Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Tecartus
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tecartus 0,4 – 2 × 108 Zellen Infusionsdispersion
2. qualitative und quantitative zusammensetzung2.1 allgemeine beschreibung
Tecartus (autologe Anti-CD19-transduzierte CD3-positive Zellen) ist ein Gentherapeutikum bestehend aus autologen T-Zellen, die ex vivo mit einem retroviralen Vektor genetisch modifiziert wurden, der für einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor (CAR) kodiert, der ein variables Maus-Anti-CD19-Einzelkettenfragment (scFv) umfasst, das mit der kostimulatorischen Domäne CD28 und der Signaldomäne CD3-zeta verbunden ist.
2.2 qualitative und quantitative zusammensetzung
Jeder patientenspezifische Einzel-Infusionsbeutel enthält eine Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1 × 106 – 2 × 106 Zellen/kg), mit maximal 2 × 108 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen.
Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Natrium.
Jede Dosis enthält 0,05 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml Tecartus.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Infusionsdispersion.
Eine klare bis opake, weiße bis rote Dispersion.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Tecartus wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor einschließen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Tecartus muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum von einem Arzt verabreicht werden, der in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien erfahren ist und der in der Verabreichung von Tecartus und dem Management von Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, geschult ist. Vor der Infusion muss mindestens 1 Dosis Tocilizumab sowie Notfallausrüstung für den Fall eines
Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) zur Anwendung bereitstehen. Das qualifizierte Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben.
Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in ein Register aufnehmen lassen und im Rahmen des Registers an einer Nachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Tecartus besser zu verstehen.
Dosierung
Tecartus ist nur zur autologen Anwendung vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Einzeldosis Tecartus enthält 2 × 106 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1 × 106 – 2 × 106 Zellen/kg) oder maximal 2 × 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darüber in ca. 68 ml Dispersion in einem Infusionsbeutel.
Es wird empfohlen, die Infusion mit Tecartus 3 bis 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphodepletion durchzuführen. Die Verfügbarkeit der Behandlung muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird.
Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion)
Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 500 mg/m2 und Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von Tecartus intravenös verabreicht werden.Prämedikation
Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, dass die Patienten orales Paracetamol 500 bis 1.000 mg und intravenöses oder orales (oder äquivalentes) Diphenhydramin 12,5 bis 25 mg ca. 1 Stunde vor der Infusion als Prämedikation erhalten. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).Überwachung nach der Infusion
Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion oder bei ersten Anzeichen/Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden. Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe (bis zu 2 Stunden Anfahrt) eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten.Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten, die seropositiv für Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) sind
Es gibt keine Erfahrung mit der Herstellung von Tecartus für Patienten mit positiver Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei dieser Patientengruppe bisher noch nicht bekannt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecartus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Tecartus darf nur intravenös angewendet werden.
Tecartus darf nicht bestrahlt werden. KEINEN leukozytendepletierenden Filter verwenden.
Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Medizinisches Fachpersonal, das Tecartus handhabt, muss geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine potenzielle Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden (siehe Abschnitt 6.6).
Vorbereitung für die Infusion
Verifizieren Sie, dass die Identität (ID) des Patienten mit den PatientenIdentifizierungsmerkmalen auf der Tecartus-Metallkassette übereinstimmt. Der Tecartus-Infusionsbeutel darf nicht aus der Metallkassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen. Nehmen Sie den Infusionsbeutel, nachdem die Patienten-ID bestätigt wurde, aus der Metallkassette. Stellen Sie sicher, dass die Patienteninformationen auf dem Etikett der Metallkassette mit denen auf dem Etikett des Beutels übereinstimmen. Untersuchen Sie den Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Unversehrtheit. Wenn der Beutel beschädigt ist, halten Sie die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs ein (oder nehmen Sie direkt Kontakt mit Kite auf). Verpacken Sie den Infusionsbeutel in einen zweiten Beutel. Tauen Sie Tecartus bei ca. 37 °C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zumtrockenen Auftauen auf, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Mischen Sie den Beutelinhalt vorsichtig durch, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, mischen Sie den Beutelinhalt weiter vorsichtig durch. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. Tecartus darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
Nach dem Auftauen ist Tecartus bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) stabil. Die Tecartus-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen.Verabreichung
Nur zur autologen einmaligen Anwendung. Vor der Infusion und während der Nachbeobachtung müssen Tocilizumab und eine Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. Es darf kein leukozytendepletierender Filter verwendet werden. Für die Gabe wird ein zentralvenöser Zugang empfohlen. Verifizieren Sie die Patienten-ID erneut, um sie mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Tecartus-Beutel abzugleichen. Spülen Sie die Schläuche vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) (0,154 mmol Natrium pro ml). Infundieren Sie den gesamten Inhalt des Tecartus-Beutels innerhalb von 30 Minuten, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe. Schütteln Sie den Beutel sanft während der Infusion, um ein Verklumpen der Zellen zu vermeiden. Spülen Sie die Schläuche, nachdem der gesamte Inhalt des Beutels infundiert wurde, mit derselben Infusionsrate mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) (0,154 mmol Natrium pro ml), um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wurde.Anweisungen zur Handhabung, versehentlichen Exposition und Beseitigung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die Kontraindikationen der Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen berücksichtigt werden.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Rückverfolgbarkeit
Die Rückverfolgbarkeitsanforderungen von zellbasierten Arzneimitteln für neuartige Therapien müssen gelten. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren aufbewahrt werden.
