Tekturna - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Hellrosa, bikonvexe, runde Tablette mit dem Aufdruck „IL“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Tekturna beträgt einmal täglich 150 mg. Bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Dosis auf einmal täglich 300 mg erhöht werden.

Der blutdrucksenkende Effekt zeigt sich im Wesentlichen innerhalb von zwei Wochen (85–90%) nach Therapiebeginn mit einmal täglich 150 mg.

Tekturna kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tekturna sollte einmal täglich mit einer leichten Mahlzeit und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden. Tekturna sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Eingeschrä

ierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Für ältere Patienten ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Tekturna wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte.

Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und Ciclosporin, einem hochpotenten P-gp-Inhibitor, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (Chinidin, Verapamil) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Patienten, die andere das Renin-Angiotensin-System (RAS) hemmende Arzneimittel erhalten und/oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Diabetes mellitus, haben während der Therapie mit Aliskiren ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkalämie.

Aliskiren sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (New Association [NYHA] Klasse III – IV) angewendet werden.

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Tekturna abgesetzt werde

Angioödeme

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, wurde auch bei

Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über Angioödeme berichtet. Tekturna sollte unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis diese Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Maßnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumen.' angel

Bei Patienten mit ausgeprägtem Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. bei Behandlung mit hochdosierten Diuretika) könnte nach Einleitung der Behandlung mit Tekturna eine symptomatische Hypotonie auftreten. Dieser Zustand ist vor der Verabreichung von Tekturna auszugleichen, andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Eingeschränkte Nierenfu nktion

In klinischen Studien wurde Tekturna nicht bei Patienten mit Hypertonie und schwerer Niereninsuffizienz (Ser’m-Kreatinin > 150 gmol/l oder 1,70 mg/dl bei Frauen und > 177 gmol/l oder 2,00 mg/dl bei Männern und/oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min), Dialyse, nephrotischem Syndrom oder renovaskulärer Hypertonie in der Anamnese untersucht. Wegen fehlender Daten zur Sicherheit ist bei Patienten mit Hypertonie und stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

Wie andere Arzneistoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, sollte auch Aliskiren bei Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktion­sstörungen begünstigen, wie Volumenmangel (z. B. wegen Blutverlusts, schwerer anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erbrechen usw.), Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines akuten Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglich abgesetzt werden.

Nierenarterien­stenose

Für die Anwendung von Tekturna bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschließlich akuten Nierenversagens, wenn Patienten mit einer Nierenarterien­stenose mit Aliskiren behandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von 300 mg Aliskiren und 200 mg Ketoconazol führte zu einer Zunahme der Aliskiren-AUC um 76%. Da aber von P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol angenommen werden kann, dass sie die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen, ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit moderaten P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Für Tekturna sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit häufig zur Behandlun Hypertonie oder Diabetes angewendeten Arzneimitteln bekannt.

Die in klinischen Pharmakokinetik­studien untersuchten Arzneistoffe umfassten Acenocoumarol,

Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat, Ramipril un Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aliskiren mit Valsarían (¿28%), Metfoimin (¿28%), Amlodipin (¿29%) oder Cimetidin (¿19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Tektwna um 20% bis 30%. Bei

Verabreichung mit Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Tekturna im Steady-State um 50%. Die gleichzeitige Gabe von Tekturna hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Valsartan, Metformin oder Amlodipin. Daher ist weder für Tekturna noch für diese gleichzeitig verabreichten Arzneimittel eine Dosisanpassungen erforderlich.

Die Bioverfügbarkeit von Digoxin kann durch Tekt

cht verringert werden.

Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass Irbesartan die AUC und Cmax von Tekturna reduziert.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P-gp eine wesentliche Einflussgröße für die Bioverfügbarkeit von Tekturna ist. Substanzen, die P-gp induzieren (Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die Bioverfügbarkeit von Tekturna erniedrigen.

Wechselwirkungen mit CYD 450

Aliskiren hemmt nicht die c\D450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A).

Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskiren die systemische Exposition von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnen abgebaut werden, nicht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Deshalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch Pgp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe unter „Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein“).

Wechselwirkungen mit D-Glykoprotein

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System. Induktoren von D-gp (Johanniskraut, Rifampizin) könnten daher die Bioverfügbarkeit von Tekturna verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht ist bekannt, dass D-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass D-gp-Inhibitoren das „Gewebe-zu-Dlasma Konzentration­sverhältnis“ erhöhen können. Deshalb könnten D-gp-Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Dlasmaspiegel erhöhen. Das Dotenzial von Arzneimittelwechsel­wirkungen über D-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses Transporters ab.

Substrate oder schwache Inhibitoren von P-gp

Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin, Amlodipin oder Cimetidin beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im Steady-State AUC und Cmax um 50%.

Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) und Aliskiren (300 mg) führte zu einer Zunahme der Aliskiren-Plasmaspiegel (AUC und Cmax) um 80%. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren fördert und die biliäre Exkretion vermindert. Die Veränderung der Aliskiren-Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol liegt schätzungsweise in dem Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich in kontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Von P-gp-Inhibitoren kann angenommen werden, dass sie die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit Ketoconazol oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

Potente P-gp-Inhibitoren

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Ciclosporin (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um das ca. 2,5-fache und die AUC um das ca. 5-fache erhöht. Die Zunahme könnte bei höheren Dosierungen von Aliskiren größer sein. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Furosemid

Bei gleichzeitiger Gabe von TekturnaAliskiren und Furosemid wurden AUC und Cmax von Furosemid um 28% bzw. 49% reduziert. Daher wird empfohlen, bei Einleitung und Anpassung einer Therapie mit

Furosemid die Wirkung zu überwachen, um in klinischen Fällen von Volumenüberlastung eine mögliche Unterversorgung zu vermeiden.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, könnten NSAIDs auch die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könnte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und NSAIDs zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und NSAIDs Vorsicht geboten.

Kalium und kaliumsparende Diuretika

Aufgrund der Erfahrungen bei der Anwendung anderer Präparate, die auf das Renin-Angiotensin-

System wirken, könnte die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Substanzen, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels bewirken können (z.B. Heparin), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine Co-Medikation für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten.

Grapefruitsaft

Aufgrund des Fehlens von Daten kann eine mögliche Wechselwirkung zwischen Grapefruitsaft und Aliskiren nicht ausgeschlossen werden. Tekturna sollte deshalb nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

T

Warfarin

Die Auswirkungen von Tekturna auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Nahrungsaufnahme

Es wurde gezeigt, dass sehr fettreiche Nahrung die Aufnahme von Tekturna deutlich verringert.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Aliskiren bei Schwangeren vor. Tekturna war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkung auf das RAS wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht. Wie andere Arzneimittel mit direkter Wirkung auf das RAS, sollte Tekturna nicht während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters oder von Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ärzte, die auf das RAS wirkende Präparate verschreiben, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potenzielle Risiko dieser Substanzen während der Schwangerschaft aufklären. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wir entsprechend abgesetzt werden.

enen von

Stillzeit

ekturna enden Frauen

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren beim Menschen in die Muttermilch ausgeschied wird in die Milch von stillenden Ratten abgegeben. Daher wird die Anwendung bei nicht empfohlen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch beachtet werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können. Tekturna hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die

aschinen.

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bediene

4.8 Nebenwirkungen

Die Unbedenklichkeit von Tekturna wu mehr als 2.300 länger als 6 Monate un

ehr als 7.800 Patienten untersucht; davon wurden

als 1.200 länger als 1 Jahr behandelt. Die Inzidenz von

Nebenwirkungen zeigte keine Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Body Mass Index, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit. Die Behandlung mit Tekturna führte zu einer Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen, die bis zu einer Dosierung von 300 mg mit Placebo vergleichbar war. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend, und erforderten nur selten einen Therapieabbruch. Als häufigste Nebenwirkung trat Diarrhö auf.

Die Inzidenz von Husten war bei Patienten unter Placebo (0,6%) und Tekturna (0,9%) ähnlich.

Die unerwü

elle 1

Häufigkei selte

n Wirkungen (Tabelle 1) sind unter folgenden Überschriften entsprechend ihrer rdnet: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); 1/10.000, <1/1000); sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelfälle. Innerhalb jeder keitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Während der Behandlung mit Tekturna kam es zum Auftreten von Angioödemen. In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Tekturna selten Angioödeme auf, wobei. die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebo oder Hydrochlorothiazid war. Fälle von Angioödemen wurden auch nach Markteinführung berichtet (Häufigkeit nicht bekannt). Falls Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hinweisen (insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge), sollten die Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Laboruntersuchun­gen

In kontrollierten klinischen Studien waren klinisch relevante Veränderungen von Standardlabor­parametern selten mit der Verabreichung von Tekturna assoziiert. In klinischen Studien an Patienten mit Hypertonie hatte Tekturna keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), Nüchterntrigly­zeride, Nüchternglukose oder Harnsäure.

Hämoglobin und Hämatokrit : Es wurde ein geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa 0,05 mMol/l bzw. 0,16 Volumenpro­zent) beobachtet. Bei keinem Patienten wurde die Therapie aufgrund einer Anämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Substanzen beobachtet, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, zum Beispiel bei Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) und Angiotensin-Rezeptorblockern.

