Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindege-webs- und Knochenerkran­kungen		Rückenschmerzen, Arthralgie, Muskelspasmen, Myalgie	Arthritis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Anomalie des Urins	Albuminurie, Dysurie, Hämaturie, Nephrolithiasis, Harnretention
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Erektionsstörung	Amenorrhoe, Ejakulationsstörun­g, Menorrhagie, Metrorrhagie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Arzneimittelen­tzugssyndrom	Asthenie, Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Fieber, Unwohlsein, Schmerz, periphere Ödeme	Hypothermie	Arzneimittelen­tzugssyndrom des Neugeborenen
Untersuchungen		anomale Leberfunktion­stests, verringertes Gewicht	Kreatinin im Blut erhöht	Transaminasen erhöht
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Verletzung	Hitzschlag

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In Fällen intravenösen Missbrauchs von Arzneimitteln sind einige Nebenwirkungen eher auf den Umstand des Missbrauchs als auf das Arzneimittel selbst zurückzuführen; dazu gehören lokale, manchmal septische Reaktionen(Abszess, Zellulitis). Eine potentiell schwerwiegende akute Hepatitis und andere akute Infektionen, wie Pneumonie und Endokarditis, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem Arzneimittelen­tzugssyndrom führen, das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ähnlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atemdepression in Folge einer Depression des Zentralnerven­systems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Anzeichen einer Überdosierung können unter anderem Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen se­in.

Behandlung

Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem- und Herzfunktionen des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizi­nische Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Freie Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient ist in eine Einrichtung mit kompletter Reanimationsau­srüstung zu überweisen.

Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird trotz des im Vergleich zur Wirkung bei Opioid-Vollagonisten möglicherweise mäßigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptome durch Buprenorphin empfohlen.

Wird Naloxon angewendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphin ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der BuprenorphinÜber­dosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann.

Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Anwendung erforderlich sein. Die intravenösen Infusionsraten sind dem Ansprechen des Patienten gemäß anzupassen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem; Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen;

ATC-Code: N07BC51.

Wirkmechanismus

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die g- und k- (Kappa)-Opioidrezeptoren des Gehirns bindet. Seine Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie mit Opioiden be-

ruht auf seiner Fähigkeit, langsam reversibel an die p-Opioidrezeptoren zu binden, wodurch das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen über einen längeren Zeitraum minimiert werden kann.

Opioidagonistische Ceiling -Effekte wurden im Rahmen klinisch-pharmakologischer Studien bei Opioidabhängigen beschrieben.

Naloxon wirkt antagonistisch an den p-Opioidrezeptoren. Bei oraler oder sublingualer Gabe in den üblichen Dosierungen weist Naloxon bei Patienten unter Opioidentzug aufgrund seines nahezu vollständigen First-Pass -Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Bei intravenöser Anwendung bei Opioidabhängigen führt der Naloxon-Bestandteil in Suboxone jedoch zu ausgeprägten opioidantagonis­tischen Wirkungen und zu Opioidentzugssym­ptomen, was einen intravenösen Missbrauch verhindert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Buprenorphin/Na­loxon stammen hauptsächlich aus einer einjährigen klinischen Studie, die einen 4-wöchigen randomisierten doppelblinden Vergleich von Buprenorphin/Na­loxon, Buprenorphin und Placebo und im Anschluss daran eine 48-wöchige Studie zur Sicherheit von Buprenorphin/Na­loxon beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 heroinabhängige Patienten randomisiert einer Behandlung mit entweder Buprenorphin/Na­loxon 16 mg täglich oder Buprenorphin 16 mg täglich oder einem Placebo zugewiesen. Patienten, die einer der Verumgruppen zugewiesen wurden, erhielten zu Beginn der Therapie 8 mg Buprenorphin an Tag 1, danach 16 mg (zwei 8-mg-Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die der Buprenor-phin/Naloxon-Gruppe zugewiesen worden waren, auf die Kombinationsta­blette umgestellt. Die Patienten kamen zur Ausgabe der Dosis und zur Beurteilung der Wirksamkeit täglich in die Klinik (Montag bis Freitag). Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen ausgegeben. Primärer Vergleichswert der Studie war die Beurteilung der individuellen Wirksamkeit von Buprenorphin und Buprenor-phin/Naloxon versus Placebo. Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war sowohl für Buprenorphin/Na­loxon versus Placebo (p < 0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p < 0,0001) statistisch signifikant höher.

In einer doppelblinden, doppelt placebokontro­llierten Parallelgruppen­studie zum Vergleich von Buprenorphin-Ethanol-Lösung mit einem Vollagonisten als Verumkontrolle wurden 162 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Buprenorphin als Ethanol-Sublinguallösung in einer Dosierung von 8 mg/Tag (diese Dosis entspricht ungefähr einer Dosis von 12 mg/Tag Buprenorphin/Na­loxon) oder zwei relativ niedrigen Dosierungen des Verum-Kontrollpräparats zugewiesen (eine dieser Dosierungen war niedrig genug, um als Alternative zum Placebo zu dienen). Die Studie umfasste eine 3– bis 10-tägige Einleitungsphase, eine 16-wöchige Erhaltungsphase und eine 7-wöchige Detoxifikations-phase. Buprenorphin wurde bis Tag 3 auf die Erhaltungsdosis auftitriert. Die Dosistitration des Verum-Kontrollpräparats erfolgte langsamer. Ausgehend von den Patienten, die in Behandlung blieben und vom prozentualen Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, zeigte sich Buprenorphin im Hinblick auf die Fortführung der Therapie durch die Heroinabhängigen und die Reduktion ihres Gebrauchs von Opioiden unter der Therapie wirksamer als das niedrig dosierte Kontrollpräparat. Die Wirksamkeit von Buprenorphin 8 mg täglich war mit der Wirksamkeit des moderat dosierten Verum-Kontrollpräparats vergleichbar, eine Äquivalenz wurde jedoch nicht belegt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Buprenorphin

Resorption

Buprenorphin unterliegt bei oraler Anwendung einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N-Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Eine orale Anwendung ist für dieses Arzneimittel daher ungeeignet.

Die Plasmaspitzen­konzentrationen werden 90 Minuten nach der sublingualen Anwendung erreicht.

Die Buprenorphin-Plasmaspiegel stiegen mit ansteigender sublingual angewendeter Dosis Buprenorphin/Na­loxon an. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Buprenorphin stiegen mit ansteigender Dosis (im Bereich von 4–16 mg) an, wobei der Anstieg geringer als dosisproportional ausfiel.

Tabelle 2: Durchschnittliche pharmakokinetische Parameter von Buprenorphin

Pharmakokinetische Parameter		Suboxone 4 mg	Suboxone 8 mg	Suboxone 16 mg
Cmax ng/ml		1,84 (39)	3,0 (51)	5,95 (38)
AUC0–48 Stunde ng/ml		12,52 (35)	20,22 (43)	34,89 (33)

Tabelle 3: Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter bei sublingual oder buccal angewendetem Suboxone Sublingualfilm im Vergleich zur Suboxone Sublingualtablette

Dosierung	Pharma-kokineti-sche Parameter	Anstieg bei Buprenorphin			Pharma-kokineti-sche Parameter	Anstieg bei Naloxon
		Sublingual angewendeter Film im Vergleich zur Sublingualtablette	Buccal angewendeter Film im Vergleich zur Sublingualtablette	Buccal angewendeter Film im Vergleich zum sublingual angewandten Film		Sublingual angewendeter Film im Vergleich zur Sublingualtablette	Buccal angewendeter Film im Vergleich zur Sub-lingu-altable tte	Buccal angewendeter Film im Vergleich zum sublingual angewendeten Film
1 × 2 mg/0,5 mg	Cmax	22 %	25 %	–	Cmax	–	–	–
	AUC0-last	–	19%	–	AUC0-last	–	–	–
2 × 2 mg/0,5 mg	Cmax	–	21 %	21 %	Cmax	–	17%	21 %
	AUC0-last	–	23 %	16%	AUC0-last	–	22%	24%
1 × 8 mg/2 mg	Cmax	28 %	34%	–	Cmax	41 %	54%	–
	AUC0-last	20 %	25 %	–	AUC0-last	30 %	43 %	–
1 × 12 mg/3 m g	Cmax	37 %	47%	–	Cmax	57 %	72%	9%
	AUC0-last	21 %	29%	–	AUC0-last	45 %	57%	–
1 × 8 mg/2 mg plus 2 × 2 mg/0,5 mg	C <-max	–	27%	13 %	C <-max	17 %	38 %	19%
	AUC0-last	–	23 %	–	AUC0-last	–	30 %	19 %

Anmerkung Nr. 1. ‘- ‘ repräsentiert keine Veränderung, wenn die 90 %-Konfidenzintervalle für die geometrischen Mittelwertquo­tienten der Cmax- und AUC0-last-Werte innerhalb des Bereichs 80 % bis 125 % liegen.

Anmerkung Nr. 2. Für den Sublingualfilm der Stärke 4 mg/1 mg liegen keine Daten vor; er ist in seiner Zusammensetzung proportional zum Sublingualfilm der Stärke 2 mg/0,5 mg und hat die gleiche Größe wie 2 Sublingualfilme der Stärke 2 mg/0,5 mg.

Verteilung

Auf die Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase (die Distributionshal­bwertszeit beträgt 2 bis 5 Stunden).

Buprenorphin ist stark lipophil, was zu einer raschen Penetration der Blut-Hirn-Schranke führt. Buprenorphin wird zu etwa 96 % an Protein gebunden und zwar vorwiegend an Alpha- und BetaGlobulin.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Buprenorphin erfolgt in erster Linie durch N-Dealkylierung mithilfe von CYP3A4 in den Lebermikrosomen. Das Stammmolekül und der dealkylierte Hauptmetabolit Nor-buprenorphin unterliegen anschließend einer Glukuronidierung. Norbuprenorphin bindet in vitro an Opioidrezeptoren; es ist jedoch nicht bekannt, ob Norbuprenorphin zur Gesamtwirkung von Bupren-orphin/Naloxon beiträgt.

Elimination

Die Elimination von Buprenorphin verläuft bi- oder tri-exponentiell und hat eine mittlere Eliminationshal­bwertszeit aus dem Plasma von 32 Stunden.

Buprenorphin wird durch biliäre Exkretion der glukuronidierten Metaboliten über die Fäzes ausgeschieden (zu etwa 70 %), der Rest über den Urin (zu etwa 30 %).

Linearität/Nicht-Linearität

Die Cmax und AUC von Buprenorphin stiegen mit ansteigender Dosis (im Bereich von 4 bis 16 mg) linear an, auch wenn der Anstieg nicht direkt dosisproporti­onal war.

Naloxon

Resorption und Verteilung

Nach sublingualer Anwendung von Buprenorphin/Na­loxon sind die Naloxon-Plasmakonzentra­tionen niedrig und nehmen schnell ab. Die mittleren Spitzenkonzen­trationen von Naloxon im Plasma waren zu niedrig, um die Dosisproporti­onalität beurteilen zu können.

Es wurde kein Einfluss von Naloxon auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin festgestellt, und sowohl Buprenorphin-Sublingualtabletten als auch der Buprenorphin/Na­loxon-Sublingualfilm führten zu vergleichbaren Plasmakonzentra­tionen von Buprenorphin.

Verteilung

Naloxon wird zu etwa 45 % an Protein, vorwiegend Albumin, gebunden.

Biotransformation

Naloxon wird in der Leber, hauptsächlich durch Glukuronidierung, metabolisiert und über den Urin ausgeschieden.

Naloxon unterliegt einer direkten Glukuronidierung zu Naloxon-3-Glukuronid sowie einer N-Dealkylierung und Reduktion der 6-Oxo-Gruppe.

Elimination

Naloxon wird über den Urin ausgeschieden und die mittlere Plasma-Eliminationshal­bwertszeit reicht von 0,9 bis 9 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu älteren Patienten vor.

Nierenfunktion­sstörung

Die renale Elimination spielt bei der Gesamt-Clearance von Buprenorphin/Na­loxon eine relativ geringe Rolle (~30 %). Aufgrund der Nierenfunktion ist keine Dosismodifikation erforderlich. Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung geboten (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktion­sstörung

Die Auswirkungen einer Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon wurden in einer Anwendungsbeo­bachtungsstudie untersucht.

Tabelle 4 fasst die Ergebnisse einer klinischen Studie zusammen, in der die Bioverfügbarkeit von Buprenorphin und Naloxon nach Anwendung einer Sublingualtablette von 2,0/0,5 mg Buprenor-phin/Naloxon bei gesunden Probanden und bei Patienten mit unterschiedlichen Graden von Leberfunktion­sstörungen untersucht wurde.

Tabelle 4. Auswirkung einer Leberfunktion­sstörung auf die pharmakokinetischen Parameter von Buprenorphin und Naloxon nach der Anwendung von Suboxone (Veränderung im Vergleich zu gesunden Probanden)

Pharmakokinetische Parameter	Leichte Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Stadium A) (n = 9)	Mittelschwere Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Stadium B) (n = 8)	Schwere Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Stadium C) (n = 8)
B		¡uprenorphin
Cmax	1,2-fache Erhöhung	1,1-fache Erhöhung	1,7-fache Erhöhung
AUClast	Vergleichbar zur Kontrollgruppe	1,6-fache Erhöhung	2,8-fache Erhöhung
Naloxon
C Vmax	Vergleichbar zur Kontrollgruppe	2,7-fache Erhöhung	11,3-fache Erhöhung
AUClast	0,2-fache Erhöhung	3,2-fache Erhöhung	14,0-fache Erhöhung

Insgesamt wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ein Buprenorphin-Anstieg im Blutplasma um das Dreifache verzeichnet, während der Naloxon-Spiegel im Blutplasma bei schwerer Leberfunktion­sstörung 14-fach erhöht war.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die Kombination von Buprenorphin und Naloxon ist in tierexperimentellen Studien auf akute Toxizität und auf Toxizität bei wiederholter Dosisgabe (bis zu 90 Tage bei Ratten) untersucht worden. Eine synergistische Erhöhung der Toxizität ist nicht beobachtet worden. Nebenwirkungen basierten auf der bekannten pharmakologischen Aktivität von Opioidagonisten und/oder -antagonisten.

Die Kombination (4:1) von Buprenorphinhy­drochlorid und Naloxonhydrochlorid erwies sich in einem bakteriellen Mutationsassay (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem zytogenetischen In-vitro -Assay mit Humanlymphozyten bzw. in einem intravenösen Mikronucleus-Test bei der Ratte als nicht klastogen.

Reproduktionsstu­dien mit oraler Gabe von Buprenorphin und Naloxon (im Verhältnis von 1:1) deuteten darauf hin, dass bei Ratten unter allen Dosen bei maternaler Toxizität Embryoletalität auftrat. Die geringste untersuchte Dosis repräsentierte die 1-fache Exposition für Buprenorphin und die 5-fache für Naloxon der auf mg/m2-Basis berechneten maximalen therapeutischen Dosis für den Menschen. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungsto­xizität bei maternal toxischen Dosen beobachtet. Ferner ist weder bei Ratten noch bei Kaninchen Teratogenität beobachtet worden. Eine peri-/postnatale Studie mit Buprenorphin/Na­loxon wurde nicht durchgeführt. Die orale Verabreichung von hohen Buprenorphin-Dosen an das Muttertier während der Gestation und Laktation führte jedoch zu Geburtsschwie­rigkeiten (möglicherweise infolge der sedierenden Wirkung von Buprenorphin), hoher neonataler Mortalität und einer leichten Verzögerung bei der Ausbildung bestimmter neurologischer Funktionen (Aufrichtungs- und Schreckreflex) bei neugeborenen Ratten.

Die Verabreichung von Buprenorphin/Na­loxon im Futter in Dosierungen von 500 ppm und darüber führte bei Ratten zu einer Verringerung der Fertilität, die sich in niedrigeren Konzeptionsraten bei den Weibchen äußerte. Eine Dosis von 100 ppm im Futter (die geschätzte Exposition betrug für Buprenorphin etwa das 2,4-Fache der Humandosis von 24 mg Buprenorphin/Na­loxon, basierend auf der AUC; die Naloxon-Plasmaspiegel lagen unter der Nachweisgrenze für Ratten) beeinträchtigte die Fertilität der Weibchen nicht.

Eine Kanzerogenitätsstu­die mit Buprenorphin/Na­loxon wurde bei Ratten in Dosierungen von 7, 30 und 120 mg/kg/Tag durchgeführt. Die geschätzte Exposition betrug hier das 3– bis 75-Fache einer sublingualen Tagesdosis von 16 mg beim Menschen (berechnet auf mg/m2-Basis). In allen Dosierungsgruppen wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz benigner interstitieller Hodenadenome (Leydigzell-Tumor) festgestellt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mannitol

Maisstärke

Povidon K 30

Citronensäure, wasserfrei

Natriumcitrat

Magnesiumstearat

Acesulfam-Kalium

Natürliches Zitronen- und Limettenaroma

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

7 Tabletten in Blisterpackungen aus Papier/Alumini­um/Nylon/Alumi­nium/PVC.

28 Tabletten in Blisterpackungen aus Papier/Alumini­um/Nylon/Alumi­nium/PVC.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Indivior Europe Limited

27 Windsor Place

Dublin 2

D02 DK44

Irland

8. zulassungsnummer(n)

Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtablet­ten

EU/1/06/359/001

EU/1/06/359/002

Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtablet­ten

EU/1/06/359/003

EU/1/06/359/004

Suboxone 16 mg/4 mg Sublingualtablet­ten

EU/1/06/359/005

EU/1/06/359/006

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. September 2006

Datum der letzten Verlängerung: 16. September 2011