Allgemein
Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen berücksichtigt werden.
Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion oder bei ersten Anzeichen/Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
Empfehlen Sie den Patienten, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome eines CRS oder neurologische Nebenwirkungen auftreten. Eine Überwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen ist, in Abhängigkeit von der Schwere der Nebenwirkung, in Erwägung zu ziehen.
Gründe für einen Aufschub der Behandlung
Aufgrund der Risiken, die mit der Tecartus-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:
Bestehende, schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lunge oder des Herzens oder Hypotonie) einschließlich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind. Aktive unkontrollierte Infektion oder entzündliche Erkrankung. Aktive Graft-versus-host-disease (GVHD).In manchen Fällen kann die Behandlung nach der Verabreichung der Chemotherapieschema zur Lymphodepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als 2 Wochen, nachdem der Patient die Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten hat, aufgeschoben wird, muss das Chemotherapieschema zur Lymphodepletion erneut verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Serologische Untersuchungen
Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von Tecartus ist ein Screening auf HBV, HCV und HIV durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2).
Spenden von Blut, Organen, Geweben und Zellen
Mit Tecartus behandelte Patienten dürfen weder Blut, Organe, Gewebe noch Zellen für Transplantationen spenden.
Aktives Lymphom des zentralen Nervensystems (ZNS)
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit aktivem ZNS-Lymphom, definiert als nachweisbare maligne Zellen in der Cerebrospinalflüssigkeit oder mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tecartus bei dieser Patientengruppe nicht bekannt.
Begleiterkrankung
Patienten mit einer aktiven Erkrankung des ZNS in der Anamnese oder unzureichender Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion waren von der Studie ausgeschlossen. Diese Patienten sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen Nebenwirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit.
Zytokin-Freisetzungssyndrom
Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit Tecartus wurde ein schweres CRS, das lebensbedrohlich sein kann, sehr häufig beobachtet, wobei die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms 3 Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage). Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse zu überwachen, wie z. B. hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 4.8). Ein CRS sollte nach Ermessen des Arztes behandelt werden basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten und entsprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmus für CRS.
Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen Reaktion, einschließlich Infektion, ausgeschlossen werden.
Behandlung des Tecartus-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms
Vor der Tecartus-Infusion muss mindestens 1 Dosis Tocilizumab, ein Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor-Blocker, pro Patient vor Ort sein und zur Verabreichung zur Verfügung stehen. Das qualifizierte Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben.
Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter Tecartus aufgetreten sind, zu lindern. Diese schließen die Anwendung von Tocilizumab bzw.
Tocilizumab und Kortikosteroiden ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1). Patienten mit CRS vom Schweregrad 2 oder höher (z. B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens sowie Pulsoxymetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Überwachung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine intensiv-medizinische supportive Behandlung indiziert.
CRS ist bekanntermaßen mit Endorgan-Dysfunktion (z. B. Leber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert. Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender Organpathologien auftreten. Patienten mit einer medizinisch signifikanten kardialen Dysfunktion sollten entsprechend intensiv-medizinischer Standards überwacht werden und Maßnahmen wie
Echokardiographie sollten erwogen werden. In manchen Fällen kann im Zusammenhang mit einem CRS ein Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) auftreten.
Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in Erwägung zu ziehen.
Tecartus expandiert und persistiert nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden weiter. Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten werden zur Behandlung des Tecartus-assoziierten CRS nicht empfohlen.
Tabelle 1 Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS
| CRS-Schweregrad (a) | Tocilizumab | Kortikosteroide |
| Schweregrad 1 Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z. B. Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein). | Wenn nach 24 Stunden keine Besserung eintritt, Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg). | n. z. |
| Schweregrad 2 Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf weniger als 40 % FiO2 oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder einen Vasopressor in geringer Dosis anspricht, oder Organtoxizität 2. Grades (b). | Tocilizumab © 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg). Tocilizumab bei Bedarf alle 8 Stunden erneut verabreichen, wenn kein Ansprechen auf intravenöse Flüssigkeitsgabe oder auf eine Erhöhung der zusätzlichen Sauerstoffgabe erfolgt. Maximal 3 Dosen über 24 Stunden; maximal 4 Dosen insgesamt, wenn keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt; oder, wenn kein Ansprechen auf die zweite oder nachfolgende Dosen Tocilizumab erfolgt, alternative Behandlungsmaßnahmen gegen das CRS in Betracht ziehen. Wenn eine Besserung eintritt, Tocilizumab absetzen. | Wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt, gemäß Schweregrad 3 behandeln. Wenn eine Besserung eintritt, Kortikosteroide ausschleichen und gemäß Schweregrad 1 behandeln. |
| Schweregrad 3 Symptome erfordern eine intensive Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf größer oder gleich 40 % FiO2 oder Hypotonie, die hoch dosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität 3. Grades oder Transaminitis 4. Grades. | Gemäß Schweregrad 2 | Methylprednisolon 1 mg/kg intravenös zweimal täglich oder äquivalente Dexamethason-Dosis (z. B. 10 mg intravenös alle 6 Stunden) verabreichen, bis Schweregrad 1 erreicht ist, dann Kortikosteroide ausschleichen. Wenn eine Besserung eintritt, gemäß Schweregrad 2 behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, gemäß Schweregrad 4 behandeln. |
| CRS-Schweregrad (a) | Tocilizumab | Kortikosteroide |
| Schweregrad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis). | Gemäß Schweregrad 2 | Methylprednisolon 1.000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen. Wenn eine Besserung eintritt, Kortikosteroide ausschleichen und gemäß Schweregrad 3 behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, alternative Immunsuppressiva in Betracht ziehen. |
n. z. = nicht zutreffend
(a) Lee et al 2014.
(b) Behandlung neurologischer Nebenwirkungen, siehe Tabelle 2.
© Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab.
Neurologische Nebenwirkungen
Bei mit Tecartus behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische Nebenwirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie) beobachtet, die lebensbedrohlich verlaufen konnten, wobei die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Nebenwirkungen 8 Tage betrug (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit neurologischen Toxizitäten vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine intensiv-medizinische supportive Behandlung anzuwenden. Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende Antikonvulsiva bei Nebenwirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die neurologischen Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Tecartus aufgetreten sind, zu lindern. Diese schließen die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mittelgradige, schwere oder lebensbedrohliche neurologische Nebenwirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2).
| Bewertung des Schweregrades | Gleichzeitiges CRS | Kein gleichzeitiges CRS |
| Schweregrad 2 | Tocilizumab gemäß Tabelle 1 zur Behandlung von CRS vom Schweregrad 2 verabreichen. Wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt, Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschließend Kortikosteroide ausschleichen. Wenn eine Besserung eintritt, Tocilizumab absetzen. Wenn weiterhin keine Besserung eintritt, gemäß Schweregrad 3 behandeln. | Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht. Wenn eine Besserung eintritt, Kortikosteroide ausschleichen. |
| Nicht sedierende Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen. | ||
| Bewertung des Schweregrades | Gleichzeitiges CRS | Kein gleichzeitiges CRS |
| Schweregrad 3 | Tocilizumab gemäß Tabelle 1 zur Behandlung von CRS vom Schweregrad 2 verabreichen. Zusätzlich Dexamethason 10 mg intravenös mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Dosis alle 6 Stunden wiederholen. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschließend Kortikosteroide ausschleichen. Wenn eine Besserung eintritt, Tocilizumab absetzen und gemäß Schweregrad 2 behandeln. Wenn weiterhin keine Besserung eintritt, gemäß Schweregrad 4 behandeln. | Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschließend Kortikosteroide ausschleichen. Wenn keine Besserung eintritt, gemäß Schweregrad 4 behandeln. |
| Nicht sedierende Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen. | ||
| Schweregrad 4 | Tocilizumab gemäß Tabelle 1 zur Behandlung von CRS vom Schweregrad 2 verabreichen. Methylprednisolon 1.000 mg täglich intravenös zusammen mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Methylprednisolon 1.000 mg täglich intravenös über 2 weitere Tage fortführen. Wenn eine Besserung eintritt, gemäß Schweregrad 3 behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, alternative Immunsuppressiva in Betracht ziehen. | Methylprednisolon 1.000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen. Wenn eine Besserung eintritt, gemäß Schweregrad 3 behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, alternative Immunsuppressiva in Betracht ziehen. |
| Nicht sedierende Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen. | ||
Infektionen und febrile Neutropenie
Schwerwiegende Infektionen, die lebensbedrohlich verlaufen konnten, wurden sehr häufig im Zusammenhang mit Tecartus beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sind vor, während und nach der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Prophylaktische Antibiotika sind gemäß den Standardleitlinien der Einrichtung anzuwenden.
Nach Tecartus-Infusion sind bei Patienten febrile Neutropenien beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese können gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Infektionsdiagnostik durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen supportiven Maßnahmen, je nach medizinischer Indikation, einzuleiten.
Bei immunsupprimierten Patienten wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende opportunistische Infektionen berichtet, einschließlich disseminierter Pilzinfektionen und Virusreaktivierung (z. B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen in Betracht gezogen werden und es sollten entsprechende diagnostische Abklärungen durchgeführt werden.
Virusreaktivierung
Eine Virusreaktivierung, z. B. eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), kann bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, auftreten und kann zu einer fulminanten Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen.
Länger anhaltende Zytopenien
Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und Tecartus-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen anhaltende Zytopenien entwickeln und diese sollten gemäß den Standardleitlinien behandelt werden. Nach Tecartus-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (siehe Abschnitt 4.8). Das Blutbild des Patienten ist nach der Tecartus-Infusion zu überwachen.
Hypogammaglobulinämie
Bei Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit Tecartus behandelten Patienten sehr häufig beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Hypogammaglobulinämie macht Patienten anfälliger für Infektionen. Die Immunglobulinkonzentrationen sind nach der Behandlung mit Tecartus zu überwachen und im Falle rezidivierender Infektionen durch Vorbeugung von Infektionen, antibiotische Prophylaxe und Substitution mit Immunglobulinen und gemäß den Standardleitlinien zu handhaben.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können aufgrund von DMSO oder residualem Gentamicin in Tecartus auftreten.
Sekundäre Malignome
Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
Tumorlysesyndrom (TLS)
TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der Tecartus-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäß Standardleitlinien behandelt werden.
Vorherige Stammzelltransplantation (GVHD)
Es wird nicht empfohlen, dass Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben und an einer aktiven akuten oder chronischen GVHD leiden, die Behandlung erhalten, da das potenzielle Risiko besteht, dass unter Tecartus eine Verschlimmerung der GVHD eintreten kann.
Frühere Anti-CD19-Therapie
Tecartus wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g Natrium.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann die Aktivität von Tecartus beeinflussen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide vor der Infusion wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Gabe von Kortikosteroiden gemäß den Leitlinien zur Behandlung von Toxizitäten beeinflusst nicht die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen.
Lebendimpfstoffe
Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Tecartus-Therapie wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der Tecartus-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung nicht empfohlen.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
Vor Beginn der Tecartus-Therapie muss bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus erhoben werden.
Informationen zur Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode bei Patientinnen, die eine Chemotherapie zur Lypmphodepletion erhalten, sind den Fachinformationen der Chemotherapeutika zur Lymphodepletion zu entnehmen.
Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Verhütung nach einer Behandlung mit Tecartus auszusprechen.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tecartus bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tecartus durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Verabreichung an eine Schwangere schädlich für den Fötus sein kann (siehe Abschnitt 5.3).
Es ist nicht bekannt, ob Tecartus potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Schädigung, einschließlich einer B-Zell-Lymphozytopenie, führen. Die Anwendung von Tecartus bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen. Schwangere sollten hinsichtlich der potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden. Eine Schwangerschaft nach der Tecartus-Therapie ist mit dem behandelnden Arzt zu besprechen.
Bei Neugeborenen von mit Tecartus behandelten Müttern sollte die Untersuchung der Immunglobulinkonzentrationen sowie der Anzahl der B-Zellen in Erwägung gezogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tecartus in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergeht. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.
Fertilität
Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von Tecartus auf die Fertilität verfügbar. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Tecartus hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse, einschließlich veränderter mentaler Fähigkeiten oder Krampfanfälle, sollten Patienten nach der Infusion mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer Nebenwirkungen kein Fahrzeug führen oder schwere oder potenziell gefährliche Maschinen bedienen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Tecartus in ZUMA-2 wider, einer Phase 2-Studie, in der insgesamt 82 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL basierend auf einer empfohlenen Dosis, die auf dem Körpergewicht beruhte, eine Einzeldosis CAR-positiver, lebensfähiger T-Zellen (2 × 106 oder 0,5 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg) erhielten.
Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren ZytokinFreisetzungssyndrom (91 %), Infektionen (56 %) und Enzephalopathie (51 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 57 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Enzephalopathie (26 %), Infektionen (28 %) und ZytokinFreisetzungssyndrom (15 %).
Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 65 % der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen (32 %) und Enzephalopathie (24 %). Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Neutropenie (99 %), Leukopenie (98 %), Lymphopenie (96 %), Thrombozytopenie (65 %) und Anämie (56 %).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In diesem Abschnitt beschriebene Nebenwirkungen wurden bei Patienten identifiziert, die Tecartus im Rahmen von ZUMA-2 erhielten. Diese Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 3 Im Zusammenhang mit Tecartus identifizierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
| Systemorganklasse (SOC) | Häufigkeit |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektionen mit nicht spezifizierten
Erregern
Virusinfektionen
Bakterielle Infektionen Pilzinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropeniea Lymphopeniea Leukopeniea Anämiea Thrombozytopeniea
| Systemorganklasse (SOC) | Häufigkeit |
Koagulopathie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig
Zytokin-Freisetzungssyndromb Hypogammaglobulinämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Hypophosphatämie3
Verminderter Appetit
Häufig
Dehydration
Hypoalbuminämiea
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig
Insomnie Delirium Angst
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Enzephalopathie Tremor Kopfschmerzen Aphasie Schwindelgefühl Neuropathie
Häufig
Ataxie
Krampfanfall
Erhöhter intrakranieller Druck
Herzerkrankungen
Sehr häufig
Tachykardie Bradykardie
Häufig
Nicht-ventrikuläre Arrhythmien
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Hypotonie Hypertonie Thrombose
Häufig
Hämorrhagie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Husten Pleuraerguss Dyspnoe Hypoxie
Häufig
Respiratorische Insuffizienz Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Verstopfung Übelkeit Durchfall Mundschmerzen Abdominalschmerzen Erbrechen Dysphagie
Häufig
Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Motorische Funktionsstörung Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig
Niereninsuffizienz
| Systemorganklasse (SOC) | Häufigkeit |
Verminderte Urinausscheidung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Müdigkeit Ödem Pyrexie Schmerzen Schüttelfrost
Untersuchungen
Sehr häufig
Alanin-Aminotransferase erhöhta Aspartat-Aminotransferase erhöhta Hypokaliämiea
Hyponatriämiea
Hypokalzämiea
Harnsäure im Blut erhöhta
In Tabelle 3 sind nur Zytopenien enthalten, die (i) zu neuen oder sich verschlechternden klinischen Folgeerscheinungen führten, oder (ii) eine Therapie erforderten oder (iii) eine Anpassung der aktuellen Therapie erforderten.
aDie Häufigkeit basiert auf Laborparametern 3. oder höheren Grades.
b Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zytokin-Freisetzungssyndrom
CRS trat bei 91 % der Patienten auf. Bei 15 % der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 13 Tage) und die mediane Dauer betrug 10 Tage (Spanne: 1 bis 50 Tage). Alle Patienten (100 %) erholten sich vom CRS.
Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS bei Patienten, bei denen ein CRS auftrat, beinhalteten Pyrexie (99 %), Hypotonie (60 %), Hypoxie (37 %), Schüttelfrost (33 %), Tachykardie (27 %), Kopfschmerzen (24 %), Müdigkeit (16 %), Übelkeit (13 %), Alanin-Aminotransferase erhöht (13 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht (12 %), Durchfall (11 %) und Sinustachykardie (11 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schlossen Hypotonie, Pyrexie, Hypoxie, akute Nierenschädigung und Tachykardie ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.
Neurologische Ereignisse und Nebenwirkungen
Neurologische Nebenwirkungen traten bei 68 % der Patienten auf. Bei 33 % der Patienten traten Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 8 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage). Neurologische Ereignisse klangen bei 47 von 56 Patienten wieder ab, mit einer medianen Dauer von 13 Tagen (Spanne: 1 bis 567 Tage). Drei Patienten hatten zum Zeitpunkt ihres Todes anhaltende neurologische Ereignisse, darunter ein Patient mit dem gemeldeten Ereignis einer schwerwiegenden Enzephalopathie und ein anderer Patient mit dem gemeldeten Ereignis eines schweren Verwirrtheitszustands. Die verbleibenden bestehenden neurologischen Ereignisse waren vom Schweregrad 2. Bei 85 % aller behandelten Patienten trat das erste CRS oder neurologische Ereignis innerhalb der ersten 7 Tage nach der Tecartus-Infusion auf.
Die häufigsten neurologischen Nebenwirkungen beinhalteten Enzephalopathie (51 %), Tremor (38 %), Aphasie (20 %) und Delirium (18 %). Bei Patienten, denen Tecartus verabreicht wurde, wurden schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Enzephalopathie (26 %), Aphasie (6 %) und Krampfanfälle (2 %), berichtet. Schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Tecartus behandelt wurden. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.
Febrile Neutropenie und Infektionen
Febrile Neutropenie wurde nach der Tecartus-Infusion bei 6 % der Patienten beobachtet. In ZUMA-2 traten bei 56 % der Patienten Infektionen auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 32 % der Patienten auf, einschließlich Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterieller Infektionen und Virusinfektionen bei 26 %, 6 % bzw. 4 % der Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.
Länger anhaltende Zytopenien
Zytopenien treten nach einer vorherigen Chemotherapie zur Lymphodepletion und der Tecartus-Therapie sehr häufig auf.
Länger anhaltende (an Tag 30 oder darüber hinaus bestehende oder an Tag 30 oder später einsetzende) Zytopenien 3. oder höheren Grades traten bei 55 % der Patienten auf und beinhalteten Thrombozytopenie (38 %), Neutropenie (37 %) und Anämie (17 %). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe Abschnitt 4.4.
Hypogammaglobulinämie
In ZUMA-2 trat eine Hypogammaglobulinämie bei 16 % der Patienten auf. Hypogammaglobulinämie 3. oder höheren Grades trat bei 1 % der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe Abschnitt 4.4.
Immunogenität
Die Immunogenität von Tecartus wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay , ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Bis dato wurde keine Immunogenität des Anti-CD19-CAR-T-Zell-Antikörpers nachgewiesen. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 17 Patienten positiv auf Antikörper getestet. Ein orthogonaler zellbasierter Assay zur Bestätigung zeigte jedoch, dass alle 17 Patienten zu allen untersuchten Zeitpunkten negativ auf Antikörper getestet wurden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der initialen Expansion, CAR-T-Zellfunktion und Persistenz von Tecartus oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von Tecartus bei diesen Patienten verändert waren.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen einer Überdosierung mit Tecartus vor.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige antineoplastische Mittel, ATC-Code: noch nicht zugewiesen
Wirkmechanismus
Tecartus, eine gegen CD19 gerichtete genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19-exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19-exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulatorische Domäne CD28 und die Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Erlangung von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Abtöten der CD19-exprimierenden Zellen.
Pharmakodynamische Wirkungen
In ZUMA-2 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der Tecartus-Infusion über einen 4-wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-a, Interferon-gamma (IFN-y) und IL-2-Rezeptor-alpha wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in der Regel zwischen 4 und 8 Tagen nach der Infusion beobachtet und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
Aufgrund der on-target -, off-tumor -Wirkung von Tecartus ist für einen gewissen Zeitraum nach der Behandlung eine B-Zell-Aplasie zu erwarten.
Translationale Analysen, die durchgeführt wurden, um Zusammenhänge zwischen Zytokinkonzentrationen und der Inzidenz von CRS oder neurologischen Ereignissen festzustellen, zeigten, dass höhere Konzentrationen (Spitzenkonzentration und AUC nach 1 Monat) mehrerer Serumanalyten mit neurologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades und CRS 3. oder höheren Grades assoziiert waren.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Rezidiviertes oder refraktäres MCL: ZUMA-2
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecartus bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL, die zuvor eine Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie, einen Anti-CD20-Antikörper und einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor (Ibrutinib oder Acalabrutinib) erhalten hatten, wurden in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Phase 2-Studie untersucht. Infrage kommende Patienten hatten zudem eine Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema oder waren refraktär gegenüber der letzten Behandlung. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), in der Cerebrospinalflüssigkeit nachweisbaren Krebszellen oder Hirnmetastasen sowie Patienten mit einem Lymphom des zentralen Nervensystems oder einer ZNS-Erkrankung in der Anamnese waren nicht einschließbar. Insgesamt wurden 74 Patienten eingeschlossen (d. h. einer Leukapherese unterzogen) und 68 Patienten wurden mit Tecartus behandelt. Drei Patienten erhielten kein Tecartus, weil es nicht hergestellt werden konnte. Zwei weitere Patienten wurden aufgrund einer Krankheitsprogression (Tod) nach der Leukapherese nicht behandelt. Ein Patient wurde nach Erhalt der Chemotherapie zur Lymphodepletion aufgrund eines anhaltenden aktiven Vorhofflimmerns nicht mit Tecartus behandelt. ITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden. Eine Zusammenfassung der Baseline-Merkmale der Patienten ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4 Zusammenfassung der Baseline-Merkmale für ZUMA-2
| Kategorie | Alle Leukapheresierten (ITT) (N = 74) |
| Alter (Jahre) | |
| Median (min., max.) | 65 (38, 79) |
| > 65 | 58 % |
| Männlich | 84 % |
| Mediane Anzahl vorheriger Therapien (min., max.) | 3 (1, 5) |
| Subgruppe rezidiviert/refraktär | |
| Rezidiviert nach Auto-SZT | 42 % |
| Refraktär gegenüber der letzten MCL-Therapie | 39 % |
| Rezidiviert nach der letzten MCL-Therapie | 19 % |
| Patienten mit Krankheitsstadium IV | 86 % |
| Patienten mit Knochenmarkbeteiligung | 51 % |
| Kategorie | Alle Leukapheresierten (ITT) (N = 74) |
| Morphologische Merkmale | |
| Klassisches MCL | 54 % |
| Blastoides MCL | 26 % |
| Sonstiges | 1 % |
| Unbekannt | 19 % |
| Bridging-Therapie erhalten | |
| Ja | 38 % |
| Nein | 62 % |
| Ki-67 IHC durch das Zentrallabor | |
| N | 49 |
| Median | 65 % |
| Auto-SZT: autologe Stammzelltransplantation; IHC: Immunohistochemie; max.: Maximum; MCL: Mantelzell-Lymphom; min.: Minimum. | |
Tecartus wurde den Patienten verabreicht als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Maximaldosis: 2 × 108 Zellen) im Anschluss an ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin, beide verabreicht am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung. Eine Bridging-Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war zulässig, um die Krankheitslast zu kontrollieren.
Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug bei Patienten, die mit Tecartus behandelt wurden, 13 Tage (Spanne: 9 bis 20 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Tecartus-Infusion betrug 27 Tage (Spanne: 19 bis 74 Tage, mit Ausnahme eines Ausreißers von 134 Tagen). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die Tecartus-Infusion an Tag 0 und wurden für mindestens 7 Tage hospitalisiert.
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate , ORR), ermittelt durch eine unabhängige Prüfungskommission anhand der Lugano-Kriterien von 2014. Die sekundären Endpunkte beinhalteten Dauer des Ansprechens (Duration of Response , DOR), Gesamtüberleben (Overall Survival , OS), progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival , PFS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse.
Es wurde ein Analyseset a priori definiert, das die ersten 60 mit Tecartus behandelten Patienten umfasste, die 6 Monate nach der Krankheitsbeurteilung in Woche 4 nach der Tecartus-Infusion bezüglich ihres Ansprechens ausgewertet wurden. In diesem Analyseset mit 60 Patienten betrug die ORR 93 % bei einer Rate der vollständigen Remission (Complete Remission , CR) von 67 %. Die ORR war signifikant höher als die vorab festgelegte historische Vergleichsrate von 25 %, bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (p < 0,0001). Die Ergebnisse im ITT-Set sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-2
| Kategorie | Alle Leukapheresierten a (ITT) (N = 74) |
| Objektive Ansprechrate (ORR) , n (%) [95 % KI] | 62 (84 %) [73,4; 91,3] |
| CR n (%) [95 % KI] | 44 (59 %) [47,4; 70,7] |
| PR n (%) [95 % KI] | 18 (24 %) [15,1; 35,7] |
| Dauer des Ansprechens (DOR)b | |
| Median in Monaten [95 % KI] | NE [10,4; n.b.] |
| Spannec in Monaten | 0,0+; 35,0+ |
| Anhaltendes Ansprechen, CR+PR, CR, n (%)d | 32 (43 %), 30 (41 %) |
| Progressionsfreies Überleben | |
| Kategorie | Alle Leukapheresierten a (ITT) (N = 74) |
| Median (Monate) [95 % KI] | 16,2 [9,9; n.b.] |
| Gesamtüberleben | |
| Median (Monate) [95 % KI] | NE [24,6; n.b.] |
| 6-Monats-OS (%) [95 % KI] | 83,6 [72,9; 90,3] |
| 12-Monats-OS (%) [95 % KI] | 76,6 [65,1; 84,8] |
| 24-Monats-OS (%) [95 % KI] | 66,5 [52,8; 77,1] |
| Mediane Nachbeobachtung in Monaten (min., max.) | 16,8 (7,2; 37,6) |
| KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; ITT: Intent-to-Treat; n.b.: nicht bestimmbar; NE: nicht erreicht; OS: Gesamtüberleben; PR: partielle Remission. a Von den 74 eingeschlossenen (d. h. leukapheresierten) Patienten erhielten 69 Patienten die Chemotherapie zur Lymphodepletion und 68 Patienten erhielten Tecartus. b Bei allen Respondern. Die DOR wird vom Zeitpunkt des ersten objektiven Ansprechens bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes gemessen. c Ein + Zeichen weist auf einen zensierten Wert hin. d Am Datenerhebungsstichtag. Prozentsätze werden anhand der Gesamtanzahl der Patienten im Analyseset als Nenner berechnet. | |
Abbildung 1 Kaplan-Meyer-DOR im Intent-to-Treat-Set
1,0-’
Zensiert
Median (95 % KI)
Nicht erreicht (10,4; n.b.)
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Zeit (Monate)
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tecartus eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach der Infusion von Tecartus zeigte sich eine initiale rasche Expansion der Anti-CD19-CAR-
T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu die Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die
Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7 bis 15 Tage nach der Infusion auf.
Die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut stand im Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR) (Tabelle 6).
Tabelle 6 Kinetische Parameter der autologen Anti-CD19-transduzierten CD3-positiven Zellen in ZUMA-2
| Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen | Responder (CR oder PR) (N = 63) | Non-Responder (N = 5) | p-Wert |
| Spitzenwert (Zellen/pl) Median [min.; max.], n | 97,52 [0,24; 2589,47], 62 | 0,39 [0,16; 22,02], 5 | 0,0020 |
| AUC o-28 (Zellen/pfTage) Median [min.; max.], n | 1386,28 [3,83 bis 2,77 × 104], 62 | 5,51 [1,81; 293,86], 5 | 0,0013 |
Der p-Wert ist mittels Wilcoxon-Test berechnet
Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 74,08 Zellen/pl bei Patienten im Alter von > 65 Jahren (n = 39) und 112,45 Zellen/pl bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (n = 28). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 876,48 Zellen/phTag bei Patienten im Alter von > 65 Jahren und 1640,21 Zellen/phTag bei Patienten im Alter von < 65 Jahren.
Das Geschlecht hatte keine signifikante Auswirkung auf die AUCiag 0–28 und die Cmax von Tecartus.
Es wurden keine Studien zu Tecartus an Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Tecartus enthält genetisch modifizierte humane T-Zellen; daher existieren keine repräsentativen In-vitro -Assays, Ex-vivo -Modelle oder In-vivo -Modelle, die die toxikologischen Eigenschaften des humanen Produkts adäquat abbilden könnten. Folglich wurden keine traditionellen toxikologischen Studien, die bei einer Arzneimittel-Entwicklung eingesetzt werden, durchgeführt.
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität durchgeführt.
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen dieser Behandlung auf die Fertilität, Reproduktion und Entwicklung zu bewerten.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Cryostor CS10
Natriumchlorid
Humanalbumin
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Tecartus ist 1 Jahr haltbar, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (< –150 °C) aufbewahrt wird.
Nach dem Auftauen ist Tecartus bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) haltbar. Die Tecartus-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Infusion soll 30 Minuten nicht überschreiten. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht erneut eingefroren werden.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Tecartus muss in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (< –150 °C) aufbewahrt werden und muss gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass lebensfähige, lebende autologe Zellen zur Verabreichung an den Patienten zur Verfügung stehen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder die implantation
Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung mit versiegeltem Zuführschlauch und zwei verfügbaren Spikeports; Inhalt ca. 68 ml Zelldispersion.
Ein Beutel für die Kryolagerung ist einzeln in einer Versandkassette aus Metall verpackt.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Eine Bestrahlung könnte zur Inaktivierung des Arzneimittels führen.
Für den Transport und die Beseitigung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
Innerhalb der Einrichtung muss Tecartus in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
Tecartus enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu beachten. Alle Materialien, die mit Tecartus in Berührung gekommen sind (feste und flüssige Abfallmaterialien), sind entsprechend den lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu handhaben und zu beseitigen.
Eine versehentliche Exposition gegenüber Tecartus muss vermieden werden. Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Materialien humanen Ursprungs zu beachten. Dazu gehören u. a. das Waschen des kontaminierten Hautbereichs und das Entfernen der kontaminierten Kleidung. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise in Berührung mit Tecartus gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.
7. inhaber der zulassung
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 1
2132 NT Hoofddorp
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/20/1492/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Dezember 2020