Serumkalium : Anstiege des Serumkaliums waren bei nur mit Tekturna behandelten Patienten mit essentieller Hypertonie geringgradig und selten (0,9% im Vergleich zu 0,6% unter Placebo). In einer Studie, in der Tekturna in Kombination mit einem ACEI bei Diabetikern angewendet wurde, war der Anstieg der Serumkaliumwerte jedoch häufiger (5,5%). Daher ist bei Diabetikern, Patienten mit Nierenerkrankungen und bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei der Anwendung von Tekturna, wie bei anderen Substanzen, die auf das RAS-System wirken, eine regelmäßige Überwachung der Elektrolyte und der Nierenfunktion angezeigt.

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktion­sstörungen und über akutes Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von Aliskiren. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine supportive Behandlung einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Renin-Inhibitor, ATC-Code: C09XA02

Aliskiren ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAS am Aktivierungspunkt. Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I blockiert und die Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel gesenkt. Während andere RAS-Hemmer (ACEI und Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninak­tivität (PRA) verursachen, nimmt die PRA bei Bluthochdruckpa­tienten durch die Behandlung mit Aliskiren um etwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche Reduktionen gefunden. Die klinischen Implikationen der unterschiedlichen Wirkung auf die PRA sind derzeit nicht bekannt.

Hypertonie

Bei Bluthochdruckpa­tienten senkte Tekturna bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mg und 300 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche „Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische Ansprechen bis zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach

2 Wochen beobachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlung aufrechterhalten und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit. Tekturna wurde an 1.864 Patienten ab 65 Jahren und an 426 Patienten ab 75 Jahren untersucht.

In Monotherapiestudien mit Tekturna zeigte sich, dass der blutdrucksenkende Effekt mit dem and Klassen von Antihypertensiva einschließlich ACEI und ARB vergleichbar war. Im Vergleich mit einem Diuretikum (Hydrochlorot­hiazid – HCTZ) senkte 300 mg Tekturna nach einer 12-wöchigen

Behandlung den systolischen/di­astolischen Blutdruck um 17,0/12,3 mmHg gegenüber 14,4/10,5 mmHg unter 25 mg HCTZ. Bei Bluthochdruckpa­tienten mit Diabetes war di mit Tekturna sicher und wirksam.

therapie

Es liegen Studien zur Kombinationsthe­rapie vor, bei denen Tekturna zusätzlich mit dem Diuretikum

Hydrochlorothiazid, dem ACE-Hemmer Ramipril, dem Calcium-Kanalblocker Amlodipin, dem Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten Valsartan und dem Beta-Blocker Atenolol gegeben wurde. Diese Kombinationen wurden gut vertragen. Tekturna bewirkte einen additiven blutdrucksenkenden Effekt, wenn es zusammen mit Hydrochlorothiazid oder Ramipril gegeben wurde. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf 5 mg des Kalziumkanalbloc­kers Amlodipin ansprachen, bewirkte die zusätzliche Gabe von Tekturna 150 mg eine Blutdrucksenkung, die vergleichbar war mit einer Dosiserhöhung von Amlodipin auf 10 mg, jedoch traten weniger Ödeme auf (Aliskiren 150 mg/Amlodipin 5 mg 2,1% vs. Amlodipin 10 mg 11,2%). In einer Studie, die spezifisch zur Untersuchung des Effekts der Kombinationsthe­rapie geplant war, zeigte Tekturna in Kombination mit dem Angiotensin-RezeptorAntago­nisten Valsartan eine additive blutdrucksenkende Wirkung.

Bei adipösen Patienten mit Hypertonie, die nicht ausreichend auf 25 mg HCTZ ansprachen, bewirkte die zusätzliche Gabe von Tekturna 300 mg eine weitere Blutdrucksenkung, die mit derjenigen einer zusätzlichen Behandlung mit Irbesartan 300 mg oder Amlodipin 10 mg vergleichbar war. Bei Diabetikern mit Bluthochdruck bewirkte die zusätzliche Gabe von Tekturna bei mit Ramipril behandelten Patienten eine additive Blutdrucksenkung bei gleichzeitig verminderter Inzidenz von Husten (1,8%) im Vergleich zur alleinigen Ramiprilgabe (4,7%).

Bei den Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine „First-Dose“-Hypotonie oder einen Einfluss auf die Pulsfrequenz. Übermäßige Blutdrucksenkung trat gelegentlich (0,1%) bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie auf, die mit Tekturna allein behandelt wurden. Hypotonie wurde auch gelegentlich (< 1%) während einer Kombinationsthe­rapie mit anderen Antihypertensiva beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In einer 3-Monatsstudie an 302 Patienten mit leichter, stabiler Herzinsuffizienz, die alle eine Standardtherapie zur Behandlung der stabilen Herzinsuffizienz erhielten, wurde die zusätzliche Gabe von 150 mg Tekturna gut vertragen. Der Spiegel des B-Typs des natriuretischen Peptids (BNP) wurde unter Tekturna im Vergleich zu Placebo um 25% gesenkt. Die klinische Relevanz dieser Reduktion ist jedoch unbekannt.

