Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Taxotere
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Durchstechflasche zur Einmalentnahme des TAXOTERE-20-mg/0,5-ml-Konzentrates enthält
Docetaxel (als Trihydrat) entsprechend 20 mg Docetaxel (wasserfrei). Die viskose Lösung enthält
40 mg/ml Docetaxel (wasserfrei).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Durchstechflasche Lösungsmittel zur Einmalentnahme enthält 13 Gew.-% Ethanol 95 Vol.-% in
Wasser für Injektionszwecke (252 mg Ethanol 95 Vol.-%).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
Das Konzentrat ist eine klare, viskose, gelbe bis braungelbe Lösung.
Das Lösungsmittel ist eine farblose Lösung.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Brustkrebs
TAXOTERE ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid angezeigt für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit:
operablem, nodal positivem Brustkrebs, operablem, nodal negativem Brustkrebs.Bei Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Therapie auf solche Patientinnen beschränkt werden, die für eine Chemotherapie gemäß den international festgelegten Kriterien zur Primärtherapie von Brustkrebs in frühen Stadien infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).
TAXOTERE ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.
Die TAXOTERE-Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.
TAXOTERE ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
TAXOTERE ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.
Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom
TAXOTERE ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.
TAXOTERE ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.
Prostatakarzinom
TAXOTERE ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom angezeigt.
TAXOTERE ist in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie, mit oder ohne Prednison oder Prednisolon, zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom angezeigt.
Adenokarzinom des Magens
TAXOTERE ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
Kopf-Hals-Karzinome
TAXOTERE ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).
Dosierung
Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation, bestehend aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Zur Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).
Zur Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms ist unabhängig von der gleichzeitigen Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).
G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen.
Docetaxel wird als einstündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.
Brustkrebs
Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion nach der Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen [TAC-Regime] (siehe hierzu auch „Dosisanpassung unter der Behandlung“).
Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m2. Zur Therapie nicht vorbehandelter Patientinnen werden 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m2) gegeben.
In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m2 alle drei Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben, sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.
In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m2 alle drei Wochen, kombiniert mit zweimal täglich 1250 mg/m2 Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur Capecitabin-Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.
Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom
Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m2 Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin über 3060 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m2 als Monotherapie empfohlen.
Pros tatakarzinom
Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom
Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2. Es werden zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).
Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom
Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen. Es können zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben werden.
Adenokarzinom des Magens
Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 als 1– bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m2 pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Für die Verabreichung von Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen (siehe hierzu auch „Dosisanpassung unter der Behandlung“).
Kopf-Hals-Karzinome
Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.
Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m2 pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Strahlentherapie erhalten.
Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom (nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.
Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.
Dosisanpassung unter der Behandlung
Allgemeines
Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens > 1500 Zellen/mm3 beträgt.
Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten, Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm3 länger als eine Woche aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 und/oder von 75 auf 60 mg/m2 verringert werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m2 weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Adjuvante Therapie von Brustkrebs
Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen Infektionen leiden, sollte die Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m2 reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/m2 reduziert werden.
In Kombination mit Cisplatin
Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25000 Zellen/mm3 lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht hämatologischen Toxizitätserscheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.
In Kombination mit Capecitabin
Zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin. Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt der nächsten Docetaxel/Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung hinausgezögert, bis eine Rückbildung auf Grad 0–1 erreicht worden ist, und dann mit 100 % der ursprünglichen Dosis fortgesetzt. Bei Patientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum zweiten Mal eine Grad-2-Nebenwirkung oder zum ersten Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln, sollte die Behandlung hinausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0–1 erreicht worden ist, und dann mit 55 mg/m2 Docetaxel fortgesetzt werden. Beim Auftreten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-Toxizität setzen Sie die Docetaxel-Behandlung ab.Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil
Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eine neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Treten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 60 auf 45 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei > 1500 Zellen/mm3 liegt und die Blutplättchenzahl bei > 100000 Zellen/mm3. Brechen Sie die Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4).
Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:
| Toxizität | Dosisanpassung |
| Diarrhö Grad 3 | 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %. |
| Diarrhö Grad 4 | 1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Abbruch der Therapie. |
| Stomatitis/Mukositis Grad 3 | 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %. |
| Stomatitis/Mukositis Grad 4 | 1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %. |
Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.
Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerter Neutropenie, febriler Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 6–15) als Prophylaxe für alle nachfolgenden Zyklen einzusetzen.
Besondere Patientengruppen:
Patienten mit verminderter Leberfunktion
Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m2 Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und deren alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung.
Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAXOTERE in der Behandlung des Nasopharyngealkarzinoms bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahre ist bisher noch nicht erwiesen.
Es gibt in den Anwendungsgebieten Brustkrebs, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinom keinen relevanten Nutzen von TAXOTERE bei Kindern und Jugendlichen, mit der Ausnahme Typ II und III von wenig differenzierten Nasopharyngealkarzinomen.
Ältere Patienten
Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.
In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 60 Jahren oder darüber eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75 % empfohlen (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).
Art der Anwendung
Hinweise zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1500 Zellen/mm3.
Docetaxel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Kombinationen dieser Arzneimittel mit Docetaxel.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich), verabreicht werden. Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).
Blut
Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxel-Zyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens > 1500 Zellen/mm3 erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).
Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (< 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf, wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten
Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) herabzusetzen.
Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in geringerem Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten. Eine primäre G-CSF-Prophylaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC als adjuvante Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern. Patienten, die TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Gastrointestinale Reaktionen
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Neutropenie, die besonders gefährdet sind, gastrointestinale Komplikationen zu entwickeln. Obwohl die meisten Fälle während des ersten oder zweiten Zyklus eines Docetaxel-haltigen Behandlungsregimes aufgetreten sind, könnte sich zu jeder Zeit eine Enterokolitis entwickeln und ab dem ersten Tag des Einsetzens zum Tode führen. Patienten müssen engmaschig auf frühe Anzeichen von schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 „Blut“ und 4.8).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden. Bei Patienten, die unter einer vorangegangenen Behandlung mit Paclitaxel Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt haben, besteht das Risiko, unter der Behandlung mit Docetaxel Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, zu entwickeln. Diese Patienten sind während der Therapieeinleitung mit Docetaxel engmaschig zu überwachen.
Hautreaktionen
Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome wie Exantheme, gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).
Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akutes generalisierendes pustulöses Exanthem (Acute Generalised Exanthematous Pustulosis, AGEP) wurden unter der Behandlung mit Docetaxel berichtet. Patienten sind über Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen zu informieren und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die schwere Hautreaktionen vermuten lassen, ist die Anwendung von Docetaxel abzubrechen.
Flüssigkeitsretention
Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascites sollten streng überwacht werden.
Erkrankungen der Atemwege
Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose und Lungenversagen sind berichtet worden, die tödlich enden können. Fälle von Strahlenpneumonitis wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.
Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, sollten die Patienten engmaschig überwacht, sofort untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Docetaxel wird empfohlen, bis die Diagnose verfügbar ist. Eine frühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern. Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Docetaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.
Patienten mit verminderter Leberfunktion
Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung.
Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.
Nervensystem
Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).
Kardiotoxizität
Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthracyclin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).
Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.
Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.
Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (manchmal tödlich verlaufend) wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in Kombinationstherapie, einschließlich Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Untersuchung der Herzfunktion zu Beginn der Therapie wird empfohlen.
Augenerkrankungen
Ein zystoides Maculaödem (CMO) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wurden. Patienten mit beeinträchtigter Sehfunktion sollten einer sofortigen und vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMO diagnostiziert wird, sollte die Docetaxel-Behandlung abgebrochen werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Sekundäre Primärtumore
Sekundäre Primärtumore wurden berichtet, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen
Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wurde, die dafür bekannt sind mit sekundären Primärtumoren in Zusammenhang zu stehen. Sekundäre Primärtumore (einschließlich akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und Non-Hodgkin-Lymphom) können mehrere Monate bis Jahre nach einer Docetaxel-haltigen Behandlung, auftreten. Patienten sollten hinsichtlich sekundärer Primärtumore überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Tumorlyse-Syndrom
Ein Tumorlyse-Syndrom wurde nach dem ersten oder zweiten Zyklus unter der Behandlung mit Docetaxel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einem Risiko für das Auftreten eines Tumorlyse-Syndroms (z. B. mit eingeschränkter Nierenfunktion, Hyperurikämie, großen Tumoren, schneller Progression) müssen engmaschig kontrolliert werden. Die Korrektur einer Dehydratation und die Behandlung hoher Harnsäurespiegel werden vor Beginn der Behandlung dringend empfohlen.
Sonstiges
Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen, Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).
Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs
Komplizierte Neutropenie
Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Gastrointestinale Reaktionen
Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber, Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.
Herzinsuffizienz (CHF)
Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Herzinsuffizienz während der Therapie und während der Folgezeit (Follow-up -Periode) überwacht werden. Bei Patientinnen mit nodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das Risiko einer CHF während des ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten
Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten für krankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der abschließenden Analyse nicht vollständig belegt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Ältere Patienten
Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs
Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen begrenzte Daten für die Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.
Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms
Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, > 10 % häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war > 10 % höher bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.
Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms
Von 545 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms (STAMPEDE) alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 296 Patienten 65 Jahre oder älter und 48 Patienten 75 Jahre oder älter. Im Docetaxel-Behandlungsarm berichteten mehr Patienten, die 65 Jahre und älter waren, Überempfindlichkeitsreaktionen, Neutropenie, Anämie, Flüssigkeitsretention, Dyspnoe und Nagelveränderungen im Vergleich zu Patienten, die jünger als 65 Jahre waren. Keine dieser erhöhten Häufigkeiten erreichte einen 10-%-Unterschied gegenüber dem Kontrollarm. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren, Neutropenie, Anämie, Diarrhö, Dyspnoe und Infektionen der oberen Atemwege mit einer höheren Inzidenz berichtet (mind. 10 % höher).
Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des Adenokarzinoms des Magens
Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um > 10 % höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion.
Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 13 Gew.-% Ethanol 95 Vol.-% (Alkohol). Das sind bis zu 252 mg Ethanol 95 Vol.-% pro Lösungsmittel-Durchstechflasche, entsprechend 6 ml Bier oder 2,6 ml Wein.
Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.
Mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem sollten berücksichtigt werden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Die Wirkungen anderer Arzneimittel können durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel verändert werden.
In-vitro- Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450–3A induzieren, inhibieren oder von ihm metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Ketoconazol und Erythromycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können.
Im Fall einer Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Häufigkeit des Auftretens von Docetaxel-Nebenwirkungen aufgrund des reduzierten Metabolismus erhöht sein. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) nicht vermieden werden kann, muss eine enge klinische Überwachung gewährleistet sein, und es wird eine Dosisanpassung von Docetaxel während der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie mit 7 Patienten führte die gleichzeitige Gabe von Docetaxel mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zu einer Abnahme der Docetaxel-Clearance um 49 %.
Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.
Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (> 95 %). Obwohl mögliche In-vivo Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch In-vitro- Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.
Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.
Stillzeit
Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.
Kontrazeption bei Männern und Frauen
Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.
Fertilität
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3).
Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel sowie die Nebenwirkungen des Arzneimittels können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Patienten sollten daher vor den möglichen Auswirkungen des Alkoholgehalts und der Nebenwirkungen dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen gewarnt werden. Patienten sollte geraten werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen während der Behandlung Nebenwirkungen auftreten.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung der Sicherheitsprofile für alle Indikationen
Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:
1312 Patienten, die 100 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie erhielten, bzw. 121 Patienten, die75 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie erhielten.
258 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten. 406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten. 92 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten. 255 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten. 332 Patienten (TAX 327), die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolonerhielten (nur die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind angegeben).
1276 Patientinnen (744 und 532 in der TAX 316 und der GEICAM 9805 Studie), die Docetaxelin Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).
300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten in Phase III und 79 Patienten inPhase II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).
174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatinund 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).
545 Patienten (STAMPEDE-Studie), die Docetaxel in Kombination mit Prednison oderPrednisolon und einer Androgendeprivationstherapie erhielten.
Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien (grade 3 = G3; grade 3–4 = G3/4; grade 4 = G4), die COSTART- und die MedDRA-Terminologie verwendet. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel und nicht kumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie [< 500 Zellen/mm3] 7 Tage beträgt), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.
Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade) dargestellt, die bei > 10 % der Patientinnen berichtet wurden.
Für die Kombination mit Trastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg bezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40 % gegenüber 31 %) und Grad-4-Nebenwirkungen (34 % gegenüber 23 %) zu verzeichnen.
Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (> 5 %) mit der Behandlung im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei Brustkrebspatientinnen nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).
Für die Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie und mit Prednison oder Prednisolon (STAMPEDE-Studie) werden unerwünschte Ereignisse, die innerhalb der 6 Behandlungszyklen mit Docetaxel aufgetreten sind und die um mindestens 2 % häufiger im Docetaxel-Arm im Vergleich zum Kontrollarm aufgetreten sind, gemäß CTCAE-Einstufung dargestellt.
Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Nervensystems
Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen. Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen (zusätzlich schwerwiegendes Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie Hautausschläge, gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.
Es wurde über Flüssigkeitsretention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme, berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxel-Dosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für TAXOTERE 100 mg/m2 Monotherapie
| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektionen (G3/4: 5,7 %; einschließlich Sepsis und Pneumonie, fatal bei 1,7 %)
Infektionen mit G4 Neutropenie (G3/4: 4,6 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G4:
76,4 %);
Anämie (G3/4: 8,9 %);
Febrile Neutropenie
Thrombozytopenie (G4: 0,2 %)
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität (G3/4: 5,3 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische Neuropathie (G3: 4,1 %);
Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 4 %);
Dysgeusie (schwer: 0,07 %)
Herzerkrankungen
Arrhythmie (G3/4: 0,7 %)
Herzversagen
Gefäßerkrankungen
Hypotonie;
Hypertonie;
Hämorrhagie
| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe (schwer: 2,7 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Stomatitis (G3/4:
5,3 %);
Diarrhö (G3/4: 4 %);
Übelkeit (G3/4: 4 %);
Erbrechen (G3/4: 3 %)
Obstipation (schwer: 0,2 %);
Bauchschmerzen (schwer: 1 %);
Gastrointestinale Hämorrhagie (schwer: 0,3 %)
Ösophagitis (schwer: 0,4 %)
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie;
Hautreaktionen (G3/4: 5,9 %);
Nagelveränderungen (schwer: 2,6 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie (schwer: 1,4 %)
Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort
Flüssigkeitsretention (schwer: 6,5 %);
Asthenie (schwer:
11,2 %);
Schmerz
Reaktionen an der Einstichstelle; nicht kardiale Brustschmerzen (schwer: 0,4 %)
Untersuchungen
G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 5 %);
G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 4 %);
G3/4 AST-Anstieg (< 3 %);
G3/4 ALT-Anstieg (< 2 %)
Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für TAXOTERE 100 mg/m2 Monotherapie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Blutungen mit G3/4 Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Nervensystems
Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 eine Neurotoxizität entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie.
73 % der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Bei Patienten, die mit TAXOTERE als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 behandelt worden waren, betrug die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte, mehr als 1000 mg/m2 und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen (Spanne von 0–42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom für TAXOTERE 75 mg/m2 Monotherapie
| MedDRA Organklassensystem |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektionen (G3/4: 5 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G4: 54,2 %);
Anämie (G3/4: 10,8 %);
Thrombozytopenie (G4: 1,7 %)
Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität (keine schwere)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,8 %)
Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2,5 %)
Herzerkrankungen
Arrhythmie (keine schwere)
Gefäßerkrankungen
Hypotonie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Übelkeit (G3/4: 3,3 %);
Stomatitis (G3/4: 1,7 %);
Erbrechen (G3/4: 0,8 %);
Diarrhö (G3/4: 1,7 %)
Obstipation
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie;
Hautreaktionen (G3/4: 0,8 %)
Nagelveränderungen (schwer: 0,8 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
V erabreichungsort
Asthenie (schwer: 12,4 %);
Flüssigkeitsretention (schwer: 0,8 %);
Schmerz
Untersuchungen
G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2 %)
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin
| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion (G3/4: 7,8 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G4:
91,7 %); Anämie (G3/4:
9,4 %);
Febrile Neutropenie;
Thrombozytopenie (G4: 0,8 %)
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität (G3/4: 1,2 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische
Neuropathie (G3: 0,4 %)
Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4 %)
Herzerkrankungen
Herzversagen;
Arrhythmie (keine schwere)
Gefäßerkrankungen
Hypotonie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Übelkeit (G3/4: 5 %);
Stomatitis (G3/4: 7,8 %); Diarrhö (G3/4: 6,2 %); Erbrechen (G3/4: 5 %);
Obstipation
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie;
Nagelveränderungen (schwer: 0,4 %);
Hautreaktionen (keine schweren)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort
Asthenie (schwer: 8,1 %);
Flüssigkeitsretention (schwer: 1,2 %);
Schmerz
Reaktionen an der Einstichstelle
Untersuchungen
G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2,5 %);
G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 2,5 %)
G3/4 AST-Anstieg (< 1 %);
G3/4 ALT-Anstieg (< 1 %)
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom für TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin
| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion (G3/4: 5,7 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G4:
51,5 %); Anämie (G3/4:
6,9 %);
Thrombozytopenie (G4: 0,5 %)
Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität (G3/4: 2,5 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische Neuropathie (G3: 3,7 %);
Periphere motorische Neuropathie (G3/4:
2 %)
Herzerkrankungen
Arrhythmie (G3/4: 0,7 %)
Herzversagen
Gefäßerkrankungen
Hypotonie (G3/4: 0,7 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Übelkeit (G3/4: 9,6 %);
Erbrechen (G3/4:
7,6 %);
Diarrhö (G3/4: 6,4 %);
Stomatitis (G3/4: 2 %)
Obstipation
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie;
Nagelveränderungen (schwer: 0,7 %);
Hautreaktionen (G3/4: 0,2 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie (schwer: 0,5 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort
Asthenie (schwer: 9,9 %);
Flüssigkeitsretention (schwer: 0,7 %);
Fieber (G3/4: 1,2 %)
Reaktionen an der Einstichstelle; Schmerz
Untersuchungen
G3/4 Bilirubin-Anstieg (2,1 %);
G3/4 ALT-Anstieg (1,3 %)
G3/4 AST-Anstieg
(0,5 %);
G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase
(0,3 %)
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für TAXOTERE 100 mg/m2 in Kombination mit Trastuzumab
| MedDRA Organklassensystem |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G3/4: 32 %); Febrile Neutropenie (einschließlich Neutropenie mit Fieber und Antibiotikagabe) oder neutropenische Sepsis
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Parästhesie; Kopfschmerzen;
Dysgeusie; Hypoästhesie
Augenerkrankungen
erhöhte Tränensekretion;
Konjunktivitis
Herzerkrankungen
Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen
Gefäßerkrankungen
Lymphödem
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Epistaxis; Pharyngo-Laryngeale Schmerzen; Nasopharyngitis;
Dyspnoe;
Husten; Rhinorrhö
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Übelkeit; Diarrhö; Erbrechen;
Obstipation; Stomatitis;
Dyspepsie; Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie; Erythema; Rash;
Nagelveränderungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie; Arthralgie; Schmerzen in den Extremitäten;
Knochenschmerzen; Rückenschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
V erabreichungsort
Asthenie; periphere Ödeme;
Pyrexie; Müdigkeit;
Schleimhautentzündung;
Schmerzen; Influenzaähnliche Erkrankung; Brustschmerzen; Schüttelfrost
Lethargie
Untersuchungen
Gewichtszunahme
Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für TAXOTERE 100 mg/m2 in Kombination mit Trastuzumab
Herzerkrankungen
Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2 % der Patientinnen berichtet, die Docetaxel zusammen mit Trastuzumab erhielten, gegenüber 0 % der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten. In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64 % der Patientinnen zuvor ein Anthracyclin als adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55 % im Docetaxel-(Mono-)Arm.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32 % Grad-3/4-Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wert wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m2 bei 97 % der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76 % der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4, basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler
Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelt wurden (23 % gegenüber 17 % bei Patientinnen, die mit Docetaxel allein behandelt wurden).
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Capecitabin
| MedDRA Organklassensystem |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Mundcandidiasis (G3/4: < 1 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G3/4: 63 %);
Anämie (G3/4: 10 %)
Thrombozytopenie (G3/4: 3 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie (G3/4: 1 %);
Appetitverlust
Dehydrierung (G3/4: 2 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Dysgeusie (G3/4: < 1 %);
Parästhesie (G3/4: < 1 %)
Schwindel;
Kopfschmerzen (G3/4: < 1 %);
Periphere Neuropathie
Augenerkrankungen
erhöhte Tränensekretion
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Pharyngo-Laryngeale
Schmerzen (G3/4: 2 %)
Dyspnoe (G3/4: 1 %);
Husten (G3/4: < 1 %);
Epistaxis (G3/4: < 1 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Stomatitis (G3/4: 18 %);
Diarrhö (G3/4: 14 %);
Übelkeit (G3/4: 6 %);
Erbrechen (G3/4: 4 %);
Obstipation (G3/4: 1 %);
Bauchschmerzen (G3/4: 2 %);
Dyspepsie
Oberbauchbeschwerden;
Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24 %);
Alopezie (G3/4: 6 %);
Nagelveränderungen (G3/4: 2 %)
Dermatitis;
erythematöse Rötung (G3/4:
< 1 %);
Nagelverfärbung;
Onycholysis (G3/4: 1 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie (G3/4: 2 %);
Arthralgie (G3/4: 1 %)
Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: < 1 %);
Rückenschmerzen (G3/4: 1 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
V erabreichungsort
Asthenie (G3/4: 3 %);
Pyrexie (G3/4: 1 %);
Abgeschlagenheit/Schwäche (G3/4: 5 %);
periphere Ödeme (G3/4: 1 %)
Lethargie;
Schmerzen
Untersuchungen
Gewichtsverlust;
G3/4 Bilirubin-Anstieg (9 %)
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom für TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon
| MedDRA Organklassensystem |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion (G3/4: 3,3 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G3/4: 32 %); Anämie (G3/4: 4,9 %)
Thrombozytopenie (G3/4: 0,6 %); Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität (G3/4: 0,6 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2 %);
Dysgeusie (G3/4: 0 %)
Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0 %)
Augenerkrankungen
erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0,6 %)
Herzerkrankungen
Abnahme der linksventrikulären Funktion (G3/4: 0,3 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Epistaxis (G3/4: 0 %);
Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);
Husten (G3/4: 0 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Übelkeit (G3/4: 2,4 %);
Diarrhö (G3/4: 1,2 %);
Stomatitis/Pharyngitis (G3/4: 0,9 %);
Erbrechen (G3/4: 1,2 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie;
Nagelveränderungen (keine schweren)
Hautschuppung/Rash (G3/4: 0,3 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie (G3/4: 0,3 %);
Myalgie (G3/4: 0,3 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
V erabreichungsort
Müdigkeit (G3/4: 3,9 %);
Flüssigkeitsretention (schwer: 0,6 %)
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen beim lokal fortgeschrittenen hormonsensitiven Hochrisiko-Prostatakarzinom oder metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom für TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und einer Androgendeprivationstherapie (STAMPEDE-Studie)
| MedDRA Organklassensystem |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G3–4: 12 %), Anämie, Febrile Neutropenie (G3–4: 15 %)
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität (G3–4: 1 %)
Endokrine Erkrankungen
Diabetes (G3–4: 1 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie
| MedDRA Organklassensystem |
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit (G3: 1 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische Neuropathie (> G3: 2 %)a, Kopfschmerzen
Schwindelgefühl
Augenerkrankungen
Verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Hypotonie (G3 : 0 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe (G3 : 1 %),
Husten (G3: 0 %), Infektion der oberen Atemwege (G3: 1 %)
Pharyngitis (G3: 0 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Diarrhö (G3: 3 %), Stomatitis (G3 : 0 %), Obstipation (G3: 0 %), Übelkeit (G3: 1 %), Dyspepsie, Abdominalschmerz (G3: 0 %), Flatulenz
Erbrechen (G3 : 1 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie (G3: 3 %)a, Nagelveränderungen (G3: 1 %)
Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen
Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Lethargie (G3–4: 2 %), Grippeartige Symptome (G3: 0 %),
Asthenie (G3: 0 %), Flüssigkeitsretention
Fieber (G3: 1 %), Orale Candidose, Hypokalzämie (G3 : 0 %), Hypophosphatämie (G3–4: 1 %), Hypokaliämie (G3: 0 %)
a Aus der Studie GETUG AFU15
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie mit TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs – gepoolte Daten
| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion (G3/4: 2,4 %); neutropenische
Infektion (G3/4: 2,6 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2 %);
Thrombozytopenie (G3/4: 1,6 %);
Febrile Neutropenie (G3/4: NA)
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit (G3/4: 0,6 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie (G3/4: 1,5 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Dysgeusie (G3/4: 0,6 %);
Periphere sensorische
Neuropathie (G3/4: < 0,1 %)
Periphere motorische
Neuropathie (G3/4:
0 %)
Synkope (G3/4: 0 %);
Neurotoxizität (G3/4: 0 %);
Somnolenz (G3/4: 0 %)
Augenerkrankungen
Konjunktivitis (G3/4: < 0,1 %)
erhöhte Tränensekretion (G3/4: < 0,1 %)
Herzerkrankungen
Arrhythmie (G3/4: 0,2 %)
Gefäßerkrankungen
Hitzewallung (G3/4: 0,5 %)
Hypotonie (G3/4: 0 %);
Phlebitis (G3/4: 0 %)
Lymphödem (G3/4: 0 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Husten (G3/4: 0 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit (G3/4: 5,0 %);
Stomatitis (G3/4:
6,0 %);
Erbrechen (G3/4:
4,2 %);
Diarrhö (G3/4: 3,4 %);
Obstipation (G3/4:
0,5 %)
Abdominalschmerzen (G3/4: 0,4 %)
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie (anhaltend:
< 3 %);
Hautveränderung (G3/4: 0,6 %);
Nagelveränderungen (G3/4: 0,4 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie (G3/4: 0,7 %);
Arthralgie (G3/4: 0,2 %)
| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Amenorrhö (G3/4: NA)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort
Asthenie (G3/4:
10,0 %);
Fieber (G3/4: NA);
periphere Ödeme (G3/4: 0,2 %)
Untersuchungen
Gewichtszunahme (G3/4: 0 %);
Gewichtsabnahme (G3/4: 0,2 %)
Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs
Erkrankungen des Nervensystems
In der Studie TAX 316 trat bei 84 Patientinnen (11,3 %) im TAC-Arm und bei 15 Patientinnen (2 %) im FAC-Arm eine periphere sensorische Neuropathie während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobachtungszeit andauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde eine anhaltende periphere sensorische Neuropathie bei 10 Patientinnen (1,3 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen (0,3 %) im FAC-Arm festgestellt.
In der Studie GEICAM 9805 trat bei 10 Patientinnen (1,9 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm eine periphere sensorische Neuropathie während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobachtungszeit andauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende periphere sensorische Neuropathie bei 3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.
Herzerkrankungen
In der Studie TAX 316 wurde bei 26 Patientinnen (3,5 %) in der TAC-Gruppe und bei 17 Patientinnen (2,3 %) in der FAC-Gruppe eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz festgestellt. Mit Ausnahme einer Patientin wurde bei allen Patientinnen in jeder Gruppe nach mehr als 30 Tagen Behandlungszeit eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz (congestive heart failure , CHF) diagnostiziert. 2 Patientinnen im TAC-Behandlungsarm und 4 Patientinnen im FAC-Behandlungsarm starben aufgrund von Herzversagen.
In der Studie GEICAM 9805 entwickelten 3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und 3 Patientinnen (0,6 %) im FAC-Arm eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz während der Nachbeobachtungszeit. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) hatte keine der Patientinnen im TAC-Arm eine CHF, eine Patientin im TAC-Arm verstarb an einer dilatativen Kardiomyopathie. Im FAC-Arm wurde am Ende der Nachbeobachtungszeit bei 1 Patientin (0,2 %) eine anhaltende CHF festgestellt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
In der Studie TAX 316 dauerte in der Nachbeobachtungszeit nach dem Ende der Chemotherapie eine Alopezie bei 687 von 744 TAC-Patientinnen (92,3 %) und bei 645 von 736 FAC-Patientinnen (87,6 %) an.
Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) bestand eine anhaltende Alopezie bei 29 der TAC-Patientinnen (3,9 %) und 16 der FAC-Patientinnen (2,2 %).
In der Studie GEICAM 9805 trat bei 49 Patientinnen (9,2 %) im TAC-Arm und bei 35 Patientinnen (6,7 %) im FAC-Arm eine Alopezie während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobachtungszeit andauerte. Eine Alopezie im Zusammenhang mit der Studienmedikation begann oder verschlechterte sich während der Nachbeobachtungszeit bei 42 Patientinnen (7,9 %) im TAC-Arm und bei 30 Patientinnen (5,8 %) im FAC-Arm. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende Alopezie bei 3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
In der Studie TAX 316 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode auftrat und in die Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerte, bei 202 von 744 Patientinnen (27,2 %) im TAC-Arm und bei 125 von 736 Patientinnen (17,0 %) im FAC-Arm berichtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde eine anhaltende Amenorrhö bei 121 von 744 TAC-Patientinnen (16,3 %) und bei 86 von 736 FAC-Patientinnen (11,7 %) festgestellt.
In der Studie GEICAM 9805 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode auftrat und in die Nachbeobachtungszeit andauerte, bei 18 Patientinnen (3,4 %) im TAC-Arm und bei 5 Patientinnen (1,0 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende Amenorrhö bei 7 Patientinnen (1,3 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm festgestellt.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
In der Studie TAX 316 traten bei 119 von 744 TAC-Patientinnen (16,0 %) und bei 23 von 736 FAC-Patientinnen (3,1 %) periphere Ödeme während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerten. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurden anhaltende periphere Ödeme bei 19 TAC-Patientinnen (2,6 %) und bei 4 FAC-Patientinnen (0,5 %) festgestellt. In der Studie TAX 316 wurden bei 11 von 744 TAC-Patientinnen (1,5 %) und bei 1 von 736 FAC-Patientinnen (0,1 %) Lymphödeme, die während der Behandlungsperiode auftraten und in die Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerten, berichtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurden anhaltende Lymphödeme bei 6 TAC-Patientinnen (0,8 %) und bei 1 FAC-Patientin (0,1 %) festgestellt.
In der Studie TAX 316 wurde bei 236 von 744 TAC-Patientinnen (31,7 %) und bei 180 von 736 FAC-Patientinnen (24,5 %) Asthenie, die während der Behandlungsperiode auftrat und in die Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerte, berichtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde anhaltende Asthenie bei 29 TAC-Patientinnen (3,9 %) und bei 16 FAC-Patientinnen (2,2 %) festgestellt.
In der Studie GEICAM 9805 traten bei 4 Patientinnen (0,8 %) im TAC-Arm und 2 Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm periphere Ödeme während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobachtungszeit andauerten. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurden anhaltende periphere Ödeme bei keiner Patientin (0 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt. Lymphödeme, die während der Behandlungsperiode auftraten und in die Nachbeobachtungszeit andauerten, wurden bei 5 Patientinnen (0,9 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit wurden anhaltende Lymphödeme bei 4 Patientinnen (0,8 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.
Asthenie, die während der Behandlungsperiode auftrat und in die Nachbeobachtungszeit andauerte, wurde bei 12 Patientinnen (2,3 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit wurde anhaltende Asthenie bei 2 Patientinnen (0,4 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm festgestellt.
Akute Leukämie/Myelodysplastisches Syndrom
Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit der Studie TAX 316 wurde über 3 Fälle von akuter Leukämie von den 744 Patientinnen (0,4 %) der TAC-Gruppe und über 1 Fall von den 736 Patientinnen (0,1 %) der FAC-Gruppe berichtet. Eine Patientin (0,1 %) der TAC-Gruppe und 1 Patientin (0,1 %) der FAC-Gruppe verstarben an akuter myeloischer Leukämie (AML) während der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Fälle von myelodysplastischem Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen (0,3 %) der TAC-Gruppe und bei 1 der 736 Patientinnen (0,1 %) der FAC-Gruppe berichtet.
Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit der Studie GEICAM 9805 trat eine akute Leukämie bei 1 von 532 Patientinnen (0,2 %) im TAC-Arm auf. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen im FAC-Arm berichtet. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert.
Neutropenische Komplikationen
Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studie vorgeschrieben wurde.
Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten haben (GEICAM 9805)
| Ohne primäre G-CSF-Prophylaxe (n =111) n (%) | Mit primärer G-CSF-Prophylaxe (n = 421) n (%) | |
| Neutropenie (Grad 4) | 104 (93,7) | 135 (32,1) |
| Febrile Neutropenie | 28 (25,2) | 23 (5,5) |
| Neutropenische Infektion | 14 (12,6) | 21 (5,0) |
| Neutropenische Infektion (Grad 3–4) | 2 (1,8) | 5 (1,2) |
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil
| MedDRA Organklassensystem |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Neutropenische Infektion; Infektion (G3/4: 11,7 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie (G3/4: 20,9 %);
Neutropenie (G3/4: 83,2 %); Thrombozytopenie (G3/4: 8,8 %);
Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität (G3/4: 1,7 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie (G3/4: 11,7 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 8,7 %)
Schwindel (G3/4: 2,3 %);
Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3 %)
Augenerkrankungen
erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0 %)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
verändertes Hörvermögen (G3/4: 0 %)
Herzerkrankungen
Arrhythmie (G3/4: 1,0 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Diarrhö (G3/4: 19,7 %);
Übelkeit (G3/4: 16 %);
Stomatitis (G3/4: 23,7 %);
Erbrechen (G3/4: 14,3 %)
Obstipation (G3/4: 1,0 %); Gastrointestinalschmerzen (G3/4: 1,0 %);
Ösophagitis/Dysphagie/ Odynophagie (G3/4: 0,7 %)
| MedDRA Organklassensystem |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie (G3/4: 4,0 %)
Rash/Juckreiz (G3/4: 0,7 %);
Nagelveränderungen (G3/4: 0,7 %);
Hautschuppung (G3/4: 0 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
V erabreichungsort
Lethargie (G3/4: 19,0 %);
Fieber (G3/4: 2,3 %);
Flüssigkeitsretention
(schwer/lebensbedrohlich: 1 %)
Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Ungeachtet der Gabe von G-CSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei 17,2 % bzw. 13,5 % der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3 % der Patienten (10,7 % der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische Infektion traten bei prophylaktischer Gabe von G-CSF bei 12,1 % bzw. 3,4 % der Patienten auf, ohne prophylaktische Gabe von G-CSF bei 15,6 % bzw. 12,9 % der Patienten (siehe Abschnitt 4.2).
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Kopf-Hals-Karzinomen für TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil
Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion (G3/4: 6,3 %); Neutropenische Infektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Tumorschmerzen (G3/4: 0,6 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G3/4: 76,3 %);
Anämie (G3/4: 9,2 %); Thrombozytopenie (G3/4: 5,2 %)
Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität (keine schwere)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Dysgeusie/Parosmie; Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,6 %)
Schwindel
Augenerkrankungen
erhöhte
Tränensekretion; Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
beeinträchtigtes Hörvermögen
| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Herzerkrankungen
Myokardischämie (G3/4: 1,7 %)
Arrhythmie (G3/4: 0,6 %)
Gefäßerkrankungen
venöse Erkrankung (G3/4: 0,6 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Übelkeit (G3/4: 0,6 %);
Stomatitis (G3/4:
4,0 %);
Diarrhö (G3/4: 2,9 %);
Erbrechen (G3/4: 0,6 %)
Obstipation;
Ösophagitis/Dysphagie/ Odynophagie (G3/4: 0,6 %);
Abdominalschmerzen;
Dyspepsie;
Gastrointestinale
Hämorrhagie (G3/4: 0,6 %)
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie (G3/4: 10,9 %)
Rash/Juckreiz;
trockene Haut;
Hautschuppung (G3/4: 0,6 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie (G3/4: 0,6 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort
Lethargie (G3/4: 3,4 %);
Pyrexie (G3/4: 0,6 %);
Flüssigkeitsretention;
Ödem
Untersuchungen
Gewichtszunahme
Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion (G3/4: 3,6 %)
Neutropenische Infektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Tumorschmerzen (G3/4: 1,2 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie (G3/4: 83,5 %);
Anämie (G3/4: 12,4 %); Thrombozytopenie (G3/4: 4,0 %);
Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Anorexie (G3/4: 12,0 %)
| MedDRA Organklassensystem |
Häufige
Gelegentliche
Erkrankungen des Nervensystems
Dysgeusie/Parosmie (G3/4: 0,4 %);
Periphere sensorische
Neuropathie (G3/4: 1,2 %)
Schwindel (G3/4:
2,0 %);
Periphere motorische
Neuropathie (G3/4: 0,4 %)
Augenerkrankungen
erhöhte Tränensekretion
Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
beeinträchtigtes
Hörvermögen (G3/4: 1,2 %)
Herzerkrankungen
Arrhythmie (G3/4:
2,0 %)
Myokardischämie
Gefäßerkrankungen
venöse Erkrankung
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Übelkeit (G3/4:
13,9 %);
Stomatitis (G3/4:
20,7 %);
Erbrechen (G3/4:
8,4 %);
Diarrhö (G3/4: 6,8 %);
Ösophagitis/Dysphagie/
Odynophagie (G3/4: 12,0 %);
Obstipation (G3/4: 0,4 %)
Dyspepsie (G3/4: 0,8 %);
Gastrointestinalschmerzen (G3/4: 1,2 %);
Gastrointestinale Hämorrhagie (G3/4: 0,4 %)
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie (G3/4: 4,0 %);
Rash/Juckreiz
trockene Haut;
Hautabschuppung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie (G3/4: 0,4 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort
Lethargie (G3/4: 4,0 %);
Pyrexie (G3/4: 3,6 %);
Flüssigkeitsretention (G3/4: 1,2 %);
Ödem (G3/4: 1,2 %)
Untersuchungen
Gewichtsabnahme
Gewichtszunahme
Post-Marketing-Experience
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Sekundäre Primärtumore (Häufigkeit nicht bekannt), einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom, wurden in Zusammenhang mit Docetaxel berichtet, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wurde, die dafür bekannt sind, mit sekundären Primärtumoren in Zusammenhang zu stehen. Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (Häufigkeit: gelegentlich) wurden in klinischen Studien, die das Behandlungsschema TAC zur Behandlung von Brustkrebs untersuchten, berichtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Knochenmarkdepression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet. Disseminierte intravasale Koagulation (DIC), oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem Organversagen, wurde berichtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet.
Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (Häufigkeit nicht bekannt) unter Docetaxel berichtet bei Patienten, die unter einer vorangegangenen Therapie mit Paclitaxel Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt hatten.
Erkrankungen des Nervensystems
Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.
Augenerkrankungen
In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel. Selten wurde über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und über Tränenkanalverschluss mit übermäßigem Augentränen berichtet. Fälle von zystoiden Maculaödemen (CMO) sind bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wurden.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs wurden berichtet.
Herzerkrankungen
In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.
Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (Häufigkeit nicht bekannt), manchmal tödlich verlaufend, wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in Kombinationstherapie, einschließlich Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid, behandelt wurden.
Gefäßerkrankungen
Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Ein akutes Atemnotsyndrom und Fälle interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung, Lungenfibrose und respiratorischer Insuffizienz bis hin zum Lungenversagen, manchmal tödlich verlaufend, wurden selten beobachtet.
Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Seltene Fälle von Enterokolitis, einschließlich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropenieinduzierter Enterokolitis, wurden berichtet, die potenziell tödlich verlaufen können (Häufigkeit nicht bekannt).
In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, einschließlich Enterokolitis und gastrointestinaler Perforation, berichtet.
Selten kam es zu mechanischem und paralytischem Ileus.
Leber – und Gallenerkrankungen
In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Es wurde über Fälle von kutanem Lupus erythematodes, bullösen Hautausschlägen wie Erythema multiforme und schweren Nebenwirkungen der Haut wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akutes generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP) unter Docetaxel berichtet. Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei normalerweise zuvor aufgetretenen peripheren Lymphödemen berichtet. Es wurden Fälle von anhaltender Alopezie (Häufigkeit nicht bekannt) berichtet.
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz und -versagen berichtet. In ungefähr 20 % dieser Fälle gab es keine Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen, wie z. B. begleitend verabreichte, nierenschädigende Arzneimittel und Magen-Darm-Erkrankungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten berichtet. Recall-Reaktion an der Injektionsstelle (Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer früheren Extravasationsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle) wurde an der früheren Extravasationsstelle beobachtet (Häufigkeit nicht bekannt).
Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederem Blutdruck begleitet. Von Dehydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Es wurden Fälle von Störungen des Elektrolytgleichgewichts berichtet. Fälle von Hyponatriämie sind berichtet worden, meistens verbunden mit Dehydratation, Erbrechen und Pneumonie. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sind üblicherweise in Verbindung mit gastrointestinalen Erkrankungen und insbesondere mit Diarrhö beobachtet worden. Ein Tumorlyse-Syndrom, potenziell tödlich, wurde berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).
Skelettmuskulaturerkrankungen
Myositis wurde unter Docetaxel berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eine entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane, ATC-Code: L01CD 02.
Wirkmechanismus
Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.
In-vitro- Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.
Pharmakodynamische Wirkungen
Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein bilden, das auf dem „Multidrug Resistance Gene“ codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Brustkrebs
TAXOTERE in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie
Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs (TAX 316)
Die Daten einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs und KPS > 80 % zwischen 18 und 70 Jahren.
Nach Stratifikation nach der Zahl der befallenen Lymphknoten (1–3, 4+) wurden 1491 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 Docetaxel 75 mg/m2 (TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (FAC-Arm). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben.
Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser Bolus am ersten Tag gegeben. G-CSF wurde als Sekundärprophylaxe Patientinnen verabreicht, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Infektion).
Patientinnen im TAC-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien geplant und bei 69 % der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 72 % der Patientinnen, die FAC erhielten.
Es wurden zwei Interimsanalysen und eine abschließende Analyse durchgeführt. Die erste Interimsanalyse wurde für den Zeitpunkt von 3 Jahren, nachdem die Hälfte der Patientinnen in die Studie eingeschlossen war, geplant. Die zweite Interimsanalyse wurde durchgeführt, nachdem 400 DFS-Ereignisse berichtet worden waren, welche zu einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 55 Monaten führten. Die endgültige Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen ihre 10-Jahres-Nachbeobachtungsuntersuchung erreichten (es sei denn, sie hatten ein DFS-Ereignis oder fielen vorher aus der Nachbeobachtung heraus). Krankheitsfreies Überleben (DFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt und die Gesamtüberlebensrate (OS) war der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.
Die endgültige Analyse wurde mit einer aktuellen medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt.
Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 10 Jahren war bei mit TAC behandelten Patientinnen geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (39 % gegenüber 45 %), was eine absolute Risikoreduzierung von 6 % (p = 0,0043) bedeutete. Auch die Gesamtüberlebenszeit nach 10 Jahren war im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm (76 % gegenüber 69 %), was eine absolute Reduzierung des Todesfallrisikos von 7 % (p = 0,002) bedeutete. Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten beim krankheitsfreien Überleben und beim Gesamtüberleben statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC-Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der endgültigen Analyse nicht vollständig belegt werden.
Zusammenfassend zeigen die Studienergebnisse ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC verglichen mit FAC.
Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten
Hauptprognosefaktoren analysiert:
| Krankheitsfreies Überleben | Gesamtüberlebenszeit | ||||||
| Patientinnengruppe | Zahl der Patientinnen | Hazard Ratio* | 95 % CI | p = | Hazard Ratio* | 95 % CI | p = |
| Zahl der positiven Lymphknoten | |||||||
| Gesamt | 745 | 0,80 | 0,680,93 | 0,0043 | 0,74 | 0,61 0,90 | 0,0020 |
| 1–3 | 467 | 0,72 | 0,580,91 | 0,0047 | 0,62 | 0,460,82 | 0,0008 |
| 4+ | 278 | 0,87 | 0,70 1,09 | 0,2290 | 0,87 | 0,67 1,12 | 0,2746 |
Eine Hazard Ratio von weniger als 1 zeigt an, dass TAC im Verhältnis zu FAC mit einer längeren krankheitsfreien Überlebenszeit und Gesamtüberlebenszeit einhergeht.
Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen (GEICAM 9805)
Die Daten einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen. 1060 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 TAXOTERE 75 mg/m2 (539 Patienten im TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (521 Patienten im FAC-Arm), als adjuvante Therapie für Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko gemäß den St.-Gallen-Kriterien von 1998 (Tumorgröße > 2 cm und/oder negativer Estrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status und/oder hohe histologische Differenzierung/hoher Kerngrad [Grad 2 bis 3] und/oder Alter < 35 Jahre). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben. TAXOTERE wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden intravenös am ersten Tag alle drei Wochen gegeben. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wurde im TAC-Arm vorgeschrieben, nachdem 230 Patientinnen randomisiert worden waren. Die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen Grad 4 wurde bei Patientinnen, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten, vermindert (siehe Abschnitt 4.8). In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen-und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie einmal täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine
Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien verabreicht und bei 57,3 % der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 51,2 % der Patientinnen, die FAC erhielten.
Eine primäre Analyse und eine aktualisierte Analyse wurden durchgeführt. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen eine Nachbeobachtungszeit von mehr als 5 Jahren (mediane Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten) absolviert hatten. Die aktualisierte Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen die 10-Jahres-Visite der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) absolviert hatten (es sei denn, sie hatten ein DFS-Ereignis oder sind vorher aus der Nachbeobachtungszeit ausgeschieden). Das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) war der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.
Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten wurde für den TAC-Arm im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls war bei mit TAC behandelten Patientinnen um 32 % geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,68; 95 % CI [0,49–0,93]; p = 0,01). Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bei mit TAC behandelten Patientinnen um 16,5 % geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,84; 95 % CI [0,65–1,08]; p = 0,1646). DFS-Daten waren statistisch nicht signifikant, aber mit einem positiven Trend zugunsten von TAC verbunden.
Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten war die Gesamtüberlebenszeit im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm, was eine Reduzierung des Todesfallrisikos der mit TAC behandelten Patientinnen von 24 % bedeutete (Hazard Ratio = 0,76; 95 % CI [0,46–1,26; p = 0,29]). Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede bei der Verteilung der Gesamtüberlebenszeit zwischen den beiden Gruppen.
Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war bei mit TAC behandelten Patientinnen das Todesfallrisiko um 9 % im Vergleich zu den mit FAC behandelten Patientinnen reduziert (Hazard Ratio = 0,91; 95 % CI [0,63–1,32]). Die Überlebensrate war 93,7 % im TAC-Arm und 91,4 % im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 8-Jahres-Nachbeobachtung und lag bei 91,3 % im TAC-Arm und bei 89 % im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 10-Jahres-Nachbeobachtung.
Das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC im Vergleich zu FAC blieb unverändert.
Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten Hauptprognosefaktoren in der Primäranalyse (während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten) analysiert (siehe nachfolgende Tabelle):
Analyse der Untergruppe Adjuvante Therapie von Patientinnen mit nodal negativem Brustkrebs (Intent-to-Treat-Analyse)
| Krankheitsfreies Überleben | |||
| Patientinnengruppe | Anzahl der Patientinnen in der TAC-Gruppe | Hazard Ratio | 95 % CI |
| Gesamt | 539 | 0,68 | 0,49–0,93 |
| Altersklasse 1 | |||
| < 50 Jahre | 260 | 0,67 | 0,43–1,05 |
| > 50 Jahre | 279 | 0,67 | 0,43–1,05 |
| Altersklasse 2 | |||
| < 35 Jahre | 42 | 0,31 | 0,11–0,89 |
| > 35 Jahre | 497 | 0,73 | 0,52–1,01 |
| HormonrezeptorStatus | |||
| Negativ | 195 | 0,7 | 0,45–1,1 |
| Positiv | 344 | 0,62 | 0,4–0,97 |
| Tumorgröße | |||
| < 2 cm | 285 | 0,69 | 0,43–1,1 |
| > 2 cm | 254 | 0,68 | 0,45–1,04 |
| Histologischer Grad | |||
| Grad 1 (einschließlich Grad nicht bestimmt) | 64 | 0,79 | 0,24–2,6 |
| Grad 2 | 216 | 0,77 | 0,46–1,3 |
| Grad 3 | 259 | 0,59 | 0,39–0,9 |
| Menopausaler Status | |||
| Prämenopausal | 285 | 0,64 | 0,40–1 |
| Postmenopausal | 254 | 0,72 | 0,47–1,12 |
Eine Hazard Ratio (TAC/FAC) kleiner als 1 gibt an, dass TAC mit einer längeren krankheitsfreien Überlebenszeit assoziiert ist als FAC.
Exploratorische Subgruppen-Analysen des krankheitsfreien Überlebens bei Patientinnen, die den St.-Gallen-Kriterien zur Chemotherapie von 2009 entsprechen (ITT-Gruppe), wurden durchgeführt und nachfolgend präsentiert
| TAC | FAC | Hazard Ratio (TAC/FAC) | ||
| Subgruppe | (n = 539) | (n=521) | (95 % CI) | p-Wert |
| Erfüllen die relative Indikation für eine Chemotherapie3 | ||||
| Nein | 18/214 (8,4 %) | 26/227 (11,5 %) | 0,796 (0,434–1,459) | 0,4593 |
| Ja | 48/325 (14,8 %) | 69/294 (23,5 %) | 0,606 (0,42–0,877) | 0,0072 |
TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid.
FAC = 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid.
CI = Konfidenzintervall.
ER = Estrogen-Rezeptor.
PR = Progesteron-Rezeptor.
aER/PR negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße > 5 cm.
Für die geschätzte Hazard Ratio wurde ein proportionales Cox-Hazard-Modell mit den Behandlungsgruppen als Faktor genutzt.
TAXOTERE als Monotherapie
Es wurden zwei randomisierte Phase-III-Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen Dosierung von 100 mg/m2 alle 3 Wochen durchgeführt. Insgesamt umfassten diese Studien 326 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und 392 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte.
Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin (75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (52 % gegenüber 37 %, p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen, p = 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber Doxorubicin 14 Monate, p = 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27 Wochen gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p = 0,54). Drei Patientinnen (2 %), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsretentionen, wohingegen 15 Patientinnen (9 %), die mit Doxorubicin behandelt wurden, die Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang).
Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte, wurde Docetaxel mit einer Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (33 % gegenüber 12 %, p < 0,0001), verlängerte die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p = 0,0004) und verlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p = 0,01).
Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser beiden Phase-III-Studien dem Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet wurde.
Eine offene, multizentrische Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel als Monotherapie mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu vergleichen, die in einer vorherigen Therapie ein Anthracyclin erhalten hatten. Insgesamt wurden 449 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Monotherapie mit Docetaxel 100 mg/m2 als einstündige Infusion erhielten oder Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion. Beide Regime wurden alle 3 Wochen wiederholt.
Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen gegenüber 15,6 Wochen; p < 0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate gegenüber 12,7 Monaten; p = 0,03), ohne den primären Endpunkt, die Gesamtansprechrate (32 % gegenüber 25 %, p = 0,10), zu beeinflussen.
Mit Docetaxel in der Monotherapie wurden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen beobachtet (55,4 %) als bei Paclitaxel (23,0 %).
TAXOTERE in Kombination mit Doxorubicin
Eine große randomisierte Phase-III-Studie mit 429 vorher unbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs wurde mit Doxorubicin (50 mg/m2) in Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) (AT-Arm) gegen Doxorubicin (60 mg/m2) in Kombination mit Cyclophosphamid (600 mg/m2) (AC-Arm) durchgeführt. Beide Dosierungsschemata wurden alle drei Wochen, jeweils am 1. Tag, verabreicht.
Die Zeit bis zur Progression (TTP) war im AT-Arm signifikant länger als im AC-Arm, p = 0,0138. Die mediane TTP betrug 37,3 Wochen (95 % CI: 33,4–42,1) im AT-Arm und 31,9 Wochen (95 % Cl: 27,4–36,0) im AC-Arm. Die Gesamt-Responserate (ORR) war gegenüber dem AC-Arm im AT-Arm signifikant erhöht, p = 0,009. Die ORR betrug 59,3 % (95 % CI: 52,8–65,9) im AT-Arm und 46,5 % (95 % CI: 39,8–53,2) im AC-Arm.In dieser Studie wurde im AT-Arm ein häufigeres Auftreten von schwerer Neutropenie (90 % gegenüber 68,6 %), Neutropenie mit Fieber (33,3 % gegenüber 10 %), Infektionen (8 % gegenüber 2,4 %), Diarrhö (7,5 % gegenüber 1,4 %), Asthenie (8,5 % gegenüber 2,4 %) und Schmerzen (2,8 % gegenüber 0 %) als im AC-Arm beobachtet. Andererseits wurde im AC-Arm häufiger eine schwere Anämie (15,8 % gegenüber 8,5 %) als im AT-Arm beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich im AC-Arm häufiger eine schwere Kardiotoxizität wie Herzinsuffizienz (3,8 % gegenüber 2,8 %), Reduzierung der absoluten linksventrikulären Auswurfrate (LVEF) um mehr als 20 % (13,1 % gegenüber 6,1 %) bzw. um mehr als 30 % (6,2 % gegenüber 1,1 %). Der Tod trat bei 1 Patientin im AT-Arm (Herzinsuffizienz) und bei 4 Patientinnen im AC-Arm ein (einmal aufgrund eines septischen Schocks und dreimal wegen Herzinsuffizienz).
In beiden Behandlungsarmen war die Lebensqualität, kontrolliert anhand des EORTC-Fragebogens, vergleichbar und veränderte sich während der Behandlung und der Nachbeobachtung nicht.
TAXOTERE in Kombination mit Trastuzumab
Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eingesetzt, deren Tumore HER2 überexprimierten und die vorher noch keine Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.
186 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2) in Kombination mit Trastuzumab oder als Monotherapie; 60 % der Patientinnen hatten zuvor bereits eine
Anthracyclin-basierte adjuvante Chemotherapie erhalten. Docetaxel plus Trastuzumab war wirksam bei Patientinnen unabhängig davon, ob sie vorher Anthracycline adjuvant erhalten hatten.
Die Immunohistochemie war die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression (IHC) in dieser pivotalen Studie. Eine kleine Anzahl der Patientinnen wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie hatten 87 % der teilnehmenden Patientinnen eine Erkrankung, die IHC 3+ war, und 95 % der teilnehmenden Patientinnen hatten eine Erkrankung mit IHC 3+ und/oder FISH-positiv. Die Daten zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
| Parameter | Docetaxel plus Trastuzumab1 n = 92 | Docetaxel1 n = 94 |
| Ansprechrate (95 % CI) | 61 % (50–71) | 34 % (25–45) |
| Mediane Ansprechzeit (Monate) (95 % CI) | 11,4 (9,2—15,0) | 5,1 (4,4—6,2) |
| Mediane TTP (Monate) (95 % CI) | 10,6 (7,6—12,9) | 5,7 (5,0–6,5) |
| Mediane Überlebenszeit (Monate) (95 % CI) | 30,52 (26,8—n. b.) | 22,12 (17,6—28,9) |
| TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progression); „n. | b.“ bedeutet, dass der Wert nicht | |
bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.
1 Gesamtpopulation (intent-to-treat).
2 Geschätzte mediane Überlebenszeit.
TAXOTERE in Kombination mit Capecitabin
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz von Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthracyclin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) plus Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination höher (p = 0,0126). Die mediane Überlebensdauer betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 41,6 % (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination länger (p < 0,0001). Der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).
Nicht kleinzelliger Lungenkrebs
Patienten mit vorheriger Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie
In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten waren die Zeit bis zur Progression (12,3 Wochen gegenüber 7 Wochen) und die Gesamtüberlebensrate für Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung signifikant verlängert. Auch die 1-Jahres-Überlebensrate war für Docetaxel (40 %) im Vergleich zur supportiven Behandlung (16 %) verlängert. Der Bedarf an morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), nicht morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), anderen krankheitsbedingten Arzneimitteln (p = 0,06) und Strahlentherapie (p < 0,01) war bei Patienten mit Docetaxel-Therapie in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung geringer.
In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Responserate 6,8 %, und der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung war 26,1 Wochen.
TAXOTERE in Kombination mit platinhaltigen Agenzien bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten
In einer Phase-III-Studie wurden 1218 Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium IIIB oder IV und einem Karnofsky-Index von 70 % oder größer, die vorher keine Chemotherapie erhalten hatten, randomisiert; sie erhielten entweder alle drei Wochen 75 mg/m2 Docetaxel (T) als einstündige Infusion, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (Cis) über 30–60 Minuten (TCis), alle drei Wochen
75 mg/m2 Docetaxel als einstündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (Cb) (AUC
6 mg/mLmin) über 30–60 Minuten oder am Tag 1, 8, 15, 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus 25 mg/m2 Vinorelbin (V) über 6–10 Minuten, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin am Tag 1 (VCis).
In der folgenden Tabelle sind die Überlebensrate, der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Responserate für zwei Studienarme aufgezeigt:
| TCis n = 408 | VCis n = 404 | Statistische Auswertung | |
| Gesamtüberlebensrate (primärer Endpunkt): Mediane Überlebensdauer (Monate) 1-Jahres-Überlebensrate (%) 2-Jahres-Überlebensrate (%) | 11,3 46 21 | 10,1 41 14 | Hazard Ratio: 1,122 [97,2 % CI: 0,937; 1,342] Differenz: 5,4 % [95 % CI: –1,1; 12,0] Differenz: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3] |
| Mediane Zeit bis zur Progression (Wochen): | 22,0 | 23,0 | Hazard Ratio: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216] |
| Gesamtansprechrate (%): | 31,6 | 24,5 | Differenz: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5] |
Korrigiert für multiple Vergleiche und adjustiert für die Stratifikationsfaktoren (Erkrankungsstatus, Behandlungsland), basierend auf der auswertbaren Patientenpopulation.
Sekundäre Endpunkte schlossen Schmerzänderung, Bewertung der Lebensqualität mit EuroQoL-5D, Skalierung der Bronchialkarzinom-assoziierten Symptome und Änderung des „Karnofsky Performance Status“ ein. Die Ergebnisse dieser Endpunkte stützten die Resultate der primären Endpunkte.
Für die Docetaxel-Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis weder eine äquivalente Wirksamkeit noch eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden.
Pros tatakarzinom
Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Prednisolon wurden in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (TAX 327) bei Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom ermittelt. Insgesamt wurden 1006 Patienten mit KPS > 60 randomisiert und dabei einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet:
Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 10 Zyklen Docetaxel 30 mg/m2 wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen a 6 Wochen Mitoxantron 12 mg/m2 alle 3 Wochen über 10 Zyklen.Bei allen 3 Dosierungsregimen wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal täglich als Begleitmedikation verabreicht.
Patienten, die Docetaxel alle drei Wochen erhielten, zeigten eine signifikant längere Gesamtüberlebenszeit gegenüber den Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Der Anstieg der Überlebenszeit, der im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe gesehen wurde, war nicht statistisch signifikant im Vergleich zu dem Anstieg im Mitoxantron-Kontrollarm. Endpunkte für die klinische Wirksamkeit im Docetaxel-Arm im Vergleich zu dem Kontrollarm sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
| Endpunkt | Docetaxel alle 3 Wochen | Docetaxel wöchentlich | Mitoxantron alle 3 Wochen |
| Zahl der Patienten | 335 | 334 | 337 |
| Mediane Überlebensdauer (Monate) | 18,9 | 17,4 | 16,5 |
| 95 % CI | (17,0—21,2) | (15,7—19,0) | (14,4—18,6) |
| Hazard Ratio | 0,761 | 0,912 | — |
| 95 % CI | (0,619–0,936) | (0,747—1,113) | — |
| p-Werf | 0,0094 | 0,624 | — |
| Zahl der Patienten | 291 | 282 | 300 |
| PSA-Ansprechrate (%) | 45,4 | 47,9 | 31,7 |
| 95 % CI | (39,5—51,3) | (41,9—53,9) | (26,4—37,3) |
| p-Wert* | 0,0005 | < 0,0001 | — |
| Zahl der Patienten | 153 | 154 | 157 |
| Ansprechrate Schmerzen (%) | 34,6 | 31,2 | 21,7 |
| 95 % CI | (27,1–42,7) | (24,0—39,1) | (15,5—28,9) |
| p-Wert* | 0,0107 | 0,0798 | — |
| Zahl der Patienten | 141 | 134 | 137 |
| Ansprechrate Tumor (%) | 12,1 | 8,2 | 6,6 |
| 95 % CI | (7,2—18,6) | (4,2—14,2) | (3,0—12,1) |
| p-Wert* | 0,1112 | 0,5853 | — |
' Stratifizierter log rank test.
Schwelle für statistische Signifikanz = 0,0175.
PSA: Prostataspezifisches Antigen.
Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Docetaxel bei wöchentlicher Gabe ein etwas besseres Sicherheitsprofil zeigte als bei Gabe alle 3 Wochen, ist es möglich, dass bestimmte Patienten von der wöchentlichen Gabe einen Nutzen haben.
Bezüglich der Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom
STAMPEDE-Studie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel mit gleichzeitiger Anwendung des Behandlungsstandards (Androgendeprivationstherapie) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem hormonsensitiven Hochrisiko-Prostatakarzinom oder mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom wurden in einer randomisierten, multizentrischen, multi-Arm multi-Stage (MAMS) Studie mit einem Phase-II/III-Studiendesign (STAMPEDE – MRC PR08) untersucht. Insgesamt wurden 1776 männliche Patienten in die folgenden Behandlungsarme randomisiert:
Behandlungsstandard + Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen Behandlungsstandard alleinZur Anwendung von Docetaxel wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal täglich als Begleitmedikation verabreicht.
Von den 1776 randomisierten Patienten hatten 1086 (61 %) eine metastasierte Erkrankung, von denen 362 Patienten auf Docetaxel in Kombination mit Behandlungsstandard randomisiert wurden und 724 Patienten den Behandlungsstandard allein erhielten.
Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom war das mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel-Gruppe signifikant länger im Vergleich zu der Gruppe, die nur den Behandlungsstandard erhielt. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zum Behandlungsstandard verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um 19 Monate (HR = 0,76; 95 % KI = 0,62 – 0,92; p = 0,005).
Die Wirksamkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Behandlungsarm gegenüber dem Kontrollarm für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:
Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und dem Behandlungsstandard bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (STAMPEDE)
| Endpunkt | Docetaxel + Behandlungsstandard | Behandlungsstandard allein |
| Anzahl der Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom Medianes Gesamtüberleben (Monate) 95 % KI Adjustierte Hazard Ratio 95 % KI p-Werta | 362 62 51–73 0,76 (0,62 – 0,00 | 724 43 40–48 ),92) 5 |
| Überleben ohne Therapieversagen b Median (Monate) 95 % KI Adjustierte Hazard Ratio 95 % KI p-Werta | 20,4 16,8 – 25,2 0,66 (0,57 — < 0,0( | 12 9,6 – 12 ),76) 01 |
a p-Wert berechnet aus dem Likelihood-Quotienten-Test und adjustiert für alle Stratifikationsfaktoren (außer Zentrum und geplante Hormontherapie) und stratifiziert nach Studienphase
b Überleben ohne Therapieversagen (Failure-free survival ): Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten mindestens eines Ereignisses aus: biochemisches Versagen (definiert als ein PSA-Anstieg von 50 % über dem 24-wöchigen Nadir-Wert und über 4 ng/ml sowie einer Bestätigung durch Retest oder Behandlung); Progression entweder lokal, in den Lymphknoten oder durch Fernmetastasen; skelettbezogenes Ereignis oder Tod durch Prostatakarzinom.
CHAARTED-Studie
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Docetaxel zu Beginn einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom wurden in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (CHAARTED) untersucht. Insgesamt wurden 790 männliche Patienten in die beiden Behandlungsgruppen randomisiert.
ADT + Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen mit Beginn der ADT ADT alleinDas mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel-Gruppe war signifikant länger als in der Gruppe mit ADT allein. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zur Androgendeprivationstherapie verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um 13,6 Monate (HR = 0,61, 95 % KI = 0,47 – 0,80, p = 0,0003).
Die Wirksamkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Behandlungsarm gegenüber dem Kontrollarm sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Wirksamkeit von Docetaxel und ADT bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (CHAARTED)
| Endpunkt | Docetaxel + ADT | ADT allein |
| Anzahl an Patienten Medianes Gesamtüberleben (Monate) alle Patienten 95 % KI Adjustierte Hazard Ratio 95 % KI p-Werta | 397 57,6 49,1 – 72,8 0,61 (0,47 – 0,80) 0,0003 | 393 44,0 34,4 – 49,1 --— |
| Progressionsfreies Überleben Median (Monate) 95 % KI Adjustierte Hazard Ratio 95 % KI p-Wert | 19,8 16,7 – 22,8 0,60 0,51 – 0,72 < 0,0001 | 11,6 10,8 – 14,3 -- – |
| PSA-Ansprechen** nach 6 Monaten – n (%) p-Werta* | 127 (32,0) < 0,0001 | 77 (19,6) – |
| PSA-Ansprechen** nach 12 Monaten – n (%) p-Werta* | 110 (27,7) < 0,0001 | 66 (16,8) – |
| Zeit bis zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom b Median (Monate) 95 % KI Adjustierte Hazard Ratio 95 % KI p-Werta* | 20,2 (17,2 – 23,6) 0,61 (0,51 – 0,72) < 0,0001 | 11,7 (10,8 – 14,7) --- |
| Zeit bis zur klinischen Progression c Median (Monate) 95 % KI Adjustierte Hazard Ratio 95 % KI p-Werta* | 33,0 (27,3 – 41,2) 0,61 (0,50 – 0,75) < 0,0001 | 19,8 (17,9 – 22,8) — — -- |
a Zeit bis Event-Variablen: Stratifizierter Log-Rank-Test
Ansprechrate-Variablen: Exakter Fisher-Test
* p-Wert für beschreibende Zwecke
* * PSA-Ansprechen: Prostataspezifisches Antigen-Ansprechen: PSA-Wert < 0.2 ng/ml, gemessen an
2 aufeinanderfolgenden Messungen, die mind. 4 Wochen auseinander liegen.
b Zeit bis zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom = Zeit von der Randomisierung bis zur PSA-Progression oder klinischen Progression (d. h. zunehmende symptomatische Knochenmetastasen, Progression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) Kriterien oder klinische Verschlechterung aufgrund der Krebserkrankung gemäß Prüferbeurteilung), je nachdem, was zuerst auftritt.
c Zeit bis zur klinischen Progression = Zeit von der Randomisierung bis zur klinischen Progression (d. h. zunehmende symptomatische Knochenmetastasen, Progression gemäß RECIST-Kriterien oder klinische Verschlechterung aufgrund der Krebserkrankung gemäß Prüferbeurteilung).
Adenokarzinom des Magens
Es wurde eine multizentrische, offene, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone festzustellen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.
Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 an Tag 1) in Kombination mit Cisplatin © (75 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (1000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) behandelt. Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen für den TCF-Arm und 4 Wochen für den CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurde, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1–16) für den TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 112) für den CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (time to progression (TTP)). Die Risikoreduktion für die Progression betrug 32,1 % und war verbunden mit einer signifikant längeren TTP (p = 0,0004) zugunsten des TCF-Arms. Auch das Gesamtüberleben war im TCF-Arm signifikant länger (p = 0,0201), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 22,7 %. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:
Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des Magens
| Endpunkt | TCF n = 221 | CF n = 224 |
| Mediane TTP (Monate) | 5,6 | 3,7 |
| (95 % CI) | (4,86—5,91) | (3,45—4,47) |
| Hazard Ratio | 1,473 | |
| (95 % CI) | (1,189–1,825) | |
| p-Wert | 0,0004 | |
| Mediane Überlebensdauer (Monate) | 9,2 | 8,6 |
| (95 % CI) | (8,38–10,58) | (7,16—9,46) |
| 2-Jahres-Abschätzung (%) | 18,4 | 8,8 |
| Hazard Ratio | 1,293 | |
| (95 % CI) | (1,041–1,606) | |
| p-Wert | 0,0201 | |
| Gesamtansprechrate (CR + PR) (%) | 36,7 | 25,4 |
| p-Wert | 0,0106 | |
| Fortschreiten der Erkrankung als beste Gesamtansprechrate (%) | 16,7 | 25,9 |
Unstratifizierter log rank test.
Subgruppenanalysen über Alter, Geschlecht und Rasse zeigten übereinstimmend günstigere Ergebnisse für den TCF-Arm im Vergleich zu dem CF-Arm.
Eine aktualisierte Analyse der Überlebensdauer nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,6 Monaten zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied mehr, favorisiert aber das TCF-Regime und zeigte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF am ausgeprägtesten im Zeitraum zwischen 18 und 30 Monaten der Nachbeobachtungszeit beobachtet wird.
Insgesamt zeigten die Lebensqualität (QoL) und der klinische Nutzen übereinstimmend eine Verbesserung zugunsten des TCF-Arms. Patienten, die mit TCF behandelt wurden, weisen eine längere Zeit bis zu einer 5-prozentigen definitiven Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustandes nach dem QLQ-C30 Questionnaire (p = 0,0121) auf sowie eine längere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des „Karnofsky Performance Status“ (p = 0,0088) im Vergleich zu den Patienten, die mit CF behandelt wurden.
Kopf-Hals-Karzinome
Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie (TAX 323) ermittelt. In dieser Studie wurden 358 Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T), gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P), gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (> 25 % Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie (RT) gemäß gültigen Richtlinien (TPF/RT). Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P), gefolgt von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (> 25 % Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie gemäß gültigen Richtlinien (PF/RT). Die lokoregionale Strahlentherapie wurde entweder konventionell fraktioniert (1,8 Gy-2,0 Gy einmal am Tag, 5 Tage die Woche bei einer Gesamtdosis von 66 bis 70 Gy) oder mit akzelerierten/hyperfraktionierten Regimen (zweimal am Tag, mit einem Mindestabstand von 6 Stunden zwischen den Teildosen, 5 Tage die Woche) durchgeführt. Insgesamt wurden für akzelerierte Regime 70 Gy und für hyperfraktionierte Schemata 74 Gy empfohlen. Die operative Entfernung war im Anschluss an die Chemotherapie, vor oder nach der Strahlentherapie, möglich. Patienten im TPF-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), war im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm signifikant länger, p = 0,0042 (medianes progressionsfreies Überleben: 11,4 gegenüber 8,3 Monaten), bei einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten. Auch die mediane Gesamtüberlebenszeit war signifikant länger im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm (medianes Gesamtüberleben: 18,6 gegenüber 14,5 Monaten), verbunden mit einer Risikoreduktion von 28 % für die Mortalität, p = 0,0128. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)
| Endpunkt | Docetaxel + Cis + 5 -FU n = 177 | Cis + 5 -FU n = 181 |
| Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95 % CI) | 11,4 (10,1—14,0) | 8,3 (7,4–9,1) |
| Adjustierter Hazard Ratio (95 % CI) *p-Wert | 0,70 (0,55–0,89) 0,0042 | |
| Mediane Überlebensdauer (Monate) (95 % CI) | 18,6 (15,7—24,0) | 14,5 (11,6–18,7) |
| Hazard Ratio (95 % CI) p-Wert | 0,72 (0,56–0,93) 0,0128 | |
| Bestes Gesamtansprechen auf Chemotherapie (%) (95 % CI) | 67,8 (60,4–74,6) | 53,6 (46,0–61,0) |
| p-Wert | 0,006 | |
| Bestes Gesamtansprechen auf Studienbehandlung [Chemotherapie +/- Radiotherapie] (%) (95 % CI) | 72,3 (65,1–78,8) | 58,6 (51,0–65,8) |
| p-Wert | 0,006 | |
| Mediane Ansprechzeit auf Chemotherapie ± Radiotherapie (Monate) (95 % CI) | n = 128 15,7 (13,4–24,6) | n = 106 11,7 (10,2–17,4) |
| Hazard Ratio (95 % CI) **p-Wert | 0,72 (0,52–0,99) 0,0457 | |
Eine Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + 5-FU.
Cox-Modell (Anpassung für die Lokalisation des Primärtumors, klinische T- und N-Stadien sowie WHO Performance Status).
*Log rank test.
**Chi-Quadrat-Test.
Parameter zur Lebensqualität
Patienten, die mit TPF behandelt wurden, erfuhren eine signifikant geringere Verschlechterung ihres allgemeinen Gesundheitszustandes im Vergleich zu den Patienten, die mit PF behandelt wurden (p = 0,01; unter Benutzung der EORTC QLQ-C30-Skala).
Parameter zum klinischen Nutzen
Die für Kopf-Hals-Karzinome entwickelte Skala „Performance Status Scale – Head and Neck“ (PSS-HN) zur Bestimmung der Sprachverständlichkeit, der Fähigkeit, in der Öffentlichkeit zu essen, und der Normalität der Essgewohnheiten/Ernährungsweise zeigte signifikant günstigere Ergebnisse zugunsten TPF im Vergleich zu PF.
Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des „WHO Performance Status“ war im TPF-Arm signifikant länger im Vergleich zum PF-Arm. Der Schmerzintensitäts-Score verbesserte sich während der Behandlung in beiden Gruppen, was ein angemessenes Schmerzmanagement anzeigt.
Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (TAX 324) ermittelt. In dieser Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Die Studienpopulation umfasste Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und Patienten, die einen Organerhalt anstrebten. Die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit betraf ausschließlich die Endpunkte für das Überleben, der Erfolg des Organerhaltes wurde nicht explizit erfasst.
Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P), das als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion verabreicht wurde, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) von Tag 1 bis Tag 4. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine Chemoradiotherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF/CRT) erhalten. Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag von Tag 1 bis Tag 5. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine CRT gemäß Protokoll (PF/CRT) erhalten.
Patienten in beiden Behandlungsarmen sollten nach der Induktionschemotherapie, frühestens nach 3 Wochen und nicht später als 8 Wochen nach dem Start des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56 des letzten Zyklus), eine CRT für 7 Wochen erhalten. Während der Strahlentherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige intravenöse Infusion bei maximal 7 Dosen gegeben. Die Bestrahlung wurde mittels einer Megavoltanlage mit einer einmal täglichen Fraktionierung (2 Gy pro Tag, 5 Tage pro Woche über 7 Wochen, bei einer Gesamtdosis von 70–72 Gy) durchgeführt. Operationen am Primärtumor und/oder am Hals konnten jederzeit im Anschluss an die CRT in Betracht gezogen werden. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Studienarm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Der primäre Endpunkt für die klinische Wirksamkeit in dieser Studie, das Gesamtüberleben (OS), war für das Docetaxel-haltige Regime signifikant länger (log rank test, p = 0,0058) als für PF (medianes OS: 70,6 gegenüber 30,1 Monaten), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 30 % verglichen zu PF (Hazard Ratio [HR] = 0,70, 95 % Konfidenzintervall [CI] = 0,54–0,90) mit einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von 41,9 Monaten. Der sekundäre Endpunkt, PFS, zeigte eine Risikoreduktion für die Progression oder den Todesfall um 29 % und ein um 22 Monate verlängertes medianes PFS (35,5 Monate für TPF und 13,1 für PF). Dieses Ergebnis war ebenfalls statistisch signifikant mit einem HR von 0,71; 95 % CI 0,56–0,90; log rank test p = 0,004. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)
| Endpunkt | Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 | Cis + 5-FU n = 246 |
| Medianes Gesamtüberleben (Monate) (95 % CI) | 70,6 (49,0-NA) | 30,1 (20,9–51,5) |
| Hazard Ratio: (95 % CI) *p-Wert | 0,70 (0,54–0,90) 0,0058 | |
| Medianes PFS (Monate) (95 % CI) | 35,5 (19,3-NA) | 13,1 (10,6–20,2) |
| Hazard Ratio: (95 % CI) **p-Wert | 0,71 (0,56–0,90) 0,004 | |
| Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) auf Chemotherapie (%) (95 % CI) | 71,8 (65,8–77,2) | 64,2 (57,9–70,2) |
| p-Wert | 0,070 | |
| Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) auf Studienbehandlung [Chemotherapie +/- Chemoradiotherapie] (%) (95 % CI) | 76,5 (70,8–81,5) | 71,5 (65,5–77,1) |
| p-Wert | 0,209 | |
Eine Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + Fluorouracil.
*Nicht adjustierter log rank test.
Nicht adjustierter log rank test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche. ***Chi-Quadrat-Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche.
NA = nicht zutreffend.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TAXOTERE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Brustkrebs, nicht kleinzelligem Lungenkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom, Kopf-Hals-Karzinome, ausgenommen Typ II und III des wenig differenzierten Nasopharyngealkarzinoms, gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20–115 mg/m2 in Phase-I-Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertszeiten: ti/2a = 4 min, ti/2ß = 36 min und ti/2y = 11,1 Stunden.
Verteilung
Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als einstündige i. v. Infusion beträgt der Cmax-Wert 3,7 ^g/ml und die AUC 4,6 gg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der Verteilung in periphere Bereiche, und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen Rückfluss aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21 l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im Steady State 113 l. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörperclearance betragen ca. 50 %. Docetaxel ist zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.
Elimination
Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C-markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel wurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6 % der verabreichten Radioaktivität im Urin und 75 % in Faeces festgestellt wurden. 80 % der in Faeces gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.
Besondere Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den aus Phase-I-Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder Geschlecht der Patienten nicht beeinflusst.
Patienten mit verminderter Leberfunktion
Bei einer geringen Anzahl Patienten (n = 23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST > 1,5fache der oberen Normalwerte, alkalische Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27 % erniedrigt (siehe Abschnitt 4.2).
Flüssigkeitsretention
Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.
Kombinationstherapie
Doxorubicin
In der Kombination beeinflusste Docetaxel die Clearance von Doxorubicin und den Plasmaspiegel von Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin) nicht. Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde nicht beeinflusst durch deren gleichzeitige Gabe.
Capecitabin
Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel auf die Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten von Capecitabin 5’-DFUR.
Cisplatin
Die Clearance von Docetaxel in der Kombinationstherapie mit Cisplatin war ähnlich der nach Monotherapie. Das pharmakokinetische Profil von kurz nach einer Docetaxel-Infusion gegebenem Cisplatin ist ähnlich dem von Cisplatin allein.
Cisplatin und 5-Fluorouracil
Die kombinierte Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei 12 Patienten mit soliden Tumoren hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der jeweiligen einzelnen Arzneimittel.
Prednison und Dexamethason
Der Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel mit Standard-Dexamethason-Prämedikation wurde bei 42 Patienten untersucht.
Prednison
Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht.
Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1-Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames-Test oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.
Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Durchstechflasche mit Konzentrat:
Polysorbat 80, Citronensäure.
Lösungsmittel-Durchstechflasche:
Ethanol 95 %,
Wasser für Injektionszwecke.
6.2 inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre. Basislösung: Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muss sofort für die Zubereitung der Infusionslösung eingesetzt werden, obwohl die chemisch-physikalische Prüfung eine Stabilität der Basislösung über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Aufbewahrung zwischen 2 °C und 8 °C oder bei Raumtemperatur (unter 25 °C) ergeben hat. Infusionslösung: Die Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur (unter 25 °C) verwendet werden.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25 °C oder unter 2 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Jede Blisterpackung enthält:
eine Durchstechflasche Konzentrat zur Einmalentnahme und eine Durchstechflasche Lösungsmittel zur Einmalentnahme.Durchstechflasche des TAXOTERE-20-mg/0,5-ml-Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchsichtige 7-ml-Durchstechflasche (Glas Typ I) mit einem grünen Flip-off -Verschluss.
Diese Durchstechflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in 0,5 ml Polysorbat 80 in einer Konzentration von 40 mg/ml (Füllvolumen: 24,4 mg/0,61 ml). Dieses Füllvolumen wurde während der Entwicklung von TAXOTERE festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der Basislösung durch Schaumbildung, Haften an der Glasbehälterwand und „totes Volumen“ ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung gewährleistet, dass nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der TAXOTERE-Durchstechflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 2 ml vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 20 mg/0,5 ml je Durchstechflasche entspricht.
Durchstechflasche des Lösungsmittels
Durchsichtige 7-ml-Durchstechflasche (Glas Typ I) mit einem transparenten, farblosen Flip-off -Verschluss.
Die Lösungsmittel-Durchstechflasche enthält 1,5 ml einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol 95 % in Wasser für Injektionszwecke (Füllvolumen: 1,98 ml). Das Hinzufügen des gesamten Inhalts der Lösungsmittel-Durchstechflasche zu dem Inhalt der Durchstechflasche des TAXOTERE-20-mg/0,5-ml-Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel in der Basislösung.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Bei der Zubereitung der TAXOTERE-Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen.
Bei Kontaminationen der Haut mit TAXOTERE-Konzentrat, der Basislösung oder der Infusionslösung muss umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Nach Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser spülen.
Zubereitung der Infusionslösung
a) Zubereitung der TAXOTERE-Basislösung (10 mg Docetaxel/ml)
Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, sollte die erforderliche Anzahl der TAXOTERE-Packungen für 5 Minuten bei Raumtemperatur (unter 25 °C) stehen gelassen werden.
Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt des Lösungsmittels für TAXOTERE-Durchstechflaschen mit einer Spritze und Nadel, indem Sie die Flasche schräg halten.
Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige TAXOTERE-Durchstechflasche.
Entfernen Sie Spritze und Nadel und mischen Sie mindestens 45 Sekunden lang durch vorsichtiges Hin-und-her-Kippen mit der Hand. Schütteln Sie die Lösung nicht.
Lassen Sie die Durchstechflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur (unter 25 °C) stehen und prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen).
Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muss sofort für die Zubereitung der Infusionslösung eingesetzt werden, obwohl die chemisch-physikalische Prüfung eine Stabilität der Basislösung über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Aufbewahrung zwischen 2 °C und 8 °C oder bei Raumtemperatur (unter 25 °C) erwiesen hat.
b) Zubereitung der fertigen Infusionslösung
Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, können mehrere Durchstechflaschen mit Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg), entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze mit Nadel das benötigte Volumen an Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von BasislösungDurchstechflaschen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml Docetaxel-Basislösung.
Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche, welche® eine 5-prozentige Glucose- oder eine isotonische Natriumchloridlösung zur Infusion enthält.
Falls eine größere Dosis als 200 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.
Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-her-Kippen.
Die TAXOTERE-Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet und als einstündige Infusion bei Raumtemperatur (unter 25 °C) unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden.
Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten sollten die TAXOTERE-Basislösung und die Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Sanofi Mature IP, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, Frankreich
8. zulassungsnummer
EU/1/95/002/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 27. November 1995
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. November 2005