In einer 6-Monatsstudie an 599 Patienten mit Bluthochdruck, Typ 2 Diabetes mellitus und Nephropathie, die alle 100 mg Losartan und eine optimierte antihypertensive Therapie erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 300 mg Tekturna im Vergleich zu Placebo zu einer 20%igen Senkung des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Urin (UACR) von 58 mg/mmol auf 46 mg/mmol. Der Anteil an Patienten, deren UACR während der Studie um mindestens 50% reduziert wurde, betrug 24,7% unter Tekturna und 12,5% unter Placebo. Die klinische Relevanz einer Senkung des UACR in Abwesenheit eines Effekts auf den Blutdruck ist nicht erwiesen. Tekturna beeinflusste nicht die Serum-KreatininKonzen­tration, war aber mit einer Zunahme der Häufigkeit (4,2% gegenüber. 1,9% für Placebo) der Serum-Kalium-Konzentration auf >6,0 mmol/l verknüpft. Dies war jedoch statistisch nicht signifikant.

Eine vorteilhafte Wirkung von Tekturna auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist derzeit nicht bekannt.

Elektrokardio­graphie

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit Standard- und Holter-EKG wurden keine Effekte auf das QT-Intervall beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Resorption von Aliskiren werden die Spitzenkonzen­trationen im Plasma nach 1–3 Stunden

erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2–3%. Sehr fettreiche Nahrung verringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen werden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5–7 Tagen erreicht und sind etwa doppelt so hoch wie

die Werte nach der Initialdosis.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Ver­te

ilungsvolumen im Steady-State

etwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raum verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelstark (47–51%) und

konzentration­sunabhängig.

Metabolismus und Elimination

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunde

Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgesch

eich von 34–41 Stunden). Der größte Teil von 78%). Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosis

werden metabolisiert. Das für den Metabolismus verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6% der Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Linearität/Nichtl­inearität

Die Aliskiren-Exposition steigt mit zunehmender Dosis überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im

Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3– bzw. 2,6fachen Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Im „Steady-State“ kann die Nichtlinearität noch ausgeprägter sein. Mechanismen, die für die Abweichung von der Linearität verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorption oder der hepatobiliären Ausscheidung.

Patientencb aiakteristika

Aliskiren ist ein wirksames Antihypertensivum zur einmal täglichen Anwendung bei erwachsenen Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit.

Bei älteren Personen (> 65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht. Geschlecht, Gewicht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aliskiren.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden einer Niereninsuffizienz ermittelt. Nach einer Einzeldosis und im Steady-State waren die relative AUC und Cmax für Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen 0,8– und 2-mal höher als bei gesunden Freiwilligen. Diese beobachteten Veränderungen korrelierten jedoch nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis von Tekturna erforderlich, jedoch ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit leichten bis schweren Lebererkrankungen nicht signifikant beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion keine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Das karzinogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Dickdarm-

Adenom und ein Adenokarzinom im Blinddarm, aufgetreten bei Ratten unter einer Dosis von 1.500 mg/kg/Tag, waren statistisch nicht signifikant. Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein

Irritationspo­tenzial aufweist, wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studie an gesunden Freiwilligen mit einer Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet und zwar im Vergleich zu einer 9– bis 11fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6fach höheren Schleimhautkon­zentration, die bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag in der Kanzerogenitätsstu­die an Ratten ermittelt wurde.

In-vitro- und In-vivo- Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial.

Die Untersuchungen beinhalteten In-vitro -Tests mit Zellen von Bakterien und Säugetieren und In-vivo- Beurteilungen an Ratten.

In Studien zur Reproduktionsto­xizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu

600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosierung bei Ratten und Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1– bis 4– bzw. 5-mal höher waren als die maximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 mg).

Sicherheitsphar­makologische Studien zeigten keine Nebenwirkungen auf zentralnervöse, respiratorische oder kardiale Funktionen. Befunde in den Tierstudien zur Toxikologie bei wiederholter Anwendung standen in Übereinstimmung mit dem bekannten lokalen Irritationspo­tenzial oder den erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteilellulose

Crospovidon Magnesiumstearat Mikrokristalline C Povidon Hochdispers Hypromello Macrogol Talkum

ciumdioxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen (PA/Alu/PVC)

Die Packungen enthalten 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 oder 280 Tabletten.

Die Packungen mit 84 (3×28), 98 (2×49) und 280 (20×14) Tabletten sind Bündelpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION